CN108358825A - 一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺、组合药及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺、组合药及其应用，所述治疗血管性痴呆药物的结构式为下式所示，

Description

一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺、组合药及其应用
所属技术领域
本发明涉及一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺、组合药及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
血管性痴呆（vascular dementiame简称：VaD）是由脑血管病变所引起的一种痴呆综合症，其早期表现主要是头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍、耳鸣、记忆力轻度受损、注意力不集中和一些情绪变化，但随着病情的发展，则会相继出现神经精神症状，如发音不清、吞咽困难、面肌麻痹、生活不能自理、失认、尿失禁、偏竣、幻听、幻视，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等。
血管性痴呆(VaD)是引起老年期痴呆的第二病因，在痴呆症中占10%～50%。VaD是一个综合征，不是一个单一的疾病，不同的血管病理变化均可引起VaD症状，包括大、小动脉病变，弥漫性缺血性白质病变，心脏脱落栓子的栓塞，血液动力学改变，出血，血液学因素和遗传性疾病等。与VaD有关的病理生理机制包括局灶性缺血性损害，白质病变，其它与缺血有关的因子，功能因素。这些机制中哪个机制起主要作用，目前尚不明了，但很可能是多个机制协同作用导致VaD。
现代医学常采用胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、他克林、石杉碱甲、卡巴拉汀）、抗精神病药物（氟哌啶醇、甲硫达嗪、利培酮、奥兰扎平）单独或联合治疗血管性痴呆，在临床上取得了一定疗效，但该类化学药物对于肝肾毒副作用较为明显，用药安全性存在隐患，不宜长期服用。因此需要一种新的药物来治疗血管性痴呆。
发明内容
本发明的目的在于扩展（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的应用，尤其是将其用于治疗血管性痴呆组合药中的应用。
本发明的一个目的在于提供一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，所述治疗血管性痴呆药物的结构式为下式所示，
。
所述治疗血管性痴呆药物的工艺合成路线为：
。
所述治疗血管性痴呆药物的工艺方法为：
（1）、向于高压反应釜中的（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①中加入液氨②，封釜后向反应釜中加压加热，同时不断搅拌，待反应结束后停止搅拌，自然冷却至室温后降压，得到（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③；
（2）、将步骤（1）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③加入到有机溶剂与50%的氢氧化钠溶液中，搅拌完全溶解后加入1-氯乙酸苯酯④与催化剂，继续不断搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，得到（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷-N-乙酸苯酯⑤；
（3）、将步骤（2）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷-N-乙酸苯酯⑤与氨水混合，在20-30℃下反应11-16小时，得到（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑥；
（4）、将步骤（3）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑥在氢碘酸存在下加入促进剂，充分搅拌，反应2-4小时，发生还原反应，生成（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦。
进一步地，所述步骤（1）中加压后压强为3-4MPa，所述加热后温度为200-350℃。
进一步地，所述步骤（2）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚与二氧六环中一种，所述催化剂为碘化铜。
进一步地，所述步骤（4）中促进剂为乙醇。
进一步地，所述步骤（1）中液氨与（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①摩尔比为1-5.5:1；
所述步骤（2）中（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③与1-氯乙酸苯酯④的物质的量之比为1:1-1.5。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗血管性痴呆的组合药，所述治疗血管性痴呆组合药为片剂、胶囊或颗粒。
进一步地，所述片剂、胶囊或颗粒由血管性痴呆药物和药学上可接受的辅料制备而成。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗血管性痴呆组合药在制药领域中的应用，在治疗血管性痴呆方面具有良好的应用前景。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
（1）本发明药物开拓了一个新的应用领域，药理作用显著，且制备工艺简单，无需进行多次基团保护与脱保护，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。
（2）本发明组合药对血管性痴呆引起的头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍、耳鸣、记忆力轻度受损、注意力不集中和一些情绪变化等均具有很好的治疗效果，且没有毒副作用，可用于制备和预防血管性痴呆的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为本发明范围的任何限制。
实施例1
治疗血管性痴呆药物的工艺方法为：
（1）、向于高压反应釜中的（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①（10g，3.2mol）中加入液氨②（13g，4.3mol），封釜后向反应釜中加压至3MPa，加热至220℃，同时不断搅拌，待反应结束后停止搅拌，自然冷却至室温后降压，得到（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③（19.87g，4.2mol）；
（2）、将步骤（1）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③（19.87g，4.2mol）加入到有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（60ml）与50%的氢氧化钠溶液（20ml）中，搅拌完全溶解后加入1-氯乙酸苯酯④（20.5g，4.5mol）与催化剂碘化铜（1.25g），继续不断搅拌，于85℃下发生烷基化反应，得到（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷-N-乙酸苯酯⑤；
（3）、将步骤（2）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷-N-乙酸苯酯⑤（34.72g，5.6mol）与氨水（100ml）混合，在30℃下反应12小时，得到（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑥（29.5g，4.25mol）；
（4）、将步骤（3）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑥（29.5g，4.25mol）在氢碘酸（70ml）存在下加入促进剂乙醇（20ml），充分搅拌，反应2.5小时，发生还原反应，生成（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦25.9g，4.1mol）。收率为88.9%。
实施例2-9
反应原料的配比影响
改变将实施例1步骤（1）中的反应原料的配比，其它保持不变，探究原料配比（（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①：液氨②）对（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦的影响。
结合实施例1与实施例2-9可以明显看出，随着（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①：液氨②的摩尔比增加，（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①的转化率也随之增加，但这并不意味着（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①：液氨②的值越大越好，而原料中液氨②含量过高，会增加副反应的进行，反应选择性降低。结合实施例1与实施例2-9，反应的选择性决定了最佳原料摩尔配比（（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①：液氨②）为1:1-5.5。
实施例10-13
压力的影响
改变将实施例1步骤（1）中的压强，其它保持不变，探究压强对（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦的影响。
结合实施例1与实施例10-13可以明显看出，加压对（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①的转化率没有影响，但加压大大提高了（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦的收率和选择性；虽然（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦的收率与选择性随着压强的增大而增大，但继续加压，所得效果的显著性会慢慢降低。
因脑组织缺血会导致血管性痴呆，因此通过本发明组合药进行大鼠缺血性脑缺血的保护作用实验。
选取体重160～240g雄性大鼠，随机分组，每组10只。大鼠用10％水合氯醛(30mg/kg)腹腔注射麻醉。仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)，在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭ICA，然后近心端结扎CCA、ECA。然后在距CCA分叉部4mm处剪一小口，将拴线插入到ICA，这时用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线。用眼科镊轻推拴线，当插入至18mm左右时，可感到阻力无法再向前推进时停止，此时线的头端已可阻碍到大脑中动脉的起始部位，阻断此处的血流。标记后的线浸泡消毒，用无菌生理盐水浸泡备用。大鼠术后缝合伤口，伤口撒青霉素以防感染，术后保持环境温度在22℃，单笼饲养观察。各组给药方式和给药剂量见下表。动物术后24h对其进行神经行为学评分，评分标准：0分，无神经功能受损体征，活动正常；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，行走时向对侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。
行为学评分后，进行脑梗死灶面积测定，(1)取材：腹腔注射10％水合氯醛(30mg/kg)麻醉大鼠，腹主动脉放血处死，迅速断头取脑。脑组织取出后立即放入-20℃低温冰箱快速冷冻20min，去除嗅球、小脑和低位脑干，由前向后冠状面切片，每片大约厚2-3mm，均匀切6片。(2)TTC染色：将脑组织切片放入1％的TTC溶液中，在37℃恒温孵箱中避光染色20min。正常脑组织染色呈红色，脑梗死灶染色呈苍白色。然后将染好色的脑切片置于4％多聚甲醛溶液中固定。(3)计算脑梗死面积：固定后的脑切片排列好，在扫描仪上进行扫描，然后通过ImageJ图像软件统计脑梗死面积。实验结果见下表。
本发明组合药中治疗高剂量组、治疗中剂量组能明显改善脑缺血大鼠的神经功能，显著地降低了脑梗塞面积。上述结果表明，本发明组合药对缺血性脑缺血的大鼠有较强的保护作用，从而对血管性痴呆有很好的治疗效果。
本发明组合药对脑缺氧小鼠血清中的MDA、NO的影响。
选取体重为16～24g昆明种小鼠，雌雄各半，随机分组，每组10只，分为空白对照组，实验组。各组小鼠灌胃给药，实验组给药剂量为8mg/Kg，空白对照组给予等量的生理盐水，每天1次，连续灌胃14天。各组于末次给药后1小时，将小鼠放置于10g钠石灰的140mL广口瓶中，密闭缺氧15min后，取出小鼠立即断颈椎处死，分离血清于-20℃保存备用。采用全自动生化分析仪检测血清丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等指标。
实验结果见下表。
本发明组合药能显著的抑制密闭脑缺氧小鼠血清中MDA、NO的含量(P<0.05)。一般来说脑组织缺氧，血清中的MDA和NO水平会大幅度增高，对脏器和组织细胞的毒性会越大。由此可知，本发明组合药能保护脑缺氧组织，起到抗脑缺氧的作用。
本发明组合药对大鼠急性心肌缺血模型范围的影响。
血管性痴呆病因与自由基参与组织损伤有关，其产物丙二醛(MDA)等过氧化脂质(LPO),引起血管内皮损伤。
取急性心肌缺血造模成功后的大鼠，缺血30min后，经颈动脉插管缓慢注入1％伊文斯蓝2-3mL，将非缺血心肌染成蓝色。剪去梗死心肌，称湿重，以梗死区湿重占全心湿重的百分比表示心肌梗死范围。
结果先见下表。
本发明组合药能显著降低心肌梗塞范围,由此可见，本发明组合药能显著降低心肌缺血引起的组织坏死，对缺血组织有明显的保护作用。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述治疗血管性痴呆药物的结构式为下式所示，
。
2.根据权利要求1所述的一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述治疗血管性痴呆药物的工艺合成路线为：
。
3.根据权利要求1所述的一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述治疗血管性痴呆药物的工艺方法为：
（1）、向于高压反应釜中的（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①中加入液氨②，封釜后向反应釜中加压加热，同时不断搅拌，待反应结束后停止搅拌，自然冷却至室温后降压，得到（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③；
（2）、将步骤（1）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③加入到有机溶剂与50%的氢氧化钠溶液中，搅拌完全溶解后加入1-氯乙酸苯酯④与催化剂，继续不断搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，得到（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷-N-乙酸苯酯⑤；
（3）、将步骤（2）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷-N-乙酸苯酯⑤与氨水混合，在20-30℃下反应11-16小时，得到（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑥；
（4）、将步骤（3）得到的（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑥在氢碘酸存在下加入促进剂，充分搅拌，反应2-4小时，发生还原反应，生成（S）-4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺⑦，即治疗血管性痴呆药物。
4.根据权利要求3所述的一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（1）中加压后压强为3-4MPa，所述加热后温度为200-350℃。
5.根据权利要求3所述的一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚与二氧六环中一种，所述催化剂为碘化铜。
6.根据权利要求3所述的一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（4）中促进剂为乙醇。
7.根据权利要求3所述的一种治疗血管性痴呆药物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（1）中液氨与（S）-4-甲基-2-氧代四氢呋喃①摩尔比为1-5.5:1；
所述步骤（2）中（S）-4-甲基-2-氧代-吡咯烷③与1-氯乙酸苯酯④的物质的量之比为1:1-1.5。
8.一种治疗血管性痴呆组合药，其特征在于：所述治疗血管性痴呆组合药为片剂、胶囊或颗粒。
9.根据权利要求8所述的一种治疗血管性痴呆组合药，其特征在于：所述治疗血管性痴呆组合药在制药领域中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104000815A (zh) * 2014-06-13 2014-08-27 石药集团欧意药业有限公司 一种含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物及其应用
CN106397294A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 山东默得森生物制药有限公司 一种促智药物(s)‑奥拉西坦的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104000815A (zh) * 2014-06-13 2014-08-27 石药集团欧意药业有限公司 一种含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物及其应用
CN106397294A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 山东默得森生物制药有限公司 一种促智药物(s)‑奥拉西坦的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张付利 等: "《有机化学》", 28 February 2018, 河南大学出版社 *
张巧玲 等: "《化工工艺学》", 31 July 2015, 国防工业出版社 *

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