CN102793708A

CN102793708A - 天麻素与阿魏酸配伍在制备防治老年性痴呆药物中的应用

Info

Publication number: CN102793708A
Application number: CN2011101398101A
Authority: CN
Inventors: 罗云; 杨明; 廖正根; 赵海平; 张婧
Original assignee: Jiangxi Institute Of Chinese Medicine
Current assignee: Jiangxi Institute Of Chinese Medicine; Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2011-05-27
Filing date: 2011-05-27
Publication date: 2012-11-28

Abstract

本发明公开了一种预防和治疗老年性痴呆的药物组合，主要由天麻素和阿魏酸组成。所述的天麻素可以选自从中药天麻及其他植物中分离得到的天然产物和人工化学合成物，阿魏酸可以选自从中药川芎及其他植物中分离得到的天然产物和人工化学合成物。同时，药物中天麻素和阿魏酸的含量比值在0.1~10之间。为了克服现有制剂的缺点，采用天麻素和阿魏酸进行组合，与药学上适用载体混合，制成各种制剂，提高药物的安全性、有效性和稳定可控性，并降低药物的生产成本。

Description

天麻素与阿魏酸配伍在制备防治老年性痴呆药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种天麻素和阿魏酸用于制备预防和治疗老年性痴。

背景技术

老年性痴呆是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。从其原因及病理将该病分为3种类型:脑变性疾病引起的痴呆——阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、血管性痴呆(vascular disease, VD)、混合型痴呆，以AD常见。国外资料表明，在世界范围内，每年因老年性痴呆花费1000亿美元，老年性痴呆已成为严重的健康问题及严峻的社会问题,全世界都在加大研究力度。

随着人口老龄化和人类寿命的延长，老年痴呆对我国社会经济发展和医疗保健事业带来了巨大挑战。资料显示我国目前60岁以上老年人口已占全国人口的10%，预计2030年全国老年人口将达4亿。老年痴呆已成为危及老年人生命的第四大病因，仅次于心脏病、肿瘤、脑血管病，严重影响老年人的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。我国目前有500万老年痴呆患者，患病率占老年总人口的4%～5%，且年龄每增加5岁，老年痴呆病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。

近年，虽然现代医学对老年痴呆的研究提出了各种发病假说，但是老年性痴呆症的发病机理比较复杂，目前世界范围内尚无特效治疗手段，因此，早期诊断，早期干预，延缓甚至逆转病情的进展更为重要。寻找预防和治疗老年痴呆症的有效药物，已成为医药领域的研究热点之一。

　由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗策略有：（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物；（2）促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；（3）减少Αβ的产生或促进其降解的药物。现治疗和正在研发的抗老年痴呆症药物主要有胆碱酯酶抑制剂(CHEI)、M₁受体激动药、防止β-淀粉蛋白(βA₄)沉积药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药、神经细胞生长因子增强剂、抑制β-、γ-分泌酶药、自由基清除药等。这些药物有的临床疗效不确切、有的副作用较多，有的价格昂贵，有的可改善认知功能，但不能痊愈。如他克林是美国食品与药品管理局(FDA)批准专用于治疗老年痴呆症的首种药物，但其存在外周胆碱能的刺激性和肝脏毒性，限制了它的使用。因此，利用毒副作用小的天然活性物质治疗老年性痴呆的研究越来越受到重视。

天麻素是名贵中药天麻的主要有效成分之一。现代药理研究表明，天麻素具有镇静催眠作用(缓解紧张情绪)、抗惊厥作用、镇痛作用、对脑细胞损伤的保护作用（拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性、对缺血再灌注损伤的保护作用）、对循环系统的影响（降低外周血管阻力、降低血压和增加动脉血管顺应性的作用、增加心脑血管血流量的作用、对心肌细胞的保护作用、抑制炎症早期的渗出和阻止血栓形成的作用）。临床应用用于神经衰弱、神经衰弱综合症及血管神经性头痛等症（如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等）亦可用于脑外伤性综合症、眩晕症如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。天麻素用于老年痴呆的治疗疗效确切，但是天麻中天麻素的含量较小，含量约0.2%，天麻为名贵中药，因此，从天麻中提取分离天麻素成本很高。目前已可人工合成天麻素，具有和天然天麻素相同的化学结构和药理活性，满足了临床上对天麻素的需求。

阿魏酸是中药川芎、当归的主要成分之一，具有抗血小板聚集、抗血栓、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗菌消炎等药理作用。临床用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症的辅助治疗，亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗。阿魏酸钠目前已作为抗血小板凝聚药收载于《中国药典》。阿魏酸用于老年痴呆的治疗疗效也比较确切。但是川芎、当归中阿魏酸的含量较小，约为0.1%，加上中药成分复杂，从川芎、当归等中药材中分离纯度较高的阿魏酸成本非常高，现已可从米糠等原料中提取分离阿魏酸，成本低、且具有和天然阿魏酸相同的化学结构和药理活性，满足了临床对阿魏酸的需求。

在中药复方大川芎丸中，天麻素和阿魏酸配伍使用，起到了增强疗效的作用。目前，已有单一成分天麻素或阿魏酸（钠）为原料制成的制剂上市，如阿魏酸钠的片剂、散剂和注射剂，天麻素的片剂、胶囊和注射剂等，。但是两者配伍使用防治老年痴呆的药物组成还未见报道。

发明内容

本发明药物组合中，天麻素可以选自从中药天麻及其他植物中分离得到的天然产物和人工化学合成物，阿魏酸可以选自从中药川芎及其他植物中分离得到的天然产物和人工化学合成物。同时药物中天麻素和阿魏酸的含量比值在0.1~10之间。

本发明的药用组合物能充分发挥各组分的协同作用，有效成分明确，不含对人体无用或有害的成分，特别能适合制备对药物纯度、安全性要求较高、需要长期服药的药物。

本发明还同时提供了该药物组合物的制备方法。但本发明并不局限于这些实例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求保护的范围。

本发明以天麻素和阿魏酸作为主要有效成分，制备抗痴呆药物，具有明显疗效，以下实验表明对痴呆疾病的治疗效果：

1 对β-淀粉样蛋白致老年性痴呆的治疗作用

1-1 药物天麻素和阿魏酸均购于南京泽郎医药技术公司，批号：20110112，含量均98%以上；Aβ25-35购于Sigma公司，批号20100806。

动物雄性SD大鼠50只，体重250~300g，由江西中医学院实验动物中心提供，许可证号: SCXK(赣) 2005-0001)。

试验方法 大鼠用戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，固定于立体定位仪上，颅顶正中竖切暴露颅骨，根据大鼠颅脑立体定位图谱，对基底前脑立体定位（前囟后3.5mm，中线外侧2.0mm，硬脑膜下2.7mm）在两侧冠状缝后钻出小孔，取出碎骨屑，保持硬脑膜的完整。每侧用微量注射器分别注入5μl聚集态的Aβ25-35，5min内注完，注射后留针5min，以免拔针时药物溢出。正常组手术方法相同，注射同体积的盐水。术后牙托粉封固颅骨孔，缝合皮肤，三日内每日肌注青霉素钠5万单位抗感染，在术后第3天分组，开始给药。第1组为正常组，第2组为模型组，均灌胃给蒸馏水0.5 ml/100g，第3组灌胃天麻素100 mg/kg，第4组灌胃阿魏酸100 mg/kg，第5组灌胃天麻素和阿魏酸组合物100 mg/kg。连续给药20天后进行水迷宫试验及跳台试验，试验期间继续给药。水迷宫连续试验7天，前6天，在1、2、3、4象限四个不同的入水点，测定大鼠到达平台的时间及游程，第7天撤掉平台，测定大鼠在2min内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间。水迷宫试验结束后，进行跳台试验，并记录每只鼠5min内受到电击的次数，以此作为学习成绩。24小时后重新测验，此即为记忆保持测验，记录第1次跳下平台的潜伏期和5min内的错误总数。

实验结果 与正常对照组比较，模型组大鼠到达平台的潜伏期明显延长（P＜0.05），到达平台的游程明显延长（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显降低（P＜0.05），跳台的错误次数明显增加（P＜0.05），错误潜伏期明显缩短（P＜0.05）；与模型组比较，天麻素组和阿魏酸组达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05），到达平台的游程明显缩短（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显增加（P＜0.05），跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），错误潜伏期明显延长（P＜0.05）；与天麻素组和阿魏酸组比较，天麻素和阿魏酸组合物组达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05），到达平台的游程明显缩短（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显增加（P＜0.05），跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），错误潜伏期明显延长（P＜0.05）。结果表明天麻素和阿魏酸均对β-淀粉样蛋白致大鼠老年性痴呆有一定的治疗作用，以天麻素和阿魏酸组合物效果最优。

对大脑中动脉梗塞（MCAO）拟血管性痴呆的治疗作用

2-1 药物天麻素和阿魏酸均购于南京泽郎医药技术公司，批号：20110112，含量均98%以上。

试验方法 大鼠用戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，将其仰卧固定，分离右颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)并挂线备用，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，从切口处插入一端加热成光滑球形尼龙线(直径为0.25 mm，距球端2 cm处作标记，栓线前端经多聚赖氨酸处理后备用)。线插入ICA后，于入口处稍稍结扎尼龙线与入口处ICA段，然后松开夹闭ICA的动脉夹，继续插入尼龙线至稍有阻力后略回撤，至线插入深度为(18.5±0.5) mm左右，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。再次结扎入口处，尼龙线外留约1 cm,缝合皮肤。2 h后轻轻提拉所留线头至有阻力，实现大脑中动脉再灌注，则造模完成。动物入选的标准：动物于缺血2 h后出现对侧前肢倦曲或行走转圈或行走向对侧倒体征则纳入，动物无此体征或于2 h后仍不清醒者剔除。假手术组只切开皮肤，分离CCA、ECA、ICA后缝合，三日内每日肌注青霉素钠5万单位抗感染，在术后第3天分组，开始给药。第1组为正常组，第2组为模型组，均灌胃给蒸馏水0.5 ml/100g，第3组灌胃天麻素100 mg/kg，第4组灌胃阿魏酸100 mg/kg，第5组灌胃天麻素和阿魏酸组合物100 mg/kg。连续给药20天后进行水迷宫试验及跳台试验，试验期间继续给药。水迷宫连续试验7天，前6天，在1、2、3、4象限四个不同的入水点，测定大鼠到达；平台的时间及游程，第7天撤掉平台，测定大鼠在2min内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间。水迷宫试验结束后，进行跳台试验，并记录每只鼠5min内受到电击的次数，以此作为学习成绩。24小时后重新测验，此即为记忆保持测验，记录第1次跳下平台的潜伏期和5min内的错误总数。

实验结果 与正常对照组比较，模型组大鼠到达平台的潜伏期明显延长（P＜0.05），到达平台的游程明显延长（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显降低（P＜0.05），跳台的错误次数明显增加（P＜0.05），错误潜伏期明显缩短（P＜0.05）；与模型组比较，天麻素组和阿魏酸组达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05），到达平台的游程明显缩短（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显增加（P＜0.05），跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），错误潜伏期明显延长（P＜0.05）；与天麻素组和阿魏酸组比较，天麻素和阿魏酸组合物组达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05），到达平台的游程明显缩短（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显增加（P＜0.05），跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），错误潜伏期明显延长（P＜0.05）。结果表明天麻素和阿魏酸均对大脑中动脉梗塞拟血管性痴呆有一定的治疗作用，以天麻素和阿魏酸组合物效果最优。

对永久性双侧颈总动脉结扎致血管性痴呆的治疗作用

3-1 药物天麻素和阿魏酸均购于南京泽郎医药技术公司，批号：20110112，含量均98%以上。

试验方法 大鼠用戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，颈部皮肤消毒去毛，正中切开，钝性分离双侧颈总动脉，以5号非吸收性手术缝合线双重结扎的双侧颈总动脉，逐层缝合。假手术对照组双侧颈总动脉只分离，不结扎，缝合皮肤，三日内每日肌注青霉素钠5万单位抗感染，在术后第3天分组，开始给药。第1组为正常组，第2组为模型组，均灌胃给蒸馏水0.5 ml/100g，第3组灌胃天麻素100 mg/kg，第4组灌胃阿魏酸100 mg/kg，第5组灌胃天麻素和阿魏酸组合物100 mg/kg。连续给药20天后进行水迷宫试验及跳台试验，试验期间继续给药。连续给药15天后进行水迷宫试验及跳台试验，试验期间继续给药。水迷宫连续试验7天，前6天，在1、2、3、4象限四个不同的入水点，测定大鼠到达；平台的时间及游程，第7天撤掉平台，测定大鼠在2min内穿越平台的次数，在平台区的逗留时间。水迷宫试验结束后，进行跳台试验，并记录每只鼠5min内受到电击的次数，以此作为学习成绩。24小时后重新测验，此即为记忆保持测验，记录第1次跳下平台的潜伏期和5min内的错误总数。

实验结果 与正常对照组比较，模型组大鼠到达平台的潜伏期明显延长（P＜0.05），到达平台的游程明显延长（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显降低（P＜0.05），跳台的错误次数明显增加（P＜0.05），错误潜伏期明显缩短（P＜0.05）；与模型组比较，天麻素组和阿魏酸组达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05），到达平台的游程明显缩短（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显增加（P＜0.05），跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），错误潜伏期明显延长（P＜0.05）；与天麻素组和阿魏酸组比较，天麻素和阿魏酸组合物组达到平台的潜伏期明显缩短（P＜0.05），到达平台的游程明显缩短（P＜0.05），大鼠在2min内的穿越平台的次数，在平台区的逗留时间明显增加（P＜0.05），跳台的错误次数明显减少（P＜0.05），错误潜伏期明显延长（P＜0.05）。结果表明天麻素和阿魏酸均对永久性双侧颈总动脉结扎致血管性痴呆有一定的治疗作用，以天麻素和阿魏酸组合物效果最优。

结论

在β-淀粉样蛋白致大鼠老年性痴呆模型、大鼠大脑中动脉梗塞（MCAO）拟血管性痴呆模型和大鼠永久性双侧颈总动脉结扎致血管性痴呆模型，天麻素和阿魏酸均对老年痴呆有一定的预防和治疗作用，但以天麻素和阿魏酸组合物的效果最好。

本发明的积极结果在于：为复方制剂，治疗痴呆疾病疗效好，生产成本低，毒副作用少，便于长期服用。

具体实施方式

实施例1

天麻素 10g 阿魏酸10g 羟丙基甲基纤维素250 g 卡波姆60 g 微晶纤维素100 g 磷酸三钙570 g

将主药与辅料均过80目筛，加入适量粘合剂进行湿法制粒，40℃烘干，整粒，加入滑石粉混匀，装胶囊。

实施例2

天麻素 10g 阿魏酸100g 羟丙基甲基纤维素250 g 卡波姆60 g 微晶纤维素100 g 磷酸三钙480 g

实施例3

天麻素 100g 阿魏酸10g 羟丙基甲基纤维素250 g 卡波姆60 g 微晶纤维素100 g 磷酸三钙480 g

Claims

1.在此处键入权利要求项1, 一种防治老年性痴呆的药物组合，其特征在于：主要由天麻素和阿魏酸组成。

2.在此处键入权利要求项2,根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的天麻素可以选自从中药天麻及其他植物中分离得到的天然产物和人工化学合成物。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的阿魏酸可以选自从中药川芎及其他植物中分离得到的天然产物和人工化学合成物。

4.根据权利要求1~3所述的药物组合物，其特征在于：药物中天麻素和阿魏酸的含量比值在0.1~10之间。