CN101597290B - β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 - Google Patents
β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有抗肿瘤活性的通式I化合物及其制备方法，本发明还公开了该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。式I中AA选自苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、NG-硝基精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苄基组氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、Nω-苄氧羰基赖氨酸、对-甲氧基苄基半胱氨酸、β-丙氨酸、羟脯氨酸、β-苄基天冬氨酸或γ-苄基谷氨酸残基。本发明采用S180小鼠模型评价了通式1化合物的抗肿瘤活性，实验结果表明通式1化合物具有优秀的抗肿瘤作用，临床可作为抗肿瘤剂应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I的22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯，涉及这22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯的制备方法，进一步涉及这22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，在β-咔啉-3-羧酸的3位引入色氨酸并在色氨酸羧端引入氨基酸苄酯可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想，发明人提出本发明。
发明内容
本发明目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的化合物；
本发明目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性化合物的方法；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
具有抗肿瘤活性的通式I化合物：
其中，AA选自苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、NG-硝基精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苄基组氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、Nω-苄氧羰基赖氨酸、对-甲氧基苄基半胱氨酸、β-丙氨酸、羟脯氨酸、β-苄基天冬氨酸或γ-苄基谷氨酸残基。
一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：
(1)(在甲醛和浓硫酸存在下)将L-色氨酸转变为β-咔啉-3-羧酸；
(2)将叔丁氧羰基(Boc)引到β-咔啉-3-羧酸的2位，得到2-Boc-β-咔啉-3-羧酸；
(3)将色氨酸苄酯引到2-Boc-β-咔啉-3-羧酸的3位羧基上，得到2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯；
(4)将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯转化为2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸；
(5)将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸与氨基酸苄酯偶联，得到2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯；
(6)将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯脱去保护基Boc，即得。
上述制备方法中，步骤(5)中所述的氨基酸苄酯选自苯丙氨酸苄酯、丙氨酸苄酯、甘氨酸苄酯、NG-硝基精氨酸苄酯、天冬酰胺苄酯、异亮氨酸苄酯、蛋氨酸苄酯、丝氨酸苄酯、酪氨酸苄酯、苏氨酸苄酯、亮氨酸苄酯、色氨酸苄酯、缬氨酸苄酯、苄基组氨酸苄酯、脯氨酸苄酯、谷氨酰胺苄酯、Nω-苄氧羰基赖氨酸苄酯、对-甲氧基苄基半胱氨酸苄酯、β-丙氨酸苄酯、羟脯氨酸苄酯、天冬氨酸二苄酯或谷氨酸二苄酯。
本发明的又一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
本发明在小鼠S180肉瘤模型上评价通式1的化合物的抗肿瘤活性。实验结果表明，本发明通式1化合物具有优秀的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤剂应用。
附图说明
图1本发明通式I化合物的结构式。
图2本发明通式I化合物的合成路线图；i)甲醛，浓硫酸，25℃；ii)Boc酸酐，DMF，三己胺；iii)THF，DCC，HOBt，MM，色氨酸苄酯，冰浴；iv)Pd/C，氢气；v)THF，DCC，HOBt，NMM，AA-OBzl；vi)4N/氯化氢-乙酸乙酯，冰浴；通式1的AA选自苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、NG-硝基精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苄基组氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、Nω-苄氧羰基赖氨酸、对-甲氧基苄基半胱氨酸、β-丙氨酸、羟脯氨酸、β-苄基天冬氨酸或γ-苄基谷氨酸。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备β-咔啉-3-羧酸
将400ml水放入500ml圆底烧瓶中，缓慢加入0.2ml浓硫酸。在得到的稀硫酸水溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸并超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml35％的甲醛溶液。反应混合物室温搅拌8小时，薄层层析监测到L-色氨酸点消失终止反应。往反应溶液中缓慢滴加浓氨水，调反应混合物至pH6，静置半小时。减压滤出生成的沉淀并用水洗，将滤出的无色固体平铺于表面皿，置于空气中干燥后得5.05g(95.4％)β-咔啉-3-羧酸，为无色固体。ESI-MS(m/e)217[M+H]+。
实施例2制备2-Boc-β-咔啉-3-羧酸
将14g(Boc)2O放入250ml圆底烧瓶中，10gβ-咔啉-3-羧酸，用DMF溶解，三己胺调节pH11，室温反应48小时左右，薄层监测原料基本消失时停反应，将反应混合液室温蒸发吹干，残留物用乙醚萃取三次后用饱和硫酸氢钾调节pH2，用乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸钠干燥合并的酯层，过滤，滤液浓缩得到的固体用二氯甲烷洗涤3次，得到10g(66.9％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)317[M+H]+。
实施例3制备色氨酸苄酯
将10g色氨酸放入250ml圆底烧瓶中，与50ml苄醇及20g多聚磷酸混合之后90摄氏度反应8小时，薄层监测原料基本消失时停反应，降温，将反应混合液倒入放有500ml水和700ml乙醚的混合液中，搅拌12小时，减压过滤并用水和乙醚洗涤得到9g(50.1％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)294[M+H]+。
实施例4制备氨基酸苄酯
将0.1mol氨基酸放入250ml圆底烧瓶中与40ml苄醇、100ml环己烷及9g对甲苯磺酸混合并回流8小时，薄层监测原料基本消失时停反应，降温，将反应混合液倒入适量乙醚中搅拌，减压过滤，滤液用乙醚洗涤，得到标题化合物，为无色固体。
实施例5制备2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯
在100ml茄瓶中0.005mol 2-Boc-β-咔啉-3-羧酸用60ml无水THF溶解，冰浴下加入0.005mol DCC，0.005mol HOBt，反应约30分钟后，加入0.004mol色氨酸苄酯并用NMM调节pH至9，TLC监测原料消失后终止反应，过滤，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用100ml乙酸乙酯溶解、置于250ml分液漏斗中、依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)、5％硫酸氢钾水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到2.76g(93.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)593[M+H]+。
实施例6制备2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸
将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯用20ml乙醇溶解在100ml茄瓶中，冰浴下滴加10ml4N/NaOH水溶液，TLC监测原料消失时停反应。将反应混合物减压浓缩至干，残留物用饱和硫酸氢钾调节pH 2，用乙酸乙酯萃取4次，酯层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸。ESI-MS(m/e)503[M+H]+
实施例7制备22种2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯的通法
在100ml茄瓶中0.004mol 2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸用40ml无水THF溶解，冰浴下加入0.004mol DCC和0.004mol HOBt反应约30分钟后，加入0.0044mol氨基酸苄酯，用NMM调节pH 9，TLC监测原料消失后终止反应。反应化合物过滤，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用100ml乙酸乙酯溶解、置于250ml分液漏斗中、依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、5％硫酸氢钾水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到22种2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯，为无色固体。
实施例8制备22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯
0.003mol 2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯用尽量少的无水乙酸乙酯溶解在100ml茄瓶中，冰浴下滴加10ml 4N/氯化氢-乙酸乙酯溶液，TLC监测反应，待原料点消失后终止反应，加入80ml石油醚，有大量固体析出，静置液体层，反复3次后用乙醚替换石油醚重复操作，乙醚洗过3次的固体减压过滤，得到22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯。
实施例9β-咔啉-3-甲酰色氨酰苯丙氨酸苄酯(Ia)的数据
1.976g(四步反应总收率64％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)639[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.78(m，2H)，8.79(m，1H)，8.49(m，1H)，8.30(s，1H)，7.15(m，20H)，5.68(m，2H)，5.14(m，1H)，4.75(m，1H)，4.60(q，J＝7.5Hz，1H)，4.35(q，J＝7.5Hz，1H)，3.16(m，3H)，3.08(m，2H)，2.95(m，1H)，2.06(m，1H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝171.42，170.82，169.75，161.40，158.30，144.53，138.75，136.76，133.45，132.94，130.89，129.02，128.69，128.45，128.00，127.82，126.94，126.52，126.20，125.32，123.93，122.84，121.66，120.88，119.80，118.92，113.66，111.90，110.19，110.03，75.23，64.88，55.62，54.34，41.25，36.08，34.23，24.02，20.05。
实施例10β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯(Ib)的数据
1.645g(四步反应总收率62％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)564[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.85(m，2H)，8.56(m，1H)，8.33(m，2H)，7.10(m，15H)，5.52(m，2H)，5.01(m，1H)，4.52(m，2H)，4.35(m，2H)，3.12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，1.45(m，3H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝171.10，170.13，169.71，169.43，141.25，136.86，136.42，131.26，129.18，127.72，127.00，126.82，122.82，122.20，121.95，120.98，119.14，111.25，110.24，107.22，67.22，65.35，56.23，49.42，37.33，34.10，22.42，21.31。
实施例11β-咔啉-3-甲酰色氨酰甘氨酸苄酯(Ic)的数据
1.625g(四步反应总收率66％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)550[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.87(m，J＝7.5Hz，1H)，8.56(m，J＝7.5Hz，1H)，8.36(m，3H)，7.24(m，15H)，5.63(d，J＝6.5Hz，2H)，5.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.87(m，J＝6.5Hz，1H)，4.78(m，J＝11.0Hz，2H)，4.56(m，J＝3.5Hz，2H)，4.35(m，1H)，3.02(m，J＝6.0Hz，2H)，2.79(m，J＝6.5Hz，1H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝172.41，171.85，170.53，169.21，137.80，137.51，135.22，133.22，128.76，127.35，126.27，124.40，123.40，122.54，121.88，119.07，112.24，111.32，70.25，67.55，66.35，57.25，56.57，35.25，33.54，23.03。
实施例12β-咔啉-3-甲酰色氨酰硝基精氨酸苄酯(Id)的数据
2.224g(四步反应总收率54％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)694[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.78(m，2H)，8.75(m，1H)，8.41(m，4H)，8.21(m，1H)，7.32(t，J＝9.0Hz，1H)，7.10(m，14H)，5.63(m，2H)，5.00(m，2H)，4.65(m，1H)，4.60(m，1H)，4.35(m，1H)，4.24(m，1H)，3.15(m，2H)，3.07(m，2H)，2.96(m，1H)，1.68(m，4H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝171.32，170.85，170.52，166.35，142.57，137.59，136.82，131.25，131.11，129.10，128.44，128.13，127.52，126.64，126.10，125.76，124.32，124.24，121.31，121.02，118.68，114.25，113.52，112.63，112.04，109.25，69.15，64.98，55.24，52.42，36.22，35.68，34.52，31.30，23.42，22.36。
实施例13β-咔啉-3-甲酰色氨酰天冬酰胺苄酯(Ie)的数据
1.391g(四步反应总收率52％)，为无色固体。ESI+-MS(m/e)607[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.74(m，2H)，8.64(m，1H)，8.42(m，1H)，7.25(m，16H)，5.54(m，2H)，4.89(m，1H)，4.74(m，2H)，4.69(m，1H)，4.52(m，1H)，4.40(q，J＝7.5Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.08(m，2H)，2.65(m，2H)，1.04(t，J＝7.0Hz，1H)，0.86(m，1H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝173.42，172.42，172.26，170.12，138.42，138.28，132.10，131.84，130.46，129.32，128.03，127.10，126.36，124.8，123.62，122.46，121.27，121.03，112.57，111.56，110.75，110.57，73.14，66.75，64.58，50.21，42.26，34.75，34.42，24.57。
实施例14β-咔啉-3-甲酰色氨酰异亮氨酸苄酯(If)的数据
1.497g(四步反应总收率52％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)606[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.78(m，2H)，8.82(m，1H)，8.31(m，2H)，7.24(m，15H)，5.78(m，2H)，5.02(m，1H)，4.85(m，2H)，4.70(m，1H)，4.42(m，2H)，3.21(m，1H)，3.14(m，2H)，3.02(m，1H)，1.98(m，1H)，1.48(m，1H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.87(m，3H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝175.82，171.52，170.72，170.15，137.45，137.25，135.78，132.34，128.58，128.04，127.74，127.54，127.41，127.26，122.68，122.19，120.38，118.31，111.82，110.47，70.72，65.45，55.48，51.64，44.42，35.72，34.52，23.48，22.84，22.14，22.02。
实施例15β-咔啉-3-甲酰色氨酰蛋氨酸苄酯(Ig)的数据
1.482g(四步反应总收率47％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)624[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.78(m，2H)，8.75(m，1H)，8.52(m，2H)，7.26(m，15H)，5.71(m，2H)，5.14(m，1H)，4.75(m，2H)，4.67(m，1H)，4.45(m，1H)，4.35(m，1H)，3.14(m，2H)，3.07(m，2H)，2.74(m，1H)，2.14(s，3H)，1.15(m，1H)，1.09(t，J＝7.0Hz，1H)；13CNMR(DMS0)：δ/ppm＝171.75，171.32，170.47，169.47，140.56，135.70，135.65，131.75，130.50，128.64，127.44，127.12，127.01，124.20，123.35，121.10，118.41，111.87，111.12，110.31，109.75，69.49，65.84，54.89，50.85，35.48，33.76，30.47，29.67，21.45，17.24。
实施例16β-咔啉-3-甲酰色氨酰丝氨酸苄酯(Ih)的数据
1.49g(四步反应总收率52％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)580[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.78(m，J＝5.5Hz，1H)，10.68(m，J＝10.0Hz，1H)，8.67(m，J＝7.2Hz，1H)，8.28(m，J1＝8.5Hz，2H)，7.19(m，15H)，5.60(m，J＝6.3Hz，1H)，5.25(m，J＝8.5Hz，1H)，4.75(m，J＝11.0Hz，2H)，4.70(m，J＝15.0Hz，1H)，4.38(m，J＝15.0Hz，1H)，4.27(m，J＝6.4Hz，1H)，3.74(m，J＝6.8Hz，2H)，3.30(m，J＝7.5Hz，3H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝172.68，170.57，169.68，168.87，143.87，138.05，137.45，133.46，132.78，128.78，128.25，128.02，127.51，124.65，124.21，124.12，123.31，122.64，122.01，113.40，113.11，112.85，112.45，70.47，65.28，64.79，57.54，56.48，35.34，33.85，23.57。
实施例17β-咔啉-3-甲酰色氨酰酪氨酸苄酯(Ii)的数据
1.425g(四步反应总收率46％)，无色固体。ESI-MS(m/e)654[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.84(m，2H)，9.38(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(m，1H)，8.32(m，2H)，7.25(m，19H)，5.74(m，3H)，5.01(m，1H)，4.75(m，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.21(m，1H)，3.10(m，2H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝171.45，170.81，170.45，169.73，155.72，142.45，137.75，136.85，133.52，132.58，129.25，129.11，128.52，127.24，127.14，123.68，122.71，121.58，120.24，119.07，115.45，112.72，111.28，109.45，68.75，65.97，55.57，54.46，43.37，35.75，33.74，22.78。
实施例18β-咔啉-3-甲酰色氨酰苏氨酸苄酯(Ij)的数据
1.664g(四步反应总收率55％)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)594[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.85(m，2H)，8.75(m，1H)，8.34(d，J＝7.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.22(m，15H)，5.87(s，1H)，5.71(m，2H)，5.25(m，1H)，4.72(m，2H)，4.38(m，1H)，4.31(m，1H)，4.01(m，1H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)，3.05(m，1H)，1.22(m，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，1H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝171.52，170.82，170.52，169.47，142.74，139.75，137.85，131.75，131.24，130.27，129.95，128.57，127.47，127.10，122.32，121.42，120.74，119.62，112.94，112.54，111.04，109.81，71.56，71.27，64.35，55.35，38.27，33.58，21.57，19.51。
实施例19β-咔啉-3-甲酰色氨酰亮氨酸苄酯(Ik)的数据
1.598g(四步反应总收率55％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)606[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.95(m，1H)，10.84(m，1H)，8.68(m，1H)，8.45(s，1H)，8.24(s，1H)，7.25(m，15H)，5.68(d，J＝7.0Hz，2H)，5.01(m，2H)，4.77(m，2H)，4.58(m，1H)，4.27(m，1H)，3.13(m，3H)，1.78(m，1H)，1.61(m，2H)，1.01(d，J＝6.5Hz，2H)，0.90(m，2H)，0.84(d，J＝6.5Hz，2H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝171.72，171.45，170.75，169.77，143.55，137.38，135.98，132.34，131.35，129.57，128.68，128.24，127.46，124.21，123.03，122.46，121.17，120.28，115.24，111.75，110.65，70.24，66.74，55.72，52.71，45.32，35.53，34.71，24.18，22.75，22.19，21.07。
实施例20β-咔啉-3-甲酰色氨酰色氨酸苄酯(Il)的数据
2.532g(四步反应总收率61％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)679[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.97(m，3H)，8.65(m，1H)，8.52(s，1H)，8.24(s，1H)，7.32(m，J＝7.5Hz，4H)，7.25(m，20H)，5.74(m，2H)，5.10(m，1H)，4.88(m，1H)，4.75(m，2H)，4.48(m，1H)，4.45(t，J＝7.0Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.24(m，1H)，3.04(m，1H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝172.20，171.31，170.38，141.55，138.48，136.91，136.71，131.74，130.65，129.27，128.34，127.95，127.75，127.58，123.75，123.54，122.14，121.02，120.84，119.47，119.25，112.45，112.25，111.75，111.25，110.85，69.87，64.52，54.42，53.86，35.74，34.82，34.47，32.50。
实施例21β-咔啉-3-甲酰色氨酰缬氨酸苄酯(Im)的数据
1.264g(四步反应总收率51％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)592[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.89(m，J＝3.2Hz，2H)，8.85(m，1H)，8.35(m，2H)，7.20(m，15H)，5.45(d，J＝7.0Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.84(m，2H)，4.52(m，1H)，4.32(d，J＝13.5Hz，1H)，3.21(m，1H)，3.14(m，2H)，3.04(m，1H)，2.17(m，1H)，1.07(m，6H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝171.74，171.21，169.95，169.71，143.42，137.67，132.85，131.82，131.41，130.72，129.74，129.21，128.74，128.49，125.54，123.25，122.76，121.24，112.85，112.40，112.17，110.42，70.64，64.24，58.52，56.40，36.24，34.25，24.45，19.12。
实施例22β-咔啉-3-甲酰色氨酰苄基组氨酸苄酯(In)的数据
2.253g(四步反应总收率62％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)720[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝11.10(m，1H)，10.83(m，1H)，8.84(m，1H)，8.63(m，2H)，7.55(m，1H)，5.14(m，21H)，5.65(m，2H)，5.45(m，2H)，5.24(m，2H)，4.75(m，1H)，4.60(m，2H)，4.38(m，1H)，3.61(m，2H)，3.31(m，3H)，1.78(m，1H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝172.02，171.25，170.87，169.24，145.42，138.52，137.45，135.85，131.82，131.45，130.75，129.87，129.57，128.52，128.33，127.45，126.25，125.75，123.84，122.48，122.14，119.84，119.14，113.24，112.41，110.74，70.80，64.88，59.96，57.42，54.52，37.45，36.27，33.75，23.17。
实施例23β-咔啉-3-甲酰色氨酰脯氨酸苄酯(Io)的数据
0.876g(四步反应总收率28％)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)590[M+H]+。
1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.85(m，2H)，10.24(s，1H)，8.56(m，1H)，7.49(m，1H)，7.34(m，4H)，7.25(m，3H)，7.14(m，4H)，6.12(m，3H)，5.64(m，2H)，5.12(m，1H)，4.98(m，2H)，4.82(m，1H)，4.46(m，2H)，3.27(m，2H)，3.14(m，2H)，3.01(m，2H)，2.52(m，2H)，1.97(m，1H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝171.71，170.86，170.48，138.62，138.38，132.76，129.44，129.01，128.75，127.82，127.36，127.05，124.46，123.87，122.81，120.75，120.47，119.28，112.48，111.57，108.56，70.27，65.75，59.57，56.23，47.38，37.14，35.57，33.11，26.55，23.28。
实施例24β-咔啉-3-甲酰色氨酰谷氨酰胺苄酯(Ip)的数据
1.817g(四步反应总收率57％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)621[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.96(d，J＝15.0Hz，1H)，10.45(s，1H)，8.74(m，1H)，8.48(m，2H)，7.25(m，15H)，5.70(m，2H)，5.12(m，1H)，4.75(m，2H)，4.68(s，1H)，4.46(m，1H)，4.34(s，1H)，3.27(m，1H)，3.14(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41(m，1H)，2.37(m，1H)，2.25(m，2H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝173.15，172.36，171.58，171.35，143.85，138.45，135.75，132.28，129.64，128.75，127.57，127.27，127.12，125.27，124.85，123.27，122.76，122.54，121.75，119.15，113.74，112.41，108.57，71.42，65.55，55.71，54.44，37.82，34.57，33.38，22.84。
实施例25β-咔啉-3-甲酰色氨酰Nω-苄氧羰基赖氨酸苄酯(Iq)的数据
2.340g(四步反应总收率59％)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)756[M+H]+。
1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝11.02(m，1H)，10.85(d，J＝6.5Hz，1H)，8.77(m，1H)，8.36(m，2H)，7.49(m，1H)，7.41(m，13H)，7.10(m，6H)，5.68(d，J＝7.0Hz，2H)，5.20(m，1H)，5.10(m，2H)，4.87(m，2H)，4.69(m，1H)，4.51(m，1H)，4.42(m，1H)，3.28(m，1H)，3.21(m，2H)，3.14(m，3H)，1.97(s，1H)，1.34(m，4H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝171.62，171.45，170.66，169.75，159.72，142.93，142.74，142.47，137.54，136.27，132.42，131.67，130.57，130.21，129.42，129.10，128.11，128.02，127.55，127.34，127.22，124.11，123.25，122.71，120.25，119.45，113.21，111.24，110.71，69.88，68.24，65.42，56.44，54.21，42.58，36.42，36.27，33.81，30.71，23.48，22.14。
实施例26β-咔啉-3-甲酰色氨酰对-甲氧基苄基半胱氨酸苄酯(Ir)的数据
2.490g(四步反应总收率67％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)700M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.87(m，2H)，8.89(m，1H)，8.75(s，2H)，7.14(m，19H)，5.74(m，2H)，5.12(m，2H)，4.84(m，2H)，4.59(m，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.20(m，1H)，3.14(m，1H)，3.01(m，1H)，2.87(m，2H)，2.22(m，3H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝171.78，170.84，169.54，145.21，138.57，136.57，131.24，130.84，129.51，128.75，128.32，127.54，127.22，122.66，121.14，120.25，115.14，112.22，111.20，110.64，71.54，66.41，56.51，52.31，45.52，36.54，35.32，24.36，23.20，22.51，22.11。
实施例27β-咔啉-3-甲酰色氨酰-β-丙氨酸苄酯(Is)的数据
1.58g(四步反应总收率59％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)564[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.86(m，2H)，8.57(m，1H)，8.28(m，2H)，7.10(m，15H)，5.56(m，2H)，5.04(m，1H)，4.47(m，2H)，4.41(m，1H)，3.59(m，2H)，3.14(m，1H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.85(m，1H)，2.82(m，2H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝171.02，170.15，169.81，169.67，141.45，136.66，136.32，131.16，129.82，127.22，127.10，126.62，122.47，122.44，121.86，120.99，119.22，111.21，110.34，107.27，67.17，65.47，56.49，49.88，37.33，35.50，34.20，22.37。
实施例28β-咔啉-3-甲酰色氨酰羟脯氨酸苄酯(It)的数据
0.924g(四步反应总收率32％)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)606[M+H]+。1H NMR(DMSO)：δ/ppm＝10.82(m，2H)，10.26(s，1H)，8.54(m，1H)，7.25(m，15H)，5.54(m，2H)，5.11(m，1H)，4.95(m，2H)，4.80(m，1H)，4.51(m，1H)，3.31(m，2H)，3.25(m，2H)，3.00(m，1H)，2.54(m，1H)，1.96(m，2H)，1.64(m，1H)；13CNMR(DMSO)：δ/ppm＝172.21，171.86，170.98，138.62，138.42，132.75，129.25，129.11，128.74，127.52，127.42，127.21，124.22，123.89，122.44，120.89，120.43，119.75，112.25，111.51，108.34，71.21，69.82，65.21，59.47，56.81，47.31，37.56，35.27，33.21，26.57。
实施例29β-咔啉-3-甲酰色氨酰天冬氨酸二苄酯(Iu)的数据
1.52g(四步反应总收率60％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)564[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.85(m，2H)，8.56(m，1H)，8.33(m，2H)，7.10(m，20H)，5.52(m，4H)，5.01(m，1H)，4.52(m，2H)，4.35(m，2H)，3.12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.82(m，2H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝172.56，171.10，170.13，169.71，169.43，141.25，140.84，136.86，136.42，131.26，129.25，129.18，127.72，127.65，127.54，127.20，127.00，126.82，122.82，122.20，121.95，120.98，119.14，111.25，110.24，107.22，68.10，67.22，65.35，56.23，49.42，38.32，37.33，34.10，22.42。
实施例30β-咔啉-3-甲酰色氨酰谷氨酸二苄酯(Iv)的数据
1.52g(四步反应总收率60％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)564[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ/ppm＝10.88(m，2H)，8.57(m，1H)，8.41(m，2H)，7.08(m，20H)，5.48(m，4H)，4.97(m，1H)，4.47(m，2H)，4.41(m，2H)，3.22(m，2H)，3.11(m，2H)，2.96(m，1H)，2.85(m，1H)，2.77(m，2H)；13CNMR(DMSO)δ/ppm＝172.47，171.20，170.33，169.85，169.47，141.26，140.74，136.85，136.42，131.26，129.27，129.08，127.82，127.76，127.47，127.31，127.10，126.75，122.72，122.30，121.85，120.99，119.22，111.34，110.11，107.24，68.04，67.13，65.34，56.10，49.58，38.87，37.85，34.25，25.86，22.52。
实验例1本发明化合物的抗肿瘤活性实验
1)受试化合物：本发明实施例9-30所制备的化合物(Ia-v)；
阳性对照品：阿糖胞苷
2)实验动物：ICR小鼠，雄性，体重20±2g(x±s)；每10只小鼠一组，空白及阳性对照各一组。
3)剂量设置
受试化合物及阳性对照设为8.9μmol/kg，均采用腹腔单次给药。
3)药物配制
受试化合物在水中难溶，实验时加入少量的吐温80润湿助溶，逐渐加入0.5％CMC-Na溶液至所需浓度。阳性对照品阿糖胞苷用生理盐水溶解。
4)给药方案
受试化合物每天腹腔给药一次，0.2ml/鼠，连续给药7天，共给药7次。
阴性对照每天一次，0.2ml 0.5％CMC-Na/鼠，连续给药7天，共给药7次。
阳性对照腹腔给药。每天一次腹腔给药一次，0.2ml/鼠，连续给药7天，共给药7次。
5)动物模型
采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型：在无菌条件下抽取接种7d，后取生长旺盛S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/ml
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成1×107个/ml的细胞悬液，于相应宿主腋皮下接种0.2ml/鼠，制成实体瘤动物模型。
6)实体瘤抑瘤率和体重增长的测定
各组连续给药7天后，于第8天脱颈椎处死小鼠，称取体重(处死体重)，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，按如下公式计算抑瘤率。抑瘤率％＝[(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)÷阴性对照组平均瘤重]×100％
7)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，以(x±SD)表示。
8)实验结果
受试化合物对荷S180肉瘤的体内抗肿瘤活性实验结果如表1所示。在8.9μmol/kg剂量下受试化合物经腹腔连续7天给药以后，对S180小鼠肿瘤有显著的抑制作用。
表1受试化合物的抗肿瘤活性实验结果
给药组别 瘤重(mg) 抑瘤率％
空白对照组 837.2±122.9 -
阳性组 604.5±114.3** 25.8±4.9**
Ia 608.6±50.9** 26.6±7.1**
Ib 577.8±301.46* 33.51±29.6*
Ic 544.30±221.5** 36.6±18.7**
Id 312.6±101.0** 63.2±8.9**
Ie 572.5±316.3* 34.1±31.8*
If 930.5±149.3 -11.4±13.4
Ig 870.3±109.3 -4.6±10.5
Ih 572.8±117.7** 31.9±6.1**
Ii 932.6±121.0 -11.7±7.4
Ij 669.9±99.1* 19.8±5.8*
Ik 641.5±206.9* 24.2±19.0*
Il 782.1±124.1 6.5±6.1
Im 733.1±231.1 11.7±26.7
In 167.4±78.6** 78.2±8.1**
Io 527.0±163.7** 38.0±12.5**
Ip 778.8±133.6 6.9±9.9
Iq 662.0±163.6 21.6±12.8
Ir 519.3±153.2** 38.8±11.2**
Is 691.0±153.9* 17.8±13.2*
It 661.0±186.6* 22.0±14.7*
Iu 594.7±86.5** 28.7±6.3**
Iv 135.6±93.7** 84.6±8.3**
注：与空白对照组比较，＊P＜0.05；＊＊P＜0.01。
实验结果表明，本发明化合物具有确切的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤剂应用。
Claims (3)
1.具有抗肿瘤活性的通式I化合物：
其中，AA选自苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺或Nω-苄氧羰基赖氨酸残基。
2.一种治疗肿瘤的药物组合物，由治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的辅料组成。
3.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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