CN104138377A - 一种治疗重症高原病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗重症高原病的药物组合物，其特征在于曲美他嗪或其可药用盐与促进脂肪酸氧化的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照特定的重量比例1:200进行联合应用或组合成组合物应用，具有抗缺氧、提高血液动力学指标，提高血氧饱和度，对常压缺氧和低压缺氧条件下的脑组织细胞和心肌细胞具有保护作用，说明该组合物是能够用于制备治疗高原病的药物，特别适于制备治疗重症高原病，例如高原肺水肿、高原脑水肿和休克的药物。

Description

一种治疗重症高原病的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，具体地说，涉及一种治疗重症高原病的药物组合物。 
背景技术
重症高原病是严重的急性高原缺氧引起的肺水肿、脑水肿、休克等严重型急性高原病。 
重症高原病的传统治疗手段为吸入高压氧和对症治疗（降低肺动脉压、颅压等），必要时采用气管插管，持续性正压通气并充分给氧，待病情稳定后转至低地继续治疗及药物治疗，目前常用的治疗药物有止痛药如阿司匹林，利尿剂如乙酰唑胺、呋塞米，肾上腺皮质激素类药物如地塞米松，各种维生素及氨茶碱等，如出现心力衰竭还要使用强心苷类药物，如毛旋花子甙K或毛花甙C。但上述药物主要是病情稳定的对症治疗，效果有限，而且大量使用后会产生严重的毒副作用，如大量使用利尿剂会使得电解质紊乱。 
此外，常用含红景天的中药制剂进行缺氧的预防和治疗，这类中药能够辅助提高机体对缺氧的适应性，降低应激反应，但该类中药起效缓慢，效果有限，不能满足重症高原病的治疗需要。 
中国专利申请号200310104871.X公开了左卡尼汀具有预防和治疗高原病的作用，但未见应用于临床的报道。 
显然，目前市场上缺乏一种安全、有效用于治疗和急救重症高原病的药物。 
发明内容
本发明的目的之一是提供一种治疗重症高原病的药物组合物。 
本发明的目的之二是提供一种上述组合物在制备治疗重症高原病例如高原肺水肿、高原脑水肿和休克的药物制剂中的用途。 
本发明的研究者经过大量的动物实验，意外地发现将曲美他嗪或其可药用盐与促进脂肪酸氧化的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照特定的重量比例1:200进行联合应用或组合成组合物应用，具有抗缺氧、提高血液动力学指标，提高血氧饱和度，对常压缺氧和低压缺氧条件下的脑组织细胞和心肌细胞具有保护作用，说明该组合物是能够用于制备治疗高原病的药物，特别适于制备治疗重症高原病，例如高原肺水肿、高原脑水肿和休克的药物。 
重症高原病是严重的急性高原缺氧引起的肺水肿、脑水肿、休克等一系列严重型急性高原病。严重的急性高原缺氧可引起肺小静脉血管收缩，阻力增加，导致肺动脉高压，又可使肺毛细血管通透性增高，加上缺氧引起的淋巴循环障碍，最终促发肺水肿；还可引起脑部小血管痉挛和通透性增加，产生脑水肿。高原缺氧症状如不能自行消失，最终导致高原昏迷，休克，心、脑等重要脏器由于能量供应不足而死亡。休克系各种强烈致病因素作用于机体，使循环功能急剧减退，组织器器官微循环灌流严重不足，以至重要生命器官机能、代谢严重障碍的全身危重病理过程。休克是一急性的综合征。在这种状态下，全身有效血流量减少，微循环出现障碍，导致重要的生命器官缺血缺氧。 
本发明提供了一种用于治疗重症高原病的药物组合物， 所述药物组合物由活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料组成，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为200:1。 
本发明药物组合物中，所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐；所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。 
本发明所述的重症高原病包括但不限于高原昏迷、高原肺水肿、高原脑水肿和休克等重症高原病临床表现。 
本发明的药物组合物可与本领域公知的药用辅料混合，用常规的技术制备成口服制剂和注射制剂使用，口服制剂包括片剂，胶囊等药物口服制剂，注射制剂包括注射液和冻干粉针剂等注射药物制剂。 
本发明所述的药物组合物，成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪或其可药用盐0.1-3mg/kg。 
本发明一个特别优选的实例是提供了一种能够快速发挥作用和有效治疗重症高原病的注射剂，所述的重症高原病包括但不限于高原昏迷、高原肺水肿、高原脑水肿和休克，所述注射剂由活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料组成，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为200:1。所述的注射剂优选注射液和冻干粉针剂；所述的注射剂也可以是组合包装型式。其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐；所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐；所述的重症高原病包括高原昏迷、高原肺水肿、高原脑水肿和休克。 
具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。 
实施例一：观察左卡尼汀和盐酸曲美他嗪组合不同剂量配比静脉注射对小鼠常压缺氧的影响 
盐酸曲美他嗪：0.75、2.25、4.5mg/kg，约相当于人用日剂量5、15、30mg；
左卡尼汀：450mg/kg，约相当于人用日剂量3g
选用雄性小鼠40只，体重20±2g，按体重随机分为4组，每组10只，10ml/kg尾静脉注射给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1h后，将各组小鼠放入预先加有5g钠石灰的160ml广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间[郑悦，嵇扬.抗缺氧研究常用动物模型及抗缺氧药物.解放军药学学报，2010，26（2）：170~173]，结果见表1。
表1 常压耐缺氧存活时间比较（n=10， ±S） 
注：与正常对照组比较，**P<0.01。
结果表明：各给药组均能显著延长小鼠耐缺氧存活时间，说明左卡尼汀与盐酸曲美他嗪组合成的组合物具有抗缺氧的作用，可以用于治疗重症高原病，左卡尼汀用量不变，以左卡尼汀和盐酸曲美他嗪重量比200:1效果明显好于600:1，与100:1效果差别相似，所以优选最佳比200:1。 
实施例二：左卡尼汀和盐酸曲美他嗪（200:1），注射给药，单方和复方对小鼠急性脑缺氧模型的作用 
将40只雄性昆明小鼠随机分为4组：正常对照组、左卡尼汀600mg/kg组、盐酸曲美他嗪3 mg/kg组、左卡尼汀600+盐酸曲美他嗪3mg/kg组，每组10只。10ml/kg注射给药，正常对照组给予等体积的生理盐水，1次/天，连续给药7天。末次给药1h后，将小鼠从耳后迅速断头，立即按秒表记录小鼠断头后至张口喘气停止时间，结果见表2。
表2 单、复方对小鼠急性脑缺氧模型的作用（n=10，±S） 
注：与正常对照组比较，**P<0.01。
脑组织生化指标测定：小鼠死亡后，立即冰浴条件下取脑组织，以冰生理盐水冲洗，除去残血，按1:9比例加入冰冷的无水乙醇，冰浴条件下用高速匀浆机（10s/次，间隔15s，共4次）将脑组织制成10%脑组织匀浆。将匀浆液于4℃以2000r/min离心5min，分离上清，采用氨基酸分析仪检测小鼠脑组织中谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）的含量。脑损伤后以Glu、Asp，GABA和Gly等为代表的兴奋性氨基酸（EAA）在脑内含量较高。尤其是Glu的过度释放是导致继发性脑损伤神经元死亡的重要机制之一，特别是Glu激活N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体引起神经元内钙超载而激发的级联损伤效应是导致迟发性神经元死亡的重要原因，线粒体功能的损伤程度决定了神经元的死亡方式[Clemens J A， Stephenson D T， Smalsting E B. Global ischemia activate nuclear. Storke，1997，28:1073~1076.]。结果见表3。 
表3 对脑组织中兴奋性氨基酸（EAA）含量的影响（±S， n=10） 
注：与正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
结果表明： 
由表2，左卡尼汀600+曲美他嗪3mg/kg组能显著延长小鼠断头后喘气时间（P<0.01），并具有协同作用，说明本组合物具有显著的抗脑缺氧的作用。
由表3，组合物与单方药物相比，可显著降低脑组织中EAA含量，从而发挥对缺氧脑损伤的保护作用。 
实施例三：观察左卡尼汀和盐酸曲美他嗪（200:1）对大鼠低压缺氧的影响 
设置左卡尼汀+盐酸曲美他嗪剂量为600+3mg/kg。
选用Wister大鼠30只，体重150g～190g，随机分为3组：常氧对照组：平原地区饲养、取材；急性缺氧组：将动物置于低压氧舱内，仓内氧分压为11.01Kpa（约相当于海拔5000m的氧分压）连续减压缺氧3d后，再置于仓内氧分压为13.25Kpa（约相当于海拔4000m的氧分压）的低压氧舱内采取标本[郑悦，嵇扬.抗缺氧研究常用动物模型及抗缺氧药物.解放军药学学报，2010，26（2）：170~173]；给药组：10ml/kg注射给药。于进低压氧舱前4d开始，持续7d，在仓内氧分压为13.25Kpa（约相当于海拔4000m的氧分压）的低压氧舱内采取数据及标本。所有动物自由进食及饮水。 
血液动力学测定：各组动物在相应时间点内分别经右颈外静脉插至心导管、肺动脉、经左颈总动脉插入心导管至主动脉、左心室；用四道生理记录仪检测记录心率（HR）、肺动脉压（PAP）、主动脉收缩压（SAP）、主动脉舒张压（DAP）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张压（LVEDP）、左心室压力最大上升速率（+dp/dtmax），结果见表4。 
表4  复方对模拟高原缺氧条件下大鼠血液学指标的影响（n=10，±S） 
注：与急性缺氧组比较，**P<0.01。
血气分析：主动脉采血1ml，肝素抗凝，测定血氧分压PaO2、氧饱和度SaO2等血气指标，结果见表5。 
表5复方对模拟高原缺氧条件下大鼠血气分析的影响（n=10，±S） 
注：与急性缺氧组比较，**P<0.01。
心肌损伤标志物测定：主动脉采血2ml，测定乳酸脱氢酶（LDH）活性及血浆内皮素（ET-1）、心钠素（ANP）含量，结果见表6。 
表6复方对模拟高原缺氧条件下大鼠心肌损伤的保护（n=10，±S） 
注：与急性缺氧组比较，**P<0.01。
结果表明： 
由表4，给药组均能显著增加血液动力学指标，说明本组合物具有增加血液动力学的作用。
由表5，各给药组均能显著提高大鼠急性缺氧动脉血氧分压和氧饱和度（P<0.01），说明本组合物注射给药具有抗缺氧的作用。 
 由表6，与常氧对照组相比，急性缺氧组大鼠血浆LDH活性明显升高（P<0.01），ET-1和ANP含量明显增加（P<0.01）。与急性缺氧组比较，各给药组LDH活性明显降低，ET-1和ANP含量均显著下降（P<0.01）。可见，本组合物注射给药可明显减轻低压缺氧下的心肌组织损伤程度，对心肌组织具有一定的保护作用。 
实施例四：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）输液 
处方：左卡尼汀     600g
盐酸曲美他嗪        3g
依地酸二钠           5g
盐酸                    200g
注射用水              加至10000ml
工艺：取约8000ml热注射用水，按处方量投入左卡尼汀、盐酸曲美他嗪，搅拌使全溶，加抗氧剂，并用10%盐酸调PH至6.0左右，加注射用水适量，在加入0.15%活性炭脱色，过滤至澄明，灌封于100ml输液瓶内，充氮气，加塞，轧盖，于100℃灭菌30min即可。
实施例五：注射用复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）无菌冻干制剂 
处方：左卡尼汀          3000g
盐酸曲美他嗪             15g
水解明胶（填充剂）    5000ml
甘露醇（填充剂）       100g
葡萄糖酸钙（填充剂） 10g
半胱氨酸（稳定剂）    0.50g
工艺：将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，安装于安瓿中，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。
实施例六：复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）注射液 
处方：左卡尼汀     2000g
盐酸曲美他嗪        10g
盐酸                    200g
注射用水              加至10000ml
工艺：取约8000ml热注射用水，按处方量投入左卡尼汀、盐酸曲美他嗪，搅拌使全溶，加抗氧剂，并用10%盐酸调PH至6.0左右，加注射用水适量，在加入0.2%活性炭脱色，过滤至澄明，灌封于5ml安瓿瓶内，充氮灌封，湿热灭菌，121℃灭菌30min即可。
实施例七：复方注射液 
将实施例五中的左卡尼汀改为乙酰左卡尼汀或丙酰左卡尼汀，其他处方和工艺与实施例五一致。
实施例八：复方注射液 
将实施例五中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例五一致。
实施例九：复方注射液 
将实施例五中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例五一致。
实施例十：左卡尼汀制剂、盐酸曲美他嗪制剂的组合包装 
分别制备或购买左卡尼汀制剂和盐酸曲美他嗪制剂，如表7所示。
表7 不同规格的左卡尼汀制剂和盐酸曲美他嗪制剂 
左卡尼汀制剂 盐酸曲美他嗪制剂
注射液5ml:0.5g 注射液2ml:5mg
注射液5ml:1g 注射液5ml:5mg
注射液5ml:2g 注射液5ml:10mg
注射液10ml:2g 注射液10ml:10mg
注射液50ml:3g 注射液50ml:15mg
注射液100ml:3g 注射液100ml:15mg
注射液200ml:6g 注射液200ml:15mg
将上述2种制剂进行组合，每种组合制剂的数量可以按照临床需要进行确定。

Claims (12)

1.一种治疗重症高原病的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为200:1。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
4.权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于其中所述的药物组合物是口服剂和注射剂。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中所述的注射剂是注射液或冻干粉针剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于其中所述的注射剂是组合包装注射剂。
7.左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐在制备治疗重症高原病的药物中的用途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为200:1。
8.权利要求7所述的用途，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
9.权利要求7所述的用途，其特征在于所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
10.权利要求6-9任一权利要求所述的用途，其特征在于其中所述的药物是注射液或冻干粉针剂。
11.权利要求10所述的用途，其特征在于所述的药物是组合包装注射剂。
12.权利要求7所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪或其可药用盐0.1-3mg/kg。
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