JP2011503123A - 抗腫瘍活性を有する水溶性トリテルペンフェノール化合物及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1=H又はC1-C12アルキル基、
R2=H、C1-C12アルキル基又はC1-C12アシル基などで、
R3、R4はH又はOHで、或いはR3はHであり、且つR4はO=であり、
或いはR3、R4の位置する7、8位の炭素原子の間は二重結合である。
a)水に混和可能な有機溶媒中にキノンメチドトリテルペン系化合物を溶解させた後、それを亜硫酸水素塩の水溶液と均一に混合し、反応溶液がほぼ無色になるまで室温下で撹拌し、40℃以下で乾燥するまで減圧濃縮することによって、粗生成物を得る。その反応式は以下の通りである。
前記調製方法において、キノンメチドトリテルペン系化合物と亜硫酸水素塩とのモル比は、1:1〜1.2であり、1:1.1が好ましい。
前記ステップb)において、再結晶に用いられる溶剤は、メタノール、エタノール、クロロホルム-メタノール、アセトン-水、メタノール-水、エタノール-水、イソプロパノール-水およびテトラヒドロフラン-水からなる群より選ばれたものであり、その中でもエタノール-水が好ましい。
本発明に開示された化合物は、優れた水溶性を有し、安定な溶液に調製されるので、特に静脈注射による投与に適しており、また良い抗腫瘍活性を有する。
実施例1:セラステロール(Celastrol)を原料とする、化合物Aの調製
セラステロールを20.5mg取り、アセトン1mlに溶解させた後、その中に亜硫酸水素ナトリウム水溶液0.5ml(亜硫酸水素ナトリウムを5.66mg含む)を加え、溶液が無色透明になるまで撹拌しながら反応させた。乾燥するまで40℃下で減圧濃縮し、白い粉末を得た。イソプロパノールを加えて前記粉末を溶解させ、ろ過し、40℃以下で乾燥になるまでろ液を減圧濃縮し、エタノール-水を用いて0〜4℃で再結晶させ、白い結晶を析出させ、減圧ろ過することにより、白い針状結晶を20.8mg得た。
セラステロールを502mg取り、エタノール10mlに溶解させた後、その中に亜硫酸水素ナトリウム水溶液5ml(亜硫酸水素ナトリウムを128mg含む)を加え、撹拌しながら1時間反応させ、溶液がほぼ無色透明の溶液になってから、40℃下で乾燥するまで減圧濃縮し、白い粉末を得た。無水エタノールを加えて前記粉末を溶解させ、ろ過し、40℃以下で乾燥するまでろ液を減圧濃縮し、エタノール-水を用いて0〜4℃で再結晶し、白い結晶を析出させ、減圧ろ過することにより、白い針状結晶を516mg得た。
分析結果:
1HNMR (DMSO-d6, 300M), δ12.01 (1H, s, -COOH), 8.81 (1H, s, -OH), 7.62 (1H, s, -OH), 6.58 (3H, s, H-1), 5.81 (1H, d, J=6.2Hz, H-7), 4.49 (1H, d, J=6.2Hz, H-6), 2.21 (3H, s. 23-CH3), 1.62 (3H, s, 25-CH3), 1.18 (3H, s, 26-CH3), 1.09 (3H, s, 30-CH3), 1.05 (3H, s, 28-CH3), 0.59 (3H, s, 27-CH3)。
13CNMR (DMSO, 300M), δ179.87(C-29), 149.03 (C-8), 143.68 (C-2), 141.57 (C-10), 140.54 (C-3), 122.85 (C-4), 121.44 (C-5), 118.30 (C-7), 108.67 (C-1), 59.79 (C-6), 44.03 (C-18), 43.56 (C-14), 39.50 (C-20), 37.67 (C-9), 37.50(C-13), 36.60* (C-11), 36.60* (C-16), 34.76* (C-22), 34.41 (C-25), 32.63 (C-30), 31.55 (C-28), 30.21 (C-12), 30.21 (C-17), 30.21 (C-19), 29.7 (C-21), 28.65 (C-15), 21.21 (C-26), 18.04 (C-27), 13.19 (C-23)。 *は、互いに変換可能な帰属を示す。
Aのマススペクトルデータ:ESI-MS(マイナスイオン):m/z 531.7。
セラステロールを10.58g取り、エタノール100mlに溶解させた後、その中に亜硫酸水素ナトリウム水溶液50ml(亜硫酸水素ナトリウムを2.64g含む)を加え、撹拌しながら1時間反応させ、溶液がほぼ無色透明の溶液になってから、40℃下で乾燥するまで減圧濃縮し、白い粉末を得た。無水エタノールを加えることにより該粉末を溶解させ、ろ過し、40℃以下で乾燥するまでろ液を減圧濃縮し、無水エタノール170mlと水7mlを加え、残留物を超音波で溶解させ、0〜4℃で放置し、白い結晶を析出させ、ろ過することにより、最終生成物を11.4g得た。
プリスチメリンを19.5mg取り、エタノール1mlに溶解させた後、その中に亜硫酸水素ナトリウム水溶液0.5ml(亜硫酸水素ナトリウムを4.80mg含む)を加え、撹拌しながら1時間反応させ、溶液がほぼ無色透明の溶液になった後、40℃下で乾燥するまで減圧濃縮させ、白い粉末を得た。イソプロパノールを加えて該粉末を溶解させ、ろ過し、40℃以下で乾燥するまでろ液を減圧濃縮し、エタノール-水で再結晶し、ろ過することにより、白い針状結晶を19.2mg得た。
分析結果:
1H NMR (DMSO-d6, 300M), δ8.72 (1H, br s, -OH), 7.58 (1H, br s, -OH), 6.53 (3H, s, H-1), 5.79 (1H, d, J=5.6 Hz, H-7), 4.43 (1H, d, J=5.6 Hz, H-6), 2.20 (3H, s. 23-CH3), 1.62 (3H, s, 25-CH3), 1.18 (3H, s, 26-CH3), 1.10 (3H, s, 30-CH3), 1.06 (3H, s, 28-CH3), 0.42 (3H, s, 27-CH3)。
化合物A3.7gと亜硫酸水素ナトリウム5gを取り、水10Lに溶解させた。該溶液を孔径0.22μmの精密ろ過フィルター膜でろ過し、ろ液を7ml容量のガラス小瓶に3ml/瓶になるよう分注し、該瓶をゴム栓とアルミニウムキャップでシールした。116℃で30分間湿熱滅菌することにより注射剤を得た。
実験条件:クロマトグラフィー用カラムはC18カラム(5μ、250×4.6mm)を、検出器はAgilent 1100 DAD検出器を用い、検出波長は210nmであり、移動相はアセトニトリル-0.02M KH2PO4(1/1000体積比の水酸化テトラブチルアンモニウムを含み、また、7.35になるまでトリエチルアミンでPH値を調整した)(35:65)であり、流速は1ml/minで、サンプル量は20μlである。
実験データ:精密ろ過フィルター膜でろ過する前のピーク面積は1084.4で、ろ過した後のピーク面積は1078.2で、湿熱滅菌した後のピーク面積は1072.9であった。
実験条件:クロマトグラフィー用カラムは C18カラム(5μ、250×4.6mm)を、検出器はWaters 3487検出器を用い、検出波長は210nmであり、移動相はアセトニトリル-0.02M KH2PO4(1/1000体積比の水酸化テトラブチルアンモニウムを含み、7.35になるまでトリエチルアミンでPH値を調整した)(35:65)であり、流速は1ml/minである。
実験方法:実施例6で得られた製剤を0℃〜5℃で保存し、それぞれ0日、7日、14日、21日、30日と45日目に前記製剤1mlを正確に取り、水溶液で5mlに定容することにより、サンプル溶液を得た。サンプル溶液と対照溶液をそれぞれ20μlずつクロマトグラフィーに注入し、クロマトグラフィーにより得られたピーク面積を測定し、サンプル溶液の含有量を算出した。
実験条件:クロマトグラフィー用カラムはC18カラム(5μ、250×4.6mm)を、検出器はWaters 3487検出器を用い、検出波長は210nmであり、移動相はアセトニトリル-0.02M KH2PO4(1/1000体積比の水酸化テトラブチルアンモニウムを含み、また、7.35になるまでトリエチルアミンでPH値を調整した)(35:65)であり、流速は1ml/minである。
実験方法:化合物Aを取り、蒸留水で約5mg/mlの溶液に調製し、該溶液0.1mlをそれぞれ以下の溶液に添加した。a) PH=2の希塩酸溶液1ml、b)蒸留水1ml、c) PH=10の希炭酸ナトリウム溶液1ml。室温下で2時間放置した後、前記三種類の溶液をそれぞれ0.1ml取って移動相1mlの中に加え、20μlのサンプルを液体クロマトグラフィーに注入し、ピーク面積を測定して算出した。
実験結果を以下の表に示す。
ヌードマウスに移植したヒト前立腺癌PC-3(ヒト前立腺癌PC-3ヌードマウス移植腫瘍)に対する化合物Aの実験治療効果テストを、上海華拓医薬科技有限会社が中科院上海薬物研究所に依頼して完成した。
陽性対照薬:マイトマイシン(MMC)、協和発酵工業株式会社製、製品番号:468AEFで、2mg/瓶、使用時に生理食塩水で希釈した。
TV (mm3)は腫瘍体積で、計算式は、TV=1/2×a×b2である。式中、aおよびbはそれぞれ長さ、幅を表す。d0は、グループ分けして投与した際、測定により得られた腫瘍体積であり、d24は実験の24日目に測定により得られた腫瘍体積である。RTVは相対の腫瘍体積であり、計算式は、RTV=Vt/V0である。式中、V0はグループ分けして投与した際(即ち、d0)、測定により得られた腫瘍体積であり、Vtは毎回測定した際の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、腫瘍相対増殖率T/C(%)であり、計算式は、以下の通りである。
T/C(%)=(TRTV / CRTV)×100
TRTV:治療グループのRTV、CRTV:陰性対照グループのRTV。
治療効果の評価基準:T/C(%)>60%が無効であり、T/C(%)<=60、且つ統計処理によりp<0.05が有効である。
Claims (10)
- ステップa)において、前記水に混溶可能な有機溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項2に記載の調製方法。
- 前記亜硫酸水素塩が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウムおよび亜硫酸水素カルシウムからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項2に記載の調製方法。
- ステップa)において、キノンメチドトリテルペン系化合物と亜硫酸水素塩とのモル比が、1:1〜1.2であることを特徴とする請求項2に記載の調製方法。
- ステップa)において乾燥するまで40℃以下で減圧濃縮した後、添加される有機溶剤が、メタノール、無水エタノールおよびイソプロパノールからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項2に記載の調製方法。
- 前記再結晶に用いられる溶剤は、メタノール、エタノール、クロロホルム-メタノール、アセトン-水、メタノール-水、エタノール-水、イソプロパノール-水およびテトラヒドロフラン-水からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項2に記載の調製方法。
- 調製される剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は塗布剤であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 抗腫瘍治療薬の調製における請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物を前立腺癌の治療薬の調製に使用することを特徴とする請求項9に記載の使用。
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