CN104983869B - 治疗老年痴呆症的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗老年痴呆症的药物组合物。所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加10～50份，荔枝核7～56份。该药物组合物仅由刺五加和荔枝核两味中药材配伍入药，并调节其重量份配比为刺五加10～50份，荔枝核7～56份，使刺五加和荔枝核发挥协同增效的作用，治疗老年痴呆症疗效显著，且该药物组合物组分简单、质量容易控制，疗效确切。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，该制备方法可有效提取出刺五加和荔枝核药材中的药物活性成分，且操作简单。本发明进一步提供所述药物组合物在制备改善认知记忆功能障碍的药物中的应用。

Description

治疗老年痴呆症的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗老年痴呆症的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又名老年性痴呆，是最常见神经变性疾病之一，其主要病理特征是胞外以β淀粉蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积为核心的老年斑(senile plaques,SPs)和胞内以过度磷酸化的tau蛋白形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)。随着全球人口老龄化和人均寿命的提高，AD患病率、发病率及病死率快速增长。预计到2020年，全球老年痴呆症患者将超过3000万人，中国是全球老年人口基数及AD患者基数最大的国家，也是老龄化速度最快的国家。目前我国有1.3亿多60岁以上的老人，以此推算，到2050年我国可能患阿尔茨海默病患病的人数将近1700万。并且，60岁以上的老年人群中，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病的患病危险就可增加1.85倍。因此，开发治疗老年痴呆的药物受到中西方医学工作者的高度重视。

目前，治疗老年性痴呆症的药物主要为乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂、免疫炎症抑制剂、钙离子拮抗剂、抗氧化剂等药物；美国食品药品管理局已批准上市的药物如多奈哌齐、加兰他敏、尼莫地平、盐酸美金刚等，这些药物只能暂时缓解患者认识功能减退，但不能延缓疾病发展，而且上述有些药物还具有严重的肝、肾毒性等不良反应，有些药物价格昂贵，患者及其家属难以承受，所以仍需要开发疗效确切，毒副作用小，且价格适宜的新型药物。近年来，国内外专家学者开始越来越重视中药与天然药物，并尝试将其进行治疗老年痴呆的研究。

《中草药大全》记载：刺五加具有益气健脾，补肾安神。用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦。发明专利CN101810656A公开了经下述提取方法获得的刺五加提取物用于防治老年痴呆：将刺五加切成碎片，加水煎煮，合并煎液，减压浓缩，加入乙醇至醇含量为70～75％，静置滤过，回收乙醇后加水稀释至生药重量的3～6倍，用石灰乳调pH值至10.0～12.0，静置4小时以上，再用硫酸将pH值调至5.0～6.0，静置过滤，浓缩，加入乙醇至醇含量为80～85％，静置过滤，离心，浓缩干燥，即得。但是该刺五加的纯化工艺复杂，具体实施较为繁琐；且该工艺去除了具有明确神经保护作用的绿原酸。因此，该专利公开的刺五加提取物尚不能完全发挥刺五加的神经保护作用。

此外，含刺五加的治疗老年痴呆的药物多为大处方，如发明专利CN102697035A公开的虫草福寿丹，含刺五加、虫草、西洋参等13种中药材；发明专利CN1181966A公开的强智脑萎聪丸，含刺五加、陈皮、佩兰、天麻等27种中药材；发明专利CN103877507A公开的药物组合物含刺五加、远志、益智仁、石菖蒲、女贞子等19种中药材。这些大处方药物组合物，成分复杂，疗效不够确切，且治疗老年痴呆的疗效欠佳。

因此，寻找组分简单、疗效确切，对治疗老年痴呆疗效显著的中药处方非常迫切和重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种治疗老年痴呆症的药物组合物。该药物组合物由刺五加和荔枝核按照重量份配比为刺五加10～50份，荔枝核7～56份为原料，组分简单、疗效确切，刺五加和荔枝核发挥协同增效的作用，可有效治疗老年痴呆症，疗效显著。

本发明的还一目的是提供所述药物组合物的制备方法。该制备方法工艺简单，可有效提取刺五加和荔枝核的活性成分，制备的药物组合物疗效确切，治疗老年痴呆症效果显著。

本发明的再一目的是提供所述药物组合物的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明所述治疗老年痴呆症的药物组合物，是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加10～50份，荔枝核7～56份。

老年痴呆是一种以本虚标实为特征的老年常见疾病，其本虚主要在于肾精不足，髓海亏虚，清阳不升；肾亏是老年痴呆的发病根本，五脏不足与老年痴呆发病关系密切。

本发明所述治疗老年痴呆症的药物组合物，以刺五加和荔枝核为药材原料。其中刺五加味辛，苦，微甘；归肝经，肾经；功能为祛风湿，补肝肾，强筋骨，活血脉；可用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦等。荔枝核气微，味微甘、苦、涩；归肝、肾经；行气散结，祛寒止痛；具有温中、理气、止痛之功效。

发明人经多次试验发现，仅以刺五加和荔枝核两种药材为原料，并调节刺五加和荔枝核的重量份配比为刺五加10～50份，荔枝核7～56份，即可有效治疗老年痴呆症。本发明所述药物组合物与现有的治疗老年痴呆症的药物组合物相比，组分更加简单，仅有两种原料药材，使之质量可以得到更好的控制，疗效确切，对人体无毒副作用。同时，对老年痴呆症疗效显著，且服用剂量小。

本发明所述老年痴呆症包括阿尔茨海默病或血管性痴呆。

优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加10～40份，荔枝核7～42份。

进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加15～30份，荔枝核10～30份。

进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加15～25份，荔枝核14～20份。

更进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加20～25份，荔枝核14～16份。

通过以上对药物组合物中刺五加和荔枝核重量份配比的优选，可以进一步提高该药物组合物对治疗老年痴呆症的疗效。

最佳优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加20份，荔枝核14份。通过该优选，可以使该药物组合物对治疗老年痴呆症的疗效达到最佳。

上述治疗老年痴呆症的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)取刺五加药材，加水煎煮提取2～3次，每次煎煮提取时间为1～3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到刺五加提取物；

(2)取荔枝核药材，粉碎为粗粉，加水煎煮提取2～3次，每次煎煮提取时间为1～3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到荔枝核提取物；

(3)将上述刺五加提取物和荔枝核提取物混合，制成可接受的药物制剂。

本发明所述的制备方法，可有效提取出刺五加和荔枝核中的药物活性成分，得到的药物组合物服用剂量小，疗效显著，对人体无毒副作用，且操作简单。

优选地，所述步骤(1)中加6～10倍体积的水煎煮提取2～3次。通过以上优选，可以有效提取刺五加中的药物活性成分。

优选地，所述步骤(2)中用6～10倍体积的水加水煎煮提取2～3次。通过以上优选，可以有效提取所述荔枝核中的药物活性成分。

在上述制备方法中，步骤(3)所述的制成可接受的药物制剂为加入药学上可接受的载体或赋形剂制成可接受的各种药物制剂，比如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、含片等。

本发明所述治疗老年痴呆症的药物组合物可以用于制备改善认知记忆功能障碍的药物。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明所述治疗老年痴呆症的药物组合物以刺五加和荔枝核两种药材为原料，并调节刺五加和荔枝核的重量份配比为刺五加10～50份，荔枝核7～56份。本发明所述药物组合物与现有的治疗老年痴呆症的药物组合物相比，组分更加简单，仅有两种原料药材，使之质量可以得到更好的控制，疗效确切，对老年痴呆症疗效显著，且服用剂量小。

(2)本发明所述药物组合物的制备方法可有效提取出刺五加和荔枝核中的药物活性成分，且操作简单。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加20份，荔枝核14份。

将上述药材按以下方法制备成治疗老年痴呆症的药物组合物：

(1)取刺五加药材，加水煎煮提取3次，第一次加8倍体积的水煎煮提取2h过滤，第二次加8倍体积的水煎煮提取1h过滤，第三次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到刺五加提取物，收膏率为4.91％；

(2)取荔枝核药材，粉碎成粗粉，加水煎煮提取3次，第一次加8倍体积的水煎煮提取2h过滤，第二次加8倍体积的水煎煮提取1h过滤，第三次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到荔枝核提取物，收膏率为3.49％；

(3)将刺五加提取物和荔枝核提取物混合均匀，得到药物组合物A。

实施例2

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加10份，荔枝核14份。

制备方法均同实施例1，得到药物组合物B。

实施例3

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加50份，荔枝核40份。

制备方法均同实施例1，得到药物组合物C。

实施例4

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加40份，荔枝核56份。

制备方法均同实施例1，得到药物组合物D。

实施例5

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加30份，荔枝核30份。

制备方法均同实施例1，得到药物组合物E。

对比例1

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加8份，荔枝核60份。

制备方法均同实施例1，得到药物组合物F。

对比例2

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加55份，荔枝核5份。

制备方法均同实施例1，得到药物组合物G。

试验例1

考察各药物组合物对乙酰胆碱酯酶(AChE酶)体外活性的影响。

采用DTNB法测定上述实施例1～5分别制备的药物组合物A～E对乙酰胆碱酯酶活性的影响，同时以实施例1步骤(1)和(2)分别制备的刺五加提取物和荔枝核提取物，以及对比例1和2分别制备的药物组合物F和药物组合物G为对照。将各药物组合物、刺五加提取物和荔枝核提取物分别用1％甲醇溶解稀释成不同浓度(50μg·mL^-1、25μg·mL^-1、12.5μg·mL^-1、6.25μg·mL^-1、3.12μg·mL^-1、1.56μg·mL^-1、0.78μg·mL^-1、0.39μg·mL^-1、0.195μg·mL^-1、0.098μg·mL^-1、0.049μg·mL^-1)的待测液。

采用200μL总反应体积，其中底物(硫代乙酰胆碱)、酶溶液(乙酰胆碱酯酶)、显色剂(DTNB)的浓度依次为：3.75×10^-5mM/25μL、0.0055U/25μL、3.75×10^-5mM/125μL，反应时间为60min，反应温度为37℃，反应终止于410nm测定OD值。

实验结果如表1所示。

表1各药物组合物对体外AChE酶活性的影响(IC50)

样品	IC50(μg·mL-1)
		药物组合物A	0.347
药物组合物B	0.415
		药物组合物C	0.495

药物组合物D	0.547
		药物组合物E	0.528
刺五加提取物	0.928
		荔枝核提取物	1.054
药物组合物F	0.654
		药物组合物G	0.699

注：IC₅₀表示抑制率为50％时的药物浓度。

由表1可知，本发明所述药物组合物A～E均对AChE酶具有明显的抑制作用，抑制率为50％时的药物浓度为0.347～0.547μg·mL^-1。其中实施例1制备的药物组合物A抑制率为50％时的药物浓度仅为0.347μg·mL^-1，以较小的优势处于最佳的效果。

仅采用刺五加提取物或者仅采用荔枝核提取物，其抑制率为50％时的药物浓度分别提高至0.928μg·mL^-1和1.054μg·mL^-1，表明将刺五加提取物和荔枝核提取物配伍使用，可有效发挥两种药材的协同增效作用，显著提高其疗效，缺少任何一味药材均达不到本发明所述的效果。

对比例1和对比例2制备的药物组合物，其抑制率为50％时的药物浓度分别提高至0.654μg·mL^-1和0.699μg·mL^-1。表明当刺五加和荔枝核的重量份配比不在本发明权利要求的保护范围内，会显著降低药物组合物对体外AChE酶的抑制作用。

试验例2

考察各药物组合物对Aβ25-35致大鼠痴呆模型的影响。

1.1大鼠的筛选

取雄性SD大鼠，适应环境饲养一周，Morris水迷宫系统筛选学习记忆功能正常大鼠。具体方法为：从离平台象限最远的象限将大鼠面向池壁放入水池，以大鼠到达平台的时间(120秒和40秒为时间点)筛选(判断标准：＞120秒或＜40秒找到平台的大鼠分别为学习记忆功能偏差和偏强，属淘汰对象)。

1.2AD大鼠模型建立

取健康正常SD大鼠，随机分为假手术组和手术组。手术组，根据AD模型制备方法，在室温(20±2)℃，0.3％戊巴比妥钠(10ml·kg^-1)腹腔注射麻醉，脑立体定位仪固定，参照大鼠脑定位图谱，沿中线做1cm长的矢状切口，在前囟后1.0mm、中线水平右旁开2.0mm处，用电动柔性颅骨钻打开颅骨，垂直进微量进样针4.0mm，将10μg(2μg·μl^-1)聚集态的Aβ_25-35溶液在5min内缓慢注入，并留针10min使溶液充分弥散，拔针5min。假手术组，与手术组相同方法注射等量生理盐水。造模后3天内每日肌注庆大霉素抗感染。模型建立7-10天后，Morris水迷宫筛选模型成功大鼠及假手术组学习记忆能力正常大鼠。筛选标准为：大鼠在定位航行实验中连续训练5天，取第5天假手术组学习记忆正常大鼠的平均逃避潜伏期为参考值(A)，手术组大鼠第5天的平均逃避潜伏期(B)，(B-A)/B>20％为AD造模成功大鼠。

1.3实验大鼠的分组和给药

假手术组学习记忆能力正常的大鼠为对照组，手术组模型成功大鼠随机分为：模型组、市售多奈哌齐组、药物组合物A组(20:14)，药物组合物B组(10:7)，药物组合物C组(50:40)，药物组合物D组(40:56)，药物组合物E组(30:30)，药物组合物F组(8:60)，药物组合物G组(55:5)，刺五加提取物(实施例1制备)组，荔枝核提取物(实施例1制备)组，共12组，每组10只。其中对照组、模型组灌胃给予蒸馏水，给药组给予相应的药物，多奈哌齐组给药剂量为0.045mg·kg^-1，其余给药组给药剂量为400mg·kg^-1，给药体积均为5mL·kg^-1，每日1次，连续给药30天。

1.4Morris水迷宫测试大鼠学习记忆的能力

1.4.1定位航行实验

灌胃给药治疗25天后，第二天开始定位航行试验。任选一象限的平分线，于距离池壁三分之一的地方放置平台，大鼠置于平台上20s，再将大鼠从离平台象限最远的象限的入水点将大鼠面向池壁放入水中，观察大鼠寻找平台的轨迹图，记录120s内大鼠找到平台的时间(逃避潜伏期，escape latency)，120s内未找到平台，记录逃避潜伏期为120s，然后再置大鼠于平台停留20s。每天分上午和下午两个时间段，每个时间段训练4次，即每次分别从4个象限中的4个中间标记点，将大鼠面向池壁放入水中，每次至少间隔30min，训练共需要5天，实验结果如表2所示。

1.4.2空间探索试验

水迷宫定位航行实验后，即第30天进行空间探索实验，撤除平台，从离原平台放置象限最远的象限的入水点将大鼠面向池壁放入水中，记录大鼠在120s内经过虚拟平台的次数，在原来平台位置所逗留的时间以及平台路径占总搜索路径百分比。实验结果如表3所示。

表2各组对Aβ_25-35致大鼠AD模型水迷宫定航试验逃避潜伏时间的影响(n＝12)

注：*与模型组比较，P＜0.05，**与对照组相比，P＜0.01。

由表2可知，本发明所述药物组合物A～E可显著缩短AD模型大鼠的逃避潜伏期，与模型组比较，差异显著。其中，实施例1制备的药物组合物A组的潜伏时间仅为4.89±4.00^**，明显短于市售多奈哌齐组，以较小的优势处于最佳的效果。

将本发明所述药物组合物A～E组的潜伏时间与刺五加提取物组和荔枝核提取物组相比，差异明显，表明将刺五加提取物和荔枝核提取物配伍使用，可有效发挥两种药材的协同增效作用，显著缩短潜伏时间。

将本发明所述药物组合物A～E组的潜伏时间与药物组合物F、G组相比较，差异明显，表明当刺五加和荔枝核的重量份配比不在本发明权利要求的保护范围内，会明显增长潜伏时间。

表3各组大鼠空间探索实验验结果(n＝12)

注：*与模型组比较，P＜0.05，**与对照组相比，P＜0.01。

由表3可知，本发明所述药物组合物A～E可以显著增加AD模型大鼠跨越虚拟平台的次数及其所在象限搜索时间和路程占总时间和路程的百分比，与模型组比较，差异显著。其中，实施例1制备的药物组合物A组的跨越虚拟平台的次数为5.91±2.02，平台象限时间百分比(％)为32.34±6.92，平台象限距离百分比(％)为28.58±6.25，以较小的优势处于最佳的效果。

将本发明所述药物组合物A～E组的跨越虚拟平台的次数、平台象限时间百分比、平台象限距离百分比与刺五加提取物组和荔枝核提取物组相比，差异明显，表明将刺五加提取物和荔枝核提取物配伍使用，可有效发挥两种药材的协同增效作用，显著增加大鼠跨越虚拟平台的次数、平台象限时间百分比和平台象限距离百分比。

将本发明所述药物组合物A～E组的跨越虚拟平台的次数、平台象限时间百分比、平台象限距离百分比与药物组合物F、G组相比较，差异明显，表明当刺五加和荔枝核的重量份配比不在本发明权利要求的保护范围内，会降低实验大鼠跨越虚拟平台的次数、平台象限时间百分比和平台象限距离百分比。

综上表1～3的实验结果，亦即是说，本发明所述的药物组合物，将刺五加和荔枝核按照重量份配比为刺五加10～50份，荔枝核7～56份配伍，可有效发挥两种原料药材的协同增效作用，对治疗老年痴呆症疗效显著，且用药剂量小。取消刺五加和荔枝核中的任何一种药材入药，都将会极大程度上降低其药效。

实施例6

取100g实施例1制备的药物组合物A，加入淀粉60g、β环糊精90g，混匀，制粒过筛，干燥后装入胶囊，制成胶囊剂。

实施例7

按以下重量份配比称取原料药材：刺五加50份，荔枝核25份。

将上述药材按以下方法制备成治疗老年痴呆症的药物组合物。

(1)取刺五加药材，加水煎煮提取2次，第一次加10倍体积的水煎煮提取3h过滤，第二次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到刺五加提取物；

(2)取荔枝核药材，粉碎成粗粉，加水煎煮提取2次，第一次加10倍体积的水煎煮提取3h过滤，第二次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到荔枝核提取物；

(3)将刺五加提取物和荔枝核提取物混合均匀，得到药物组合物；

(4)取步骤(3)制备的药物组合物100g，β环糊精200g，蔗糖100g混匀，制粒，干燥，整粒混合，得到颗粒剂；

或者取步骤(3)制备的药物组合物100g，淀粉60g，β环糊精90g混匀，制粒过筛，干燥后压片，制成片剂。

Claims (10)

1.一种治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加10～50份，荔枝核7～56份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加10～40份，荔枝核7～42份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加15～30份，荔枝核10～30份。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加15～25份，荔枝核14～20份。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加20～25份，荔枝核14～16份。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：刺五加20份，荔枝核14份。

7.一种如权利要求1～6任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取刺五加药材，加水煎煮提取2～3次，每次煎煮提取时间为1～3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到刺五加提取物；

(2)取荔枝核药材，粉碎为粗粉，加水煎煮提取2～3次，每次煎煮提取时间为1～3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到荔枝核提取物；

(3)将上述刺五加提取物和荔枝核提取物混合，制成可接受的药物制剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中加6～10倍体积的水煎煮提取2～3次。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中用6～10倍体积的水加水煎煮提取2～3次。

10.一种如权利要求1～6任一项所述药物组合物在制备改善认知记忆功能障碍的药物中的应用。