CN1857622A - 包含天麻和川芎有效成分的药物组合物及制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种包含由天麻和川芎有效成分组成的药用组合物，以及该药用组合物的制剂。所述的天麻提取物有效成分中包括脂溶性或水溶性成分，可以选自天麻素、天麻素苷元、乙酰天麻素、香草醇；川芎提取物有效成分中的脂溶性或水溶性成分可以选自可为川芎嗪和阿魏酸及其衍生物，包括阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、阿魏酸乙酯和阿魏酸川芎嗪、磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪和川芎内酯。该组合物的药物制剂可为药学上的常用剂型，如片剂、分散片、口崩片、脂质体、胶丸剂、胶囊、口服溶液、软胶囊、滴丸、颗粒剂、气雾剂、混悬剂、栓剂、微囊、微丸、散剂、注射剂、粉针剂、乳剂。同时该药物组合物在药物制剂中每单位的含量在0.1mg至1000mg。以克服现有复方制剂的缺点，采用天麻和川芎的主要有效成分进行组合，提高安全性和质量可控性，提高疗效。

Description

包含天麻和川芎有效成分的药物组合物及制剂

技术领域

本发明涉及一种由天麻和川芎有效成分的组合物及制剂，特别是该组合物的制剂。

背景技术

药用天麻是兰科多年生寄生植物，药用其干燥块根，是我国贵重中药。主要成分如天麻素、天麻素苷元、香草醇等。天麻素具有多种药理作用，但对中枢神经系统作用更为突出，可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠、镇痛等中枢抑制作用，用于神经衰弱、神经衰弱综合症及血管性神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)亦可用于脑外伤性综合症、眩晕症，如：美尼尔氏症、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。

药用川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，其有效成分有：生物碱类的川芎嗪、有机酸类的阿魏酸等。川芎嗪对心血管系统有强大活性，对血管平滑肌有解痉作用，对由肾上腺素或氯化钾引起的主动脉收缩有明显拮抗作用；能提高血小板中cAMP含量，对血栓A₂(TXA₂)的活性和生物合成有抑制作用。阿魏酸具有抑制血小板聚集、促进血小板解聚、抗血栓形成、解除血管平滑肌痉挛、抗氧化、抗炎、镇痛等，用于缺血性心脑血管病，如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病等，也用于偏头痛、血管性头痛的治疗。

由天麻和川芎组成的复方制剂也开始研究和正在临床研究，或即将上市，如天芎软胶囊、天芎胶囊、天芎二白汤等。以天麻、川芎为主的天芎复方制剂在治疗偏头痛等已取得显著疗效，直接使患着受益。天芎注射液也即将投入临床，用于偏头痛、老年痴呆、头风眩晕、目系眩急、身体拘倦等症。天麻和川芎合用共同作用于心脑血管、改善微循环、抗血栓、缓解血管痉挛，产生镇静、安眠、镇痛等作用。

但是目前天麻和川芎的复方制剂由于提取工艺的缺点和中药材本身的特点，质量难以控制。不同产地、不同开采季节，原药材的质量差异较大，使复方制剂的质量不够稳定。特别是注射液的有效成分含量、澄明度、色泽都不稳定，给研究和预期疗效带来不确定性。而且，原药材提取物的注射液中以水溶性成分居多，未能充分利用具有很强生理活性的脂溶性成分。再者存在重金属、农药残留的问题，原药材提取物中含有不可预测的杂质，容易引起不良反应。有效成分的含量不稳定和杂质的不确定性等缺点，导致复方制剂，尤其是注射液存在用药带来安全隐患。

发明内容

针对上述复方制剂的缺点，采用天麻和川芎的主要有效成分进行组合，提高安全性和质量可控性，提高疗效。

目前已有单一有效成分的注射剂上市，如阿魏酸钠的片剂、散剂、冻干和注射液；川芎嗪的口服和注射剂，天麻素的口服和注射剂、输液；乙酰天麻素口服制剂等等。

本发明的药用组合物中，阿魏酸的衍生物可以选自于如下一组合物：阿魏酸钠、阿魏酸钾、阿魏酸哌嗪、阿魏酸乙酯和阿魏酸川芎嗪。

本发明的药用组合物中，川芎嗪的衍生物可以选自如下一组合物：川芎内酯、盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪。

优选地，本发明的药用组合物中，由川芎中提取的有效成分是阿魏酸和/或阿魏酸钠。更优选地，在上述组合物中，由天麻中提取的有效成分是天麻素。

本发明的另一优选方案是：由川芎中提取的有效成分是川芎嗪、阿魏酸川芎嗪、盐酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪，而由天麻中提取的有效成分是天麻素、天麻素苷元、乙酰天麻素、香草醇。

本发明采用从天麻或川芎中提取的某些高纯度的有效成分为原料进行复配组合，从而保证了组合物中基本不含对人体有害成分和杂质。现有技术已能对天麻和川芎中的某些成分进行有效的提取和纯化，得到的产品纯度能高达90％以上。因此，优选地，直接采用市售的天麻或川芎的单一成分产品进行组合，如高纯度的天麻素、乙酰天麻素、阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪、阿魏酸川芎嗪等。

本发明的药用组合物中中既包括天麻的有效成分，也包含川芎的有效成分。作为天麻的有效成分可以是脂溶性和水溶性成分，或某几种成分，如天麻素、乙酰天麻素等，作为川芎的有效成分，既可以是阿魏酸和/或其衍生物，也可以是川芎嗪和/或其衍生物，还可以是阿魏酸川芎嗪。

天麻素是天麻中的一种主要有效成分，具有多种药理作用，但对中枢神经系统作用更为突出，可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠、镇痛等中枢抑制作用。可以单独采用。乙酰天麻素和天麻素苷元，其药理作用与天麻素类似，也可以单独采用。

阿魏酸和川芎嗪是川芎的有效成分，都具有增加冠脉血流量、解除血管平滑肌痉挛、抗血栓等作用。因此，川芎的有效成分也可以是阿魏酸或川芎嗪。阿魏酸可以成盐或成酯，例如：阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、阿魏酸乙酯、阿魏酸川芎嗪。阿魏酸盐或酯的药理作用相似，最好不重复使用这几种成分。川芎嗪可以与酸中和，例如，盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪等，最好也不重复使用这几种成分。

本发明的另一目的是提供一种包含天麻和川芎有效成分的药物制剂。

本发明药物制剂的剂型可以是片剂、注射剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂。上述的药物制剂中，还可以含有药学上可接受的附加剂。天麻和川芎有效成分在上述的药物制剂中每单位的含量在0.1mg至1000mg。

本发明的各种剂型中可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如：有效成分容易被氧化，加入抗氧剂亚硫酸钠、半胱氨酸等；有效成分不溶于水，可加入增溶剂吐温-80、去氧胆酸等、粉针可加入赋形剂甘露醇等、制成注射剂可加入氯化钠、葡萄糖作为等渗调节剂等。

片剂中可根据需要加入淀粉、微晶纤维、乳糖等填充剂；可以加入淀粉浆、聚维酮等黏合剂；可以加入羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉等崩解剂；还可以加入滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂。

颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、黏合剂等；液体制剂可加入防腐剂、调味剂；混悬剂可加入助悬剂如纤维素类、海藻酸钠等；口服乳剂中可加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。

本发明的药用组合物能充分发挥各组分的协同作用，有效成分含量明确，基本不含对人体无用或有害的成分，特别能适合制备对药物纯度、安全性要求严格的各种注射剂型，发挥复方天芎注射剂较其他剂型见效快的优点。本发明的各种剂型，从根本上解决了复方天芎制剂用药安全性问题，

本发明同时还提供了该组合物的制备方法。但本发明并不局限于这些实例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求保护的范围。

具体实施方式

实施例1

天麻素            10g

盐酸川芎嗪        20g

0.1mol/L盐酸      适量

加注射用水至1000ml

制法：将盐酸川芎嗪和天麻素溶于80℃约800ml注射用水中，用0.1mol/L盐酸调节pH，再加注射用水至全量，过滤分装于2ml安瓿中，流通蒸汽灭菌(100℃、30分钟)，即得本发明的注射剂。

实施例2

天麻素            20g

阿魏酸钠          25g

甘露醇            10g

0.1mol/L盐酸      适量

加注射用水至1000ml

制法：将阿魏酸钠和天麻素、甘露醇溶于80℃约800ml注射用水中，用0.1mol/L盐酸调节pH，再加注射用水至全量，过滤分装于5ml西林瓶中，冷冻干燥即得粉针。

实施例3

天麻素            100g

盐酸川芎嗪        50g

淀粉              100g

羧甲基纤维素钠    40g

PVP1.5％溶液      适量

硬脂酸镁          5g

制成  1000制剂单位

制法：将盐酸川芎嗪、天麻素、淀粉、羧甲基纤维素钠混合均匀，加入PVP1.5％溶液适量制成软材，60℃左右通风干燥后整粒，加入硬脂酸镁混匀，按常规制备方法制成片剂、口崩片、颗粒剂、胶囊等。

实施例4

天麻素            2.4g

阿魏酸钠          1.2g

葡萄糖            50g

或氯化钠          9g

制成  1000制剂单位

制法：将天麻素和阿魏酸钠溶解于水待用，葡萄糖或氯化钠溶解于注射用水中，加热煮沸，加入针用活性炭0.1％(w/v)吸附约15分钟，过滤入待用的溶液中，加注射用水至全量，过滤入输液瓶中，115℃、30分钟灭菌即得。

实施例5

天麻素            100g

磷酸川芎嗪        25g

0.1mol/L盐酸      适量

加注射用水至1000ml

制法：将磷酸川芎嗪和天麻素溶于80℃约800ml注射用水中，用0.1mol/L盐酸调节pH，再加注射用水至全量，过滤分装于2ml安瓿中，流通蒸汽灭菌(100℃、30分钟)，即得本发明的注射剂。

实施例6

天麻素            200g

阿魏酸钠          50g

淀粉              100g

羧甲基淀粉钠      50g

淀粉2.0％溶液     适量

滑石粉            2g

制成  1000制剂单位

制法：将阿魏酸钠、天麻素、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入淀粉2.0％溶液适量制成软材，60℃左右通风干燥后整粒，加入滑石粉混匀，按常规制备方法制成片剂、口崩片、颗粒剂、胶囊等。

实施例7

乙酰天麻素        50g

阿魏酸钠          50g

按常规法制备。

实施例8

乙酰天麻素        25g

盐酸川芎嗪        100g

按常规法制备。

实施例9

天麻素            50g

阿魏酸哌嗪        100g

按常规法制备。

局部刺激性试验

1、试验材料

(1)动物：家兔，雌雄兼用，2.0～2.5kg，购自四川实验动物管委会试验场。合格证号：川实动管99-14。

(2)实验方法

1)家兔耳缘血管刺激试验

根据“中药注射剂研制指导原则”，取健康家兔3只，每日于一侧耳缘静脉以无菌操作方法推注浓度约为3.6mg/ml(天麻素+阿魏酸钠)的注射剂2.0ml，另一侧推注等容积生理盐水，连续三次，于注完药液后24小时将家兔处死，解剖动物血管做病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。

2)家兔股四头肌刺激试验

取健康家兔3只，于每只家兔的一侧股四头肌以无菌操作方法注入浓度为3.6mg/ml(天麻素+阿魏酸钠)的注射剂1.0ml，另一侧相应部位用同法注入1.0ml灭菌生理盐水作为对照。于注完药液后48小时后放血将家兔处死，解剖后取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按通用“注射剂刺激反应评分标准”判断结果。

3)试验结果

1)家兔耳缘血管刺激试验

家兔每日耳缘静脉推注浓度为3.6mg/ml的注射剂2.0ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察无组织变形或坏死等显著刺激性反应。

2)家兔股四头肌刺激试验

家兔股四头肌注入浓度为3.6mg/ml的5注射剂1.0ml，48小时后未见明显刺激反应，反应分值为0。表明注射5mg/ml的5注射剂对家兔股四头肌无明显刺激作用。

Claims (8)

1、一种药用组合物，其特征在于：该药用组合物包含一种或一种以上的由天麻中提取的有效成分以及一种或一种以上的由川芎中提取的有效成分，所述有效成分可以是脂溶性或水溶性成分。

2、如根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的天麻提取物中的脂溶性或水溶性成分可以选自天麻素、天麻素苷元、乙酰天麻素、香草醇。

3、如根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的川芎提取物中的脂溶性或水溶性成分可以选自可为川芎嗪和阿魏酸及其衍生物，包括阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、阿魏酸乙酯和阿魏酸川芎嗪、磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪和川芎内酯。

4、如根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的天麻提取物的有效成分是天麻素和/或乙酰天麻素。

5、如根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的川芎提取物的有效成分是阿魏酸和/或阿魏酸钠。

6、如根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的川芎提取物的有效成分是盐酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。

7、根据权利要求1～6之一所述的药物组合物的、心脑血管疾病的药物制剂，该药物制剂可为药学上的常用剂型，如片剂、分散片、口崩片、脂质体、胶丸剂、胶囊、口服溶液、软胶囊、滴丸、颗粒剂、气雾剂、混悬剂、栓剂、微囊、微丸、散剂、注射剂、粉针剂、乳剂。

8、如根据权利要求9所述的药物组合物制剂，其特征在于，所述时药物制剂还含有药学上可接受的药用辅料，所述的药物组合物在药物制剂中每单位的含量在0.1mg至1000mg。