CN109651253A - 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 - Google Patents
苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109651253A CN109651253A CN201710947481.0A CN201710947481A CN109651253A CN 109651253 A CN109651253 A CN 109651253A CN 201710947481 A CN201710947481 A CN 201710947481A CN 109651253 A CN109651253 A CN 109651253A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- salt
- acid ester
- cinnamic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
- C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
- C07D231/32—Oxygen atoms
- C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用，本发明的优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗脑神经损伤类疾病，如脑中风及相关疾病有很好的疗效，急性毒性低且不具有潜在心脏毒性风险，与现有药物相比显示了突出的技术效果及实质的科学进步。所述的苯丙烯酸酯衍生物,为具有通式I所示的化合物或其盐：
Description
技术领域
本发明涉及苯丙烯酸酯衍生物及其应用。
背景技术
神经细胞损伤具有多因素、多途径、多环节的特点，仅仅干预其中某一环节或单一途径的治疗效果并不显著。近年来，中药被广泛应用于治疗神经系统疾病，发挥神经保护作用。中药在治疗神经损伤性疾病上具有多靶点协同作用的优势，可从多途径干预神经细胞损伤的病理过程。
发明人发现中药中，许多具有神经保护作用的单体或有效成分含有苯丙烯酸(酯)结构，例如：北玄参苷A1、B1、B2、C1为天然的神经保护剂，可对抗谷氨酸对神经细胞的损伤；p-甲氧基肉桂酸以及(E)-p-甲氧基肉桂酸甲酯也是天然神经保护剂，可对抗谷氨酸对神经细胞的损伤；咖啡酸是一种抗氧化剂，可抑制自由基诱导的大鼠血红细胞的溶解，对细胞膜有很强的剂量依赖性的保护作用，且为DPPH清除剂，可保护谷氨酸损伤的神经细胞；CalebinA是一种神经保护剂，可保护PC12细胞免受β淀粉损伤；p-香豆酸亦有神经保护活性；肉桂酸也是一种有效的神经保护剂，对抗谷氨酸对大鼠皮质细胞原代培养物的损伤；阿魏酸可抗氧化(超氧化物阴离子清除剂)，抑制血小板聚集，并可进行神经保护，对抗谷氨酸损伤。然而，大部分具有神经保护作用的天然产物存在神经保护活性弱、生物利用度低等缺点,难以作为临床治疗剂使用。
依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，2011年于日本上市，临床上主要用于治疗急性缺血性脑卒中。由于依达拉奉分子量较小，脂溶性高，可有效地透过血脑屏障，提高脑内浓度，从而提升药效。此外，依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂，可有效清除脑组织内的羟基自由基(OH-)，减轻脑缺血以及由缺血引起的脑水肿及脑组织损伤，从而有效保护神经细胞。依达拉奉还能抑制脂质过氧化反应，从而减小缺血半暗带面积，延缓脑神经细胞的凋亡。然而，依达拉奉作为神经保护剂存在理化性质不稳定、口服生物利用度低，临床使用只能注射给药等缺陷。
综上，对具有神经保护作用的活性天然产物或依达拉奉进行结构改造或修饰，以发现高效低毒、药代特征合理的新型神经保护药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供一类苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用，以克服天然产物及依达拉奉作为神经保护剂的已有缺陷和不足。
本发明所述的苯丙烯酸酯衍生物，为具有通式I所示的化合物或其盐：
其中，R1～R8各自独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、乙酰氧基或卤素，且R6，R7为氢，R8为甲基时，R1～R5不同时为氢。
R6，R7为氢、R8为甲基时，R1～R5可各自独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、乙酰氧基或卤素，但R1～R5不能同时为氢，即为具有通式Ia所示的化合物或其盐：
所述化合物的盐为药物学上可接受的阴离子盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐。
优选的，所述的丙烯酸酯衍生物包括表1所示的化合物：
表1
药理实验表明，本发明化合物体外可不同程度抑制ADP诱导的血小板聚集，其中化合物T-2～T-20抑制作用明显优于阿魏酸、依达拉奉和化合物CAS:128253-87-2。当浓度为0.1mmol/L时，化合物T-2，T-3，T-7，T-9，T-12，T-14，T-15，T-17和T-19的抑制率约是阿魏酸(12.1％)的两倍(实施例21)；此外，本发明化合物具有对抗谷氨酸诱发的神经元兴奋毒性的保护作用(实施例22)。其中，化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19体外活性与同剂量阳性药依达拉奉和化合物128253-87-2相比，保护活性更强，且具有良好量效关系；本专利化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19药代特征理想，口服吸收生物利用度较高(实施例23)；小鼠体内耐缺氧活性测试显示化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19在三个剂量下均可显著延长小鼠存活时间，且较阳性药依达拉奉活性更强(实施例24)；herg试验表明本专利化合物潜在心脏毒性风险小(实施例25)；化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19对小鼠灌胃给药最大耐受量均大于500mg/kg，耐受性较好(实施例26)。
因此，本发明化合物具有神经保护作用活性高、药代特征理想、心脏副作用小、安全性高的优点，其结构新颖，活性及安全性具有创造性优势，具有深入研究的价值。可以用于治疗或预防缺血性脑卒中或出血性脑卒，可用于制备治疗或预防缺血性脑卒中或出血性脑卒的药物。
本发明还涉及一种组合物，包括治疗有效量的所述化合物或其盐和医药学上可接受的载体，所述的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常用的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有重量百分比为0.1％～99.5％的有效成分，较佳重量含量为5～50％。
本发明所述的化合物或其盐临床上可以通过口服或静脉注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，用药剂量为每日1～100mg\kg(po)或1～50mg\kg(iv)，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
综上，本发明的优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗脑神经损伤类疾病，如脑中风及相关疾病有很好的疗效，急性毒性低且不具有潜在心脏毒性风险，与现有药物相比显示了突出的技术效果及实质的科学进步。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实施例。
本发明所述的化合物可采用以下方法进行合成：
化合物合成通法：T-1～T-20的合成
其中，R1～R11各自独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、乙酰氧基或卤素。
1)中间体(Ⅱ)合成通法：
室温下，将取代的苯基丙烯酸化合物(I)(5mmol，1.0eq)溶于40mL二氯甲烷中。0-5℃下，向溶液中缓慢滴加草酰氯(6.5mmol，1.3eq)。滴加完毕，移至室温反应8h。反应结束后，真空干燥得取代的中间体(Ⅱ)。
2)中间体(Ⅲ)合成通法：
室温下，将取代的苯肼盐酸盐(7.5mmol，1.0eq)与三乙胺(11.3mmol，1.5eq)溶于20mL无水乙醇中。将反应液加热至50℃，并缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(7.5mmol，1.0eq)。滴加完毕，反应回流24小时。反应结束后，真空干燥得中间体(Ⅲ)。
3)T-1～T-20的合成通法：
室温下，将中间体(Ⅲ)(7.5mmol，1.5eq)溶于30mL二氯甲烷中。在0℃下，向溶液中缓慢滴加三乙胺(10mmol，2eq)，再向其中投入Ⅱ(5mmol，1.0eq)，室温下反应6h。反应结束后，减压浓缩反应液，得淡黄色固体，用乙酸乙酯20ml连续萃取2次，合并萃取液，再用饱和食盐水20ml洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡黄色固体。经柱层析或重结晶纯化得目标化合物T-1～T-20。
上述方法制备过程中所涉及的原料、试剂可以通过商业渠道购买。
实施例1(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(4-羟基苯基))丙烯酸酯(T-1)的制备
室温下，将4-羟基苯基丙烯酸(5mmol，1.0eq)溶于40mL二氯甲烷中。0-5℃下，向溶液中缓慢滴加草酰氯(6.5mmol，1.3eq)。滴加完毕，移至室温反应8h。反应结束后，真空干燥得4-羟基苯基丙烯酰氯。
室温下，将苯肼盐酸盐(7.5mmol，1.0eq)与三乙胺(11.3mmol，1.5eq)溶于20mL无水乙醇中。将反应液加热至50℃，并缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(7.5mmol，1.0eq)。滴加完毕，反应回流24小时。反应结束后，真空干燥得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
室温下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(7.5mmol，1.5eq)溶于30mL二氯甲烷中。在0℃下，向溶液中缓慢滴加三乙胺(10mmol，2eq)，再向其中投入制得的4-羟基苯基丙烯酰氯(5mmol，1.0eq)，室温下反应6h。反应结束后，减压浓缩反应液，得淡黄色固体，用乙酸乙酯20ml连续萃取2次，合并萃取液，再用饱和食盐水20ml洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡黄色固体。经柱层析纯化得目标化合物T-1，收率72.1％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝305.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(dt,J＝15.9,7.0Hz,5H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝16.0Hz,1H),6.24(s,1H),2.25(s,3H).
实施例2(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-2)及其盐的制备
室温下，将4-羟基-3-甲氧基苯基丙烯酸(5mmol，1.0eq)溶于40mL二氯甲烷中。0-5℃下，向溶液中缓慢滴加草酰氯(6.5mmol，1.3eq)。滴加完毕，移至室温反应8h。反应结束后，真空干燥得4-羟基-3-甲氧基苯基丙烯酰氯。
室温下，将苯肼盐酸盐(7.5mmol，1.0eq)与三乙胺(11.3mmol，1.5eq)溶于20mL无水乙醇中。将反应液加热至50℃，并缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(7.5mmol，1.0eq)。滴加完毕，反应回流24小时。反应结束后，真空干燥得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
室温下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(7.5mmol，1.5eq)溶于30mL二氯甲烷中。在0℃下，向溶液中缓慢滴加三乙胺(10mmol，2eq)，再向其中投入制得的4-羟基-3-甲氧基苯基丙烯酰氯(5mmol，1.0eq)，室温下反应6h。反应结束后，减压浓缩反应液，得淡黄色固体，用乙酸乙酯20ml连续萃取2次，合并萃取液，再用饱和食盐水20ml洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡黄色固体。经柱层析纯化得目标化合物T-2，收率66.8％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝351.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),7.78(d,J＝15.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,2H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝15.8Hz,1H),6.19(s,1H),3.82(s,3H),2.25(s,3H).
化合物T-2盐酸盐的制备
将化合物T-2(0.3g)、5％盐酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.3g白色T-2盐酸盐固体。
化合物T-2甲磺酸盐的制备
将化合物T-2(0.3g)、甲磺酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.28g白色T-2甲磺酸盐固体。
化合物T-2氢溴酸盐的制备
将化合物T-2(0.3g)、5％氢溴酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.34g白色T-2氢溴酸酸盐固体。
化合物T-2草酸盐的制备
将化合物T-2(0.3g)、草酸二水合物(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.35g白色T-2草酸盐固体。
实施例3(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(4-甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-3)及其盐的制备
室温下，将4-甲氧基苯基丙烯酸(5mmol，1.0eq)溶于40mL二氯甲烷中。0-5℃下，向溶液中缓慢滴加草酰氯(6.5mmol，1.3eq)。滴加完毕，移至室温反应8h。反应结束后，真空干燥得4-甲氧基苯基丙烯酰氯。
室温下，将苯肼盐酸盐(7.5mmol，1.0eq)与三乙胺(11.3mmol，1.5eq)溶于20mL无水乙醇中。将反应液加热至50℃，并缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(7.5mmol，1.0eq)。滴加完毕，反应回流24小时。反应结束后，真空干燥得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
室温下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(7.5mmol，1.5eq)溶于30mL二氯甲烷中。在0℃下，向溶液中缓慢滴加三乙胺(10mmol，2eq)，再向其中投入制得的4-甲氧基苯基丙烯酰氯(5mmol，1.0eq)，室温下反应6h。反应结束后，减压浓缩反应液，得淡黄色固体，用乙酸乙酯20ml连续萃取2次，合并萃取液，再用饱和食盐水20ml洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡黄色固体。经柱层析纯化得目标化合物T-3，收率67.5％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝335.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.85(d,J＝15.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(d,J＝15.9Hz,1H),6.21(s,1H),3.82(s,3H),2.25(s,3H).
化合物T-3富马酸盐的制备
以化合物T-3(2.3mmol)、富马酸(2.4mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得1.0g白色固体。
实施例4(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(3-甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-4)及其盐的制备
室温下，将3-甲氧基苯基丙烯酸(5mmol，1.0eq)溶于40mL二氯甲烷中。0-5℃下，向溶液中缓慢滴加草酰氯(6.5mmol，1.3eq)。滴加完毕，移至室温反应8h。反应结束后，真空干燥得3-甲氧基苯基丙烯酰氯。
室温下，将苯肼盐酸盐(7.5mmol，1.0eq)与三乙胺(11.3mmol，1.5eq)溶于20mL无水乙醇中。将反应液加热至50℃，并缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(7.5mmol，1.0eq)。滴加完毕，反应回流24小时。反应结束后，真空干燥得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
室温下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(7.5mmol，1.5eq)溶于30mL二氯甲烷中。在0℃下，向溶液中缓慢滴加三乙胺(10mmol，2eq)，再向其中投入制得的3-甲氧基苯基丙烯酰氯(5mmol，1.0eq)，室温下反应6h。反应结束后，减压浓缩反应液，得淡黄色固体，用乙酸乙酯20ml连续萃取2次，合并萃取液，再用饱和食盐水20ml洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡黄色固体。经柱层析纯化得目标化合物T-4，收率68.1％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝335.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.42–7.32(m,4H),7.10–7.03(m,1H),6.90(d,J＝16.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.80(s,3H),2.25(s,3H).
化合物T-4丁二酸盐的制备
以化合物T-4(2.2mmol)、丁二酸(2.4mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得1.1g白色固体。
实施例5(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(3，4-二甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-5)及其盐的制备
室温下，将3，4-二甲氧基苯基丙烯酸(5mmol，1.0eq)溶于40mL二氯甲烷中。0-5℃下，向溶液中缓慢滴加草酰氯(6.5mmol，1.3eq)。滴加完毕，移至室温反应8h。反应结束后，真空干燥得3，4-二甲氧基苯基丙烯酰氯。
室温下，将苯肼盐酸盐(7.5mmol，1.0eq)与三乙胺(11.3mmol，1.5eq)溶于20mL无水乙醇中。将反应液加热至50℃，并缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(7.5mmol，1.0eq)。滴加完毕，反应回流24小时。反应结束后，真空干燥得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
室温下，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(7.5mmol，1.5eq)溶于30mL二氯甲烷中。在0℃下，向溶液中缓慢滴加三乙胺(10mmol，2eq)，再向其中投入制得的3，4-二甲氧基苯基丙烯酰氯(5mmol，1.0eq)，室温下反应6h。反应结束后，减压浓缩反应液，得淡黄色固体，用乙酸乙酯20ml连续萃取2次，合并萃取液，再用饱和食盐水20ml洗涤后，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡黄色固体。经柱层析纯化得目标化合物T-5，收率58.6％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝365.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(d,J＝15.9,7.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.8,7.0Hz,1H),6.87(d,J＝16.0Hz,1H),6.24(s,1H),3.86(s,6H),2.25(s,3H).
以化合物T-5(2.0mmol)、酒石酸(2.1mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得1.0g白色固体。
实施例6(E)-3-三氟甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-6)及其盐的制备
以3，4，5-三甲氧基苯基丙烯酸与3-三氟甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.21g，收率61.3％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝449.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:7.83(d,J＝15.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(s,2H),6.87(d,J＝15.9Hz,1H),6.21(s,1H),3.82(s,6H),3.71(s,3H),3.32(s,7H),2.25(s,3H).
化合物T-6盐酸盐的制备
以化合物T-6(1.8mmol)、5％盐酸水溶液(1.9mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得0.85g白色固体。
实施例7(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(2,,3-二甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-7)及其盐的制备
以2,3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.25g，收率68.4％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝365.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),2.25(s,3H).
化合物T-7氢溴酸盐的制备
以化合物T-7(1.9mmol)、5％氢溴酸水溶液(2.0mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得0.93g白色固体。
实施例8(E)-3-氟-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(2,4-二甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-8)的制备
以2,4-二甲氧基苯基丙烯酸与3-氟-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.25g。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝369.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:7.99(d,J＝16.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),6.69–6.59(m,3H),6.21(s,1H),3.86(d,J＝26.0Hz,6H),2.24(s,3H).
实施例9(E)-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(2,5-二甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-9)的制备
以2,5-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲氧基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.23g，收率67.6％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝381.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:
8.05(d,J＝16.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(dd,J＝15.4,8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝16.1Hz,1H),6.24(s,1H),3.79(d,J＝40.6Hz,6H),2.25(s,3H).
实施例10(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(3，5-二甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-10)的制备
以3,5-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.20g，收率65.6％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝365.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,2H),6.91(d,J＝16.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.23(s,1H),3.78(s,6H),2.25(s,3H).
实施例11(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(2,3,4-三甲氧基苯基))丙烯酸酯(T-11)的制备
以2,3,4-三甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.16g，收率58.3％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝395.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.93(d,J＝16.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝16.1Hz,1H),6.23(s,1H),3.85(d,J＝17.1Hz,6H),3.76(s,3H),2.25(s,3H)
实施例12(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(4-乙酰氧基苯基))丙烯酸酯(T-12)的制备
以4-乙酰氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.02g，收率56.5％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝363.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(dt,J＝15.9,7.0Hz,5H),6.87(d,J＝16.0Hz,1H),6.24(s,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H).
实施例13(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(3,,4-二乙酰氧基苯基))丙烯酸酯(T-13)及其盐的制备
以3，4-二甲酯基苯基丙烯酸与3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.16g，收率55.2％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝365.1,1HNMR(600MHz,DMSO)δppm:7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(d,J＝15.9,7.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.8,7.0Hz,1H),6.87(d,J＝16.0Hz,1H),6.24(s,1H),2.82(s,6H),2.25(s,3H).
化合物T-13对甲苯磺酸盐的制备
以化合物T-13(2.4mmol)、对甲苯磺酸(2.5mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得1.35g白色固体。
实施例14(E)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-(3-(3，4-二羟基))丙烯酸酯(T-14)的制备
以3，4-二羟基苯基丙烯酸与3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物0.86g，收率51.3％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝337.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:9.48(s,2H),7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(d,J＝15.9,7.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.8,7.0Hz,1H),6.87(d,J＝16.0Hz,1H),6.24(s,1H),2.25(s,3H).
实施例15(E)-3-甲基-1-(p-甲苯基)-1H-吡唑-5-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(T-15)的制备
以2，3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.21g，收率63.7％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝379.2,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),2.43(s,3H),2.25(s,3H).
实施例16(E)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(T-16)的制备
以2，3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.23g，收率62.3％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝395.2,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),3.78(s,3H),2.25(s,3H).
实施例17(E)-1-(3-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-5-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(T-17)及其盐的制备
以2，3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-(3-氯苯基)-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.22g，收率61.0％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝399.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.61(s,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),2.25(s,3H).
化合物T-17对甲苯磺酸盐的制备
以化合物T-17(2.4mmol)、对甲苯磺酸(2.5mmol)为原料，采用化合物T-2氢溴酸盐的制备方法，得0.8g白色固体。
实施例18(E)-1-(4-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-5-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(T-18)的制备
以2，3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-(4-氯苯基)-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.25g，收率63.1％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝399.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),2.25(s,3H).
实施例19(E)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(T-19)的制备
以2，3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.36g，收率66.2％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝410.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),8.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),2.25(s,3H).
实施例20(E)-1-(4-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-5-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(T-20)的制备
以2，3-二甲氧基苯基丙烯酸与3-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吡唑-5-酮为原料，按照通法操作，得目标产物1.23g，收率64.2％。
ESI-MS[M+H]+：m/z＝383.1,1H NMR(600MHz,DMSO)δppm:8.02(d,J＝16.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝16.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.81(s,J＝41.1Hz,6H),2.25(s,3H).
实施例21化合物抗血小板聚集活性测试
以阿魏酸、依达拉奉及文献(Izvestiya po Khimiya(1989),22(2),236-45)中化合物(CAS:128253-87-2)作为阳性对照药，采用Born氏比浊法，测试化合物对ADP诱导的血小板聚集抑制活性。家兔用利多卡因局部麻醉后，手术分离颈总动脉取血，用3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝，以500r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)，剩余部分再以3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆(PPP)，按比浊法进行血小板聚集实验。测定管中加入PRP240μL、受试药物30μL(终浓度0.1mmol/L)，温孵5min，以ADP(终浓度10μmol/L)30μL为诱导剂，观察记录5min内最大聚集率。用1％DMSO作对照，计算各药物对ADP诱导的血小板聚集的抑制率。结果如表2所示。
表2化合物对ADP诱导的血小板聚集抑制活性
由表2可见，化合物T-1～T-20不同程度地抑制了ADP诱导的血小板聚集，其中化合物T-2～T-20抑制作用明显优于阿魏酸、依达拉奉和128253-87-2。当浓度为0.1mmol/L时，化合物T-2，T-3，T-7，T-9，T-12，T-14，T-15，T-17和T-19的抑制率约是阿魏酸(12.1％)的两倍。
实施例22化合物拮抗谷氨酸诱导的神经元损伤作用试验
在细胞模型上观察谷氨酸诱发的神经元损伤以及苯丙烯酸酯衍生物可能的保护作用，并与阳性对照阿魏酸、依达拉奉和化合物CAS:128253-87-2比较。
应用谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性模型(SHSY5Y细胞损伤模型)，对包括阳性药阿魏酸和依达拉奉共22个化合物是否具有对抗谷氨酸兴奋毒性作用进行了药效学筛选。
结果显示，给予谷氨酸(100μM)可明显减低神经元细胞的活力；依达拉奉显示一定神经元细胞保护作用，且呈现剂量依赖性，而阿魏酸神经元细胞保护作用较弱。
本专利测试化合物T-1～T-20均具有一定的对抗谷氨酸诱发的神经元兴奋毒性的保护作用。其中，化合物T-2，T-3，T-7,T-14，T-15和T-19体外活性与同剂量阳性药依达拉奉相比，保护活性更强，且具有良好量效关系，有深入研究的价值。结果见表3。
表3化合物对谷氨酸引起的神经元损伤模型的影响
实施例23化合物初步药代研究
评价受试化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19经单次IV和PO给予雄性SD大鼠体内的药代动力学特性，采用LC-MS/MS法测定T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19在大鼠血浆样品中的药物浓度，计算受试化合物的药代动力学参数和口服生物利用度。试验结果见表4。
表4化合物初步药代数据
实施例24化合物抗小鼠耐缺氧活性
观察6个化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19尾静脉给药对小鼠常压耐缺氧能力的影响。
方法：取雄性ICR小鼠200只，体重25～30g，分为20组，分别为DMSO对照组，化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19低、中、高剂量组(2、6、20mg/kg)，阳性药依达拉奉(6mg/kg)，每组10只动物。给药体积为0.1ml/10g，小鼠尾静脉注射给予各样品后，将各组小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250ml磨口瓶内(每瓶1只)，加盖密封，以呼吸停止为死亡指征，观察小鼠存活时间。统计学处理采用t检验，所有数据以均数±标准偏差(x±SD)表示。
结果：阳性药依达拉奉小鼠的存活时间明显长于对照组(P<0.05)。各给药组小鼠的存活时间均长于对照组，其中，化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19在三个剂量下均可显著延长小鼠存活时间，较依达拉奉相比活性更强，具有深入研究价值。试验结果见表5。
表5药物对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)
实施例25hERG实验考察化合物潜在心脏毒性
对体内外活性均优6个化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19进行体外hERG钾离子抑制实验，以考察化合物的潜在心脏毒性风险。试验结果显示，6个化合物的对hERG抑制活性均较弱(IC50>30uM)，预示其潜在心脏毒性较小，安全性高。
实施例26化合物灌胃给药最大耐受量毒性试验
取ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，分为4组，每组10只动物。禁食6小时后，每组分别用灭菌塑料注射器抽取受试样品按0.3ml/10g体积口服灌胃。给药后1、2、4小时均对动物的一般体征以及动物的死亡情况进行记录。给药后连续观察14天，每天对动物的体重以及体征死亡情况进行观察和记录。对死亡动物进行解剖，观察动物脏器有没有出现肉眼可见的病理变化，对可疑的组织和器官进行病理学检查。
实验结果表明：化合物T-2，T-3，T-7，T-14，T-15和T-19对小鼠灌胃给药最大耐受量大于500mg/kg，动物耐受性较好。
实施例27组合物片剂制备
制备方法：将实施例1-20中任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例28组合物针剂制备
实施例1-20中任一的化合物20mg
注射用水80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.苯丙烯酸酯衍生物,其特征在于，为具有通式I所示的化合物或其盐：
其中，R1～R8各自独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、乙酰氧基或卤素，且R6，R7为氢，R8为甲基时，R1～R5不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的苯丙烯酸酯类衍生物，其特征在于R6，R7为氢、R8为甲基时，R1～R5可各自独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、乙酰氧基或卤素，但R1～R5不同时为氢，即为具有通式Ia所示的化合物或其盐：
3.根据权利要求1～2任一项所述的苯丙烯酸酯类衍生物，其特征在于，所述化合物的盐为药学上可接受的阴离子盐。
4.苯丙烯酸酯类衍生物，其特征在于，为以下化合物或其可药用的盐：
5.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体。
6.权利要求1～5任一项所述的化合物或权利要求5任一项所述的药物组合物在治疗或预防缺血性脑卒中或出血性脑卒中药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710947481.0A CN109651253B (zh) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710947481.0A CN109651253B (zh) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109651253A true CN109651253A (zh) | 2019-04-19 |
| CN109651253B CN109651253B (zh) | 2022-03-25 |
Family
ID=66109335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710947481.0A Active CN109651253B (zh) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109651253B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115991698A (zh) * | 2022-11-03 | 2023-04-21 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种杂环化合物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1742012A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-03-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的三唑并哒嗪 |
| CN101759668A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-06-30 | 南京医科大学 | 肉桂酰胺衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| CN104958287A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-10-07 | 四川大学 | 一种阿魏酸衍生物作为神经保护药物的用途 |
-
2017
- 2017-10-12 CN CN201710947481.0A patent/CN109651253B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1742012A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-03-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的三唑并哒嗪 |
| CN101759668A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-06-30 | 南京医科大学 | 肉桂酰胺衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| CN104958287A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-10-07 | 四川大学 | 一种阿魏酸衍生物作为神经保护药物的用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| QING-WEI ZHANG: "Design, synthesis and neuroprotective effects of Fenazinel derivatives", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 * |
| TEREBENINA, A. 等: "Reaction of 3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolone with some unsaturated aliphatic carboxylic acid chlorides", 《IZVESTIYA PO KHIMIYA》 * |
| 张庆伟等: "上海医药工业研究院近十年创新药物研究进展", 《中国医药工业杂志》 * |
| 李家明等: "阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性", 《药学学报》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115991698A (zh) * | 2022-11-03 | 2023-04-21 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种杂环化合物及其制备方法与应用 |
| CN115991698B (zh) * | 2022-11-03 | 2024-03-29 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种杂环化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109651253B (zh) | 2022-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105228982B (zh) | 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物 | |
| CN101583352A (zh) | 治疗肥胖症的联苯氨基酸衍生物的制备和用途 | |
| CN105753814A (zh) | 取代氮杂环衍生物及其应用 | |
| AU2012245387A1 (en) | Substituted Diaminocarboxamide and Diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| TWI718104B (zh) | AHU-377結晶型游離酸、半鈣鹽、α-苯乙胺鹽及其製備方法和應用 | |
| RU2557235C1 (ru) | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты | |
| CN108929263A (zh) | 芳酰胺类Kv2.1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN110267945A (zh) | 氰基取代的吲哚化合物及其作为lsd1抑制剂的用途 | |
| CN106810582B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用 | |
| CN102224142A (zh) | 具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物 | |
| CN110291073A (zh) | 乙酰肝素酶抑制剂及其用途 | |
| US11236041B2 (en) | Type-G crystal form of fenolamine, preparation method, composition and use thereof | |
| CN109651253A (zh) | 苯丙烯酸酯衍生物及其作为神经保护药物的应用 | |
| CN108822126A (zh) | 噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途 | |
| US11059773B2 (en) | Type-B fenolamine crystal form, preparation method, composition and use thereof | |
| JP2020529435A (ja) | 脂質化ペプチドの水溶性塩、その製造方法および用途 | |
| CN104045598B (zh) | 一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101497611A (zh) | N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基）乙基氨基酸，其合成方法及应用 | |
| CN108658843B (zh) | 乙酰苄胺哌啶酰胺类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 | |
| CN107466293A (zh) | 杂环化合物及其应用方法 | |
| CN108586485A (zh) | 1-(4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃甲酰基)哌嗪类化合物及其应用 | |
| CN105439889B (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN106995441B (zh) | 咪唑酮类化合物的晶型、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN110498761A (zh) | 乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用 | |
| CN110204537A (zh) | 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |