CN101434635B - 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 - Google Patents
一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101434635B CN101434635B CN2007101705372A CN200710170537A CN101434635B CN 101434635 B CN101434635 B CN 101434635B CN 2007101705372 A CN2007101705372 A CN 2007101705372A CN 200710170537 A CN200710170537 A CN 200710170537A CN 101434635 B CN101434635 B CN 101434635B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- preparation
- bisulfite
- compound
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 phenolic triterpenoids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical group [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(benzimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)CN)C=NC2=C1 AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- LVGQIQHJMRUCRM-UHFFFAOYSA-L calcium bisulfite Chemical compound [Ca+2].OS([O-])=O.OS([O-])=O LVGQIQHJMRUCRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010260 calcium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KQJSQWZMSAGSHN-UHFFFAOYSA-N (9beta,13alpha,14beta,20alpha)-3-hydroxy-9,13-dimethyl-2-oxo-24,25,26-trinoroleana-1(10),3,5,7-tetraen-29-oic acid Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C2=CC=C2C1=CC(=O)C(O)=C2C KQJSQWZMSAGSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQKDBFWJOPNOKZ-UHFFFAOYSA-N Celastrol Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C2=CC=C2C1=CC(=O)C(=O)C2C AQKDBFWJOPNOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- KQJSQWZMSAGSHN-JJWQIEBTSA-N celastrol Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)C4=CC=C1C3=CC(=O)C(O)=C1C KQJSQWZMSAGSHN-JJWQIEBTSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFACETXYABVHFD-WXPPGMDDSA-N Pristimerin Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=C2[C@@](CC[C@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@](C[C@H]53)(C)C(=O)OC)(C)C4=CC=C21 JFACETXYABVHFD-WXPPGMDDSA-N 0.000 description 3
- FMPJNBPZCVETGY-UHFFFAOYSA-N Pristimerinen Natural products C12=CC=C3C(C)=C(O)C(=O)C=C3C2=C(C)CC2(C)C1(C)CCC1(C)CCC(C(=O)OC)(C)CC12 FMPJNBPZCVETGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IXWGHMMOEFOOFA-UHFFFAOYSA-N pristimerin Natural products COC(=O)C1(C)CCC2(C)CCC3(C)C4CC=C5C(=C(O)C(=O)C=C5C4(C)CCC3(C)C2C1)C IXWGHMMOEFOOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFACETXYABVHFD-UHFFFAOYSA-N pristimerine Natural products CC1=C(O)C(=O)C=C2C(CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(CC53)(C)C(=O)OC)(C)C4=CC=C21 JFACETXYABVHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100001673 Emericella variicolor andH gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种结构式如(I)所示的，具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物，以及以醌甲基三萜化合物为起始原料的制备方法。化合物结构式(I)中，R1为H或C1-C12烷基，M为Na、K、NH4或Ca，R2为H、C1-C12烷基或C1-C12酰基，R3、R4为H或OH，或者R3为H且R4为(＝O)或R3、R4所在的7-8位碳原子间为双键。本发明公开的化合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂和搽剂，特别适合于制备注射剂。
Description
技术领域
本发明涉及酚性三萜化合物，更具体地说涉及一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法。
背景技术
癌症是人类健康的大敌，是疾病导致死亡的头号杀手，目前，中国每年死于癌症的人数为140万到150万，其造成的经济损失，专家估计为每年140亿。抗肿瘤药物治疗是癌症治疗的主要方法之一，天然产物是发现新抗肿瘤药物的宝库，许多抗肿瘤药物的先导化合物都是从天然中获得，如长春碱、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等，但这些天然化合物往往由于毒副作用、溶解性、稳定性等，需要进行结构修饰或改造，才能成为临床使用的抗肿瘤药物。
醌甲基三萜化合物是天然存在的一类具有抗肿瘤作用的化合物，由于其A环存在特异的醌甲基结构，使得其具备抗肿瘤活性的同时，也容易发生聚合等反应，在溶液中对PH值高度敏感，在酸性和碱性条件下均不稳定，异发生开环、重排等多种反应[文献1：K.Nakanishi，Y.Takahashi andH.Budzikiewicz，Pristimerin.Spectroscopic Properties of the Dienone-Phenol-Type Rearrangement Products and other Derivatives.J.Org.Chem.30：1729(1965)]。天然产生的醌甲基三萜化合物为酯溶性成分，在水中几乎不溶解，难以直接以静脉注射方式给药。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种6位带磺酸基并成盐的水溶性酚性三萜化合物，以克服醌甲基三萜化合物对PH值高度敏感的缺点，并大大增加水溶性。
本发明的另一目的是提供该化合物的制备方法。
本发明提供了一种具有体内抗癌活性的水溶性酚性三萜类化合物，其结构式如下式所示：
M＝Na、K、NH4或Ca；
R1＝H或C1-C12烷基；
R2＝H、C1-C12烷基或C1-C12酰基等；
R3、R4为H或OH，或者R3为H且R4为(＝O)，
或R3、R4所在的7、8位碳原子间为双键。
本发明还涉及上述化合物(I)的结晶水合物及化合物(I)在药学上可接受的剂型。
本发明化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：
a)醌甲基三萜化合物用与水相混溶的有机溶剂溶解后，和亚硫酸氢盐的水溶液混合均匀，在室温下搅拌至反应溶液呈接近无色；40℃以下减压浓缩至干，得粗品，反应式如下所示。
b)步骤a)所得粗品中加入甲醇、无水乙醇或异丙醇使其溶解，过滤，滤液40℃以下减压浓缩至干，所得固体用溶剂于0～4℃重结晶，析出白色结晶，过滤，即得产品。
上述制备方法中，醌甲基三萜化合物是指2位为羰基，1与10位间、3与4位间、5与6位间都为双键，4位为甲基，3位为羟基或烷氧基或酰氧基的三萜化合物。
上述步骤a)中，溶解醌甲基三萜化合物的与水混溶的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，优选乙醇。亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵或亚硫酸氢钙，优选亚硫酸氢钠。
上述制备方法中，醌甲基三萜化合物与亚硫酸氢盐的摩尔比为1∶1～1.2，优选1∶1.1。
上述步骤b)中，重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿-甲醇、丙酮-水、甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水或者四氢呋喃-水，优选乙醇-水。
本发明的化合物(I)可以制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂等各种剂型，特别适合于制备注射剂。
本发明动物体内药理试验结果显示，对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的生长有明显抑制作用。人前列腺癌PC-3细胞株为抗肿瘤药物普筛的细胞株，本发明涉及的一类化合物对各种实体瘤、腺瘤、血液系统肿瘤均有治疗作用，由于可以静脉注射方式给药，尤其适合于对血液系统肿瘤如：慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤等的治疗。
本发明的有益效果：
本发明公开的化合物具备优良的水溶性，能配置成稳定的溶液，尤其适合于静脉注射给药方式，并且具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步阐述，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1：由南蛇藤素(Celastrol)为原料制备化合物A。
取20.5mg南蛇藤素(Celastrol)用1ml丙酮溶解后，向其中加入0.5ml亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠5.66mg)，搅拌下反应至溶液变为无色澄清。40℃下减压浓缩至干，得白色粉末。加异丙醇使溶解，过滤，滤液40℃以下减压浓缩至干，用乙醇-水于0～4℃重结晶，析出白色结晶，减压过滤得白色针状结晶20.8mg。
实施例2：由南蛇藤素(Celastrol)为原料制备化合物A。
取502mg南蛇藤素(Celastrol)用10ml乙醇溶解后，向其中加入5ml亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠128mg)，搅拌下反应1小时，溶液变为近无色澄清的溶液。40℃下减压浓缩至干，得白色粉末。加无水乙醇使溶解，过滤，滤液40℃以下减压浓缩至干，用乙醇-水于0～4℃重结晶，析出白色结晶，减压过滤得白色针状结晶516mg。
分析结果：
化合物A的核磁共振光谱数据：
1HNMR(DMSO-d6，300M)，δ12.01(1H，s，-COOH)，8.81(1H，s，-OH)，7.62(1H，s，-OH)，6.58(3H，s，H-1)，5.81(1H，d，J＝6.2Hz，H-7)，4.49(1H，d，J＝6.2Hz，H-6)，2.21(3H，s.23-CH3)，1.62(3H，s，25-CH3)，1.18(3H，s，26-CH3)，1.09(3H，s，30-CH3)，1.05(3H，s，28-CH3)，0.59(3H，s，27-CH3)。
13CNMR(DMSO，300M)，δ179.87(C-29)，149.03(C-8)，143.68(C-2)，141.57(C-10)，140.54(C-3)，122.85(C-4)，121.44(C-5)，118.30(C-7)，108.67(C-1)，59.79(C-6)，44.03(C-18)，43.56(C-14)，39.50(C-20)，37.67(C-9)，37.50(C-13)，36.60*(C-11)，36.60*(C-16)，34.76*(C-22)，34.41(C-25)，32.63(C-30)，31.55(C-28)，30.21(C-12)，30.21(C-17)，30.21(C-19)，29.7(C-21)，28.65(C-15)，21.21(C-26)，18.04(C-27)，13.19(C-23)。*表不可能应互换的归属。
A的质谱数据：ESI-MS(负离子)：m/z 531.7。
实施例3：由南蛇藤素(Celastrol)为原料制备化合物A。
取10.58g南蛇藤素(Celastrol)用100ml乙醇溶解后，向其中加入50ml亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠2.64g)，搅拌下反应1小时，溶液变为近无色澄清的溶液。40℃下减压浓缩至干，得白色粉末。加无水乙醇使溶解，过滤，滤液40℃以下减压浓缩至干，加入约170ml无水乙醇和7ml水，超声使溶解，0～4℃放置，析出白色晶体，过滤得11.4克。
实施例4：由扁蒴藤素(Pristimerin)为原料制备化合物B。
取19.5mg扁蒴藤素(Pristimerin)用1ml乙醇溶解后，向其中加入0.5ml亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠4.80mg)，搅拌下反应1小时，溶液变为无色澄清的溶液。40℃下减压浓缩至干，得白色粉末。加异丙醇使溶解，过滤，滤液40℃以下减压浓缩至干，用乙醇-水重结晶，过滤，得白色针状结晶19.2mg。
分析结果：
化合物B的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(DMSO-d6，300M)，δ8.72(1H，br s，-OH)，7.58(1H，br s，-OH)，6.53(3H，s，H-1)，5.79(1H，d，J＝5.6Hz，H-7)，4.43(1H，d，J＝5.6Hz，H-6)，2.20(3H，s.23-CH3)，1.62(3H，s，25-CH3)，1.18(3H，s，26-CH3)，1.10(3H，s，3 0-CH3)，1.06(3H，s，28-CH3)，0.42(3H，s，27-CH3)。
实施例5：用相同的方法还可以制备如下的化合物：
实施例6：制备化合物A的注射剂
取化合物A 3.7g，亚硫酸氢钠5g，加水10L溶解。经0.22微米孔径的微孔滤膜过滤，分装于7ml容量的玻璃小瓶，3ml/瓶，加胶塞和铝盖密封。116℃湿压灭菌30min，即得。
实施例7：化合物A注射剂制备过程中稳定性考察。
实验条件：色谱柱为迪马C18，5μ，250×4.6mm柱，Agilent 1100 DAD检测器，检测波长210nm，流动相：乙腈-0.02M KH2PO4(含体积比千分之一的四丁基氢氧化铵，并用三乙胺调PH至7.35)(35∶65)，流速1ml/min。进样量：20μl。
样品：实施例6中制备化合物A注射剂过程中各步的溶液。
实验数据：微孔滤膜过滤前的峰面积1084.4，过滤后的峰面积1078.2，湿压灭菌后的峰面积1072.9
试验结果显示：化合物A在制成注射剂的过程中稳定性良好。
实施例8：化合物A的注射剂稳定性考察
实验条件：色谱柱为迪马C18，5μ，250×4.6mm柱，Waters 3487检测器，检测波长210nm，流动相为：乙腈-0.02M KH2PO4(含体积比千分之一的四丁基氢氧化铵并用三乙胺调PH至7.35)(35∶65)，流速1ml/min。
实验方法：实施例6所得制剂于0～5℃保存，分别于0天、7天、14天、21天、30天和45天精密移取1ml，用水溶液定容至5ml，即得样品溶液。将样品溶液和对照品溶液各20μl注入色谱仪，记录色谱峰面积，计算样品溶液含量。
实验数据：如下表所示。
表1：化合物A的注射剂稳定性考察
| 观察时间 | 考察项目 | ||
| 外观色泽 | PH | A含量(mg/ml) | |
| 0天 | 无色透明液体 | 4.16 | 0.3707 |
| 7天 | 无色透明液体 | 4.18 | 0.3664 |
| 14天 | 无色透明液体 | 4.15 | 0.3695 |
| 21天 | 无色透明液体 | 4.12 | 0.3715 |
| 30天 | 无色透明液体 | 4.15 | 0.3687 |
| 45天 | 无色透明液体 | 4.13 | 0.3673 |
试验结果表明，表明该溶液具有良好的稳定性。
实施例9：化合物A在PH偏酸和偏碱条件下稳定性考察
实验条件：色谱柱为迪马C18，5μ，250×4.6mm柱，Waters 3487检测器，检测波长210nm，流动相为：乙腈-0.02M KH2PO4(含体积比千分之一的四丁基氢氧化铵并用三乙胺调PH至7.35)(35∶65)，流速1ml/min。
实验方法：取化合物A用蒸馏水配成约5mg/ml的溶液，分别量取0.1ml加至下列溶液中：a)1ml PH＝2的盐酸稀溶液，b)1ml蒸馏水，c)1ml PH＝10的碳酸钠稀溶液。于室温下放置2小时后，量取上述三种溶液各0.1ml分别加至1ml流动相中，进样20μl注入液相色谱仪，测定峰面积并计算。
实验结果：见下表。
表2：化合物A在PH偏酸和偏碱条件下稳定性的比较
| 化合物A | PH＝2 | 蒸馏水 | PH＝10 |
| 峰面积 | 1247385 | 1206926 | 1232216 |
| 百分比* | 103.4％ | 100％ | 102.1％ |
*以在蒸馏水中的峰面积为100％来计算。
试验结果表明：化合物A在PH偏酸和偏碱条件下稳定性良好。
实施例10：化合物A的动物体内药理活性实验。
化合物A对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的实验治疗作用试验由上海华拓医药科技发展股份有限公司委托中科院上海药物研究所完成。
受试化合物：化合物A。
阳性对照药物：丝裂霉素(MMC)，协和发酵工业株式会社生产，批号：468AEF，2mg/瓶，使用时用生理盐水稀释。
动物和移植瘤：BALB/cA裸小鼠，雌性45-50日龄，体重20±1g。人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤，由PC-3细胞株接种于裸小鼠皮下而建立。
评价方法：
TV(mm3)为肿瘤体积，计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。d0为分笼给药时测量所得肿瘤体积，d24为试验第24天时测量所得肿瘤体积。RTV为相对肿瘤体积，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
疗效评价标准：T/C(％)＞60％为无效，T/C(％)＜＝60，并经统计学处理p＜0.05为有效。
药理试验结果：见下表。
表3：化合物A对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
| 组别 | 剂量 | 给药方式 | 动物数 | TV(mm3) | RTV | T/C(％) | P值 | |
| d0 | d24 | |||||||
| 阴性对照(生理盐水) | 0.2ml/只 | i.p | 12 | 141±51 | 1178±218 | 9.3±3.5 | ||
| 阳性对照(丝裂霉素) | 5mg/kg，dl/3.5w | i.p | 6 | 135±42 | 400±224 | 3.1±1.8 | 33.7 | ＜0.05 |
| A | 3mg/kg，dl/3.5w | i.p | 6 | 135±16 | 501±133 | 3.8±1.1 | 40.2 | ＜0.05 |
试验结果表明：化合物A对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤的生长有明显抑制作用。
Claims (9)
1.一类结构式如(I)所示的水溶性酚性三萜化合物，
R2为H、C1-C12烷基；
M为Na、K、NH4或Ca；
R1为H或C1-C12烷基；
R3、R4为H或OH，或者R3为H且R4为(O＝)，或R3、R4所在的7、8位碳原子间为双键。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)将醌甲基三萜化合物用能与水相混溶的有机溶剂溶解后，与亚硫酸氢盐的水溶液混合均匀，室温下搅拌至反应溶液呈接近无色，40℃以下减压浓缩至干，得粗品，化学反应式如下：
b)向步骤a)所得粗品中加入有机溶剂使其溶解，过滤，滤液于40℃以下减压浓缩至干，将所得固体用溶剂于0～4℃重结晶，析出白色结晶，过滤，即得产品；
所述的亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵或亚硫酸氢钙；R1、R2、R3、R4、M的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的能与水相混溶的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的亚硫酸氢盐优选亚硫酸氢钠。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中醌甲基三萜化合物与亚硫酸氢盐的摩尔比为1∶1～1.2。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中40℃以下减压浓缩至干后，加入的有机溶剂选自甲醇、无水乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿-甲醇、丙酮-水、甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水或者四氢呋喃-水。
8.如权利要求1所述的化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，权利要求1中所述的化合物在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101705372A CN101434635B (zh) | 2007-11-16 | 2007-11-16 | 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 |
| JP2010533416A JP5425799B2 (ja) | 2007-11-16 | 2008-11-05 | 抗腫瘍活性を有する水溶性トリテルペンフェノール化合物及びその調製方法 |
| EP08855158A EP2213679B1 (en) | 2007-11-16 | 2008-11-05 | Water-soluble triterpenephenol compounds having antitumor activity and the preparation thereof |
| US12/743,101 US8299125B2 (en) | 2007-11-16 | 2008-11-05 | Water-soluble triterpenephenol compounds having antitumor activity and the preparation thereof |
| PCT/CN2008/072959 WO2009067891A1 (fr) | 2007-11-16 | 2008-11-05 | Composés de triterpènephénol solubles dans l'eau ayant une activité anti-tumorale et leur préparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101705372A CN101434635B (zh) | 2007-11-16 | 2007-11-16 | 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101434635A CN101434635A (zh) | 2009-05-20 |
| CN101434635B true CN101434635B (zh) | 2012-05-16 |
Family
ID=40678021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007101705372A Expired - Fee Related CN101434635B (zh) | 2007-11-16 | 2007-11-16 | 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8299125B2 (zh) |
| EP (1) | EP2213679B1 (zh) |
| JP (1) | JP5425799B2 (zh) |
| CN (1) | CN101434635B (zh) |
| WO (1) | WO2009067891A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102532239A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 苏州宝泽堂医药科技有限公司 | 一种从雷公藤中提取去甲泽拉木醛的方法 |
| WO2012177825A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bvw Holding Ag | Medical device comprising boswellic acid |
| SI2900230T1 (sl) | 2012-09-27 | 2019-01-31 | The Children's Medical Center Corporation | Sestavki za zdravljenje debelosti in postopki njihove uporabe |
| CN103642887B (zh) * | 2013-11-21 | 2016-06-15 | 华侨大学 | 一种雷公藤红素衍生物的制备方法及其产品和应用 |
| CN104829679B (zh) * | 2014-02-10 | 2017-12-22 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一类水溶性南蛇藤素衍生物及其用途 |
| CN107073016A (zh) * | 2014-03-26 | 2017-08-18 | 儿童医学中心公司 | 用于治疗肥胖症的雷公藤红素和衍生物 |
| CN105985401B (zh) * | 2015-02-16 | 2020-10-09 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途 |
| CN108026142B (zh) * | 2016-07-04 | 2022-07-08 | 艾凯奇（厦门）生物科技有限公司 | 孤儿核受体Nur77的配体及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007077203A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Triterpenequinone and triterpenephenol derivatives and their application for the treatment of tumors and parasitic diseases |
| WO2007117466A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Celastrol, gedunin, and derivatives thereof as hsp90 inhibitors |
-
2007
- 2007-11-16 CN CN2007101705372A patent/CN101434635B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-11-05 WO PCT/CN2008/072959 patent/WO2009067891A1/zh active Application Filing
- 2008-11-05 US US12/743,101 patent/US8299125B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-05 EP EP08855158A patent/EP2213679B1/en not_active Not-in-force
- 2008-11-05 JP JP2010533416A patent/JP5425799B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007077203A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Triterpenequinone and triterpenephenol derivatives and their application for the treatment of tumors and parasitic diseases |
| WO2007117466A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Celastrol, gedunin, and derivatives thereof as hsp90 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵贞贞.STN检索记录.《STN检索记录》.2010, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2213679A1 (en) | 2010-08-04 |
| US20100267983A1 (en) | 2010-10-21 |
| JP2011503123A (ja) | 2011-01-27 |
| US8299125B2 (en) | 2012-10-30 |
| CN101434635A (zh) | 2009-05-20 |
| EP2213679A4 (en) | 2010-12-15 |
| EP2213679B1 (en) | 2012-06-06 |
| WO2009067891A1 (fr) | 2009-06-04 |
| JP5425799B2 (ja) | 2014-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101434635B (zh) | 一类具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物及其制备方法 | |
| CN107213466B (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN103059043A (zh) | 伸筋草碱a-c、其制法和其药物组合物与用途 | |
| CN107531745B (zh) | 一种新的18α-甘草次酸衍生物及其医药用途 | |
| CN102898433B (zh) | 一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| EP3339285A1 (en) | A compound isolated from isodon forrestii var. forrestii and preparation method and applications thereof | |
| CN100577677C (zh) | 络石藤总木脂素提取物,提取方法及该提取物和其中有效成分的医药用途 | |
| CN103145657B (zh) | 17-氢-9-去氢穿心莲内酯化物、制备方法及其制备药物用途 | |
| CN102796112B (zh) | 异戊烯基黄酮化合物及其在制备胰脂肪酶抑制剂中的用途 | |
| CN104513290A (zh) | 雷醇内酯衍生物及其应用 | |
| CN102058642A (zh) | 人参次苷提取物及制备方法 | |
| CN102764320B (zh) | 山大颜提取物及其制备方法与抗肿瘤应用 | |
| CN103012420B (zh) | 石蒜碱衍生物与以其为活性成分的兽药及其应用 | |
| CN106749124B (zh) | 具有抗肿瘤活性的邻双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN101245089A (zh) | 一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法及其制剂 | |
| CN106146600A (zh) | 乳香五环三萜酸类化合物或其盐、其组合物在制备糖尿病治疗药物中的用途 | |
| CN106543117A (zh) | 具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN104788528B (zh) | 霞草齐墩果烷型五环三萜化合物，含有该化合物的药物组合物及其应用 | |
| CN111170967A (zh) | 酰基间苯三酚类衍生物及其药物组合物和应用 | |
| CN105534990A (zh) | 倒地铃提取物在制备治疗糖尿病的药物制剂中的应用 | |
| CN111228253A (zh) | 九翅豆蔻提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN106977561B (zh) | Sutherlandin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN109438300B (zh) | 一种酚类化合物及其制备方法 | |
| CN103159714B (zh) | 17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯化物、制备方法及其制备药物用途 | |
| CN103159717B (zh) | 17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯化物、制备方法及其制备药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHANGHAI HUATUO MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT CO., Free format text: FORMER NAME: SHANGHAI HUATUO MEDICAL SCIENCE CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 200333 No. 90, Shulan Road, Shanghai, Yangpu District Patentee after: SHANGHAI HOTMED SCIENCES Co.,Ltd. Address before: 200333 No. 90, Shulan Road, Shanghai, Yangpu District Patentee before: Shanghai Huatuo Medical Science Co.,Ltd. |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20090520 Assignee: HARBIN LAIBOTEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Shanghai Huatuo Medical Science Co.,Ltd. Contract record no.: 2014310000157 Denomination of invention: Water-soluble phenolic triterpenoid with antineoplastic activity and preparation thereof Granted publication date: 20120516 License type: Exclusive License Record date: 20140929 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120516 |