CN101497611A - N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法及应用 - Google Patents
N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101497611A CN101497611A CNA200810057219XA CN200810057219A CN101497611A CN 101497611 A CN101497611 A CN 101497611A CN A200810057219X A CNA200810057219X A CN A200810057219XA CN 200810057219 A CN200810057219 A CN 200810057219A CN 101497611 A CN101497611 A CN 101497611A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl ester
- benzyl
- ethyl
- lin
- carboline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了具有抗肿瘤活性的N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法以及它们作为抗肿瘤剂的应用。通过在在β-咔啉-3-羧酸的9位引入苄基并在1位引入氨基酸得到本发明化合物。体外和体内试验结果表明,本发明化合物具有优秀的抗肿瘤活性,临床上可作为抗肿瘤剂应用。
Description
技术领域
本发明涉及咔啉羧酸类化合物,尤其涉及一类具有抗肿瘤活性的N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸及其制备方法;本发明还涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用以及它们在小鼠S180模型上的抗肿瘤作用,属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗,放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前,化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到,在β-咔啉-3-羧酸的9位引入苄基并在1位引入氨基酸可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想,发明人提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一提供一类具有具有抗肿瘤活性的咔啉羧酸衍生物。
本发明的目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性的咔啉羧酸衍生物的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
具有抗肿瘤活性的N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其结构式为式I或式II所示:
其中R选自CH2C6H5,CH3,氢,CH2(CH2)2NH(NH2)=NH,CH2CO2H,CH2CH(CH3)2,CH2CH2SCH3,CH2OH,CH2C6H4-OH,CH(OH)CH3,CH(CH3)CH2CH3,吲哚-3-基亚甲基,CH(CH3)2,=NH=NCH2CH2CH2或咪唑-3-基亚甲基。
一种制备上述式I化合物的方法,该方法包括:
(1)在SOCl2和甲醇存在下将L-色氨酸转变为L-色氨酸甲酯;
(2)在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1,1,3,3-四甲氧丙烷缩合制备3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(3)在KMnO4存在下将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化为3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(4)在NaH存在下用BrCH2C6H5将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯的9位苄基化生成3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(5)在HOAc、HCl和H2O存在下将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(6)在NaOH和NaBH3CN存在下将3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯与氨基酸甲酯缩合,生成N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸甲酯;
(7)在NaOH的MeOH溶液中将N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸甲酯皂化,制备N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸。
步骤(6)中,所述的氨基酸甲酯选自苯丙氨酸甲酯,丙氨酸甲酯,甘氨酸甲酯,精氨酸甲酯,天冬氨酸甲酯,亮氨酸甲酯,甲硫氨酸甲酯,丝氨酸甲酯,酪氨酸甲酯,苏氨酸甲酯,异亮氨酸甲酯,色氨酸甲酯,缬氨酸甲酯,脯氨酸甲酯或组氨酸甲酯。
一种制备上述式II化合物的方法,该方法包括:
(1)在SOCl2和甲醇存在下将L-色氨酸转变为L-色氨酸甲酯;
(2)在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1,1,3,3-四甲氧丙烷缩合制备3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(3)在KMnO4存在下将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化为3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(4)在NaH存在下用BrCH2C6H5将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯的9位苄基化生成3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(5)在HOAc、HCl和H2O存在将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(6)在NaOH和NaBH3CN存在将3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯与谷氨酸二甲酯缩合,生成内酰胺甲酯;
(7)在NaOH的MeOH溶液中将内酰胺甲酯皂化,即得。
本发明的又一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的药用组合物,该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明化合物与药学上可接受的载体组成,即将药学上有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后,按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药,也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂,或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法,本发明药物组合物可以含有0.1%-99%重量,优选10-60%重量的本发明化合物。
本发明在肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型上评价本发明式I和式II化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果表明:本发明式I或式II化合物均具有优秀的抗肿瘤活性,临床可作为抗肿瘤药物应用。
附图说明
图1本发明式I化合物(6a-o)的合成路线图.i)SOCl2,MeOH;ii)HCl,1,1,3,3-四甲氧丙烷,MeOH;iii)KMnO4,DMF;iv)NaH,BrCH2C6H5,DMF/THF;v)HCl,HOAc,H2O;vi)NaOH,NaBH3CN和L-Phe-OMe or L-Ala-OMe or Gly-OMe orL-Arg or L-Asp-OMe or;L-Leu-OMe or L-Met-OMe or L-Ser-OMe or L-Tyr-OMe orL-Thr-OMe or L-Ile-OMe or L-Trp-OMe or L-Val-OMe or L-Pro-OMe or L-His-OMe;vii)NaOH/MeOH.5a & 6a R=CH2C6H5,5b & 6b R=CH3,5c & 6c R=H,5d & 6dR=CH2(CH2)2NH(NH2)=NH,5e R=CH2CO2CH3,6e R=CH2CO2H,5f & 6fR=CH2CH(CH3)2,5g & 6g R=CH2CH2SCH3,5h & 6h R=CH2OH,5i & 6iR=CH2C6H4-OH,5j & 6j R=CH(OH)CH3,5k & 6k R=CH(CH3)CH2CH3,5l & 6l R=吲哚-3-基亚甲基,5m & 6m R=CH(CH3)2,5n & 6n R=NH=NCH2CH2CH2,5o & 6o R=咪唑-3-基亚甲基。
图2本发明式II化合物(6p)的合成路线图。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 L-氨基酸甲酯盐酸盐的制备通法
50ml无水甲醇在冰浴下滴加氯化亚砜3.75ml(50mmol),30min内滴加完毕后,分批加入L-氨基酸42mmol,室温搅拌24h,TLC(CHCl3:MeOH=2:3)监测至原料消失终止反应。水泵抽走未反应完的氯化亚砜SOCl2和HCl,用乙醚反复研磨得白色固体,甲醇-乙醚重结晶,得L-氨基酸甲酯盐酸盐为白色固体(脯氨酸甲酯盐酸盐为无色粘油),收率在85-99%之间。
依此通法合成了PheOMe·HCl、AlaOMe·HCl、GlyOMe·HCl、ArgOMe·HCl、Asp(OMe)2·HCl、LeuOMe·HCl、MetOMe·HCl、SerOMe·HCl、TyrOMe·HCl、ThrOMe·HCl、IleOMe·HCl、TrpOMe·HCl、ValOMe·HCl、ProOMe·HCl、HisOMe·HCl、Glu(OMe)2·HCl等16种L-氨基酸的甲酯盐酸盐。熔点、旋光等物理常数与已报道的数据一致。
实施例2 1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯(2)
在250ml的圆底烧瓶中加入L-色氨酸甲酯盐酸盐5g(19.6mmol),50ml甲醇,1,1,3,3-四甲氧基丙烷6ml(23.6mol),用5N盐酸调节pH至2,搅拌下升温到45℃,保温反应48小时,TLC监测原料斑点消失,将反应液降温至室温,滴加三乙胺调节pH大于8,减压回收溶剂,残余物中加入50ml三氯甲烷和50ml10%碳酸钠水溶液,分液后水层用三氯甲烷萃取(30ml×3),合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,残余物用硅胶柱层析纯化得标题化合物,为黄色油状物5.4g(86%)。ESI-MS:m/e(M+)318
实施例3 1-(2,2-二甲氧乙基)-3-咔啉羧酸甲酯(3)
在250ml的圆底烧瓶中加入4.3g(13.783mmol)化合物(2),溶解于100mlDMF中,搅拌至溶液澄清,然后在冰浴冷却下,分批加入高锰酸钾3.04g(19.296mmol),大约半个小时全部加完后,室温反应3小时,TLC监测原料斑点消失,向反应瓶中加入20ml乙醇,搅拌20分钟后,过滤,滤饼用热乙酸乙酯提取后,废渣弃去,提取液冷却后,分别用水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,得目标化合物的纯品,520mg。滤液回收溶剂后,剩余物用50ml三氯甲烷溶解后,分别用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,回收溶剂,剩余物用丙酮重结晶得白色粉末3.47g,收率为80.32%。m.p.:134.5-136℃。ESI/MS(m/e)315[M+H]+,
1HNMR(CDCl3):δ/ppm=8.81(s,1H),8.37(d,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.62.(m,1H),7.41(m,1H),5.04(t,J=6.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.47(d,J=6.0Hz,2H),3.29(s,6H);13CNMR(CDCl3):δ/ppm=166.59,142.04,141.62,137.29,136.28,128.85,127.82,122.48,120.49,116.64,112.95,104.12,79.66,53.65,52.36,38.23;元素分析:C17H18N2O4,理论值:C,64.96;H,5.77;N,8.91,实测值:C,64.80;H,5.59;N,8.70。
实施例4 1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-3-咔啉羧酸甲酯(4)
在250ml的圆底烧瓶中加入化合物(3)5.50g(17.54mmol),20ml无水DMF和20ml无水THF,搅拌至溶液澄清,分批下加入60% NaH1.05g(26.32mmol)室温搅拌4h,TLC监测原料斑点消失,过滤反应液,减压回收溶剂。剩余物经硅胶柱层析纯化得白色固体粉末4.337g,收率为61.2%。Mp 122.7-125℃;ESI/MS(m/e)405[M+H]+;1HNMR(CDCl3):δ/ppm=8.86(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.33(m,2H),7.25(m,1H),6.999(m,2H),6.02(s,2H),4.98(t,J=5.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.48(d,J=5.5Hz,2H),3.34(s,6H);13CNMR(CDCl3):δ/ppm=166.72,142.67,141.24,137.53,137.34,137.06,129.93,129.07,129.03,127.56,125.46,121.63,121.54,120.95,116.36,110.30,105.83,54.78,52.46,48.17,39.84;元素分析:C24H24N2O4,理论值:C,71.27;H,5.98;N,6.93,实测值:C,71.28;H,5.80;N,6.71。
实施例5 S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(5)
在100ml的圆底烧瓶中加入1g(2.475mmol)化合物(4)、14ml醋酸、2ml水和2ml盐酸,室温搅拌16h,TLC监测原料斑点消失,加入50ml冰水,冰浴下搅拌10min.后过滤,滤饼用水-5%碳酸氢钠水溶液-水洗涤,晾干,直接应用到下一步反应。
实施例6 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸甲酯的合成通法(5a-p)
在100ml的圆底烧瓶中加入2mmol氨基酸甲酯盐酸盐,1.33mmol氢氧化钠,25ml甲醇,室温搅拌30min,然后加入1.33mmol化合物3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(5),10min后,加入0.931mmol氰基硼氢化钠,室温搅拌4h,TLC监测原料斑点消失,加入3N盐酸调节pH至2,减压回收溶剂,剩余物中加入水和乙醚溶解,分液,水层用乙醚提取,乙醚层弃去。水层用2N氢氧化钠水溶液调节pH至8,乙酸乙酯萃取(50ml×3),合并有机相,干燥,减压回收溶剂,剩余物经硅胶柱层析纯化得标题化合物。
实施例7 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基苯丙氨酸甲酯(5a)
收率:50.9%;[α]D 20=-5.2(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)522[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.832(s,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.60(t,J=4.8Hz,1H),7.44(m,1H),7.38(m,1H),7.32(m,2H),7.27(m,1H),7.24(m,2H),7.22(m,1H),7.12(m,2H),7.04(m,1H),6.92(m,1H),5.80(s,2H),4.05(s,3H),3.63(s,3H),3.52(t,J=4.2Hz,1H),3.33(t,J=4.2Hz,2H),3.16(m,1H),2.94(m,2H);13CNMR(CDCl3):δ/ppm=174.68,166.70,143.37,142.46,137.59,137.28,137.10,136.84,129.70,129.09,129.01,128.36,127.67,126.10,125.40,121.72,121.67,121.06,116.28,110.35,63.09,52.06,51.69,48.38,47.40,39.80,35.52.元素分析:C32H31N3O4;理论值:C,73.68;H,5.99;N,8.06,实测值:C,73.89;H,6.10;N,8.29。
实施例8 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基丙氨酸甲酯(5b)
收率:71.5%.[α]D 20=-3.6(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)446[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.84(s,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),7.59(m,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.31(m,2H),7.26(m,1H),7.02(m,1H),6.98(m,1H),5.89(s,2H),4.06(s,3H),3.70(s,3H),3.09(m,2H),3.04(m,2H),3.00(m,1H),1.31(d,J=7.0Hz,3H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=175.84,166.70,143.48,142.44,137.22,137.06,136.81,129.69,129.12,129.00,127.73,125.41,121.70,121.66,121.07,116.26,110.36,56.83,52.54,51.77,48.54,47.04,35.60,18.93;元素分析:C26H27N3O4,理论值:C 70.09,H6.11,N 9.43,实测值:C 70.30,H 6.00,N 9.65。
实施例9 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基甘氨酸甲酯(5c)
收率:55.0%.ESI/MS(m/e)432[M+H]+;1HNMR(CDCl3):δ/ppm=8.83(s,1H),8.31(d,J=7.8Hz,1H),7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.42(m,1H),7.32(m,2H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),6.99(m,1H)5.87(s,2H),4.02(s,3H),3.72(s,3H),3.53(m,2H),3.37(m,2H),3.18(m,2H).;13C NMR(CDCl3):δ/ppm=171.79,166.48,143.77,142.32,137.13,136.84,136.68,129.77,129.14,128.92,127.76,125.37,121.67,121.60,121.15,120.90,116.33,110.34,52.55,51.92,50.37,48.53,48.26,34.42;元素分析:C25H25N3O4,理论值:C 69.59,H 5.84,N 9.74.,实测值:C 69.41,H 5.73,N 9.52。
实施例10 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基精氨酸甲酯(5d)
收率:55%.[α]D 20=-11.0(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)531[M+H]+;1HNMR(CDCl3):δ/ppm=8.85(s,1H),8.42(d,J=7.8Hz,1H),7.74(m,2H),7.46(m,1H),7.36(m,2H),7.32(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,2H),6.63(m,2H),5.89(s,2H),4.07(s,3H),3.75(s,3H),3.56(m,2H),3.43(m,2H),3.32(m,1H),2.64(m,2H),1.92(m,2H),1.56(m,2H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=170.56,165.88,157.62,142.67,141.67,138.30,136.16,136.13,129.83,129.74,129.36,127.90,126.15,122.68,121.68,117.10,111.68,59.23,52.76,49.05,48.19,44.78,30.11,26.20,24.66,元素分析:C29H34N6O4;理论值:C,65.64;H,6.46;N,15.84.,实测值:C 65.36,H 6.52,N 15.71。
实施例11 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基天冬氨酸甲酯(5e)
收率:63.8%;[α]D 20=-23.9(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)504[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.81(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.43(m,1H),7.36(m,1H),7.31(m,2H),7.2(m,1H),7.03(m,1H),6.97(m,1H),5.87(s,2H),4.04(s,3H),,3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.45(m,2H),3.27(m,2H),3.09(m,1H),2.90(m,1H),2.80(m,1H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=172.61,171.94,166.52,143.05,142.48,137.19,136.83,136.70,129.12,128.58,128.42,125.38,121.67,121.59,121.15,116.34,110.37,66.54,57.71,52.44,52.29,51.90,47.58,37.10,28.36;元素分析:C28H29N3O6,理论值:C 66.79,H 5.80,N 8.34,实测值:C 66.57,H 5.71,N 8.57。
实施例12 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基亮氨酸甲酯(5f)
收率:81.0%;[α]D 20=-3.2(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)488[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.85(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.45(m,1H),7.39(m,1H),7.36(m,2H),7.26(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,2H),5.94(s,2H),4.05(s,3H),3.72(s,3H),3.48(m,2H),3.27(m,2H),3.13(m,1H),1.70(m,1H),1.49(m,2H),0.97(m,3H).0.94(m,3H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=176.79,166.48,143.56,142.49,137.26,137.19,136.86,129.73,129.10,128.97,127.69,125.40,121.73,121.64,121.05,116.21,110.34,65.81,60.22,52.48,51.55,48.51,47.49,42.55,24.91,22.69,22.30;元素分析:C29H33N3O4,理论值:C 71.44,H 6.82,N 8.62.,实测值:C 71.65,H 6.71,N 8.40.
实施例13 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基甲硫氨酸甲酯(5g)
收率:71.4%;[α]D 20=-8.6(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)506[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.94(s,1H),8.49(d,J=7.2Hz,1H),7.72(m,1H),7.63(m,1H),7.42(m,1H),7.35(m,2H),7.20(m,1H),6.97(d,J=6.6Hz,2H),5.99(s,2H),4.06(s,3H),3.77(s,3H),3.56(m,2H),3.45(m,2H),3.33(m,1H),2.13(m,2H),2.01(s,3H),1.95(m,2H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=169.66,166.84,142.62,141.67,138.42,137.26,136.24,129.76,129.67,129.38,127.87,125.98,122.63,121.51,121.30,116.63,111.51,61.44,52.36,51.9,48.22,44.76,30.54,29.87,14.92;元素分析:C28H31N3O4S,理论值:C,66.51;H,6.18;N,8.31,实测值:C 76.32,H 5.84,N 8.47。
实施例14 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基丝氨酸甲酯(5h)
收率:64.9%;[α]D 20=-6.8(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)462[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.81(s,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.59(m,1H),7.44(m,1H),7.40(m,1H),7.31(m,2H),7.24(m,1H),6.99(m,1H),6.96(m,1H),5.85(s,2H),4.04(s,3H),3.97(m,1H),3.72(s,3H),3.57(m,2H),3.36(m,2H),3.16(m,2H).13C NMR(CDCl3):δ/ppm=172.90,166.58,143.15,142.45,137.08,136.78,129.67,129.19,127.83,125.32,121.67,121.63,121.18,116.36,110.34,63.00,61.77,52.59,52.12,48.63,46.15,34.78;元素分析:C26H27N3O5,理论值:C 67.66,H 5.90,N,9.10,实测值:C 67.88,H 5.99,N 9.33。
实施例15 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基酪氨酸甲酯(5i)
收率:57.9%;[α]D 20=8.6(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)538[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.82(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.43(m,1H),/7.27(m,2H),7.20(m,1H),7.03(m,1H),6.92(m,1H),6.85(m,2H),6.65(m,2H),5.79(s,2H),4.04(s,3H),3.72(s,3H),3.48(m,1H),3.46(m,2H),3.32(t,J=7.0Hz,2H),3.13(m,1H),2.89(m,1H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=174.69,166.75,155.28,143.31,142.48,137.18,136.82,136.80,130.06,129.74,129.08,128.14,127.68,125.39,121.67,121.58,121.10,116.32,115.53,110.37,63.11,52.58,51.72,50.68,48.40,38.42,34.99;元素分析:C32H31N3O5,理论值:C 71.49,H 5.81,N 7.82,实测值:C 71.71,H 5.93,N 7.60。
实施例16 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基苏氨酸甲酯(5j)
收率:62.5%;[α]D 20=-30.9(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)476[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ=8.83(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.40(m,1H),7.32(m,2H),7.28(m,1H),7.04(m,1H),6.99(m,1H),5.85(s,2H),4.26(m,1H),4.06(s,3H),3.73(s,3H),3.69(m,1H),3.45(m,2H),3.26(m,2H),1.21(d,J=3.9Hz,2H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=173.32,166.55,142.97,421.48,137.03,136.90,136.70,129.81,129.23,129.17,127.81,125.31,121.71,121.61,121.22,116.37,110.32,68.36,67.65,52.61,52.03,48.62,47.54,34.88,28.37,19.54,元素分析:C27H29N3O5,理论值:C 68.19,H 6.15,N 8.84,实测值:C 68.40,H 6.27,N 8.61。
实施例17 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基异亮氨酸甲酯(5k)
收率:60.3%.[α]D 20=4.6(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)488[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.83(s,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.593(t,J=7.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.30(m,2H),7.28(m,1H),7.25(m,1H),6.99(m,2H),5.89(s,2H),4.04(s,3H),3.66(s,3H),3.36(m,2H),3.09(m,2H),2.91(m,1H),1.67(m,1H),1.52(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=6.6Hz,3H).13C NMR(CDCl3):δ/ppm=175.32,166.75,143.66,142.46,137.28,137.15,136.86,129.69,129.10,128.99,127.69,127.54,125.44,121.69,121.67,121.05,116.29,110.33,66.51,52.58,51.37,48.47,48.14,38.13,36.00,25.59,15.54,11.43;元素分析:C29H33N3O4,理论值:C,71.44;H,6.82;N,8.62,实测值:C,71.62;H,6.91;N,8.40。
实施例18 N-(3-羧基—9—苄基-1-咔啉)乙基色氨酸甲酯(5l)
收率:55.5%;[α]D 20=-1.1(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)561[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.79(s,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.59(m,1H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.38(m,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.23(m,3H),7.13(t,J=7.0Hz,1H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.89(m,1H),6.85(m,1H),5.73(s,2H),4.02(s,3H),3.64(s,3H),3.63(m,1H),3.30(m,2H),3.22(m,2H),3.08(m,1H),2.98(m,1H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=175.11,166.80,143.40,142.43,137.28,136.99,136.85,129.59,129.04,128.94,127.62,127.33,125.39,122.82,121.97,121.63,121.66,121.01,119.32,118.58,116.19,111.29,111.16,110.37,61.90,52.56,51.57,48.35,47.25,35.36,29.07;元素分析:C34H32N4O4,理论值:C 72.84,H 5.75,N 9.99,实测值:C 72.65,H 5.66,N 9.76。
实施例19 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基缬氨酸甲酯(5m)
收率:67.5%;[α]D 20=-5.8(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)474[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.86(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.41(m,1H),7.32(m,2H),7.26(m,1H),6.95(d,J=7.0Hz,2H),5.95(s,2H),4.05(s,3H),3.67(s,3H),3.36(m,2H),3.12(m,1H),2.97(m,2H),2.0(m,1H),0.97(m,3H),0.95(m,3H);13CNMR(CDCl3):δ/ppm=175.16,166.47,143.47,142.44,137.22,137.07,136.82,129.70,129.13,129.02,127.73,125.38,121.67,116.30,110.34,30.39,52.59,51.85,48.52,47.40,35.68,32.45,30.45,15.35;元素分析:C28H31N3O4,理论值:C 71.01,H 6.60,N 8.87,实测值:C 71.22,H 6.09,N 8.64。
实施例20 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基脯氨酸甲酯(5n)
收率:88.0%;[α]D 20=-4.5(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)472[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=8.83(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.66(m,1H),7.64(m,1H),7.36(m,1H),7.29(m,2H),7.20(m,1H),6.99(d,J=7Hz,2H),5.92(s,2H),4.06(s,3H),3.66(s,3H),3.45(m,2H),3.33(m,2H),3.10(m,1H),2.45(m,2H),1.80(m,2H),1.61(m,2H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=175,166.72,143.77,142.46,137.48,137.06,136.76,129.65,129.13,128.98,127.57,125.61,121.70,121.61,121.11,121.02,116.35,110.49,65.90,54.17,53.35,52.61,51.78,48.30,34.92,29.35,23.40;元素分析:C28H29N3O4,理论值:C 71.32,H 6.20,N 8.91,实测值:C 71.51,H 6.11,N 8.70。
实施例21 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基组氨酸甲酯(5o)
收率:35.0%;[α]D 20=-12.1(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)512[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ/ppm=10.2(bs,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.51(d,J=7.5Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.28(m,2H),7.21(m,1H),7.04(d,J=7.5Hz,2H),6.06(s,2H),4.06(s,3H),3.64(s,3H),3.57(m,2H),3.48(m,2H),3.43(m,1H),302(m,2H);13C NMR(CDCl3):δ/ppm=173.68,166.47,143.30,142.54,137.03,136.85,136.72,134.65,129.89,129.69,129.22,129.18,127.82,125.362,121.66,121.56,121.15,116.36,110.35,61.33,52.51,52.04,48.59,46.77,34.87,28.59;元素分析:C29H29N5O4,理论值:C 68.09,H 5.71,N 13.69,实测值:C 68.28,H 5.60,N 13.47。
实施例22 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基-5-氧代四氢吡咯-2-羧酸甲酯(5p)
收率:67.0%;[α]D 20=16.5(c=0.01,CHCl3);ESI/MS(m/e)486[M+H]+;1HNMR(CDCl3):δ/ppm=8.839(s,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),7.58(t,J=6.5Hz,1H),7.43(t,J=8.5Hz,1H),7.37(m,1H),7.29(m,2H),7.24(m,1H),7.00(m,2H),5.88(s,2H),4.06(s,3H),3.36(s,3H),3.36(m,1H),3.32(m,2H),3.25(m,2H),2.93(m,2H),2.06(m,1H),1.88(m,1H);13CNMR(CDCl3):δ/ppm=175.74,174.98,166.70,142.57,142.45,13734,137.22,136.82,129.82,129.72,129.13,129.02,127.74,125.45,121.68,121.11,116.58,110.46,60.76,52.59,51.61,48.52,47.37,30.36,28.03,23.12;元素分析:C28H27N3O5,理论值:C 69.26,H 5.61,N 8.65,实测值:C 69.07,H 5.50,N 8.40。
实施例23 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸合成通法
在50ml的圆底烧瓶中加入1.12mmol化合物(5a-p),8ml三氯甲烷和8ml甲醇,搅拌至澄清。冰浴冷却下加入23.8mmol氢氧化钠固体,保温反应10h.,TLC监测原料斑点消失,缓慢加入2N盐酸调节反应液pH至7-8,减压回收溶剂,剩余物用乙酸乙酯20ml和水20ml溶解,继续缓慢加入2N盐酸调节水相pH至2,分液,水相用乙酸乙酯提取(20ml×3),乙酸乙酯层弃去,水层用固体氢氧化钠调节pH至7,析出大量固体,过滤,滤饼用水洗涤,干燥,得标题化合物。
实施例24 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基苯丙氨酸的合成(6a)
收率:51.8%.Mp 226-229℃;[α]D 20=-28.9(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)494[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.93(s,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.65(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.34(m,2H),7.32(m,1H),7.29(m,2H),7.21(m,1H),7.15(m,2H),7.05(m,1H),6.95(m,1H),5.96(s,2H),3.52(t,J=4.2Hz,1H),3.33(t,J=4.2Hz,2H),3.15(m,1H),2.94(m,3H).13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=172.49,170.28,166.83,156.70,142.66,141.84,138.42,137.13,136.17,130.74,129.79,129.71,129.37,127.87,126.63,126.03,125.93,122.65,121.54,121.30,116.66,115.58,111.55.62.48,52.32,48.78,30.37;元素分析:C30H27N3O4,理论值:C,73.01;H,5.51;N,8.51,实测值:C,73.22,H,5.62,N,8.30。
实施例25 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基丙氨酸的合成(6b)
收率:63.5%;Mp.226-228℃.[α]D 20=11.7(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)417[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.95(s,1H),8.50(d,J=7.8Hz,1H),7.73(m,1H),7.63(m,1H),7.38(m,1H),7.35(m,2H),7.21(m,1H),7.08(m,1H),6.96(m,1H),5.99(s,2H),3.65(m,1H),3.35(m,2H),3.10(m,2H),1.28(m,3H).13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=170.43,166.85,142.63,141.45,138.43,137.29,136.23,129.79,129.63,127.86,125.98,122.65,121.53,116.65,111.52,57.82,48.22,43.81,30.27,16.16;元素分析:C24H23N3O4,理论值:C,69.05;H,5.55;N,10.07,实测值:C,68.86;H,5.43;N,10.29。
实施例26 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基甘氨酸的合成(6c)
收率:60.0%;M.p.187-189℃;ESI/MS(m/e)404[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.98(s,1H),8.49(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.31(m,2H),7.21(m,1H),7.08(m,1H),6.96(m,1H),5.99(s,2H),3.59(t,J=6Hz,2H),3.45(t,J=6Hz,2H),3.30(s,2H).13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=167.29,166.84,142.63,141.22,138.44,137.35,136.26,129.78,129.37,126.00,122.64,121.51,121.31,116.65,111.53,50.10,48.19,45.15,30.37;元素分析:C23H21N3O4,理论值:C,68.47;H,5.25;N,10.42,实测值:C,68.26;H,5.12;N,10.63。
实施例27 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基精氨酸的合成(6d)
收率:55.0%;Mp.187-188℃;[α]D 20=-28.9(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)503[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.96(s,1H),8.48(d,J=7.5Hz,1H),7.73(m,2H),7.46(m,1H),7.33(m,2H),7.26(m,1H),7.01(d,J=7.5Hz,2H),6.63(m,2H),5.99(s,2H),3.56(m,2H),3.33(m,2H),3.24(m,1H),2.66(m,2H),1.89(m,2H),1.55(m,2H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=172.52,167.40,157.87,142.60,141.76,138.57,136.16,135.25,130.04,129.44,129.33,127.81,126.01,122.47,121.39,121.18,1117.20,111.29,59.23,53.76,48.04,30.10,26.51,24.66,21.59;元素分析:C27H30N6O4,理论值:C 64.53,H 6.02,N 16.72,实测值:C 64.32,H 5.91,N 16.50。
实施例28 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基天冬氨酸的合成(6e)
收率:62.0%;M.p.189.7-191℃;[α]D 20=-9.3(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)462[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.96(s,1H),8.51(d,J=7.5Hz,1H),7.74(m,2H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.27(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,2H),6.01(s,2H),3.73(m,2H),3.36(m,2H),3.24(m,2H),3.14(m,1H),2.88(m,1H),2.72(m,1H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=170.50,170.23,166.72,142.64,141.48,138.43,137.03,136.26,129.80,129.72,129.39,127.89,126.02,122.67,121.56,121.31,116.69,111.56,56.55,48.22,44.34,35.95,30.32;元素分析:C25H23N3O6,理论值:C 65.07,H 5.02,N 9.11,实测值:C 64.85,H 4.91,N 9.34。
实施例29 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基亮氨酸的合成(6f)
收率:68.3%;Mp.211-213℃;[α]D 20=-24.3(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)460[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.95(s,1H),8.50(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.31(m,2H),7.24(m,1H),6.97(d,J=6.6Hz,2H),5.99(s,2H),3.58(m,2H),3.28(m,2H),3.18(m,1H),1.76(m,1H),1.43(m,2H),0.88(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=167.30,166.84,142.67,141.32,138.42,137.53,136.28,129.78,129.34,127.68,126.02,122.64,121.57,121.34,116.56,111.35,51.10,49.12,45.25,30.34,23.33,22.29;元素分析:C27H29N3O4,理论值:C 70.57,H 6.36,N 9.14,实测值:C 70.36,H 6.24,N 9.37。
实施30 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基甲硫氨酸的合成(6g)
收率:61.4%;Mp.198.4-200℃;[α]D 20=-29.6(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)478[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.94(s,1H),8.50(d,J=7.2Hz,1H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.43(m,1H),7.37(m,2H),7.18(m,1H),6.97(d,J=6.6Hz,2H),5.99(s,2H),4.10(s,3H),3.75(s,3H),3.56(m,2H),3.45(m,2H),3.35(m,1H),2.14(m,2H),2.01(s,3H),1.97(m,2H);
3C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=169.66,166.84,142.62,141.67,138.42,137.26,136.24,129.76,129.67,129.38,127.87,125.98,122.63,121.51,121.30,116.63,111.51,61.44,48.22,44.76,30.54,29.87,14.92;元素分析:C26H27N3O4S,理论值:C 65.39,H 5.70,N 8.80,实测值:C 65.20,H 5.61,N 9.02。
实施例31 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基丝氨酸的合成(6h)
收率:58.9%;Mp.206.7-208℃;[α]D 20=1.2(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)434[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.92(s,1H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),7.71(m,1H),7.62(m,1H),7.39(m,1H),7.31(m,2H),7.16(m,1H),7.06(m,1H),6.90(m,1H),6.05(s,2H),3.87(m,1H),3.57(m,2H),3.44(m,2H),3.36(m,2H);13CNMR(DMSO-d6):δ/ppm=168.35,166.88,142.65,141.59,138.42,137.63,136.22,129.76,129.64,129.34,127.83,126.03,122.06,121.48,121.33,116.54,111.52,64.16,60.44,48.25,44.63,30.29;元素分析:C24H23N3O5,理论值:C 66.50,H 5.35,N 9.69,实测值:C 66.30,H 5.24,N 9.47。
实施例32 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基酪氨酸的合成(6i)
收率:66.7%;Mp.225-226℃;[α]D 20=5.7(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)510[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=9.45(bs,1H),8.94(s,1H),8.51(d,J=8Hz,1H),7.75(m,1H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.37(m,2H),7.23(m,1H),7.08(m,1H),6.97(m,1H),6.86(m,2H),6.64(m,2H),5.98(s,2H),3.81(m,1H),3.58(m,2H),3.42(m,2H),3.36(m,2H),3.18(m,1H),3.05(m,1H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=172.49,170.28,166.83,156.70,142.66,141.84,138.42,137.13,136.17,130.74,129.79,129.71,129.37,127.87,126.63,126.03,125.93,122.65,121.54,121.30,116.66,115.58,111.55;元素分析:C30H27N3O5,理论值:C 70.71,H 5.34,N 8.25,实测值:C 70.50,H 5.2,N 8.03。
实施例33 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基苏氨酸的合成(6j)
收率:69.7%;Mp.147-149℃;[α]D 20=-3.1(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)448[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.94(s,1H),8.50(d,J=7.5Hz,1H),7.73(m,1H),7.64(m,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.29(m,2H),7.23(m,1H),7.00(d,J=7.0Hz,2H),6.01(s,2H),4.06(m,1H),3.77(m,2H),3.48(m,2H),1.24(d,J=6.5Hz,3H);13CNMR(DMSO-d6):δ/ppm=169.11,166.81,142.62,141.65,138.39,137.15,136.19,129.73,129.70,127.80,126.09,122.65,121.55,121.32,116.75,111.60,66.96,65.83,48.23,45.46,29.96,21.07;元素分析:C25H25N3O5,理论值:C 67.10,H 5.63,N 9.39,实测值:C 66.91,H 5.54,N 9.52。
实施例34 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基异亮氨酸的合成(6k)
收率:64.7%;Mp.214-216℃;[α]D 20=-26.9(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)460[M+H]+;.1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.95(s,1H),8.51(d,J=7.5Hz,1H),7.74(m,1H),7.64(t,J=7.0Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.31(m,2H),7.23(m,1H),7.03(m,1H),6.99(m,1H),6.01(s,2H),3.58(m,1H),3.28(m,2H),3.17(m,2H),1.56(m,1H),1.26(m,2H),0.917(m,3H)0.88(m,3H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=167.29,166.48,142.72,141.27,138.48,137.56,136.62,129.78,129.38,126.01,122.67,121.51,121.32,116.65,111.43,51.12,48.32,45.15,36.54,30.17,25.03,15.32,12.48;元素分析:C27H29N3O4,理论值:C,70.57;H,6.36;N,9.14.,实测值:C,70.38;H,6.27;N,9.33。
实施例35 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基色氨酸的合成(6l)
收率:68.3%;Mp.173-175℃;[α]D 20=-2.9(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)533[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=10.87(s,1H),8.93(s,1H),8.04(m,1H),7.71(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.23(m,3H),7.13(t,J=7.0Hz,1H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.87(m,1H),6.83(m,1H),5.97(s,2H),3.71(t,J=6.3Hz,1H),3.44(m,2H),3.32(m,2H),3.08(m,1H),2.98(m,1H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=170.57,166.88,142.61,141.78,138.41,137.30,136.64,129.72,129.63,129.34,127.82,127.65,125.96,124.54,122.61,121.47,121.31,118.90,118.72,116.57,111.72,111.48,109.42,62.58,48.15,45.02,30.61,27.04.;元素分析:C32H28N4O4,理论值C 72.16,H 5.30,N 10.52,实测值:C 72.33,H 5.21,N 10.32。
实施例36 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基缬氨酸的合成(6m)
收率:71.5%;Mp.233-235℃;[α]D 20=-27.8(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)446[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.95(s,1H),8.50(d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63(m,1H),7.36(m,1H),7.32(m,2H),7.21(m,1H),6.97(d,J=6.3Hz,2H),5.99(s,2H),3.62(m,2H),3.33(m,2H),3.19(m,1H),2.7(m,1H),1.33(s,3H),1.32(s,3H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=170.43,166.85,142.63,141.45,138.43,137.29,129.68,129.38,127.86,125.98,122.65,121.53,121.31,116.65,111.52,57.82,48.22,43.81,30.27,16.16;元素分析:C26H27N3O4,理论值:C 70.09,H 6.11,N 9.43,实测值C 69.88,H 6.00,N 9.20。
实施例37 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基脯氨酸的合成(6n)
收率:52.4%;Mp.153-156℃;[α]D 20=-24.2(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)444[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.94(s,1H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),7.73(m,1H),7.64(m,1H),7.36(m,1H),7.28(m,2H),7.21(m,1H),6.98(d,J=6.9Hz,2H),5.99(s,2H),4.03(s,3H),3.85(m,1H),3.61(m,2H),3.59(m,2H),3.03(m,1H),2.28(m,2H),1.86(m,2H),1.63(m,2H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=170.31,166.75,142.68,141.06,138.50,137.06,136.15,129.81,129.73,129.44,127.89,125.97,122.65,121.55,121.26,116.68,111.46,68.04,54.05,52.56,48.22,29.72,28.75,23.11;元素分析:C26H25N3O4,理论值:C 70.41,H 5.68,N 9.47,实测值:C 70.22,H 5.60,N 9.25。
实施例38 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基组氨酸的合成(6o)
收率:57.0%;Mp>280℃;[α]D 20=-7.7(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)484[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=10.2(bs,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.51(d,J=7.5Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.28(m,2H),7.21(m,1H),7.04(d,J=7.5Hz,2H),6.06(s,2H),3.60(m,2H),3.55(m,2H),3.43(m,1H),3.15(m,1H),2.86(m,1H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=169.33,166.53,142.83,141.17,138.32,136.31,136.11,134.21,130.08,129.88,129.34,127.87,127.56,126.21,122.71,121.65,121.28,118.10,116.65,111.70,58.35,49.02,44.90,30.02,24.53;元素分析:C27H25N5O4,理论值:C 67.07,H 5.21,N 14.48,实测值:C 66.88,H 5.10,N 14.26。
实施例39 N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基-5-氧代四氢吡咯-2-羧酸(6p)
收率:66.7%;Mp.240.3-242℃;[α]D 20=-13.8(c=0.01,DMSO);ESI/MS(m/e)458[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6):δ/ppm=8.91(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.33(m,2H),7.23(m,1H),6.94(d,J=7.5Hz,2H),6.05(s,2H),4.28(m,1H),3.28(m,2H),3.42(m,2H),2.27(m,1H),2.23(m,2H),2.21(m,1H);13C NMR(DMSO-d6):δ/ppm=175.23,174.20,166.91,142.72,142.15,138.61,137.21,136.49,129.75,129.53,129.35,127.79,125.82,122.51,121.38,116.26,111.44,59.47,47.99,32.46,29.56,23.12;元素分析:C26H23N3O5,理论值:C 68.26,H 5.07,N 9.19,实测值:C 68.24,H 5.18,N 9.00。
实验例1 本发明化合物(6a-p)对肿瘤细胞的抗增殖活性评价实验
1)受试样品
本发明实施例24-39所制备得到的所有化合物(6a-p),将受试样品分别用含1%DMSO的PBS配制成所需浓度。
2)人癌细胞株
HL-60(人早幼粒细胞白血病细胞)、Hela(上皮来源的宫颈癌细胞)、h1299(非小细胞肺癌细胞)、HepG2(肝细胞癌细胞)、MES-SA(平滑肌肉瘤来源的宫颈癌细胞)。
3)主要仪器
酶标仪:450,Biorad公司
高压灭菌锅:400Ep-Z,Bruckmanning公司
细胞孵育箱:INC153,memmer公司
低温离心机:SPD111V,Thermo公司
96孔细胞培养板:Costar公司
石英自动双重纯水蒸馏器:1810-B,江苏荣华仪器制造有限公司
4)主要试剂
MTT:四噻唑蓝(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)(Flka),溶于PBS中,浓度为5mg/ml,过滤除菌,4℃避光保存。
PBS:每升溶液中含有NaCl 8.2g,KCl 0.20g,Na2HPO4H2O1.56g,KH2PO4 0.2g,pH为7.4
RPMI-1640培养基:Gibco公司
DMEM培养基:Gibco公司
改良的Mccy’s 5A medium+L-Glutamine培养基:Gibco公司
胎牛血清:Hyclone公司
青霉素:石药集团中诺药业(石家庄)有限公司
链霉素:石药集团中诺药业(石家庄)有限公司
DMSO:Hyclone公司。
其余所用试剂均为市售分析纯.
5)实验方法
分别将生长状态良好、处于对数生长期的HL-60细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μl,按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的样品,对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后,每孔加25μl浓度为5mg/ml的MTT溶液,继续置于37℃孵育四个小时,离心5min(2500rpm)小心吸出上清液,每孔加入100μl的DMSO溶解紫色残留物(甲瓒),振荡约15min沉淀全部溶解,于570nm酶标仪上测定O.D.(吸收值),波长570nm。
按照公式“相对生存率=(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100%”计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。
实验重复3次,以抑制率对药物浓度作图,按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
6)实验结果
在体外细胞毒试实验中,评价了受试样品(6a-p)对HepG2、MES-SA、H1299、Hela、HL-60五种人类肿瘤细胞系的增值能力的作用,实验结果见表1。
表1 本发明化合物体外抗肿瘤细胞增殖活性试验结果(IC50±SD,μM)
化合物 | HL-60 | Hela | H1299 | HepG2 | MES-SA |
6a | 31.78±10.586 | 51.72±8.76 | 59.26±7.51 | 114.0±6.7 | 10.95±3.67 |
6b | 28.07±7.48 | 121.90±11.00 | 81.77±8.3 | 242.08±6.89 | 120.04±6.47 |
6c | >400 | >400 | 75.56±9.36 | >400 | 177.58±3.01 |
6d | 40.86±6.66 | 258.79±8.39 | 86.43±6.25 | 160.86±3.32 | 68.181±8.51 |
6e | 43.24±8.41 | 99.30±3.98 | 68.95±10.74 | 113.81±2.38 | 13.02±0.75 |
6f | 45.15±3.58 | 188.64±13.54 | 69.93±7.52 | 176.09±23.06 | 71.2±3.84 |
6g | 182.20±57.7 | 26.54±1.26 | 100.21±10.07 | 108.12±7.60 | 86.43±15.92 |
6h | 23.47±7.6 | 210.23±12.72 | 83.77±8.74 | 174.43±12.54 | 136±2.78 |
6i | 24.04±1.44 | 208.58±16.83 | 72.47±4.39 | 127.14±3.50 | 59.28±4.88 |
6j | 50.44±11.19 | 220.80±23.70 | 86.39±0.56 | >400 | 218.00±10.62 |
6k | 33.24±2.6 | 199.72±18.93 | 68.97±8.98 | 253.46±13.57 | 181.32±14.70 |
6l | 101.706±3.95 | 393.0±20.07 | 57.32±3.27 | 106.79±4.67 | 11.68±3.55 |
6m | >400 | 290.0±8.76 | 198.89±7.2 | >400 | 174.97±2.1 |
6n | 28.37±8.21 | 160.87±7.98 | 75.47±1.69 | 106.09±1.16 | 55.155±2.284 |
6o | 159.72±63.07 | 136.27±12.1 | 20.00±1.29 | 70.66±1.99 | 14.507±0.956 |
6p | 112.38±18.76 | >400 | 97.59±12.59 | >400 | 45.88±12.01 |
实验例2 本发明化合物(6a-p)体内抗肿瘤活性实验
1、实验材料
受试化合物:本发明实施例24-39所制备得到的所有化合物(6a-p)。
阳性对照品为阿糖胞苷
实验动物:昆明种小鼠(KM清洁级),雄性,体重20±2g(x±s);由北京大学医学部动物实验中心提供。每10只小鼠一组,空白及阳性对照各一组。
瘤源:小鼠S180肉瘤,由北京大学医学部动物实验中心提供,自行传代维持。
溶剂:生理盐水,0.5% CMC-Na溶液。
2、剂量设置
受试化合物(6a-p)及阳性对照设为高(175μmol/kg)、中(89μmol/kg)、低(0.89μmol/kg)三个剂量组,均采用腹腔单次给药。
3、药物配制
受试化合物(6a-p)在水中难溶,实验时加入少量的吐温80润湿助溶,逐渐加入0.5% CMC-Na溶液至所需要浓度即可。阳性对照品阿糖胞苷为水溶性,采用生理盐水溶解即可。
4、给药剂量及给药方案
受试化合物(6a-p)均以腹腔单次给药。按相应的给药剂量每天一次,0.2ml/鼠,连续给药7天,共给药7次。
阴性对照以等体积的相应溶液,均以腹腔给药。按相应的给药剂量每天一次,0.2ml/鼠,连续给药7天,共给药7次。
阳性对照品阿糖胞苷按89μmol/kg的剂量,腹腔给药。每天一次,0.2ml/鼠,连续给药7天,共给药7次。
5、动物模型的建立
采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型:在无菌条件下抽取接种7d,后取生长旺盛S180腹水瘤瘤液,用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2%台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞,按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度=4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数=细胞数/ml
细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100%
将存活率大于90%的瘤液用匀浆法制备成1×107个/ml的细胞悬液,于相应宿主腋皮下接种0.2ml/鼠,制成实体瘤动物模型。
6、检测指标及方法
(1)体内神经毒性观察
每日观察给药各组动物的反应小鼠的自主活动、精神状态、毛发、呼吸、饮食,粪便性状。
(2)实体瘤抑瘤率和体重增长的测定
各组连续给药7d后,于第8d脱颈椎处死小鼠,称取体重(处死体重),然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤,暴露肿瘤,钝性剥离,称重,按如下公式计算抑瘤率。
抑瘤率%=[(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]×100%
体重增长(g)=处死体重-原始体重-瘤重
(3)肝重、脾指数和胸腺指数的测定
采用称重法即剥离肿瘤后的小鼠,再解剖取出脑、肝、肾、和脾,称取脑重(g)、肝重(g)、肾重(g)、脾重(mg),并按如下公式计算脾指数。
脾指数(mg/kg)=脾重/处死体重
7、统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析,以(x±SD)表示。
8、实验结果
受试化合物(6a-p)对荷S180肉瘤的体内抗肿瘤活性实验结果如表2所示。给药剂量均为89μmol/kg的受试化合物(6a-p)给药组,经连续腹腔给药7天以后,平均肿瘤重量为从2.12±0.41g到0.74±09g;阴性对照组的平均肿瘤重量为1.65±0.49g,化合物6a-p中有8个化合物具有显著的抗肿瘤作用,其中化合物6b,6i,6l,6m(瘤重范围为0.74±0.09g到0.85±0.21g,与阿糖胞苷阳性对照组比较p>0.05)抗肿瘤活性与阿糖胞苷相当。化合物6d,6e,6h,6p(瘤重范围为1.08±0.15g到0.94±0.16g,与生理盐水组比较p<0.05)抗肿瘤活性与空白对照组具有显著性差异。从实验数据分析发现此类型化合物的抗肿瘤活性与R的1-取代基的性质有关,例如,当R基团为小的脂肪基团(甲基或异丙基)或者酸性基团(羧甲基、苯酚基)或者碱性基团(胍基和吲哚基)的化合物具有相当好的体内抗肿瘤活性。
表2 受试化合物(6a-p)对荷S180小鼠肿瘤重量的影响a
化合物 | 抑制率% | 瘤重 | 化合物 | 抑制率% | 瘤重 |
Arc | 54.79±14.50 | 0.74±0.20 | NS | 1.65±0.49 | |
6a | 5.24±1.41 | 1.56±0.42 | 6i | 48.58±12.28 | 0.85±0.21b |
6b | 55.15±6.68 | 0.74±0.09b | 6j | -29.06 | 2.12±0.41 |
6c | 11.04±2.39 | 1.47±0.32 | 6k | 1.57±0.21 | 1.62±0.22 |
6d | 37.67±8.10 | 1.03±0.22c | 6l | 47.25±13.30 | 0.85±0.23b |
6e | 34.72±4.75 | 1.08±0.15c | 6m | 53.75±19.41 | 0.76±0.28b |
6f | 8.72±1.85 | 1.51±0.32 | 6n | 7.24±1.91 | 1.53±0.43 |
6g | 1.49±0.26 | 1.63±0.28 | 6o | 9.72±2.12 | 1.49±0.32 |
6h | 35.29±6.91 | 1.07±0.21c | 6p | 43.00±7.43 | 0.94±0.16c |
Arc(阿糖胞苷)和6a-p给药剂量为89μmol/kg,NS=溶媒,n=12,平均瘤重表示为x±SD g;b)与NS比较p<0.01,与阿糖胞苷比较p>0.05;c)与NS比较p<0.01,与阿糖胞苷比较p<0.05;d)与NS、阿糖胞苷比较,其p<0.01.
化合物6b为本发明化合物(6a-p)中体内抗肿瘤活性最为理想的化合物之一。其在给药剂量在0.0089,0.89and89.0μmol/kg时对肿瘤的抑制率分别为1.50%,25.63%,55.15%(表3)。因此,给药剂量在0.0089μmol/kg以上,其抗肿瘤活性显著提高。
表3 不同剂量的6b对荷S180小鼠肿瘤重量的影响a
Arc(阿糖胞苷)为阳性对照组,NS为阴性对照组,n=12,平均瘤重表示为x±SDg;b)与NS比较,与0.89μmol/kg剂量的6b相比较p<0.01;c)与NS比较,与0.0089μmol/kg剂量的of 6b相比较p<0.05。
绝大多数抗肿瘤药在杀伤肿瘤细胞的同时,对免疫功能也有很大的影响,常引起胸腺指数、脾指数等免疫指标的异常降低。从免疫指标(脾指数)来看,所有受试化合物与空白对照组比较均不会引起脾指数明显降低。数据见表4,本发明化合物6a、6k引起脾指数升高,与空白对照组比较存在显著性差异,说明化合物6a-p可能不会使免疫功能降低,本发明化合物6a、6k有一定的促进荷瘤动物机体恢复、改善荷瘤动物免疫功能的作用。所有化合物的给药组宿主的体重持续增长,数据见表4,提示该类化合物可能是一种对肿瘤细胞具有选择毒性的药物。
表4 受试化合物(6a-p)对荷S180小鼠的脾指数和体重指标的影响
化合物 | 脾指数 | 体重增加 | 化合物 | 脾指数 | 体重增加 |
Arc | 10.17±3.32 | 9.65±2.50b | NS | 11.84±2.34 | 12.32±2.94 |
6a | 14.41±1.23b | 9.74±2.26b | 6i | 13.62±1.51c | 13.62±1.51 |
6b | 13.32±1.34 | 12.92±1.39 | 6j | 11.37±2.12 | 11.37±2.12 |
6c | 13.13±2.18 | 11.34±2.10 | 6k | 13.56±1.76 | 13.56±1.76 |
6d | 12.65±1.89 | 11.19±2.78 | 6l | 11.67±1.23 | 11.67±1.23 |
6e | 12.99±1.29 | 10.11±3.74 | 6m | 10.23±1.52 | 10.23±1.52 |
6f | 10.87±2.10 | 9.04±3.10b | 6n | 12.07±2.83 | 12.07±2.83 |
6g | 11.80±3.85 | 9.12±3.29b | 6o | 11.87±2.07 | 11.87±2.07 |
6h | 10.49±0.89 | 11.46±2.81 | 6p | 12.24±1.10 | 12.24±1.10 |
Arc为阿糖胞苷和6a-p给药剂量为89μmol/kg,NS=溶媒,n=12,平均瘤重表示为x±SD g;脾指数用x±SD mg/kg表示体重的增长用x±SDg表示;b)与NS比较p<0.05。
Claims (6)
2、一种制备权利要求1所述式I化合物的方法,包括:
(1)在SOCl2和甲醇存在下将L-色氨酸转变为L-色氨酸甲酯;
(2)在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1,1,3,3-四甲氧丙烷缩合制备3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(3)在KMnO4存在下将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化为3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(4)在NaH存在下用BrCH2C6H5将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯的9位苄基化生成3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(5)在HOAc、HCl和H2O存在下将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(6)在NaOH和NaBH3CN存在下将3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯与氨基酸甲酯缩合,生成N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸甲酯;
(7)在NaOH的MeOH溶液中将N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸甲酯皂化,制备N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸。
3、按照权利要求2的方法,其特征在于:步骤(6)中,所述的氨基酸甲酯选自苯丙氨酸甲酯,丙氨酸甲酯,甘氨酸甲酯,精氨酸甲酯,天冬氨酸甲酯,亮氨酸甲酯,甲硫氨酸甲酯,丝氨酸甲酯,酪氨酸甲酯,苏氨酸甲酯,异亮氨酸甲酯,色氨酸甲酯,缬氨酸甲酯,脯氨酸甲酯或组氨酸甲酯。
4、一种制备权利要求1所述式II化合物的方法,包括:
(1)在SOCl2和甲醇存在下将L-色氨酸转变为L-色氨酸甲酯;
(2)在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1,1,3,3-四甲氧丙烷缩合制备3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(3)在KMnO4存在下将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化为3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(4)在NaH存在下用BrCH2C6H5将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯的9位苄基化生成3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(5)在HOAc、HCl和H2O存在将3S-1-(2,2-二甲氧乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;
(6)在NaOH和NaBH3CN存在将3S-1-(2-羰乙基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸甲酯与谷氨酸二甲酯缩合,生成内酰胺甲酯;
(7)在NaOH的MeOH溶液中将内酰胺甲酯皂化,即得。
5、一种治疗肿瘤的药物组合物,由有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
6、权利要求1的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA200810057219XA CN101497611A (zh) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA200810057219XA CN101497611A (zh) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法及应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101497611A true CN101497611A (zh) | 2009-08-05 |
Family
ID=40944900
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200810057219XA Pending CN101497611A (zh) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101497611A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102250127A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 首都医科大学 | 两个氨基酸修饰的四氢咔啉衍生物及其制备方法和应用 |
CN102127079B (zh) * | 2010-01-15 | 2012-09-19 | 首都医科大学 | 吡咯并吡嗪并咔啉二酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN104610081A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-05-13 | 浙江威拓精细化学工业有限公司 | 制备光学纯n-甲基氨基酸酯的方法及产品 |
CN109678824A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-26 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种多肽原料精氨酸(pbf)甲酯盐酸盐的制备方法 |
-
2008
- 2008-01-30 CN CNA200810057219XA patent/CN101497611A/zh active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102127079B (zh) * | 2010-01-15 | 2012-09-19 | 首都医科大学 | 吡咯并吡嗪并咔啉二酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN102250127A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 首都医科大学 | 两个氨基酸修饰的四氢咔啉衍生物及其制备方法和应用 |
CN102250127B (zh) * | 2010-05-19 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 两个氨基酸修饰的四氢咔啉衍生物及其制备方法和应用 |
CN104610081A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-05-13 | 浙江威拓精细化学工业有限公司 | 制备光学纯n-甲基氨基酸酯的方法及产品 |
CN104610081B (zh) * | 2015-01-30 | 2016-09-07 | 浙江威拓精细化学工业有限公司 | 制备光学纯n-甲基氨基酸酯的方法及产品 |
CN109678824A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-26 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种多肽原料精氨酸(pbf)甲酯盐酸盐的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101906102B (zh) | β-咔啉类生物碱衍生物及其制备方法和应用 | |
CN102241604B (zh) | 氨基酸修饰的姜黄素及其合成方法和应用 | |
CN102675416B (zh) | β-咔啉衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103946231B (zh) | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 | |
CN102250203B (zh) | β-咔啉类氨基酸苄酯及其制备和应用 | |
CN105218637A (zh) | Lpniskp修饰的吲哚喹嗪,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN105218634A (zh) | Yigsr修饰的吲哚喹嗪,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN105218638A (zh) | Rgds修饰的吲哚喹嗪,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN101497611A (zh) | N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基)乙基氨基酸,其合成方法及应用 | |
CN102295618B (zh) | 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途 | |
CN101454309B (zh) | 焦谷氨酸衍生物的合成和用途 | |
CN104774194A (zh) | 氘代的丙型肝炎病毒抑制剂 | |
CN101597291B (zh) | 2-(氨基酰色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯及其制备方法和应用 | |
CN101597288B (zh) | 2-氨基酰-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯及其制备方法和应用 | |
CN102898502B (zh) | 香豆素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN101597289B (zh) | 2-色氨酰-β-四氢咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其制备方法和应用 | |
CN109265504A (zh) | 4-氨基酸取代嘧啶核苷化合物及其药物用途 | |
CN101597290B (zh) | β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 | |
CN103965175A (zh) | 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
CN108929320B (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 | |
CN105646461B (zh) | S构型4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
CN109134595A (zh) | 茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素,其合成,活性和应用 | |
CN105198884A (zh) | G1/g0期阻滞的五环吲哚喹嗪、其合成、抗肿瘤活性和应用 | |
CN112390854B (zh) | 茶氨酸与rgds共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 | |
CN108929369B (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-酸性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20090805 |