CN1843474A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种预防和/或治疗心脑血管疾病的药物组合物，其包含川芎和天麻分别经0－80％的乙醇水溶液提取所得的提取物，两种提取物的重量比为1∶5～5∶1，所述提取物经高效液相色谱法分析具有川芎嗪、阿魏酸、天麻苷的特征峰。所述药物组合物可用于预防和/或治疗中风及中风后遗症、冠心病、偏头疼、神经性头痛、慢性心衰、心律失常以及由脑血管疾病引起的老年性痴呆等心脑血管疾病。另外，本发明还提供了该药物组合物的制备方法，该方法简单，经济，可适用于具有常规中药注射剂生产设备的企业，无需增加特殊设备，所制得的注射制剂经动物实验，药效显著，安全性高。

Description

药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制药领域，具体涉及包含川芎和天麻提取物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

川芎味辛、气温，入肝经血分，为血中气药，辛散温通，有很强的活血化瘀、温通血脉、祛风止痛的作用。此外，朱丹溪还认为：川芎味辛，气温，能升能散，能畅血中之气，使血自生。清代陈士铎对“川芎生血”的解释是：川芎动而散气，而血若大动，则走而不能生；血若不动，则止而不能生，川芎动而畅血中之气，使血自生。川芎既散而又能行气以助血自生，使得既获生血之益，又无瘀血之忧，用以治疗中风后遗诸症既可使瘀血散，外风去，脉络通，又可避免中风的再度发作，是以为方中主药。天麻味甘，性平，具有很好的平肝熄风作用，《本草纲目》认为：天麻乃肝经气分之药……入厥阴之经而治诸病。《药品化义》认为：肝病则筋急，用(天麻)甘和缓其坚劲，乃补养肝胆，为定风神药。若中风、风痫、惊风、头风、眩晕，皆肝胆风证，悉以此治。《中华临床中药学》总结为：天麻善平熄肝风，对各种原因引起的肝风内动，无论寒、热、虚、实，均可配伍应用，同时天麻还能祛风通络，配合川芎可使肝平风熄，外风散而脉络通，痰饮自降，郁火自散，在方中用为辅药。两药合用，兼顾活血熄风，使瘀血化，新血生，肝风熄，痰饮降，风火散，起居饮食适宜，诸症自会渐除。

现代药理研究表明：川芎对于缓解冠心病心绞痛有较好疗效，并可较明显地扩张冠脉，增加冠脉溶量及心肌营养血流量，使心肌供氧量增加，促进心肌供氧和耗氧的平衡。能缩短血栓长度，减轻血栓干重和湿重，具有明显的抗血小板聚集作用，川芎对犬、猫、兔等麻痹动物作静脉注射(或肌肉注射)降压作用较明显。

天麻性味甘平，为肝经气分主药，既息肝风，又平肝阳，平肝息风止痉，用于头痛眩晕，肢体麻木，小儿惊风，癫痫抽搐，破伤风症，天麻的药用历名已有二千多年。《药性论》说：“治冷气顽痹，瘫痪不遂，语多恍惚，多惊失态。中医临床用于治疗惊风抽搐，肢体麻木，头痛眩晕，冠心病，面肌痉挛等疾病，现代药理研究表明：1、对中枢神经系统的作用：天麻有镇静，镇痛，抗惊厥作用。2、对心血管系统的作用，有降血压作用，并有减慢心律的作用，能增加心、脑血流量，降低血管阻力及舒张外周血管，对垂体后叶素所致实验性心脏缺血有保护作用，还有提高耐缺氧的能力。3、抗过氧化及延缓衰老的作用；平肝熄风舒肝郁散气滞作用，而肝风，肝气郁滞是致衰老的因素之一。4、抗炎作用：对各种炎症和肿胀均有抑制作用。5、对风湿痹症的作用：可用于风湿痹症，四肢拘挛等症。6、免疫活性作用，在《本草纲目》中谓之治风之神药，又可助方中川芎活血散瘀，祛讽止痛之力，为方中之臣兼佐药主动。本方药少力专组方精良，川芎天麻，一长于活血息风止痛，一长于于平肝息风治眩晕，二药相辅相济，便风邪去，肝风息，气血和脉络通，则用于治疗中风及中风后遗症、冠心病、偏头疼、神经性头痛、慢性心衰、心律失常、由脑血管疾病引起的老年性痴呆以及心脑血管疾病的早期预防。

该两味中药制成经注射给药的复方制剂，用于脑血栓后遗症、冠心病、偏头疼、慢性心衰、心律失常等疾病治疗及早期预防的药物尚无先例。

发明内容

本发明的目的是根据中医理论并结合现代科学方法，根据川芎、天麻有效成份的理化性质，分别提取和纯化药材的有效成分，再将经提取所得两药材的有效成分按比例混合，以适量的注射用水溶解，加适量辅料配制成可供注射的现代中药制剂。

在一个方面中，本发明提供一种预防和/或治疗心脑血管疾病的药物组合物，其包含川芎和天麻分别经0-80％的乙醇水溶液提取所得的提取物，两种提取物的重量比为1∶5～5∶1，所述提取物经高效液相色谱法分析具有川芎嗪、阿魏酸、天麻苷的特征峰。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗选自下列的心脑血管疾病：中风及中风后遗症、冠心病、偏头疼、神经性头痛、慢性心衰、心律失常、由脑血管疾病引起的老年性痴呆。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物配制成注射剂，包括静脉注射、肌肉注射、穴位注射用注射剂。所述注射剂可以是冻干粉针剂、大容量注射剂或小容量注射剂。

在一个优选实施方案中，所述的冻干粉针剂还包含以葡萄糖、半乳糖、右旋糖苷、甘露醇、明胶、果糖、磷酸钠、磷酸二氢钠、氯化钠、枸橼酸钠等其中一种、两种或更多种组成的支架物。

在另一个优选实施方案中，所述小容量注射剂还包含吐温80、丙二醇中任一种作为增溶剂或助溶剂。

在又一优选实施方案中，所述大容量注射剂还包含泊洛沙姆、丙二醇中任一种作为增溶剂或助溶剂。

在另一个方面中，本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括下列步骤：

(a)用浓度为0～80％的8倍量乙醇提取川芎，得到川芎提取液；

(b)将川芎提取液减压回收至比重1.0～1.1，加入乙醇使醇的浓度达到60％-80％，0～15℃放置24～48小时，过滤，调整滤液PH值为8.0，0～15℃放置24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3，得到川芎提取浸膏；

(c)用浓度为0～80％的8倍量乙醇提取天麻，得到天麻提取液；

(d)将天麻提取液减压回收至比重1.0～1.1，加入乙醇使醇的浓度达到60％-80％，0～15℃放置24～48小时，过滤，调整滤液PH值为8.0，0～15℃放置24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3，得到天麻提取浸膏；

(e)将川芎提取浸膏和天麻提取浸膏以1∶5～5∶1的重量比混合。

本发明的有利之处是工艺设备及流程简单，经济，可适用于具有常规中药注射剂生产设备的企业，无需增加特殊设备，所制得的注射制剂经动物实验，药效显著，安全性高。

具体实施方式

川芎有效成分的提取

川芎经粉碎，以6～10倍量的(0～80％)乙醇提取，每次提取1～2小时，提取三次，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到60％～80％，低温(0～15℃)放置24～48小时，过滤，滤液以5～40％NaC₂O₃、5～40％NaHCO₃、5～40％NaOH中的一种调PH值8.0，低温(0～15℃)放置24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的提取物。

天麻有效成分的提取

天麻经粉碎成粗颗粒，以5～8倍量的(0～80％)乙醇提取，每次1.0小时，提取三次，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到60％～80％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至无醇味，加水稀释，低温放置(0～10℃)24～48小时，离心过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的提取物。

小容量注射剂的制备

上述川芎、天麻提取物以川芎∶天麻＝1∶5～5∶1的重量比制成的中间体，以注射用水溶解，加氯化钠作等渗调节剂，加0.1～0.5％的活性炭，80～100℃保温30分钟，冷藏，过滤，加入吐温80、丙二醇中任一种作增溶剂或助溶剂，调pH6.0～7.5，精滤，分装于2ml、5ml、10ml、20ml、50ml安瓿或瓶中，灭菌，制成质量可控、稳定性好的小容量注射剂。

大容量注射剂的制备

上述川芎、天麻提取物以川芎∶天麻＝1∶5～5∶1的重量比制成的中间体，以氯化钠、葡萄糖等其中一种作等渗调节剂，加0.1～0.5％的活性炭，80～100℃保温30分钟，冷藏，过滤，加入泊洛沙姆、丙二醇中任一种作增溶剂或助溶剂，调pH6～7.5，精滤，分装于100ml、250ml瓶中，灭菌，制成质量可控、稳定性好的大容量注射剂。

冻干粉针的制备

上述川芎、天麻提取物以川芎∶天麻＝1∶5～5∶1的重量比制成的中间体，以葡萄糖、半乳糖、右旋糖苷、甘露醇、明胶、果糖、磷酸钠、磷酸二氢钠、氯化钠、枸橼酸钠等其中一种、两种或更多种以不同比例组成的支架物，以成型好、复溶性好、澄明度好为考察的指标，加入一定量的注射用水溶解，除热原、除菌过滤，滤液灌装到5ml、10ml、15ml、20ml、25ml或50ml的瓶中，冷冻干燥，得冻干制剂，压盖，即得。

有益效果

本发明是从中药现代生产技术中，通过实验优选出一整套能对川芎和天麻有效成份充分提取，对无效成分可充分去除，进而可制成安全有效、质量可控的中药复方注射制剂的方法。本发明所提供的工艺方法，工艺设备及流程简单，经济，可适用于具有常规中药注射剂生产设备的企业，无需增加特殊设备。所制得的注射制剂经动物实验表明药效显著，安全性高。

实施例

以下通过优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下。本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。

另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。提取物的混合比例均为重量比。

实施例1：川芎有效成分提取-方案1

川芎经粉碎成粗颗粒1.0Kg，50％乙醇8倍量溶剂提取，每次1小时，提取三次，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到70％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液以40％Na₂CO₃调PH值＝8.0，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的浸膏42g。

实施例2：川芎有效成分提取-方案2

川芎经粉碎成粗颗粒1.0Kg，70％乙醇8倍量溶剂提取，每次1小时，提取三次，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到80％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液以20％NaOH调PH值＝8.0，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的浸膏40g。

实施例3：川芎有效成分提取-方案3

川芎经粉碎成粗颗粒1.0Kg，以8倍量的水提取三次，每次提取1～2小时，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到85％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液以40％NaHCO₃调PH值＝8.0，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收溶剂至比重1.2～1.3的浸膏46g。

实施例4：天麻有效成分提取-方案1

天麻经粉碎成粗颗粒1.0Kg，以5倍量的50％乙醇提取，提取三次，每次提取1.0小时，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到85％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至无醇味，加0.5倍量注射用水稀释，低温放置(5～10℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的浸膏23g。

实施例5：天麻有效成分提取-方案2

天麻经粉碎成粗颗粒1.0Kg，以6倍量的30％乙醇提取，提取三次，每次提取1.0小时，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到80％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至无醇味，加入0.5倍量注射用水稀释，低温放置(5～10℃)24～48小时，离心过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的浸膏28g。

实施例6：天麻有效成分提取-方案3

天麻经粉碎成粗颗粒1.0Kg，以8倍量的水提取，提取三次，每次提取1.0小时，合并提取液，减压回收至比重1.0～1.1(80℃测定)，加入乙醇，使醇的浓度达到70％，低温放置(0～15℃)24～48小时，过滤，滤液减压回收至无醇味，加入0.5倍量注射用水稀释，低温放置(5～10℃)24～48小时，离心过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3(80℃测定)的浸膏32g。

实施例7：小容量注射剂制备-方案1

川芎、天麻一定比例(5∶1，w/w)的提取物，加入一定量的注射用水，加热溶解，加入配制总量0.9％氯化钠，调节pH值6.0～7.5，加活性炭，80～100℃保温30分钟，冷至室温，0～15℃冷藏24～48小时，过滤，加入2％吐温-80，加注射用水至配制总量，调节pH值5.0～7.0，过滤，滤液灌封至2ml安瓿中，灭菌，即得。

实施例8：小容量注射剂制备-方案2

川芎、天麻一定比例(3∶1，w/w)的提取物，加入一定量的注射用水，加热溶解，加入配制总量0.9％氯化钠，调节pH值6.0～7.5，加活性炭，80～100℃保温30分钟，冷至室温，0～15℃冷藏24～48小时，过滤，加入20％丙二醇，加注射用水至配制总量，调节pH值5.0～7.0，过滤，滤液灌封至5ml安瓿中，灭菌，即得。

实施例9：小容量注射剂制备-方案3

川芎、天麻一定比例(2.5∶1，w/w)的提取物，加入一定量的注射用水，加热溶解，加入配制总量0.9％氯化钠，调节pH值6.0～7.5，加活性炭，80～100℃保温30分钟，冷至室温，0～15℃冷藏24～48小时，过滤，加入5％泊洛沙姆，溶解，加注射用水至配制总量，调节pH值5.0～7.0，过滤，滤液灌封至20ml安瓿中，灭菌，即得。

实施例10：大容量注射剂制备-方案1

川芎、天麻一定比例的提取物(1∶2，w/w)，加入一定量的注射用水，加热溶解，加入配制总量0.9％氯化钠，调节pH值6.0～7.5，加活性炭，80～100℃保温15分钟，冷至室温，0～15℃冷藏24～48小时，过滤，加入20％丙二醇，加注射用水至配制总量，调节pH值5.0～7.0，过滤，滤液灌封至100ml、250ml、500ml输液瓶或软包装中，灭菌，即得。

实施例11：大容量注射剂制备-方案2

川芎、天麻一定比例的提取物(5∶1，w/w)，加入一定量的注射用水，加热溶解，加入配制总量0.9％葡萄糖，调节pH值5.0～7.0，加活性碳，80～100℃保温15分钟，冷至室温，0～15℃冷藏24～48小时，过滤，加入2％泊洛沙姆，加注射用水至配制总量，调节pH值5.0～7.0，过滤，滤液灌封至100ml、250ml、500ml输液瓶或软包装中，灭菌，即得。

实施例12：冻干粉针剂制备-方案1

川芎、天麻一定比例的提取物(4∶1，w/w)，以半乳糖为支架剂，加入一定量的注射用水溶解，除热原，调pH值，除菌过滤，滤液灌装于5ml、10ml、15ml或20ml的西林瓶中，冷冻干燥，得冻干制剂，压盖，即得。

实施例13：冻干粉针剂制备-方案2

川芎、天麻一定比例的提取物(3.5∶1，w/w)，以半乳糖∶右旋糖苷＝1∶1为支架剂，加入一定量的注射用水溶解，除热原，调pH值，除菌过滤，滤液灌装于5ml、10ml、15ml或20ml的西林瓶中，冷冻干燥，得冻干制剂，压盖，即得。

实施例14：冻干粉针剂制备-方案3

川芎、天麻一定比例的提取物(4.5∶1，w/w)，以果糖∶右旋糖苷∶氯化钠：1∶2∶1为支架剂，加入一定量的注射用水溶解，除热原，调pH值，除菌过滤，滤液灌装于5ml、10ml、15ml或20ml的西林瓶中，冷冻干燥，得冻干制剂，压盖，即得。

实施例15

将以上方法制备的注射剂用高效液相色谱法分析(测定条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.5％冰醋酸水溶液为流动相梯度洗脱，检测波长270nm)，结果见图1，发现有川芎嗪、阿魏酸、天麻苷等的特征峰。

实施例16

FeCl₃引起的永久性MCAO及丝线法引起的暂时性MCAO大鼠静脉输注给予本发明注射剂(川芎∶天麻＝3∶1，相当于生药0.5g、1.0g、2.0g/kg)后，能明显改善模型动物的行为障碍程度，缩小脑梗死范围。与模型对照组比较分别缩小20.7％(P＜0.05)、29.6％(P＜0.01)、30.8％(P＜0.001)、和33.8％(P＜0.05)、49.5％(P＜0.001)、52.5％(P＜0.001)。

实施例17

静脉输注给予本发明注射剂(川芎∶天麻＝3∶1，相当于生药0.5g、1.0g、2.0g/kg)能增加高粘血症大鼠软脑膜血流量。分别于给药后30、20、5min起效，维持至给药后60min，与给药前比较，血流量增加最大百分数分别为42.3±21.1％、50.7±34.4％、51.9±39.0％，明显高于模型对照组22.3±16.5％(P均＜0.05)。

实施例18

静脉注射给予本发明注射剂(川芎∶天麻＝3∶1，相当于生药0.5g、1.0g、2.0g/kg)能抑制多种诱导剂(ADP、AA、CG)引起的大鼠血小板聚集，延长电刺激引起的大鼠动脉血栓形成时间；静脉输注给予天芎1、2、4g(生药)/kg能减低高粘血症大鼠全血粘度。对ADP诱导的聚集抑制率分别为17.0％(P＜0.05)、21.6％(P＜0.05)、27.3％(P＜0.05)；对AA诱导的聚集抑制率分别为46.7％(P＜0.01)、50.4％(P＜0.01)、53.3％(P＜0.01)；对CG诱导的聚集抑制率分别为36.2％(P＜0.01)、38.8％(P＜0.01)、44.9％(P＜0.01)。

实施例19

大鼠经缺血再灌注后出现明显脑水肿，静脉输注本发明注射剂(川芎∶天麻＝3∶1，相当于生药0.5g、1.0g、2.0g/kg)可不同程度减轻脑水肿，与模型对照组比较，脑水肿分别减轻了48.3％(P＜0.05)、58.6％(P＜0.01)、93.1％(P＜0.001)。

实施例20

经家兔耳缘静脉注射本发明制备的注射剂，按1.04g生药/kg剂量，每天一次，连续3天，注射部位及四周血管均完整清晰，未见红肿充血等炎性及刺激反应，与生理盐水对照比较无明显差异。

实施例21

取本发明制备的注射剂以生理盐水、蒸馏水为对照样品，按中国药典规定的溶血试验方法试验，结果表明，本发明制备的注射剂无溶血现象。

实施例22

取体重209±16g的健康豚鼠20只，雌雄兼用，随机分为4组，每组5只，其中2组每鼠连续注射本发明制备的注射剂；另2组每鼠连续3次隔日腹腔注射5％卵蛋白，进行致敏。于首次致敏后第14天和21天，分别从各自2组中选取其中1组，颈外静脉注射相应的致敏原1ml进行攻击试验，观察给药后15分钟内豚鼠有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、甚至死亡等过敏反应症状。结果表明，14天和21天注射本发明制备的注射剂，均无过敏反应。

Claims (9)

1.一种预防和/或治疗心脑血管疾病的药物组合物，其包含川芎和天麻分别经0-80％的乙醇水溶液提取所得的提取物，两种提取物的重量比为1∶5～5∶1，所述提取物经高效液相色谱法分析具有川芎嗪、阿魏酸、天麻苷的特征峰。

2.权利要求1所述的药物组合物，所述的心脑血管疾病选自中风及中风后遗症、冠心病、偏头疼、神经性头痛、慢性心衰、心律失常以及由脑血管疾病引起的老年性痴呆。

3.权利要求1或2所述的药物组合物，其配制成注射剂。

4.权利要求3所述的药物组合物，其中所述的注射剂包括静脉注射、肌肉注射、穴位注射用注射剂。

5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述的注射剂为冻干粉针剂、大容量注射剂或小容量注射剂。

6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述的冻干粉针剂还包含以葡萄糖、半乳糖、右旋糖苷、甘露醇、明胶、果糖、磷酸钠、磷酸二氢钠、氯化钠、枸橼酸钠等其中一种、两种或更多种组成的支架物。

7.权利要求5所述的药物组合物，其中所述小容量注射剂还包含吐温80、丙二醇中任一种作为增溶剂或助溶剂。

8.权利要求5所述的药物组合物，其中所述大容量注射剂还包含泊洛沙姆、丙二醇中任一种作为增溶剂或助溶剂。

9.制备权利要求1中所述的药物组合物的方法，包括下列步骤：

(a)用浓度为0～80％的8倍量乙醇提取川芎，得到川芎提取液；

(b)将川芎提取液减压回收至比重1.0～1.1，加入乙醇使醇的浓度达到60％-80％，0～15℃放置24～48小时，过滤，调整滤液PH值为8.0，0～15℃放置24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3，得到川芎提取浸膏；

(c)用浓度为0～80％的8倍量乙醇提取天麻，得到天麻提取液；

(d)将天麻提取液减压回收至比重1.0～1.1，加入乙醇使醇的浓度达到60％-80％，0～15℃放置24～48小时，过滤，调整滤液PH值为8.0，0～15℃放置24～48小时，过滤，滤液减压回收至比重1.2～1.3，得到天麻提取浸膏；

(e)将川芎提取浸膏和天麻提取浸膏以1∶5～5∶1的重量比混合。

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