CN105582003A - 甲基阿魏酸在制备预防和治疗酒精性肝病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲基阿魏酸在制备预防和治疗酒精性肝病药物中的应用，通过乙醇诱导L-02细胞损伤模型证实甲基阿魏酸可以降低MDA水平，并提高SOD、GSH-Px与CAT的活性。通过动物试验证明，甲基阿魏酸可以显著降低急性酒精性肝损伤大鼠的ALT、AST、MDA含量，显著提高SOD、GSH-Px？和CAT活性；甲基阿魏酸可以明显降低慢性酒精性肝损伤大鼠的甘油三酯（TG）、ALT、AST？和MDA？含量，显著提高SOD、GSH-Px和CAT活性。以上细胞与动物实验结果表明：甲基阿魏酸具有确切的预防和治疗酒精性肝病作用，可单方或复方用于制备预防和治疗酒精性肝病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是甲基阿魏酸在制备预防和治疗酒精性肝病药物中的应用。
背景技术
酒精性肝病(alcoholicliverdiseaseALD)是由于长期大量饮酒所导致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，如果损伤持续存在，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝功能衰竭。酒精滥用和酒精依赖己成为当今世界上日益严重的公共卫生问题,在我国酒精性肝病是仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。随着我国居民生活方式、膳食结构的改善和酒类产量及变种的增加，我国酒精性肝病在所有肝病中的比例有逐年增加趋势。因此研究有明确疗效的治疗酒精性肝损伤的药物显得非常必要。积极开展有效中草药及其单体药物防治酒精性肝病的临床研究,成为肝病领域面临的新课题。
酒的主要成份乙醇，经胃肠消化器官后约有90％在肝脏中被代谢。乙醇代谢过程会产生大量的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)。ROS包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)，过量的ROS使得机体抗氧化因子耗竭，打破体内氧化还原状态的平衡，表现在肝脏超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)等酶的活力下降，丙二醛(MDA)含量增加，肝脏损伤，导致脂质代谢异常，肝脏炎症反应，肝脏纤维化，是ALD发病的重要机制。
甲基阿魏酸是从蝉翼藤茎皮提取得到的有机酸类化合物，化学名为3,4-二甲氧基-苯丙烯酸，分子结构式如下：
现有报道表明，甲基阿魏酸具有较强的抗病毒、免疫增强和抗纤维化等多种活性。甲基阿魏酸抗肝纤维化的作用体现在可以抑制肝星状细胞HSC-T6的增殖与胶原分泌；可以影响四氯化碳(CCL4)及D-氨基半乳糖造成的急性肝损伤小鼠模型血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性及肝组织MDA、SOD和GSH-Px的含量；可以影响CCL4造成的慢性肝纤维化大鼠模型的血清AST、ALT、胆红素(BIL)、血清中层粘蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ胶原(Ⅳ-C)和肝组织中羟脯氨酸(HyP)含量，来实现抗纤维化的作用。
甲基阿魏酸对乙醇诱导的酒精性肝病的预防与治疗作用却未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供甲基阿魏酸的新用途，即在制药中的应用。
本发明的技术方案是：一种甲基阿魏酸的新用途，它是用于治疗酒精性肝病，即是将从蝉翼藤中提取出的甲基阿魏酸制成片剂、胶囊、颗粒或注射剂等剂型以治疗酒精性肝病，其剂量为1-100mg/kg甲基阿魏酸/日，可分成2-3次服用。
本发明所述甲基阿魏酸是从蝉翼藤茎皮提取得到的有机酸类化合物，其提取工艺为：将蝉翼藤茎皮粉碎,95％乙醇回流提取3次→浸膏用100～200目硅胶拌样→以氯仿回流洗脱→洗脱液减压浓缩→中压硅胶色谱三氯甲烷:乙醚(1∶5)梯度洗脱→收集洗脱液，挥去溶剂得白色粉末结晶→再经重结晶和SephadexLH220凝胶柱色谱纯化(甲醇洗脱)→得到白色针状结晶。
本发明通过乙醇诱导L-02细胞损伤模型证实甲基阿魏酸可以降低MDA水平，并提高SOD、GSH-Px与CAT的活性。通过动物试验证明，甲基阿魏酸可以显著降低急性酒精性肝损伤大鼠的ALT、AST、MDA含量，显著提高SOD、GSH-Px和CAT活性；甲基阿魏酸可以明显降低慢性酒精性肝损伤大鼠的甘油三酯(TG)、ALT、AST和MDA含量，显著提高SOD、GSH-Px和CAT活性。以上细胞与动物实验结果表明：甲基阿魏酸具有确切的预防和治疗酒精性肝病作用，可单方或复方用于制备预防和治疗酒精性肝病的药物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述：
实施例1甲基阿魏酸对乙醇诱导人正常肝细胞系(L-02)的影响
1.1不同浓度甲基阿魏酸对L-02细胞存活率的观察。
取对数期细胞接种于96孔板，每孔5000个细胞，24h后加入一定浓度的甲基阿魏酸，每个药物浓度设5个复孔，加药44h后加入MTT(5mg/ml)20ul继续孵育4h，将培养基倒尽，吸干，每孔加入二甲亚砜200ul，混匀后置自动酶标仪(检测波长490nm)读取各孔光密度值(OD值)，记录结果，并计算存活率。存活率(％)＝(实验组－空白对照组)/(正常对照组－空白对照)×100％。结果见表1。
表1.甲基阿魏酸对L-02细胞存活率的影响
从结果可知，500.0μg/ml以下的甲基阿魏酸细胞存活率大于90％，对L-02细胞没有毒性。
1.2甲基阿魏酸对5％乙醇诱导L-02细胞模型的影响
L-02细胞接种于96孔板，每孔2万个细胞，24小时后弃去培养液，将细胞分为10组，每孔加含10％胎牛血清的DMEM培养基0.2ml和诱导药物。1为正常组、2为5％乙醇模型组、3-10依次为5％乙醇模型组+MFA药物干预，MFA的浓度依次为0.78125、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50、100μg/万个细胞，每个药物浓度设5个复孔，细胞培养8h后加MTT(5mg/ml)20ul继续孵育4h，测OD值并计算存活率。结果见表2。
表2甲基阿魏酸对5％乙醇诱导的L-02细胞存活率的影响
bcl-2备注：**P﹤0.01，△△P﹤0.01，△P﹤0.05。
结果通过SPSS的单因数方差分析，模型组与正常组有显著性差异，P<0.01，除3、4药物干预组外，其余药物干预组与模型组均有差异(P<0.01或P<0.05)。7、8、9、10组药物干预组对细胞存活率影响接近，组间差异不显著P﹥0.05，5、6、7组间差异显著(P<0.01或P<0.05)，因此选择3.125、6.25和12.5μg/万个细胞浓度的甲基阿魏酸作为干预细胞的3个药物浓度。
1.3甲基阿魏酸对5％乙醇诱导L-02细胞内MDA含量和SOD、GSH-Px、CAT酶活性的测定
取对数期细胞接种于6孔板，每孔32万个细胞，在5％CO2，37℃培养箱培养24h，弃去培养液，将细胞分为正常对照组，5％乙醇模型组和5％乙醇+药物低、中、高剂量组。每组加含10％胎牛血清的DMEA培养基0.32ml，模型组入加乙醇使终浓度为5％，药物组加终浓度为5％乙醇和甲基阿魏酸(浓度依次为3.125、6.25和12.5μg/万个细胞)，各设3个复孔。培养箱孵育12h后收集细胞，反复冻融破碎后，按MDA、SOD、GSH-Px和CAT检测试剂盒方法测定含量与酶活性，结果见表3。
表3.甲基阿魏酸对乙醇诱导L-02细胞MDA、SOD、GSH-Px和CAT的影响
注：与正常对照组比较aP﹤0.05，bP﹤0.01；与模型组比较cP﹤0.05，dP﹤0.01。
由表3可知，与正常对照组相比，乙醇模型组MDA水平显著上升，SOD和GSH-Px、CAT的活性明显下降(P﹤0.01)，经甲基阿魏酸处理，MDA含量下降，SOD、GSH-Px和CAT酶的活性显著上升(P﹤0.01)。说明甲基阿魏酸可以减轻脂质过氧化程度，降低MDA含量，并提高肝细胞抗氧化的能力，使SOD、GSH-Px和CAT的活性升高，发挥了对酒精性肝病的防治作用。
实施例2甲基阿魏酸对急性酒精性肝病大鼠模型肝脏的保护作用：
1.药物和动物
1.1动物SD大鼠60只，雌雄各半，体重200±20g
1.2动物分组：随机将动物分成6组，每组10只。
1.3受试药物
(1)联苯双酯，此为传统保肝药，是经SFDA批准上市的药品，为用作阳性对照药；
(2)甲基阿魏酸，为试验药物，观察其对大鼠急性酒精性肝病模型肝脏的保护作用；
(3)药物溶媒：1％羧甲基纤维素钠溶液。
2.实施方案
第1组为正常对照组：灌胃药物溶媒，剂量为l0ml/kg；
第2组为模型对照组：灌胃药物溶媒，剂量为l0ml/kg；
第3组为联苯双酯治疗组：灌胃联苯双酯，剂量为200mg/kg；
第4、5、6组依次分别为甲基阿魏酸低、中、高剂量治疗组：灌胃甲基阿魏酸，剂量依次分别为10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg。
第4天开始除空白组外，其余各组每日上午正常给药，下午灌胃60％酒精10ml/kg，进食进水不限，连续酒精灌胃10d，末次灌胃60％酒精结束后1h，麻醉，随即取血和肝脏。测定血清ALT、AST含量，测定结果见表4；取肝左叶同一部位组织，测定肝匀浆中MDA含量和SOD、GSH-Px、CAT酶的活性，测定结果见表5。
3.结果
表4甲基阿魏酸对急性酒精性肝病大鼠模型血清ALT、AST的影响
注：与正常对照组比较aP﹤0.05，bP﹤0.01；与模型组比较cP﹤0.05，dP﹤0.01。
与正常对照组比较，模型对照组大鼠ALT、AST的活性显著升高(P﹤0.01)。与模型对照组比较，甲基阿魏酸大鼠血清ALT、AST含量显著降低(P﹤0.01)。
表5甲基阿魏酸对急性酒精性肝病大鼠模型肝组织MDA、SOD、GSH-Px、CAT的影响
注：与正常对照组比较aP﹤0.05，bP﹤0.01；与模型组比较cP﹤0.05，dP﹤0.01。
由表4、5可看出，与第1组正常对照组相比，第2模型组的ALT、AST、MDA明显升高(P﹤0.01)，而SOD明显降低(P﹤0.01)，这表明急性酒精性肝大鼠模型成功建立；治疗组3、4、5、6组血清中ALT、AST含量和肝组织中的MDA的含量降低，而肝组织中SOD、GSH-Px、CAT活性增加，与模型组比较差异有统计学意义(P﹤0.05或P﹤0.01)。甲基阿魏酸的作用与联苯双酯接近或者好于联苯双酯，说明甲基阿魏酸对急性酒精性肝大鼠模型的肝脏有较好的保护作用。
实施例3甲基阿魏酸对慢性酒精性肝病大鼠模型肝脏的保护作用：
1.药物和动物
1.1动物：SD雄性大鼠60只，雌雄各半，体重200±20g。
1.2动物分组：随机将动物分成6组，每组10只。
1.3受试药物
(1)甲基阿魏酸，为试验药物，观察其对大鼠慢性酒精性肝病模型肝脏的保护作用；
(2)药物溶媒：1％羧甲基纤维素钠溶液。
2.实施方案
第1组为正常对照组：上午灌胃溶媒，剂量为l0ml/kg；下午灌胃蒸馏水，剂量为l0ml/kg；
第2组为酒精模型对照组：上午灌胃溶媒，剂量为l0ml/kg；下午灌胃43％白酒10ml/kg；
第3组为甲基阿魏酸低剂量治疗组：上午灌胃甲基阿魏酸，剂量为1mg/kg；下午灌胃43％白酒10ml/kg；
第4组为甲基阿魏酸中剂量治疗组：上午灌胃甲基阿魏酸，剂量为5mg/kg；下午灌胃43％白酒10ml/kg；
第5组为甲基阿魏酸高剂量治疗组：上午灌胃甲基阿魏酸，剂量为10mg/kg；下午灌胃43％白酒10ml/kg。
大鼠饲喂普通饲料，自由进食水。共灌胃12周，大鼠于最后一次灌胃43％白酒后开始禁食但不禁饮水，12h后处死，取血和肝脏。测定血清甘油三脂(TG)、ALT和AST的含量，测定结果见表6；取肝左叶同一部位组织，测定肝匀浆中MDA含量和SOD、GSH-Px、CAT的活性，测定结果见表7。
3.结果
表6.甲基阿魏酸对慢性酒精性肝病大鼠模型血清TG、ALT和AST含量的影响
注：与正常对照组比较aP﹤0.05，bP﹤0.01；与模型组比较cP﹤0.05，dP﹤0.01。
表7.甲基阿魏酸对慢性酒精性肝病大鼠模型肝组织MDA、SOD、GSH-Px、CAT的影响
注：与正常对照组比较aP﹤0.05，bP﹤0.01；与模型组比较cP﹤0.05，dP﹤0.01。
由表6、7可看出，第2组酒精所致慢性酒精性肝病模型组大鼠的TG、AST、ALT、MDA等指标与第1组空白对照组比较均明显升高(P﹤0.01)，SOD、GSH、CAT则明显降低(P﹤0.01)，这说明模型建立是成功的。第3～5组即用甲基阿魏酸治疗组的各项指标与模型对照组比较差异有统计学意义(P﹤0.05或P﹤0.01)，且呈量效关系，说明甲基阿魏酸对酒精所致慢性酒精性肝病有较好的抑制与减轻作用。
结论
上述结果表明，甲基阿魏酸具有预防与治疗酒精性肝病的新用途，可以用于制备预防和治疗酒精性肝病的药物，其剂量为1-100mg/kg甲基阿魏酸/日，可分成2-3次服用。
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1.甲基阿魏酸在制备预防和治疗酒精性肝病药物中的应用。
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