CN110101744A

CN110101744A - 一种抗抑郁症的药物配方及其制备方法

Info

Publication number: CN110101744A
Application number: CN201910418393.0A
Authority: CN
Inventors: 栾云鹏; 郑双庆; 李志朋; 李襄
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-05-20
Filing date: 2019-05-20
Publication date: 2019-08-09

Abstract

本发明公开了一种抗抑郁症的药物配方及其制备方法，它是由有效剂量的工业大麻花叶提取物和青蒿素及其系列衍生物以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂，二者联用具有很好的协同作用，该药物组合物安全剂量范围大，疗效好，可以有效预防和/或治疗抑郁症，为临床治疗抑郁症提供了一种新的选择。

Description

一种抗抑郁症的药物配方及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种抗抑郁症的药物配方及其制备方法。

背景技术

抑郁症已成为现代社会的常见病和多发病，其发病率还在不断升高。病症以情绪低落、兴趣减退、思维迟缓、以及言语与动作减少为特征，重症抑郁有厌世或自杀的念头。这类疾病对患者及其家属造成的痛苦，以及对社会造成的损失，是许多其他疾病所无法比拟的。根据世界卫生组织(WHO)发表的报告，情感障碍目前已成为世界第四大疾患，全球的抑郁症患者已达3.4亿人。目前抑郁症在中国发病率大约为4％。中国至少有2600万人患有抑郁症，抑郁症在中国造成的总经济负担达到622亿元人民币。美国估计有1700万人患有抑郁症,300万人患躁郁症，每年治疗情感障碍的费用高达440亿美元(冠心病为430亿美元)。在过去对情感障碍研究的40年中，特别引人注目的是其发病率和死亡率高，据报道自杀率高达10％以上，中国每年有25万人自杀。

目前，世界抗抑郁药产品主要有：①单胺氧化酶抑制剂(MAOT)：50年代发现的非选择性抑制剂。②经典抗抑郁药(TCAS，三环类)，其代表药物包括丙咪嗪、阿咪替林等。③选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIS)，典型药物包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林及西普肽兰等。①类药品，因副作用多，毒性大，现多已被淘汰。②类药品，其药理作用特点是阻断脑内单胺类神经递质的重吸收，但同时又具有不同程度的抗胆碱副反应和心脏毒性等。为减少副反应和降低毒性，70年代曾出现若干非三环类抗抑郁药，如麦普替林等，但仍未完全克服毒副作用。③类药品，其药理特点是特异性阻断5一羟色胺再摄取，对脑内其它神经递质受体的亲和力很低，较三环类毒副反应小，但仍有一定的副作用。总之现有药物均存在一些缺点：副作用大，发生率高，作用机理单一，价格昂贵，易复发等，这些都严重的影响了它们的普及和使用。由于现有产品不能满足临床的需求，因此，开发新型、高效、广谱、低毒的抗抑郁药已成为各国医药企业研发的方向之一。

大麻（CannabissativaL.）是一种古老的具有药用开发价值的栽种植物，大麻二酚（Cannabidiol，简称CBD）是从大麻中提取出的单体，是FDA批准的第一个大麻类药物，CBD是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、抗氧化、抗风湿、抗肿瘤等药理作用。FDA已经批准大麻二酚用于Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。

青蒿素从菊科植物黄花蒿（AtemisiaannuaL.）叶中提取分离得到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，是WHO认定的全球控制疟疾流行的有效药物。在青蒿素基础上经化学改造又衍生出几种常用药物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。这些青蒿素衍生物不仅具有高效抗疟，低毒，起效迅速等优点，还在抗肿瘤，免疫抑制如红斑狼疮，抗寄生虫，抗炎等方面取得了较良好的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗抑郁症的药物配方，该配方能有效的预防或缓解抑郁症。

本发明的目的是这样实现的，一种抗抑郁症的药物配方，所述药物配方由第一活性组分工业大麻花叶提取物和第二活性组分青蒿素系列化合物以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

进一步的，第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:99～99:1。

其中所述工业大麻花叶提取物中大麻二酚含量大于50%。

其中所述青蒿素系列化合物为青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或其可药用盐、水合物中的一种或几种的混合物。

其中所述药物用于制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途。

其中所述药物第一活性组分和第二活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的制剂单元中。

其中所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂。

其中所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种。

其中所述注射制剂为注射液或粉针剂。

本发明提供的治疗抑郁症的药物组合物充分发挥了两种有效成分的优势，形成良好的协同作用，有助于推动工业大麻产业的进一步发展，具有良好的社会效益和经济效益。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供一种治疗抑郁症的药物组合物的注射剂，操作如下：称取工业大麻花叶提取物500mg、青蒿素及其系列衍生物500mg青蒿琥酯，加注射用水200mL，以8%的NaOH溶液调节PH值使其溶解；加入氯化钠3g，加0.2%的活性炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至1000mL；药液用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌装5瓶，轧盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。

实施例2

本实施例提供一种治疗抑郁症的药物组合物的滴丸，操作如下：称取工业大麻花叶提取物50g、蒿甲醚10g，另取聚乙二醇4000及聚乙二醇6000适量，置于80-85℃水浴中加热熔融后，加入称取的上述两种原料，混匀，保持温度75℃，滴入液体石蜡(0-5℃)中，制成1000粒，即得本发明的滴丸剂型。

本发明提供的治疗抑郁症的药物组合物充分发挥了两种有效成分的优势，有助于推动工业大麻产业的进一步发展，具有良好的社会效益和经济效益。

实验方案

选择健康雄性的C57小鼠30只，随机分配成空白组、模型组、大麻二酚药物治疗组、蒿甲醚药物治疗组、大麻二酚+蒿甲醚（用量比1:1）药物治疗组，每组6只。除空白组外其他组采用慢性不可预知性温和应激（CUMS）制备小鼠抑郁症模型。模型建立成功后，空白组和模型组每天腹腔注射生理盐水(1ml/kg/d)，大麻二酚药物治疗组、蒿甲醚药物治疗组、大麻二酚+蒿甲醚药物治疗组分别腹腔注射大麻二酚50m/kg/d、蒿甲醚50m/kg/d、大麻二酚+蒿甲醚共50m/kg/d，持续14天。通过观察行为学观察小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，在行为学检测结束后处死小鼠，通过Elisa检测海马GFAP和BDNF的表达情况。

结果分析：

1.大麻二酚和蒿甲醚对CUMS小鼠悬尾实验和强迫游泳实验的影响

(1)悬尾（TST）

实验前将小鼠移至一间安静的实验房，让小鼠适应至少1h，从而减少动物紧张感。实验过程中将小鼠尾巴用胶带固定悬挂在实验架上，持续6min，全程通过高清数码摄像机记录，随后统计4min内小鼠不动的总时间，不动时间为小鼠被悬挂后停止挣扎完全不动的时间。

(2)强迫游泳（FST)

实验前将小鼠移至一间安静的实验房，让小鼠适应至少1h，从而减少动物紧张感。实验过程将小鼠置于装有水的2000mL烧杯中，水深12-13cm、水温21-22℃，持续6min，全程通过高清数码摄像机记录，随后统计4min内小鼠一动不动的总时间。不动时间定义为小鼠在水中停止挣扎、漂浮于水面以及为了保持头部浮在水面的轻微的游动。

（3）悬尾实验和强迫游泳实验是用来评价抑郁行为的经典实验，CBD+青蒿素及其系列衍生物对CUMS小鼠悬尾实验和强迫游泳实验的影响.

由下列表1可知，与空白组比较，模型组小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间都有极显著增加（P＜0.01）；与模型组比较,药物治疗组在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间都有极显著降低（P＜0.01）。实验结果已经显示了大麻二酚和蒿甲醚对抑郁样行为具有一定的改善作用，且同剂量大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组结果优于大麻二酚药物处理组和蒿甲醚药物处理组。

表1：大麻二酚和蒿甲醚对CUMS小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间的影响(`x±s)

组别	小鼠只（n）	悬尾不动时（s）	强迫游泳不动时间(s)
				空白组	6	76.54±1.07	40.23±1.25
模型组	6	117.23±1.86<sup>**</sup>	121.46±2.42<sup>**</sup>
				大麻二酚药物治疗组	6	90.47±2.09	80.35±1.68
蒿甲醚药物治疗组	6	101.37±1.83	88.68±1.15
				大麻二酚+蒿甲醚药物治疗组	6	72.96±0.86<sup>**</sup>	63.85±2.54<sup>**</sup>

注：与空白组相比：^**P<0.01；与模型组相比：^**P<0.01。

大麻二酚和蒿甲醚对CUMS小鼠海马中BDNF及GDNF水平的影响

行为学结束后，小鼠先进行眼眶取血，然后断头取脑，立即置于冰上，在解剖显微镜下分离出海马，置于1.5ml离心管中，称重。以组织重量（mg）与RIPA组织裂解液体积（μl）比为1∶30加入相应体积组织裂解液，超声粉碎匀浆机匀浆6次，每次3s。匀浆后12000r·min－1，4℃离心20min，取上清液，依TNF-α、IL-6、IL-17、IL-1β以及BDNF的ELISA试剂盒说明书检测血清和各组蛋白浓度。

为了进一步阐述CBD+青蒿素及其系列衍生物的作用机制对各组小鼠大脑海马的BDNF及GDNF进行检测。

由下列表2可知，与空白组相比模型组小鼠海马的BDNF浓度和GDNF浓度存在显著差异（P<0.05）；与模型组相比药物处理组小鼠海马的BDNF浓度和GDNF浓度存在显著差异（P<0.05）。说明大麻二酚和蒿甲醚能够上调CUS大鼠海马BDNF和GDNF水平，且同剂量大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组结果优于大麻二酚药物处理组和蒿甲醚药物处理组。。

表2：大麻二酚和蒿甲醚对CUMS小鼠海马中BDNF及GDNF水平的影响(`x±s)

组别	小鼠只（n）	BDNF（ng/mg）	GDNF（ng/mg）
				空白组	6	0.442±0.053	0.557±0.054
模型组	6	0.221±0.031<sup>*</sup>	0.243±0.042<sup>*</sup>
				大麻二酚药物治疗组	6	0.335±0.032	0.510±0.065
蒿甲醚药物治疗组	6	0.397±0.068	0.472±0.073
				大麻二酚+蒿甲醚药物治疗组	6	0.421±0.052<sup>*</sup>	0.548±0.042<sup>*</sup>

注：与空白组相比：^*P<0.05,与模型组相比：^*P<0.05。

药理学实验总结：同剂量大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组结果优于大麻二酚药物处理组、蒿甲醚药物处理组，而达到相同治疗效果大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组用量最小，证明大麻二酚和蒿甲醚联用起到了意想不到的协同效果。

Claims

1.一种抗抑郁症的药物配方，其特征在于：所述药物配方由第一活性组分工业大麻花叶提取物和第二活性组分青蒿素系列化合物以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在，第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:99～99:1。

3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述工业大麻花叶提取物中大麻二酚含量大于50%。

4.根据权利要求1所述的药物配方，其特征在于：所述青蒿素系列化合物为青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或其可药用盐、水合物中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的药物配方，其特征在于：所述药物用于制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途。

6.权利要求1-2中所述的药物，其中第一活性组分和第二活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的制剂单元中。

7.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂。

8.根据权利要求7所述的药物剂型，其特征在于：所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种。

9.根据权利要求7所述的药物剂型，其特征在于：所述注射制剂为注射液或粉针剂。