CN102940621B - 甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用，根据体外细胞模型证实甲基阿魏酸对大鼠原代肝星状细胞（hepaticstellatecell,HSC）增殖及胶原合成具有明显抑制作用；动物试验表明甲基阿魏酸对小鼠四氯化碳(CCl4)和D-氨基半乳糖(D-Gal)造成的急牲肝损伤具有保护作用，可以预防肝纤维化的发生；以CCL4所致的化学性肝纤维化大鼠模型和牛血清白蛋白所致的免疫性肝纤维化大鼠模型证实甲基阿魏酸对慢性肝纤维化具有较好的治疗作用，可单方或复方用于制备预防和治疗肝纤维化的药物。

Description

甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用。
背景技术
肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是指肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和功能发生异常改变的一种病理变化。几乎所有的慢性肝病，包括慢性乙型（丙型）病毒性肝炎、慢性酒精性与自身免疫性肝病等均经历这一病理过程，并随着肝纤维化的进一步发展，形成肝硬化，严重危害人类健康，寻找有效的预防与治疗肝纤维化的药物意义重大。
蝉翼藤(Securidaca inappendiculata Hassk)为远志科远志族蝉翼藤属攀援灌木，是广西民族特色中草药，广西民间称五味藤、丢了棒、一摩消等。其根茎味辛、甘、苦, 性微寒，有祛风湿、清热利尿、活血化瘀、消肿止痛的功效。现有报道表明，蝉翼藤具有较强的抗菌消炎、抗癌、抗病毒、抗HIV、免疫增强等多种活性，但至今未见到用从蝉翼藤中提取得到的甲基阿魏酸治疗肝纤维化疾病的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供甲基阿魏酸的新用途，即在制药中的应用。
本发明的技术方案是：一种甲基阿魏酸的新用途，它是用于治疗肝纤维化，即是将从蝉翼藤中提取出的甲基阿魏酸制成片剂、胶囊、颗粒或注射剂等剂型以治疗肝纤维化，其剂量为50-200mg/kg甲基阿魏酸/日，可分成2-3次服用。
本发明所述甲基阿魏酸是从蝉翼藤茎皮提取得到的有机酸类化合物，其提取工艺为：将蝉翼藤茎皮粉碎,95%乙醇回流提取3次→浸膏用100～200目硅胶拌样→以氯仿回流洗脱→洗脱液减压浓缩→中压硅胶色谱三氯甲烷:乙醚（1∶5）梯度洗脱→收集洗脱液，挥去溶剂得白色粉末结晶→再经重结晶和Sephadex LH220 凝胶柱色谱纯化(甲醇洗脱) →得到白色针状结晶。经结构鉴定为甲基阿魏酸，化学名为3,4-二甲氧基-苯丙烯酸，分子结构式如下：
经体外细胞模型实验和在体的急、慢性动物模型实验表明甲基阿魏酸具有预防与治疗肝纤维化作用，体外细胞模型证实甲基阿魏酸对大鼠贮脂细胞株HSC-T6细胞增殖及胶原合成具有明显抑制作用；动物试验表明甲基阿魏酸对小鼠四氯化碳(CCL4)和D-氨基半乳糖( D-Gal)造成的急牲肝损伤具有保护作用，可以预防肝纤维化的发生；以CCL4所致的化学性肝纤维化大鼠模型和牛血清白蛋白所致的免疫性肝纤维化大鼠模型证实甲基阿魏酸对慢性肝纤维化具有较好的治疗作用。
以上细胞与动物实验结果表明：甲基阿魏酸具有确切的抗肝纤维化作用，可单方或复方用于制备预防和治疗肝纤维化的药物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述：
实施例1  甲基阿魏酸对大鼠贮脂细胞株HSC-T6细胞的增殖和胶原合成的抑制作用的试验：
将HSC-T6细胞用10%胎牛血清的DMEM培养基培养。取对数生长期细胞，调整细胞浓度为1×105/ml，每孔100μl，接种于96孔细胞培养板。37℃下置5%CO2培养箱中培养24小时，去培养基，以含不同浓度药物（甲基阿魏酸终浓度为2.5μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、40μg/ml)的培养基孵育24小时，同时设立空白对照组，每一样品设5个复孔，然后每孔加入MTT(5mg/ml)20ul继续孵育4h，将培养基倒尽，吸干，每孔加入二甲亚砜200ul，混匀后置自动酶标仪（检测波长490nm）读取各孔光密度值，记录结果，并计算抑制率，结果见表1。按同样方法将生长良好的HSC细胞株接种于96孔培养板上，培养至细胞生长融合以消除细胞生长对胶原合成的影响后，通过3H-脯氨酸掺入法用液体闪烁计数仪测定样品放射性强度，计算甲基阿魏酸对HSC-T6细胞胶原合成的抑制率，结果见表1。
表1．甲基阿魏酸对HSC-T6细胞增殖和胶原合成抑制率
甲基阿魏酸浓度 HSC-T6细胞增殖抑制率（%） HSC-T6细胞胶原合成抑制率（%）
0 0 0
2.5μg/ml 41.11 22.21
5μg/ml 49.06 30.13
10μg/ml 56.92 40.05
20μg/ml 64.70 61.52
40μg/ml 75.67 82.87
由表1可看出，与空白对照组比较，甲基阿魏酸对HSC-T6细胞增殖和胶原合成均有明显抑制作用，且随着甲基阿魏酸的浓度增高，对HSC-T6细胞增殖和胶原合成的抑制作用也随之增强。对HSC-T6细胞增殖抑制率高，表明HSC-T6细胞的活力低；对HSC-T6细胞胶原合成抑制率高，则表明HSC-T6细胞的胶原合成作用弱，而HSC-T6细胞与肝纤维化密切相关，由此可见，甲基阿魏酸对肝纤维化的进程具有抑制作用。
实施例2 甲基阿魏酸对CCl4及D-Gal造成的急性肝损伤动物模型的影响的试验：
1.药物和动物
1.1 动物  昆明种小鼠110只，雌雄各半，体重22±2g。
1.2 动物分组：随机将动物分成11组，每组10只。
第1组为正常动物对照组，其余各组为模型组。其中，第2、3、4、5、6组用CCL4造模，即使用CCl4致小鼠急性肝损伤；而第7、8、9、10、11用D-Gal造模，即用D-Gal致小鼠急性肝损伤。
1.3 治疗药物
    (1)联苯双酯，此为传统保肝药，是经SFDA批准上市的药品，为用作阳性对照药。
    (2)甲基阿魏酸，为试验药物，观察其对小鼠急性肝损伤的保护作用。
2.实施方案
2.1剂量设置
第1组为正常对照组，第2组为CCL4模型对照组，第7组为D-Gal模型对照组。第1、2、7组以溶媒灌胃，剂量为l0ml/kg；
    第3、8组为联苯双酯治疗组，剂量为200mg/kg，作为甲基阿魏酸治疗组的阳性对照组；
    第4、5、6组和第9、10、11组依次分别为甲基阿魏酸低、中、高剂量治疗组，剂量依次分别为50mg/kg、 100mg/kg、200mg/kg。
2.2 给药方法
上述各组先按给药剂量灌胃2天，每天1次。第3天时，将第2、3、4、5、6组用0.5%的CCL4-花生油以l0ml/kg剂量腹腔注射1次，造急性CCL4肝损伤模型；第7、8、9、10、11组用D-Gal以800mg/kg剂量腹腔注射1次，建立急性D-Gal肝损伤模型。造模型后当天开始，各组改为每天灌胃2次，连续2天，剂量同上。
2.3 观测指标
在造肝损伤模型48小时后，对试验小鼠取血和肝脏，按常规试剂盒方法测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性及肝组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px)等指标，这些指标均能反映肝损伤的情况，测定结果见表2。
3.结果
表2 甲基阿魏酸对急性肝损伤小鼠的血清学及肝功能指标的影响
组别 ALT(IU.L-1) AST(IU.L-1) MDA(nmol. L-1) SOD(kU.g-1pro) GSH-Px(kU.g-1pro)
1 40.54±3.89 32.81±5. 33 7.49±2.11 39.44±3.87 187.69±10.12
2 150.73±12.36b 148.36±13.34b 21.62±2.24 b 29.15±5.16 b 104.58±11.23b
3 46.45±7.71d 42.18±8.72d 12.18±2.56 d 60.14±7.26d 155.28±11.42d
4 60.24±6.87 d 46.80±6.07d 18.63±3.69 c 37.39±3.72 d 112.37±10.08
5 48.12±5.88 d 37.08±7.25d 16.78±3.47 d 96.04±8.38d 193.03±11.08d
6 40.80±9.32 d 26.74±5.52d 10.32±2.87d 102.42±8.54d 211.23±18.64d
7 230.12±20.34b 208.21±31.26b 27.34±4.83b 20.89±6.16b 102.55±12.47b
8 66.66±10.89d 79.12±23.74d 11.82±4.25d 57.87±5.64d 193.80±15.24d
9 145.23±18.10 c 174.38±42.65c 20.67±3.66 d 47.88±5.93d 152.44±16.98d
10 80.18±9.08d 136.62±32.37d 13.45±2.98 d 56.72±8.98d 202.58±11.34d
11 58.79±8.26d 76.78±34.26 d 9.48±3.43 d 88.67±8.74d 210.47±20.81d
注：与正常对照组比较aP﹤0. 05，bP﹤0. 01;与模型组比较cP﹤0. 05，d P﹤0. 01; 
由表2可看出，与第1组正常对照组相比，第2、7模型组的ALT、AST、MDA明显升高（P﹤0. 01），而SOD、GSH-Px明显降低（P﹤0. 01），这表明CCL4和D-Gal成功建立了小鼠急性肝损伤模型；治疗组3、4、5、6组和8、9、10、11组血清中ALT、AST含量和肝组织中的MDA、SOD、GSH-Px的含量与模型组比较，差异有统计学意义（P﹤0. 05或 P﹤0. 01）。甲基阿魏酸的作用与联苯双酯接近或者好于联苯双酯，说明甲基阿魏酸对急性肝损伤有保护作用，可以预防肝纤维化的发生。
实施例3 甲基阿魏酸对CCL4造成的慢性肝纤维化大鼠模型的影响的试验：
1.药物和动物
1.1 受试药物
甲基阿魏酸为试验药物，观察其对CCL4造成慢性肝纤维化的治疗效果。
1.2 动物
1.2.1 动物：SD雄性大鼠50只，体重200±20g。
1.2.2 动物分组：随机将动物分成5组，每组10只。第1组为正常动物对照组，第2为模型对照组，第3、4、5组为甲基阿魏酸治疗组。
2.实施方案
2.1剂量设置
第1组为正常对照组，以溶媒灌胃，剂量为l0ml/kg。
    第2组为CCL4模型对照组，以溶媒灌胃，剂量为l0ml/kg。
    第3组为甲基阿魏酸低剂量治疗组，剂量为50mg/kg。
    第4组为甲基阿魏酸中剂量治疗组，剂量为l00mg/kg。
    第5组为甲基阿魏酸高剂量治疗组，剂量为200mg/kg。
2.2 给药方法和时间及模型建立
第1组每天以花生油2ml/kg灌胃1次，作为正常对照组；第2-5组以50% CCL4花生油溶液2ml/kg灌胃，每周2次，连续灌胃8周制作大鼠肝纤维化模型，从第9周开始，第1、2组灌胃给予溶媒，每天1次；第3、4、5组灌胃给予甲基阿魏酸治疗，每天1次，并每周根据大鼠体重调整给药剂量，共给药6周，以观察甲基阿魏酸对肝纤维化的治疗效果。
2.3 观测指标
各组动物取血，按试剂盒方法检测大鼠血清中肝功能指标AST、ALT、胆红素(BIL)含量的变化，结果见表3；按试剂盒方法检测血清中层粘蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ胶原（Ⅳ-C）和肝组织中羟脯氨酸（HyP）肝纤维化指标的变化，结果见表4。
3.结果
表3.甲基阿魏酸对CCL4慢性肝纤维化大鼠的肝功能指标的影响
组别 ALT(IU.L-1) AST(IU.L-1) BIL(ng.mL-1)
1 46.16±9.91 116.6±29.32 6.62±0.25
2 344.14±30.39b 548.97±38.05b 34.65±4.28b
3 146.54±17.83d 310.20±30.72 d 27.46±3.98 c
4 118.42±16.83 d 285.7±26.08 d 19.86±1.69 d
5 82.48±12.47d 187.1±27.32 d 12.74±1.82 d
注：与正常对照组比较aP﹤0. 05，bP﹤0. 01;与模型组比较cP﹤0. 05，d P﹤0. 01
表4.甲基阿魏酸对CCL4慢性肝纤维化大鼠的肝纤维化指标指标的影响
组别 HA(ng.mL-1) LN(ng.mL-1) PC-Ⅲ(ng.mL-1) Ⅳ-C (ng.mL-1) HyP (ng.mg-1)
1 98.24±19.26 118.01±25.72 93.82±16.57 79.44±13.87 1.45±0.21
2 297.92±37.65b 245.32±39.56b 331.89±34.69b 272.15±25.16b 4.78±0.49 b
3 206.73±35.20 d 139.45±27.87d 194.56±20.62 d 137.14±17.26 d 2.42±0.36 d
4 165.72±27.44d 128.44±26.54d 169.85±12.31d 124.39±14.72 d 1.69±0.32 d
5 128.84±22.21d 102.45±17.89 d 138.52±25.64 d 106.04±9.38 d 1.54±0.29 d
注：与正常对照组比较aP﹤0. 05，bP﹤0. 01;与模型组比较cP﹤0. 05，d P﹤0. 01; 
由表3、表4可看出，第2组CCL4肝纤维化模型大鼠的AST、ALT、DIL、LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 、HyP等指标与第1组空白对照组比较均明显升高（P﹤0. 01），这表明了模型组大鼠具有明显肝纤维化病理改变，说明模型建立是成功的。第3～5组即用甲基阿魏酸治疗组的各项指标与模型对照组比较差异有统计学意义（P﹤0. 05或 P﹤0. 01），且呈量效关系，说明甲基阿魏酸对慢性肝纤维化具有较好的抑制与减轻作用，因而具有治疗肝纤维化有关疾病的新用途。
实施例4 甲基阿魏酸对牛血清蛋白造成的慢性肝纤维化大鼠模型的影响的试验：
1.药物和动物
1.1 受试药物
甲基阿魏酸为试验药物，观察其对牛血清白蛋白造成慢性肝纤维化的治疗效果。
1.2 动物
1.2.1 动物：SD雄性大鼠50只，体重110-120g。
1.2.2 动物分组：随机将动物分成5组，每组10只。第1组为正常动物对照组，第2为模型对照组，第3、4、5组为甲基阿魏酸治疗组。
2.实施方案
2.1剂量设置
第1组为正常对照组，以溶媒灌胃，剂量为l0ml/kg。
    第2组为模型对照组，以溶媒灌胃，剂量为l0ml/kg。
    第3组为甲基阿魏酸低剂量治疗组，剂量为50mg/kg。
    第4组为甲基阿魏酸中剂量治疗组，剂量为l00mg/kg。
    第5组为甲基阿魏酸高剂量治疗组，剂量为200mg/kg。
2.2 给药方法和时间及模型建立
第1组腹腔注射生理盐水，注射时间和体积与模型组相同作为正常对照组；第2-5组腹腔注射牛血清白蛋白生理盐水溶液与弗氏完全佐剂混匀配成9mg/ml的混悬液，每只0.5ml，第2周腹腔注射牛血清白蛋白生理盐水溶液与弗氏不完全佐剂混匀配成9mg/ml的混悬液，每只0.5ml。第4周和第6周分别腹腔注射9mg/ml牛血清白蛋白生理盐水溶液0.5ml，致敏大鼠。从第8周开始腹腔注射牛血清白蛋白改为每周2次, 共注射8周。每周剂量依次递增从5mg/2ml递增为10mg/2ml,、20mg/2ml，维持20mg/2ml的剂量至造模结束。从第17周开始，第1、2组灌胃给予溶媒，每天1次；第3、4、5组灌胃给予甲基阿魏酸治疗，每天1次，并每周根据大鼠体重调整给药剂量，共给药6周，以观察甲基阿魏酸对肝纤维化的治疗效果。
2.3 观测指标
    各组动物取血，按试剂盒方法检测大鼠血清中肝功能指标AST、ALT、胆红素(BIL)含量的变化，结果见表5；按试剂盒方法检测血清中层粘蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ胶原（Ⅳ-C）和肝组织中羟脯氨酸（HyP）肝纤维化指标的变化，结果见表6。
表5.甲基阿魏酸对免疫损伤型慢性肝纤维化大鼠的肝功能指标的影响
组别 ALT(IU.L-1) AST(IU.L-1) BIL(ng.mL-1)
1 47.64±8.33 110.64±24.75 5.62±0.75
2 255.47±28.54b 408.97±28.57 b 30.65±2.28 b
3 192.45±16.61 c 386.57±25.25 28.21±2.24
4 108.43±10.42 d 188.21±21.56 d 18.76±1.47 d
5 78.62±8.63 d 156.73±14.27 d 15.58±0.92 d
注：与正常对照组比较aP﹤0. 05，bP﹤0. 01;与模型组比较cP﹤0. 05，d P﹤0. 01
表6.甲基阿魏酸对免疫损伤型慢性肝纤维化大鼠的肝纤维化指标的影响
组别 HA(ng.mL-1) LN(ng.mL-1) PC-Ⅲ(ng.mL-1) Ⅳ-C (ng.mL-1) HyP (ng.mg-1)
1 87.24±9.26 98.71±22.79 95.82±16.57 81.41±13.12 1.68±0.21
2 301.32±34.61b 255.32±21.37b 350.19±46.38 b 262.15±25.16b 5.72±0.72 d
3 194.45±19.23 d 142.78±15.39 d 195.89±14.32 d 152.42±18.54 d 3.92±0.42 d
4 178.73±12.35d d 124.48±15.23 d 159.12±21.56d 129.89±16.16 d 2.74±0.36 d
5 117.28±10.98 d 114.98±12.58 d 101.24±13.32d 90.67±11.74d 2.34±0.28 d
注：与正常对照组比较aP﹤0. 05，bP﹤0. 01;与模型组比较cP﹤0. 05，d P﹤0. 01
由表5、表6可看出，第2组CCL4肝纤维化模型大鼠的AST、ALT、DIL、LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 、HyP等指标与第1组空白对照组比较均明显升高（P﹤0. 01），这表明了模型组大鼠具有明显肝纤维化病理改变，说明模型建立是成功的。第3～5组即用甲基阿魏酸治疗组的各项指标与模型对照组比较差异有统计学意义（P﹤0. 05或 P﹤0. 01），且呈量效关系，说明甲基阿魏酸对慢性肝纤维化具有较好的抑制与减轻作用，因而具有治疗肝纤维化有关疾病的新用途。
结论
    上述结果表明，甲基阿魏酸具有预防与治疗肝纤维化的新用途，可以制备预防和治疗肝纤维化的药物。

Claims (1)

1.甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用，其特征是甲基阿魏酸的剂量为50-200mg/日，分成2-3次使用，以治疗肝纤维化。
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甲基阿魏酸对HepG2.2.15细胞HBsAg和HBeAg的抑制作用;李丽 等;《中药药理与临床》;20111231;第27卷(第3期);第14-16页 *

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