CN101880315B - 具有镇痛活性的支链寡肽及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有镇痛活性的支链寡肽及其制备方法和用途。本发明以酸性氨基酸或碱性氨基酸为连接臂制备得到了含色氨酸的支链寡肽，动物实验结果显示，本发明支链寡肽具有优秀的镇痛活性，是临床潜在的镇痛剂。
Description
技术领域
本发明涉及支链寡肽，尤其涉及以酸性氨基和碱性氨基酸为连接臂的含色氨酸的支链寡肽，本发明还涉及它们的制备方法，本发明进一步涉及这些支链寡肽作为镇痛剂的用途，属于生物医药领域。
背景技术
疼痛不仅是许多疾病的并合症，而且自身已经被看作是一类疾病。从疾病层面上讲，由各种各样的疼痛造成的生活质量下降波及了最大量的人群。由于有效的镇痛剂往往与依赖性相联系，所以发明新的无依赖性的镇痛剂具有重要价值。发明人在多肽研究中偶然发现，含色氨酸的寡肽通常具有镇痛活性。按照这种线索，本发明披露一类以酸性氨基酸和碱性氨基酸为连接臂的含色氨酸的支链寡肽镇痛剂。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有镇痛活性的含色氨酸的支链寡肽。
本发明的目的之二是提供一种制备上述支链寡肽镇痛剂的方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
具有镇痛活性的含色氨酸的支链寡肽，其结构为通式I所示：
Trp
AA2-AA3
Trp
AA1 I
Trp
AA2-AA3
Trp
其中，AA2-AA1-AA2共同为0时AA3为Asp或Glu，AA2-AA1-AA2共同为Asp或Glu时AA3为Asp或Glu，AA1为Asp或Glu时AA2为Trp及AA3为Asp或Glu，AA2-AA1-AA2共同为0时AA3为Lys，AA1为Lys时AA2为Trp及AA3为Lys，AA1为Lys时AA2为Trp及Trp-AA3-Trp共同为Trp。
一种制备上述支链寡肽的方法，包括以下步骤：
(1)将Boc-Asp或Boc-Glu与Trp-OMe偶联得到Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe；
(2)将Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe皂化得到Boc-Asp(Trp)-Trp或者Boc-Glu(Trp)-Trp，将Boc-Asp(Trp)-Trp或者Boc-Glu(Trp)-Trp脱除Boc得到Asp(Trp)-Trp(1)或者Glu(Trp)-Trp(4)；
(3)将Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe脱除Boc得到Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe，将Boc-Asp(Trp)-Trp与Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe偶联得到Boc-Asp[Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe，将Boc-Glu(Trp)-Trp与Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe偶联得到Boc-Glu[Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe，将Boc-Asp[Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或Boc-Glu[Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe皂化得到Boc-Asp[Trp-Asp(Trp)-Trp]-Trp-Asp(Trp)-Trp或Boc-Glu[Trp-Glu(Trp)-Trp]-Trp-Glu(Trp)-Trp，将Boc-Asp[Trp-Asp(Trp)-Trp]-Trp-Asp(Trp)-Trp或Boc-Glu[Trp-Glu(Trp)-Trp]-Trp-Glu(Trp)-Trp脱除Boc得到Asp[Trp-Asp(Trp)-Trp]-Trp-Asp(Trp)-Trp(3)或Glu[Trp-Glu(Trp)-Trp]-Trp-Glu(Trp)-Trp(6)；
优选的，步骤(2)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe皂化；
优选的，步骤(3)在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe脱除Boc得到Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe；
另外一种制备上述支链寡肽的方法，包括以下步骤：
(1)将Boc-Asp或Boc-Glu分别与Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe偶联得到Boc-Asp-[Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或者Boc-Glu-[Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe；
(2)将Boc-Asp-[Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或Boc-Glu-[Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe皂化得到Boc-Asp-[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp或Boc-Glu-[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp；
(3)将Boc-Asp-[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp或Boc-Glu-[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp脱除Boc得到Asp-[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp(2)或Glu-[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp(5)；
优选的，步骤(2)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Asp-[Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe或Boc-Glu-[Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe皂化；
优选的，步骤(3)在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Asp-[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp或Boc-Glu-[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp脱除Boc得到Asp-[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp(2)或Glu-[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp(5)；
又一种制备上述支链寡肽的方法，包括以下步骤：
(1)将Boc-Trp与Lys-OMe偶联得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe，将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)，将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-OMe或者将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)(7)；
(2)将Boc-Trp与Trp-Lys(Trp)-OMe偶联得到Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)-OMe，将Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)-OMe皂化得到Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)，将Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)脱除Boc得到Trp-Trp-Lys(Trp-Trp)(8)；
(3)将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)与Trp-Lys(Trp)-OMe偶联得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp-OMe]，将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp-OMe]皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp]，将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp]脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-Trp-Lys[Lys(Trp)-Trp](9)；
其中，优选的，步骤(1)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)，在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-OMe；
优选的，步骤(2)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)-OMe皂化得到Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)，在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)脱除Boc得到Trp-Trp-Lys(Trp-Trp)；
优选的，步骤(3)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp-OMe]皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp]，在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Lys(Boc-Trp)-Trp]脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-Trp-Lys[Lys(Trp)-Trp]。
本发明的又一目的是提供一种具有镇痛活性的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明支链寡肽化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成；即：将有效量的本发明支链寡肽化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明支链寡肽化合物。
在小鼠甩尾模型上评价本发明支链寡肽化合物的镇痛活性，实验结果表明，本发明支链寡肽化合物具有优秀的镇痛活性，临床上可作为镇痛剂应用。
附图说明
图1本发明支链寡肽化合物的以Asp为连接臂的含色氨酸支链寡肽合成路线图；i)DCC、HOBt、NMM和THF溶液；ii)甲醇、THF和NaOH水溶液 iii)氯化氢/乙酸乙酯溶液。
图2本发明支链寡肽化合物的以Glu为连接臂的含色氨酸支链寡肽合成路线图；i)DCC、HOBt、NMM和THF溶液；ii)甲醇、THF和NaOH水溶液 iii)氯化氢/乙酸乙酯溶液。
图3本发明支链寡肽化合物的以Lys为连接臂的含色氨酸支链寡肽合成路线图；i)DCC、HOBt、NMM和THF溶液；ii)甲醇、THF和NaOH水溶液iii)氯化氢/乙酸乙酯溶液。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1制备Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe
往2.7g TrpOMe与10ml无水THF的溶液中先加入1ml NMM，再加入1.0g Boc-Asp和1.2g HOBt，然后0℃下加入2.0g DCC。反应混合物0℃搅拌2小时，室温搅拌2小时。同时补加NMM保持pH 9。TLC(CHCl3/MeOH，10/1)显示反应物消失。反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用柱层析进行纯化，得2.5g(92％)目标化合物。MS：634[M+H]+。
实施例2制备Boc-Asp(Trp)-Trp
将2g BocAsp(Trp-OMe)-Trp-OMe用100ml甲醇溶解，冰浴下缓慢滴加15ml NaOH水溶液(1N)。反应混合物0℃搅拌1.5小时TLC(CHCl3/MeOH，10/1)显示反应物消失。反应混合物用饱和KHSO4调节pH 7，减压浓缩除去甲醇，残留液先用稀盐酸调pH为2-3，再用乙酸乙酯萃取5次。合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗4次后，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得1.72g(90％)目标化合物，为无色固体。MS：606[M+H]+。
实施例3制备Asp(Trp)-Trp(1)
冰浴下将1g Boc-Asp(Trp)-Trp与10ml氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)混合并搅拌2h。TLC(CHCl3/MeOH，10/1)显示反应物消失。反应混合物减压浓缩之后反复用无水乙醚溶解并减压浓缩，彻底除去氯化氢。得0.79g(95％)目标化合物。Mp 200-202℃。[α]20 D＝-21.3°(c＝1.1，MeOH)。MS：506[M+H]+。
实施例4制备Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例3的操作，从0.64g Boc-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe得0.51g(95％)目标化合物。MS：534[M+H]+。
实施例5制备Boc-Asp[Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例1的操作，从0.1g Boc-Asp和0.56g Asp(TrpOMe)-Trp-OMe制得0.49g(90％)目标化合物。MS：1287[M+Na]+。
实施例6制备Boc-Asp[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp
按照实施例2的操作，从0.4g Boc-Asp[Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.34g(88％)目标化合物。0.34g，收率88％。MS：1230[M+Na]+。
实施例7制备Asp[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp(2)
按照实施例3的操作，从0.2g Boc-Asp[Asp(Trp)-Trp]-Asp(Trp)-Trp制得0.16g(90％)目标化合物。Mp 209-210℃。[α]20 D＝-12.0 (c＝1.2，MeOH)。MS：1131[M+Na]+。
实施例8制备Boc-Asp[Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例1的操作，从0.2g Boc-Asp(Trp)-Trp和0.43g Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.4g(85％)目标化合物。MS：1659[M+Na]+。
实施例9制备Boc-Asp[Trp-Asp(Trp)-Trp]-Trp-Asp(Trp)-Trp
按照实施例2的操作，从0.3g Boc-Asp[Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Asp(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.26g(90％)目标化合物。MS：1602[M+Na]+。
实施例10制备Asp[Trp-Asp(Trp)-Trp]-Trp-Asp(Trp)-Trp(3)
按照实施例3的操作，从0.15g Boc-Asp[Trp-Asp(Trp)-Trp]-Trp-Asp(Trp)-Trp制得0.11g(80％)目标化合物。Mp：276.8-278.1℃。[α]20 D＝-10.4 (c＝1.1，MeOH)。MS：1480[M+1]+。
实施例11制备Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例1的操作，从2.58g TrpOMe和1g Boc-Glu制得2.23g(85％)目标化合物。MS：648[M+H]+。
实施例12制备Boc-Glu(Trp)-Trp
按照实施例2的操作，从1g Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.86g(90％)目标化合物，为无色固体。MS：642[M+Na]+。
实施例13制备Glu(Trp)-Trp(4)
按照实施例3的操作，从0.6g Boc-Glu(Trp)-Trp制得0.47g(93％)目标化合物。Mp.192-194℃。[α]20 D＝-2.6 (c＝1.2，MeOH)。MS：520[M+1]+。
实施例14制备Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例3的操作，从0.65g Boc-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe得0.53g(96％)目标化合物。MS：547[M+H]+。
实施例15制备Boc-Glu[Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例1的操作，从0.05g Boc-Glu和0.24g Glu(TrpOMe)-Trp-OMe制得0.23g(88％)目标化合物。MS：1329[M+Na]+。
实施例16制备Boc-Glu[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp
按照实施例2的操作，从0.2g Boc-Glu[Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.17g(89％)目标化合物。MS：1273[M+Na]+。
实施例17制备Glu[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp(5)
按照实施例2的操作，从0.15g Boc-Glu[Glu(Trp)-Trp]-Glu(Trp)-Trp制得0.12g(85％)目标化合物。Mp.212-214℃。[α]20 D＝-27.4 (c＝1.1，MeOH)。MS：1150[M+H]+。
实施例18制备Boc-Glu[Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe
按照实施例1的操作，从0.2g Boc-Glu(Trp)-Trp和0.43g Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.44g(82％)目标化合物。MS：1700[M+Na]+。
实施例19制备Boc-Glu[Trp-Glu(Trp)-Trp]-Trp-Glu(Trp)-Trp
按照实施例2的操作，从0.3g Boc-Glu[Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe]-Trp-Glu(Trp-OMe)-Trp-OMe制得0.23g(80％)目标化合物。MS：1644[M+Na]+。
实施例20制备Glu[Trp-Glu(Trp)-Trp]-Trp-Glu(Trp)-Trp(6)
按照实施例3的操作，从0.15g Boc-Glu[Trp-Glu(Trp)-Trp]-Trp-Glu(Trp)-Trp制得0.12g(86％)目标化合物。Mp：214-216℃。[α]20 D＝-12.5 (c＝1.0，MeOH)。MS：1522[M+H]+。
实施例21制备Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe
按照实施例1的操作，从0.5g LysOMe和3.86g Boc-Trp制得1.4g(75％)目标化合物。MS：734[M+H]+。
实施例22制备Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)
按照实施例2的操作，从1g Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe制得0.88g(90％)目标化合物，为无色固体。MS：719[M+H]+。
实施例23制备Trp-Lys(Trp)(7)
按照实施例3的操作，从1g Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)制得0.63g(88％)目标化合物。Mp189-191℃。[α]20 D＝-15.3 (c＝1.2，MeOH)。MS：519[M+H]+。
实施例24制备Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe
按照实施例3的操作，从1g Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe制得0.77g(95％)目标化合物。MS：533[M+H]+。
实施例25制备Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)-OMe
按照实施例1的操作，从0.22g Boc-Trp和0.2g Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe制得0.34g(94％)目标化合物。MS：1128[M+Na]+。
实施例26制备Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)
按照实施例2的操作，从0.3g Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)-OMe制得0.27g(90％)目标化合物。MS：1113[M+Na]+。
实施例27制备Trp-Trp-Lys(Trp-Trp)(8)
按照实施例3的操作，从0.2g Boc-Trp-Trp-Lys(Boc-Trp-Trp)制得0.15g(93％)目标化合物。MS：1113[M+Na]+。制得0.27g(90％)目标化合物。Mp179-181℃。[α]20 D＝-17.3 (c＝1.3，MeOH)。MS：891[M+H]+。
实施例28制备Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]-OMe
按照实施例1的操作，从0.15g Trp-Lys(Trp)-OMe和0.41gBoc-Trp)_Lys(Boc-Trp)制得0.43g(90％)目标化合物。MS：1956[M+Na]+。
实施例29制备Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]
按照实施例2的操作，从0.35g Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]-OMe制得0.32g(91％)目标化合物。MS：1941[M+Na]+。
实施例30制备Trp-Lys(Trp)-Trp-Lys[Trp-Lys(Trp)-Trp](9)
按照实施例3的操作，从0.30g Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]制得0.22g(92％)目标化合物。Mp 206-207℃。[α]20 D＝-5.0(c＝1.2，MeOH)。MS：1519[M+H]+。
实验例1本发明支链寡肽化合物的镇痛作用评价实验
雄性昆明小鼠体重在(22±2g)，每日光照12小时，室内温度为20-24℃，湿度保持在45-65％，充足的食物和水。实验前一天开始禁食饲养，并将老鼠放入实验操作间适应环境，每只老鼠只参与一次实验。
实验时将小鼠装入特制的固定筒内，尾部暴露于外，75％酒精进行消毒，测痛阈时以特制聚光灯产生的光束照射鼠尾下三分之一处，用秒表计时，从照射开始到甩尾反应的潜伏期(tail flick latency，TFL)作为痛阈。调节聚光灯与鼠尾距离使剌激强度较为灵敏TFL为2-6s。实验开始时先测3次，每次间隔5min，取均值作为基础痛阈。将本发明实施例所制备的化合物(编号为1-9)分别悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液中，灌胃，按每次灌胃剂量为0.2ml以及0.13mmol/kg剂量调节悬浮浓度。每次试验设0.5％CMC-Na组作平行对照。为防止皮肤烫伤，光照截止时间10s，间隔30min复测TFL以观察药物镇痛时效关系。以痛阈提高率评定药物镇痛强度：PTV＝AAPT/BPT(PTV＝痛阈提高率，BPT＝基础痛阈值，AAPT＝给药后痛阈值-基础痛阈值)。得到的结果列入表1，结果表明本发明的化合物具有明确的镇痛作用。
表1本发明支链寡肽化合物(1-9)的镇痛活性实验结果
a)n＝12，剂量＝1.3mmol/kg；b)与对应的CMC-Na组比较，p＜0.01.
动物实验结果表明，本发明支链寡肽化合物具有优秀的镇痛活性，可用于制备成镇痛剂。
Claims (6)
1.具有镇痛活性的含色氨酸的支链寡肽，其结构为通式I所示：
其中，AA1为Lys时,AA2为Trp,AA3为Lys。
2.一种制备权利要求1所述的支链寡肽的方法，包括：
(1)将Boc-Trp与Lys-OMe偶联，得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe,将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp),将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-OMe；
(2)将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)与Trp-Lys(Trp)-OMe偶联得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-OMe],将Boc-Trp-Lys-(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-OMe]皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp],将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-Trp-Lys[Trp-Lys(Trp)-Trp]。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)，在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-OMe脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-OMe。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)在冰浴下用1N NaOH溶液将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-OMe]皂化得到Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]及在氯化氢/乙酸乙酯溶液中将Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp-Lys[Boc-Trp-Lys(Boc-Trp)-Trp]脱除Boc得到Trp-Lys(Trp)-Trp-Lys[Trp-Lys(Trp)-Trp]。
5.一种治疗疼痛的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的支链寡肽和药学上可接受的载体组成。
6.权利要求1所述的支链寡肽在制备镇痛药物中的用途。
Priority Applications (1)
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| 张鸿良.新京都肽（Neo-Kyotorphin）的合成.《生物化学与生物物理进展》.1987,(第1期),全文. * |
| 李勇.生物活性肽研究现况和进展.《食品与发酵工业》.2007,第33卷(第1期),全文. * |
| 王志超等.生物活性肽的研究进展.《河南医学研究》.2004,第13卷(第4期),第353页右栏第1.1.1节. * |
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