CN102716119A

CN102716119A - (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯用于抑郁症的新用途

Info

Publication number: CN102716119A
Application number: CN2011100792789A
Authority: CN
Inventors: 饶品昌
Original assignee: SHANGHAI LANYAO DRUG CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI LANYAO DRUG CO Ltd
Priority date: 2011-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2012-10-10

Abstract

本发明涉及一种有效成分(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(简称EGCG)用于抑郁症的新用途，更具体地说是涉及一种有效成分(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯与医药学上可接受的载体用于制备抗抑郁产品的用途。

Description

(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯用于抑郁症的新用途

技术领域

本发明涉及一种有效成分(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(以下简称EGCG)用于抑郁症的新用途，更具体地说是涉及一种有效成分EGCG与医药学上可接受的载体用于制备抗抑郁产品的用途。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头或行为。

抑郁症发病率很高，几乎每7个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症是精神科自杀率最高的疾病，目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他一般疾病所无法比拟的。

目前用于治疗抑郁症的药物主要有三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重吸收抑制剂，但是均有不同程度的不良反应，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲低下等，从而限制了其广泛使用。贯叶连翘提取物(商品名：路优泰)是近年新上市的抗抑郁植物药，其对脑细胞的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺再摄取均有明显抑制作用，具有临床疗效明确、作用机制新颖、不良反应小等优点，但是其有效成分目前还不十分明确，临床基本使用其粗提物，对药品质量控制有一定影响。因此，寻找新型、成分明确、疗效确切、不良反应小的抗抑郁药仍然势在必行。

此外，中国专利CN200810032325.2公开了常春藤皂苷元及其衍生物用于制备抗抑郁产品的用途，CN200410004768.2公开了甘草苷在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用，CN01113236.1公开了黄芩总黄酮治疗抑郁症的新用途，CN200310108854.3公开了积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用，CN200610152716.9公开了三七总皂苷及其单体在制备治疗抑郁症药物中的应用，CN200710120889.7公开了以丹酚酸B为原料的抗抑郁药物及其制法，CN200810032324.8知母皂苷B-II用于制备抗抑郁产品的用途。

经文献检索等，到目前为止，尚未发现采用EGCG用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的报道。

发明内容

本发明的目的在于研制一种安全、有效的用于情感性精神障碍中抑郁症的防治药物。也就是说，本发明意在明确EGCG在抗抑郁应用方面的活性，进而将EGCG用于制备抗抑郁的产品。

本发明有效成分EGCG可以是从植物中提取精制而来，如从茶中提取出EGCG有效成分或有效部位，也可以通过化学半合成的方法而来，EGCG分子结构式如下：

本发明公开了一种EGCG的新用途，以克服现有技术存在的不足。本发明所述的EGCG采用HPLC法测定，检测波长238nm，EGCG的纯度为10％至99％，其中以EGCG有效成分含量大于90％为佳，如为采用UV法测定，多酚含量为大于50％茶多酚亦可为本发明的原料。

本发明所述的抗抑郁产品是包括药品、保健品、食品等领域产品中的一种，例如中西药物、保健食品、一般食品、添加剂或饮料等，优选药物或食品中的一种，进一步优选药物。所述的抗抑郁产品是指用于预防和治疗情感性精神障碍中抑郁症及其直接相关疾病的产品中的一种。

发明人将绿茶提取物制成的茶多酚胶囊，经人群试服试验意外发现，部分患有抑郁症的人群，抑郁症状明显改善，表现出明显的抗抑郁作用。为了进一步证明茶多酚中的有效成分EGCG具有抗抑郁的药效，我们对EGCG进行了抗抑郁症的药效学试验：悬尾实验、强迫游泳实验和拮抗利血平实验等。初步试验结果表明，EGCG对实验性动物抑郁症确有明显的防治作用。

悬尾实验：昆明种小鼠，雄性，19～22克，每12只/笼群养，自由觅食和饮水，室温(25±2)℃，自然光照。空白对照组：每组动物12只，给予与药物组等体积的生理盐水；阳性对照药组：每组动物12只，给予药物贯叶连翘提取物，剂量100mg/kg，试验药物组：每组动物12只，给予被检测药物，分低、中、高剂量，分别为20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg，每天上午灌胃一次，连续给药7天。末次给药后1小时，将动物尾端2厘米部位贴在一水平支撑物上，使动物成倒挂状态，支撑物放置于一敞口箱内，其头部离底面约5厘米。实验结果见表1。

强迫游泳实验：昆明种小鼠，雄性，19～22克，每10只/笼群养，自由觅食和饮水，室温(23±2)℃，自然光照。强迫游泳实验：本实验将小鼠分为5组，每组10只。①空白对照组，给予与药物实验组等量的生理盐水；②阳性对照组，给予药物丙咪嗪，剂量为20mg/kg，这是一种应用于临床具有较好治疗作用的抗抑郁药；③实验组，给予药物EGCG，分为低、中、高三个剂量组，剂量分别为20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg。给药为于游泳前1小时灌胃给药。将小鼠放入水深10厘米，水温(24±1)℃的量筒(高为20厘米，直径为14厘米)中游泳，测定小鼠在6分钟的后4分钟内保持游泳不动的时间，以不动时间的缩短作为判断药物抗抑郁作用标准。实验结果见表1。

表1强迫游泳实验结果

	悬尾实验	P	强迫游泳实验	P
						不动时间(秒)		不动时间(秒)
生理盐水组	145.2±28.6		180.3±26.1
					小剂量组(20mg/kg)	109.1±42.3	0.05	118.5±52.8	0.05
中剂量组(40mg/kg)	108.7±29.5	0.05	139.6±34.2	0.05
					大剂量组(80mg/kg)	93.2±28.7	0.01	118.8±31.5	0.05

表1各组小鼠强迫游泳不动时间与空白对照组相比，P＜0.01，由表1中结果可以看出，口服给药，EGCG低、中、高剂量组均显著减少小鼠强迫游泳不动时间，表明EGCG具有防治动物抑郁症的作用。

拮抗利血平实验：本实验将小鼠分为5组，每组10只。①空白对照组，给予与药物实验组等量的生理盐水；②阳性对照组，给予药物丙咪嗪，剂量为20mg/kg：③实验组，给予药物EGCG，分为低、中、高三个剂量组，剂量分别为20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg。小鼠腹腔注射5mg/kg利血平，同时实验组和空白对照组分别灌胃给予药物和生理盐水，4小时后将肛表探头插入动物肛门内1.5至2厘米处测量肛温，比较给药组和对照组肛温的差异。实验结果见表2。

表2各组拮抗利血平诱导体温降低

组别	肛温(℃)
		空白对照组	37.4±0.1
阳性对照组	37.7±0.2
		EGCG低剂量组(20mg/kg)	37.8±0.1
EGCG中剂量组(40mg/kg)	37.7±0.2
		EGCG高剂量组(80mg/kg)	37.8±0.2

与空白对照组相比，^*P＜0.05

从表2中结果可以看出，EGCG低、中、高(20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg)三个剂量组均有显著拮抗利血平诱导的体温降低，表明EGCG具有防治动物抑郁症的作用。

本发明所述的“医药学上可接受的载体”包括医药学上可接受的载体、食品(含保健食品，下同)、天然产物、化学合成药物或人用药等中的一种或多种；优选医药学上可接受的载体或者食品等中的一种或多种；进一步优选医药学上可接受的载体。

医药学上可接受的载体包括任何所有的生理适用的溶剂、分散介质、等渗剂等中的一种或多种。医药学上可接受载体包括一种或多种水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其组合物中的一种或多种。在许多情况下，在该组合物中包括等渗剂，例如葡萄糖、甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化钠等中的一种或多种。医药学上可接受载体还可以包含少量的辅助物质，例如润湿剂、乳化剂、防腐剂或缓冲液等中的一种或多种。

更详细来说，所说的医药学上可接受的载体是也指医药学领域常规的药物载体，包括赋形剂，如淀粉、水等中的一种或多种；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等；填充剂，如乳糖或山梨醇等中的一种或多种；粘接剂，如预胶化淀粉、糊精、纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种；渗透压调节剂，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一种或多种；崩解剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠等中的一种或多种；表面活性剂，如吐温、十六烷醇等；吸附载体，如高岭土或皂粘土等中的一种或多种；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇等中的一种或多种；另外，还可以在组合物中加入香味剂或甜味剂等中的一种或多种。

本发明所述及的EGCG可以与金属离子组成EGCG盐，如EGCG-Zn，EGCG-Ca，EGCG-Ag，EGCG-Fe，EGCG-Mg等。

本发明所述及的EGCG可以以组合物的形式联合使用，特别是与对其它对抑郁症有效或有协同作用的化学物质联合使用。例如，可以将本发明EGCG加入用于抑郁症的药用组合物中，药用组合物也包含本发明有效成分EGCG和药学上可接受的载体。

EGCG的药物组合物可以有各种形式，包括例如液体、半固体和固体等剂量形式中的一种或多种；其中所说的药物组合物包括治疗有效量的EGCG为活性成分，以及一种或多种医药学上可接受的载体。

EGCG的药物组合物可以采用本领域公认的常规方法制成各种剂型，例如使活性成分EGCG与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂等中的一种或多种。采取口服或注射(包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一种或多种)、粘膜透析等中的一种或多种给药途径进行抑郁症及其直接相关疾病的预防、治疗研究。

药物组合物中，EGCG原料优选含有重量比为10％～99％的活性成分EGCG，进一步优选含有重量比为15％～95％的活性成EGCG，最优选含有重量比为30％～95％的活性成分EGCG。

用于忧郁症患者时，本发明所述的EGCG剂量为5～100mg/kg·d，该剂量通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况等来决定。

本发明EGCG及其药用组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”。EGCG的治疗有效量可以根据个体的病况、年龄、性别和体重以及个体对药物的敏感程度等因素而变化。本发明EGCG的治疗或预防有效量的非限制性范围是1～100mg/kg，更优选为5～30mg/kg。剂量值将根据欲治疗的疾病类型和严重性变化而调整，也就是说用于患者时，本发明所述的EGCG剂量或用量通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况等情况来调整。

本发明制剂用于口服时，可以将所述EGCG与赋形剂一起可制成常规的固体制剂如片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂或粉剂等中的一种或多种。

在具体实施时，将本发明EGCG与一种或多种可以用于治疗疾病的其它治疗药物共配制，联合使用，可以降低药物剂量或减少可能的毒性或与各种单一疗法相关的并发症。

本发明可制成液体制剂如口服液的一种或多种，如糖浆、酊剂等中的一种或多种；用于肠胃外给药时，可将其制成注射剂等中的一种或多种。

本发明的药物或药物组合物使用途径优选的形式是口服制剂如片剂、包衣片剂、胶囊、口服溶液剂或混悬液等中的一种或多种，非肠道给予剂型如注射剂、软膏或贴剂等中的一种或多种，更进一步的优选为片剂、胶囊或注射剂等中的一种或多种。

EGCG所使用的药材原料包括EGCG有效成分，含EGCG的有效部位或茶多酚等，在某些情况下也能够单独直接用于制备用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品，也能够与许多化学物质进行混合或组合，以组合物的形式直接或间接用于制备用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品。

EGCG所使用的原料包括EGCG有效成分或茶叶提取物茶多酚等粉末，制备用于预防和治抑郁症疗产品，特别是药物的各种剂型；或者是EGCG所使用的药材原料包括EGCG或茶多酚提取物等的粉末与有关的制备用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品如药物一起，用于制备用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品如药物的各种剂型，或者是EGCG所使用的药材原料包括EGCG或茶多酚提取物等的粉末与有关的辅助药物一起，用于制备用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品如药物的各种剂型，如片剂、胶囊剂或混悬剂等中的一种或多种。用于治疗抑郁症的EGCG原料包括以下方法：

方法一是将EGCG原料包括EGCG有效成分(含量大于90％，HPLC测定，下同)或茶叶提取物茶多酚(多酚含量大于50％，UV测定，下同)等的粉末制备成为口服制剂剂。

方法二是将EGCG原料包括EGCG有效成分或茶叶提取物茶多酚等的粉术与有关的制备用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品如药物一起制备成口服制剂。

方法三是将EGCG原料包括有效成分或茶叶提取物茶多酚等的粉术与有关的辅料一起按常规方法制成口服制剂，如直接压成片剂、装胶囊等。

方法四是将EGCG原料包括有效成分或茶叶提取物茶多酚等的粉末与用于预防、诊断、检测、保护和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品如药物一起及有关的辅料按常规方法制成口服制剂，如直接压为片剂、装胶囊。

方法之五是将EGCG所使用的药材原料包括有效成分或茶叶提取物茶多酚等的粉末、有关的辅助药物一起与有关的辅料按常规方法直接压为片剂等。

综上所述，本发明EGCG及其组合物可用于预防、治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品，优选药物和食品(含保健食品)，进一步优选药物。

Claims

1.(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(以下简称EGCG)及其与医药学可结合的载体用于制备抗抑郁症产品中的应用。

2.根据权利要求1所述的EGCG，其特征在于所述的EGCG纯度为10％至99％。

3.根据权利要求2所述的EGCG，其特征在于所述的EGCG纯度为多酚含量大于50％。

4.根据权利要求1-3所述的EGCG，其特征在于所述的EGCG纯度大于90％。

5.根据权利要求1所述的EGCG的应用，其特征在于所述的抗抑郁产品是指用于预防和治疗抑郁症及其直接相关疾病的产品中的一种。

6.根据权利要求5所述的EGCG的应用，其特征在于所述的抗抑郁产品是包括药物、保健品或食品中的一种。

7.根据权利要求6所述的EGCG的应用，其特征在于所述的抗抑郁产品是药物。

8.根据权利要求7所述的EGCG的应用，其特征在于所述的抗抑郁产品是与药学上可接受的载体制成的组合物。

9.根据权利要求1～6任一项所述的EGCG的应用，其特征在于，所述的EGCG的结构式如下：