CN104435977B - 一种用于治疗肝损伤的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗肝损伤的药物及其制备方法，属于傣药技术领域。该用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参28‑32份、白术19‑22份、六神曲18‑21份、茯苓14‑16份、砂仁9‑12份、槟榔8‑13份、百样解14‑17份、龙胆4‑6份、功劳木19‑21份、五味子29‑32份、枸杞子27‑31份、丹参19‑22份、山楂29‑33份、甘草4‑5.5份、柴胡9‑11份。本发明药物具有药效高、成本低、疗程较短、使用方便的特点，能有效治疗甲、乙型肝炎及其他原因所致肝损伤，且产品安全可靠，无毒副作用；同时，本发明产品的制备方法简单，易于大规模生产。

Description

一种用于治疗肝损伤的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于傣药技术领域，具体涉及一种用于治疗肝损伤的药物及其制备方法。

背景技术

肝纤维化是由肝炎病毒、酒精、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素长期慢性刺激肝脏所引发的肝脏弥漫性损伤。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，目前我国肝病的病因仍以乙肝病毒感染为主。持续的肝纤维化会引发多种肝脏病变晚期并发症，如门静脉高压、脑病、合成机能障碍和代谢功能受损等，并最终导致不可逆转的肝硬化和肝癌的形成。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%；另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年（1～18.4年）的随访研究表明，进展为肝硬化的发生率为23%。因此抗肝纤维化是慢性乙型肝炎等慢性肝病的重要治疗措施。

根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”是慢性乙型肝炎治疗的总体目标。《肝纤维化中西医结合诊疗指南》指出，肝纤维化是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效。抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展。

针对以HSC激活为核心的纤维化形成，已探索了一些抗肝纤维化的途径，如下调HSC活化，抑制HSC增殖、收缩、促炎效应及纤维形成，刺激HSC凋亡，调节MMP及其抑制物的平衡以促进ECM降解等。但目前对于防治肝纤维化的重点研究尚处于基础研究水平，缺乏确切有效的临床药物干预肝纤维化。目前，国际上尚乏突破性临床研究报道。国内研究表明，中医药确有抗肝纤维化的独特优势。

中医认为，肝纤维化的基本证候病机为正虚血瘀。正虚主要表现为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀血阻络。其基本证型为气阴虚损、瘀血阻络，因此基本治法为益气养阴、活血化瘀。单味中药对肝纤维化的防治作用报道较多的主要有丹参、黄芪、白术、柴胡、当归、芍药、鳖甲、苦参、莪术、银杏叶、三七、汉防己、川穹、桃仁、冬虫夏草、红花、百合、穿山甲、葛根等，多为补虚药和活血化瘀药，很多中药抑制肝纤维结缔组织的增生或促进吸收新生的肝内纤维，为防止肝纤维化的发生发展发挥作用。随着对中药成分的深入研究，中药提取物治疗肝纤维化也成为研究热点，经报道，贝母辛、柴胡皂苷、大黄素、姜黄素、苦参素、丹参素、甘草酸、粉防己碱、甘草甜素、苦参碱及氧化苦参碱、丹参单体IH764-3、丹酚酸B、牛磺酸、川芎嗪、黄颜木素、三七总皂苷、虫草多糖、鳖甲水提物、银杏叶提取物、水飞蓟素、三七总皂甙、排钱草总生物碱、灯盏细辛黄酮、田基黄苷等中药有效成分均具有一定的抑制或延缓肝纤维化作用，其中许多已制成制剂应用于临床。众多研究表明，在肝纤维化的治疗中，中药复方能有效改善患者症状、体征及肝功能，降低肝纤维化血清学指标，具有较好的保肝、抗纤维化作用。在治疗肝纤维化的中医经典方剂中，常用的有柴胡疏肝散、茵陈蒿汤、甘露消毒丹、一贯煎、小柴胡汤等。目前临床常用的中成药有复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、大黄蛰虫丸、和络舒肝片等，复方鳖甲软肝片和扶正化瘀胶囊临床应用较多。

现有治疗肝病的中药组合物大多效果不明显，有的也会有一定的治疗效果，但大多数中草药组方存在安全可靠较差的问题，有的还有较大毒副作用。因此如何克服现有技术的不足，提供一种能够逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其代偿期的发生，改善生活质量，延长患者生存期的药物是目前涂料技术领域亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种用于治疗肝损伤的药物及其制备方法，该药物具有药效高、成本低、疗程较短、使用方便的特点，易于推广应用。

本发明采用的技术方案如下：

一种用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参28-32份、白术19-22份、六神曲18-21份、茯苓14-16份、砂仁9-12份、槟榔8-13份、百样解14-17份、龙胆4-6份、功劳木19-21份、五味子29-32份、枸杞子27-31份、丹参19-22份、山楂29-33份、甘草4-5.5份、柴胡9-11份。

进一步，优选的是所述的用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参30份、白术20份、六神曲20份、茯苓15份、砂仁10份、槟榔10份、百样解15份、龙胆5份、功劳木20份、五味子30份 、枸杞子30份、丹参20份、山楂30份、甘草5份、柴胡10份。

进一步，优选的是所述的用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参31份、白术20份、六神曲18份、茯苓14.5份、砂仁11份、槟榔12份、百样解15份、龙胆5份、功劳木21份、五味子31份、枸杞子28份、丹参20份、山楂32份、甘草5份、柴胡10份。

进一步，优选的是所述的用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参29份、白术21份、六神曲19份、茯苓15.5份、砂仁11份、槟榔12份、百样解16份、龙胆5.5份、功劳木20.6份、五味子29.5份、枸杞子28份、丹参21份、山楂32份、甘草4.5份、柴胡10份。

进一步，优选的是所述的柴胡为滇柴胡。

本发明还提供一种用于治疗肝损伤的药物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.3~1.35，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在60℃±5℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为70%~90%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

本发明药物功能：调补四塔，通气消胀，活血止痛，解毒保肝。

本发明主治：用于治疗甲、乙型肝炎及其他原因所致的“答冒利”（肝损伤），比如傣医认为的“办答改”（肝脾肿大）、“答满”（脂肪肝）、“案答蒿”（乙型病毒性肝炎），尤其是针对“塔拢软”（风塔不足型），即肝纤维化疗效显著。

本发明方解：

“答冒利”（肝损伤）的发生多为饮食不节，或感染病邪，或大病久病，或失治误治，久之导致体内四塔功能失调，塔拢（风气）不足，风气转动不利，塔拎（土）壅塞，塔喃（水血）运行不畅，停积脏腑，久之则致肝损伤。

雅顿告（主药）：党参、白术、茯苓、砂仁、山楂、六神曲、槟榔，具有补土健胃，行气消胀之功。傣医认为，土塔为“四塔之本”。土塔不足，导致体内四塔功能失调，塔拢（风、气）不足，塔喃（水、血）运行不畅，停积脏腑，百病难除。所以治肝病应补土健胃，使土强胃气旺盛而水谷易消化气血充足毒邪得以快速排除。

雅邓（辅助药）：百样解、龙胆、功劳木为傣医常用解药，性凉、味苦，具有清火解毒，清肝利胆之功。肝胆为水脏、归水塔所管，此方根据“傣医先解后治的解毒理论”辅以3个解药，直入中盘肝胆，以解除郁积于肝胆中之病毒。

五味子、枸杞子，性平，味酸甜，入风、水塔中盘肝胆，具有补水养肝之功，解毒保肝之力；丹参，入风、土、水塔，具有通气活血止痛之功，既可促进血液、胆汁的代谢而加速毒素的排泄，发挥解毒保肝之作用，又能增强主药补土健胃，行气消胀而解除胁肋胀痛，饮食不佳之症。

雅怀来哈（调和药）：甘草，性凉，味甜，入四塔，既可助主药增强解毒作用，又能调节方中药物的寒热之性，使之寒而不伤火塔，补土而不塞中盘。

雅叠（药引子）：柴胡入中盘，可引诸药直达肝胆脾胃，又可疏土而护肝。全方合用，共同发挥调补四塔，通气消胀，活血止痛，解毒保肝之功。

本发明与现有技术相比，其有益效果为：

（1）本发明提供一种用于治疗肝损伤的药物，该药物具有药效高、成本低、疗程较短、使用方便的特点，能有效治疗甲、乙型肝炎及其他原因所致肝损伤；（2）本发明产品安全可靠，无毒副作用；（3）本发明产品的制备方法简单，易于大规模生产。

本发明产品临床主要用于治疗病毒性肝炎引发的肝损、酒精性引发的肝损、药物性引发肝损，如过度应用抗生素、药物治疗不当等；对于病毒性肝炎应用为抗甲、乙型肝炎为主。根据傣医医院临床观察资料统计显示，经过治疗，50例患者中，显效15例，有效32例，无效3例，总有效率为94%。治疗前后血清肝纤维化指标变化的比较如下表1。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。

本发明原料、仪器除另有说明外，均为普通市售产品。

根据《中国药典》（2010年版）和《云南省中药材标准》（2005年版），对处方中所有药材进行了性状、薄层鉴别、显微鉴别、水分检查、总灰分检查、酸不溶性灰分检查、重金属检查、农残检查、杂质检查、水溶性浸出物检查、醇溶性浸出物检查、含量测定等几十项进行了检测，结果表明所用药材符合国家和地方标准。

实施例1

一种用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参28份、白术19份、六神曲18份、茯苓14份、砂仁9份、槟榔8份、百样解14份、龙胆4份、功劳木19份、五味子29份、枸杞子27份、丹参19份、山楂29份、甘草4份、柴胡9份。

本实施例用于治疗肝损伤的药物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.3，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在55℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为70%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成胶囊剂。

实施例2

一种用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参32份、白术22份、六神曲21份、茯苓16份、砂仁12份、槟榔13份、百样解17份、龙胆6份、功劳木21份、五味子32份、枸杞子31份、丹参22份、山楂33份、甘草5.5份、柴胡11份。

本实施例用于治疗肝损伤的药物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.35，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在65℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为90%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成颗粒剂。

实施例3

一种用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参30份、白术20份、六神曲20份、茯苓15份、砂仁10份、槟榔10份、百样解15份、龙胆5份、功劳木20份、五味子30份 、枸杞子30份、丹参20份、山楂30份、甘草5份、柴胡10份。

本实施例用于治疗肝损伤的药物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.32，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在60℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为80%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成片剂。

实施例4

一种用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参31份、白术20份、六神曲18份、茯苓14.5份、砂仁11份、槟榔12份、百样解15份、龙胆5份、功劳木21份、五味子31份、枸杞子28份、丹参20份、山楂32份、甘草5份、柴胡10份。

本实施例用于治疗肝损伤的药物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.33，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在62℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为85%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成丸剂。

实施例5

一种用于治疗肝损伤的药物，包括按照重量份数计的如下组分：党参29份、白术21份、六神曲19份、茯苓15.5份、砂仁11份、槟榔12份、百样解16份、龙胆5.5份、功劳木20.6份、五味子29.5份、枸杞子28份、丹参21份、山楂32份、甘草4.5份、柴胡10份。

本实施例用于治疗肝损伤的药物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.31，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在58℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为78%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成散剂。

同时对本发明产品进行药效研究，具体如下：

采用四氯化碳复合因素致大鼠肝纤维化模型、鸭乙型肝炎病毒模型、卡介苗加脂多糖致小鼠急性肝损伤模型、D-氨基半乳糖加脂多糖致小鼠急性肝损伤等，对本发明产品的药效作用进行了多方面的研究，已有实验结果表明，本发明产品具有显著的直接的抗肝纤维化作用，同时具有较好的抗乙肝病毒、保肝降酶和免疫调节作用，说明本发明产品不仅可直接治疗肝纤维化，同时也具有病因治疗的作用。本发明产品治疗肝纤维化效果显著、优势特色明显。

本发明检测实验，除有特殊说明外，均为常规检测手段，以下结果为多次检测的平均结果及总结。

1）四氯化碳复合因素致大鼠肝纤维化模型：病理检测结果显示本发明产品能够减轻肝纤维化大鼠的炎细胞浸润、脂肪变性、组织增生、和胆管增生情况，其中本发明产品中剂量组（3g/kg）效果最明显。血清及肝组织匀浆检测结果显示中剂量本发明产品能显著降低肝纤维化模型大鼠谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）含量，增加血清白蛋白（ALB）生成，并降低透明质酸（HA），羟脯氨酸（Hyp），肝脏中I型胶原蛋白（Col I），和丙二醛（MDA）的含量。本发明产品中剂量组能显著升高谷胱甘肽-S转移酶（GST）的含量。可见，本发明产品能够降低肝纤维化大鼠肝脏中的转氨酶水平，保护肝功能，能够减轻肝脏脂肪变性和纤维组织增生，具有明显的抗肝纤维化的作用。其作用机制与其能够清除体内氧自由基，减少脂质过氧化有关。

2）鸭乙型肝炎病毒模型：本实验采用鸭胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清，造成鸭乙型肝炎病毒模型，检测血清DHBV-DNA含量。实验证明，本发明产品6g/kg·日剂量组、3g/kg·日剂量组、1.5g/kg·日剂量组可明显降低DHBV-DNA感染鸭血清中DHBV-DNA含量，显著抑制病毒复制，给药第10天高剂量组病毒抑制率超过45%，且停药3天后本发明产品显示出比阳性药拉米夫定更稳定的病毒抑制率，表明本发明产品对DHBV-DNA感染鸭具有较好的治疗作用。

3）在卡介苗加脂多糖致小鼠急性肝损伤实验中，相比于模型组，本发明胶囊各剂量组（6g/kg·日剂量组、3g/kg·日剂量组、1.5g/kg·日剂量组）小鼠血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶活力、肝脏指数显著降低（P﹤0.05），病理HE染色检测结果也显示保肝Ⅰ号各剂量组小鼠局灶性肝细胞坏死程度和炎症细胞浸润情况较模型组显著减轻。因此本发明产品具有显著的保肝降酶作用。

4）在D-氨基半乳糖加脂多糖致小鼠急性肝损伤实验中，本发明产品中剂量组（2.34g/kg）与模型组相比，小鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）含量显著降低，呈现显著性差异（p﹤0.05），病理HE染色检测结果显示该剂量给药组的灶性肝细胞坏死程度较模型组有所减轻，表明本发明产品有较好的保肝降酶作用。在细胞因子的调节方面，本发明产品可以抑制由该模型所引起的小鼠血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、一氧化氮（NO）、诱导性一氧化氮合酶（iNOS）含量的升高，并升高血清中白细胞介素（IL-10）的含量，该结果表明本发明产品可能是通过一定程度上抑制上述免疫调节因子的释放达到免疫调节的作用，从而起到保肝降酶的作用。

5）急性毒性研究

经过预实验得知，本发明产品毒性较低，无法测出半数致死量，因此根据最大给药量法进行本发明产品的急性毒性实验。实验结果表明，给药量96g/kg为最大给药量，在此剂量下，受试动物无任何毒性反应。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种用于治疗肝损伤的药物，其特征在于由按照重量份数计的如下组分制作：党参28-32份、白术19-22份、六神曲18-21份、茯苓14-16份、砂仁9-12份、槟榔8-13份、百样解14-17份、龙胆4-6份、功劳木19-21份、五味子29-32份、枸杞子27-31份、丹参19-22份、山楂29-33份、甘草4-5.5份、柴胡9-11份，制作步骤如下：

步骤（1），取五味子、白术、六神曲、茯苓、砂仁、槟榔、龙胆、枸杞子、丹参、山楂、甘草、柴胡，加水煮提三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并三次滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.3~1.35，得浸膏，备用；其中，每次加水煮提的加水量以浸泡药材为准；

步骤（2），取百样解、党参、功劳木分别粉碎成过100目筛的细粉，混匀备用；

步骤（3），将步骤（1）所得浸膏与步骤（2）所得细粉混匀，在60℃±5℃的温度中干燥后，粉碎过100目筛，用体积分数为70%~90%乙醇制粒、灭菌后，按现代制剂工艺与相应药用辅料制成胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的用于治疗肝损伤的药物，其特征在于包括按照重量份数计的如下组分：党参30份、白术20份、六神曲20份、茯苓15份、砂仁10份、槟榔10份、百样解15份、龙胆5份、功劳木20份、五味子30份 、枸杞子30份、丹参20份、山楂30份、甘草5份、柴胡10份。

3.根据权利要求1所述的用于治疗肝损伤的药物，其特征在于包括按照重量份数计的如下组分：

党参31份、白术20份、六神曲18份、茯苓14.5份、砂仁11份、槟榔12份、百样解15份、龙胆5份、功劳木21份、五味子31份、枸杞子28份、丹参20份、山楂32份、甘草5份、柴胡10份。

4.根据权利要求1所述的用于治疗肝损伤的药物，其特征在于包括按照重量份数计的如下组分：

党参29份、白术21份、六神曲19份、茯苓15.5份、砂仁11份、槟榔12份、百样解16份、龙胆5.5份、功劳木20.6份、五味子29.5份、枸杞子28份、丹参21份、山楂32份、甘草4.5份、柴胡10份。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的用于治疗肝损伤的药物，其特征在于所述的柴胡为滇柴胡。