CN106146600A - 乳香五环三萜酸类化合物或其盐、其组合物在制备糖尿病治疗药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及乳香五环三萜酸类化合物及其药学上可接受的盐、以及含有所述化合物或盐的组合物在制备糖尿病治疗药物中的用途。本发明所述化合物及其组合物或其盐在不同的胰岛素抵抗糖尿病动物模型上显示了较好的降血糖作用，有可能成为克服现有药物局限性的胰岛素增敏剂类降血糖药物。

Description

乳香五环三萜酸类化合物或其盐、其组合物在制备糖尿病治疗药物中的用途

技术领域：本发明属于医药技术领域，具体涉及乳香五环三萜酸类化合物及其药学上可接受的盐、以及含有所述化合物或盐的组合物在制备糖尿病治疗药物中的用途。

背景技术：

2型糖尿病是一种常见代谢性疾病，以机体不能生产足量的胰岛素(insulin)且通常还伴有胰岛素作用缺陷为特征。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物研究具有重要的临床意义。目前临床最具代表性的胰岛素增敏剂主要是噻唑烷二酮类，但此类药物具有不同程度的肝脏毒性(如曲格列酮因肝毒性撤市)和心血管风险(罗格列酮)、致癌风险(吡格列酮)临床使用受到限制。

中药乳香为橄榄科植物卡氏乳香树(Boswellia caterii Birdw)的胶状树脂，具有活血行气、通经止痛、消肿生肌的作用，传统上常用于治疗风湿痹痛、经闭痛经、跌打瘀痛、痈疽肿毒等症。乳香富含五环三萜酸类成分，α、β-乙酰乳香酸(α、β–ABA)、11-羰基-β-乙酰乳香酸(AKBA)是其中的代表性成分。现代药理学研究表明这些五环三萜酸类化合物具有不同程度的抗炎、抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等药理作用，含有这些成分的印度乳香提取物制剂或用于风湿性关节炎，或用于肿瘤的辅助治疗取得良效。发明专利CN200810201526公开了乳香酸类化合物治疗牛皮癣的作用；发明专利CN02103178、CN89107605公开了抗肿瘤方面的治疗用途；CN200410035706.8公开了含有乳香酸的组合物的风湿性关节炎治疗用途；CN95197353公开了乳香酸类化合物在治疗阿尔兹海默病方面的用途。已发表的研究论文和公开专利中未见乳香酸类化合物降血糖药理作用的报道。

发明内容

本发明提供乳香五环三萜酸类化合物和生理上可接受的盐以及含有这些化合物或盐的药物组合物在制备糖尿病治疗药物中的用途。

本发明涉及到的化合物其化学结构如下：

本发明所述药学上可接受的乳香酸的盐是其结构中酸性基团与无机碱离子Na+、K+、NH4+形成的盐，或与有机碱如葡甲氨、精氨酸、赖氨酸通过简单的酸碱反应形成的盐。

本发明所述化合物或其盐的组合物是指同时含有结构式Ⅰ—Ⅲ化合物或其盐的药用乳香提取物，或结构式Ⅱ、Ⅲ化合物或其盐以1：2—2:1的重量比组成的组合物。

本发明所述化合物和含有结构式Ⅰ—Ⅲ化合物或其盐的药用乳香提取物，可以用本技术领域公知的常规提取分离方法制备得到。如乳香胶状树脂用乙醇或丙酮提取，得到粗制提取物，粗制提取物经过酸碱水溶液交替处理，富集得到乳香酸精制提取物，前述任意提取物再经硅胶柱色谱分离，通常是用石油醚-乙酸乙酯或正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，收集所述化合物集中流份，再经反复的正、反项柱色谱或重结晶等方法纯化可得不同纯度的化合物。详细参见已公开文献(Pardhy,R.S.et al.Indian J.Chem.,1978，16B,176-178；周金云等，药学学报，2002，,37(8)：633-635)。

所述结构式Ⅱ、Ⅲ化合物以1：2—2:1的重量比组成的组合物通常将上述任意乳香提取物经硅胶柱色谱，以石油醚-乙酸乙酯或正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，收集相应流份，再经重结晶纯化得到。

所述乳香五环三萜酸类化合物或组合物与无机碱或有机碱形成的盐可以用公知的通用方式制备得到。如用适当溶媒如不同浓度的乙醇、丙酮或混合有机溶剂将所述化合物或组合物溶解，加入适当浓度的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水等无机碱溶液，得到相应的无机盐；所述化合物或组合物的乙醇、丙酮或混合有机溶剂的溶液中加入适当浓度的葡甲胺、精氨酸、赖氨酸溶液，制备得到所述化合物的相应的有机碱盐或有机碱盐的组合物。

经本发明人研究发现，本发明所述乳香酸类化合物及其组合物在不同的胰岛素抵抗糖尿病动物模型上显示了较好的降血糖作用。本发明所述乳香五环三萜酸类化合物母体结构与现有的胰岛素增敏剂类有着很大差别，而且文献报道含有这些化合物的提取物制剂用于风湿性关节炎等疾病的长期治疗安全，因此有可能成为克服现有药物局限性的胰岛素增敏剂类降血糖药物。

具体实施方式：

下面通过药理学实验对本发明做进一步说明，但不意味着限制本发明的任何内容。

实施例1.乳香酸类化合物对地塞米松致小鼠胰岛素抵抗模型的治疗作用

实验材料：

动物：昆明种小鼠，雄性。

受试物：IR06(AKBA)，含量≥98％(HPLC)，IR10(α、β-ABA 1:1混合物)，IR02(乳香酸提取物，含AKBA26.4％,α–ABA10.1％,β-ABA 15.7％)，天津药物研究院创新中心制备，

阳性药：罗格列酮，4mg/片，批号：121001，成都恒瑞制药有限公司。

仪器：血糖仪，型号，FreeStyle Freedom，AbbottDiabetes Care公司产品。

实验方法：

模型制备：小鼠，雄性，体重18-21g，禁食16h，测定空腹血糖，排除血糖异常的动物，肌肉注射地塞米松2mg/kg，每天注射一次，连续注射14天，空白对照组相应注射同体积生理盐水。实验设空白对照组，模型组，IR0611.6、33.4、100mg/kg三组，IR1011.6、33.4、100mg/kg三组，IR0220、60、200mg/kg三组，罗格列酮组，第15天开始给药，连续给药7天，同时肌肉注射地塞米松2mg/kg。末次给药后0.5h进行空腹血糖及糖耐量的测定，经口给予葡萄糖5g/kg，并分别于给予葡萄糖后0、30、60、120min尾部采血，测定血糖值。

试验结果：

连续给药7天，与模型组比较，IR06、IR10、IR02组的空腹血糖值降低，并呈剂量相关性。糖耐量试验中，与模型组比较，经口给予葡萄糖后30、60、120min，IR06、IR10、IR02的血糖值呈剂量依赖性降低。试验期间，与模型组比较，IR系列药物对小鼠体重的增长未见影响。结果见表1。

表1对空腹血糖及糖耐量的影响

与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。

实施例2.乳香酸类化合物对遗传性糖尿病动物模型(Kkay小鼠)的治疗作用

实验材料：

动物：Kkay小鼠，雌性。购自中国医学科学院协和动物研究所；

受试物：IR06(AKBA)，含量≥98％(HPLC)，IR10(α、β-ABA 1:1混合物)，IR02(乳香酸提取物，含AKBA26.4％,α–ABA10.1％,β-ABA 15.7％)，天津药物研究院创新中心制备；

阳性药：罗格列酮，4mg/片，批号：121001，成都恒瑞制药有限公司；

仪器：血糖仪，型号，FreeStyle Freeβdom，AbbottDiabetes Care公司产品。

实验方法：

模型制备：Kkay小鼠适应性喂养1周后，体重26-33g，尾静脉采血随机测定血糖值，随机血糖值达标成模。

动物分组和给药方法：实验设空白对照组，模型组，IR06、IR10、各3个剂量组(11.6、33.4、100mg/kg)，IR0220、60、200mg/kg3组，罗格列酮组，每天给药1次，连续给药4周。

空腹血糖和糖耐量的测定：末次给药后0.5h进行空腹血糖及糖耐量的测定，经口给予葡萄糖2.5g/kg，并分别于给予葡萄糖后0、30、60、120min尾部采血，测定血糖值。

试验结果

连续给药4周，与模型组比较，IR06、IR10、IR02均可降低kk小鼠的空腹血糖，呈剂量相关性；糖耐量试验中，与模型组比较，经口给予葡萄糖后30、60、120min，IR06降低糖耐量，呈一定的剂量相关性。结果见下表2。

表2.IR06对KKAy小鼠空腹血糖及糖耐量的影响(±s，n＝8)

实施例3

乳香树脂100g,每次加1L用药用乙醇回流提取1.5小时，连续提取2次，合并提取液，浓缩至约300ml,加700ml5％碳酸钠溶液分散混悬，用石油醚-乙酸乙酯(3:2)萃取3次，水层用10％HCl调节pH值为3～4，用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层，用水洗涤至水液呈中性，乙酸乙酯层加无水硫酸钠脱水，浓缩至干，得乳香酸精制提取物(IR02)32g。

实施例4

上述乳香酸精制提取物15g,用硅胶拌样(60-100目)，经硅胶柱层析(150g硅胶)，用石油醚、石油醚-乙酸乙酯(95:5-70:30)梯度洗脱，TLC检测，合并相同部位，分别得AKBA富集流份和α、β-BA富集流份。分别用甲醇反复重结晶得含量99％的AKBA(3g)和α、β-BA1:1混合结晶(5.2g)。

实施例5

2g乳香酸精制提取物IR02,和0.4g葡甲胺用90％乙醇100ml研磨溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，得乳香酸葡甲胺盐的组合物。

实施例6

称取0.6g AKBA，用30ml乙酸乙酯-乙醇(3:1)溶解，滴加适量50％KOH溶液，使析出沉淀，过滤得沉淀，干燥，即得AKBA的钾盐。

实施例7

α、β-ABA1:1混合结晶称取0.5g,和赖氨酸0.15g,用90％甲醇100ml溶解，减压浓缩至干，得α、β-BA组合物的赖氨酸盐。

实施例8

称取AKBA0.5g,和精氨酸0.18g,用90％乙醇100ml溶解，减压浓缩至干，得AKBA的精氨酸盐。

Claims (5)

1.乳香五环三萜酸类化合物及其药学上可接受的盐、以及含有所述化合物或盐的组合物在制备降血糖药物中的用途。

2.权利要求1所述的用途，其特征在于所述乳香五环三萜酸类化合物具有式Ⅰ-Ⅲ结构：

化合物结构式Ⅰ：

化合物结构式Ⅱ：

化合物结构式Ⅲ：

3.权利要求1所述的用途，其特征在于所述乳香五环三萜酸类化合物的药学上可接受的盐，是指所述化合物结构中酸性基团与Na+、K+、NH4+离子形成的盐，或与葡甲氨、精氨酸、赖氨酸形成的盐。

4.权利要求1所述的用途，其特征在于所述化合物或盐的组合物是指同时含有结构式Ⅰ-Ⅲ化合物或盐的药用乳香提取物，其中化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的重量比为1:1-2:2-3。

5.权利要求1所述的用途，其特征在于所述化合物或盐的组合物是由结构式Ⅰ、Ⅱ化合物或其盐组成，所述化合物或盐的重量比为1:1-2。