CN110872253A - 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN110872253A CN201911245146.1A CN201911245146A CN110872253A CN 110872253 A CN110872253 A CN 110872253A CN 201911245146 A CN201911245146 A CN 201911245146A CN 110872253 A CN110872253 A CN 110872253A
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Abstract

本发明提供一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物，该化合物结构式为：
Figure DDA0002307311040000011
其中Ar1和Ar2为芳基；R1和R2位选自任意位置单取代的卤素、氰基、苯基以及烷氧基。本发明以高乌甲素和苯甲酰氯及其衍生物为原料，合成了高乌甲素衍生物。本发明采用简单易行的方法制备了高乌甲素的衍生物，丰富了二萜生物碱的结构，该类化合物镇痛活性高，水溶性好，且毒性远远小于高乌甲素，有望成为镇痛的有效药物。

Description

一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法。
背景技术
高乌甲素，一种直接从植物中提取的C-18型二萜生物碱，其结构见(1)。具有较强的镇痛抗炎、抗肿瘤、抗心律失常及局麻等多种药理活性，其临床应用的主要剂型是氢溴酸高乌甲素，它的氢溴酸盐不仅是一种有效的镇痛剂，也是抗心律失常药和精神药物。作为我国首创的非成瘾性、非阿片类中药类镇痛剂，其镇痛作用与哌替啶效果相当，是解热镇痛药氨基比林镇痛效果的7倍。主要应用于常规疼痛治疗，尤其是癌痛的治疗，近年来也被应用到手术镇痛和术后疼痛治疗，是术后镇痛治疗的重要药物之一。
Figure BDA0002307311030000011
尽管有很强的镇痛作用，高乌甲素在使用过程中会有寒战、发热、过敏反应、耳毒性、心律失常和过敏性休克等副作用，并且有很强的毒性；高乌甲素水溶性差，其氢溴酸盐在水中也是微溶，导致普通片剂口服后药物溶出慢或溶出不完全，生物利用度较低，镇痛活性起效慢，这些都限制了高乌甲素的广泛使用。因此，对高乌甲素结构修饰进行研究，以发现具有较高生物活性、较低毒性和较好水溶性的新衍生物是十分必要的。
发明内容
乌头碱型二贴生物碱的基本结构骨架和药理密切相关，而侧链的改变将引起活性和毒性的大大改变。为改善高乌甲素的毒性，本发明目的是提供一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法，该类化合物镇痛活性高，水溶性好且毒性远远小于高乌甲素，有望成为镇痛的有效药物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物，该化合物结构式(2)如下：
Figure BDA0002307311030000021
其中Ar1和Ar2为芳基；
R1和R2位选自任意位置单取代的卤素、氰基、苯基以及烷氧基。
本发明还包括该化合物与无机酸或有机酸成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐等。
该具有镇痛活性的高乌甲素衍生物的合成方法，以高乌甲素和苯甲酰氯及其衍生物为原料，合成了一类新的高乌甲素衍生物，合成路线如下：
Figure BDA0002307311030000022
其中R1选自任意位置单取代的卤素、氰基、苯基以及烷氧基。
详细制备方法的步骤为：
(1)高乌甲素与质量浓度2％HCl混合，75℃回流，反应完全后，自然冷却，用质量浓度2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取、干燥、柱层析分离提纯，得到目标化合物；
(2)称取步骤(1)中目标化合物，加入干燥的二氯甲烷溶解，滴入干燥的吡啶，冰浴下逐滴加入酰氯，室温下反应，反应完全后，用质量浓度2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取、干燥、柱层析分离提纯，得到目标产物。
结构式(2)部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
Figure BDA0002307311030000031
本发明的效益是：
采用简单易行的方法制备了高乌甲素的衍生物，丰富了二萜生物碱的结构，该类化合物镇痛活性高，水溶性好，且毒性远远小于高乌甲素，有望成为镇痛的有效药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。
实施例1
N-去乙酰基高乌甲素的制备：
称取高乌甲素(1.17g)于50ml反应瓶缓慢地，加入2％HCl15ml，75℃回流10h，自然冷却，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH至10左右，二氯甲烷萃取三次，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000032
白色结晶粉末(94.1mg)，收率96.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,t,J＝7.2Hz,NCH2 CH3 ),3.29,3.31,3.41(each3H,s,3×OCH3),5.65(2H,s,NH2),6.58-6.62(2H,m,3'/4'),7.20-7.24(1H,m,5'),7.74(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz,6').13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.5(d,C-1),26.4(t,C-2),32.1(t,C-3),83.0(s,C-4),48.9(d,C-5),30.0(t,C-6),47.7(d,C-7),75.8(s,C-8),78.7(s,C-9),50.0(d,C-10),51.0(s,C-11),24.2(t,C-12),36.4(d,C-13),90.3(d,C-14),45.0(t,C-15),83.1(d,C-16),61.8(d,C-17),55.8(t,C-19),49.2(t,C-21),13.7(q,C-22),56.7(q,1-OCH3),58.1(q,14-OCH3),56.3(q,16-OCH3),167.5(s,ArCOO),112.0(s,C-1'),150.5(s,C-2'),116.4(d,C-3'),134.0(d,C-4'),116.8(d,C-5'),131.7(d,C-6').MS(ESI)m/z:[(M+H)+,543.3067].
实施例2
高乌甲素与4-溴苯甲酰氯：
称取实施例1中得到的N-去乙酰基高乌甲素100mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，滴入2滴干燥的吡啶，冰浴下加入4-溴苯甲酰氯(60.7mg)，室温下反应，薄层色谱检测反应进度，反应完全后，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物，其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000041
白色结晶粉末(94.1mg)，收率70.5％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,t,J＝7.1Hz,NCH2 CH3 ),3.30,3.31,3.40,(each 3H,s,3×OCH3),7.08,7.56(each 1H,t,J＝8.1Hz,4'/5'),7.65,7.88(each 2H,d,J＝8.4Hz,NHCO-Ar),7.96,8.83(each 1H,d,J＝8.2Hz,3'/6'),12.07(1H,s,NHCO).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.3(d,C-1),26.4(t,C-2),31.9(t,C-3),83.0(s,C-4),48.5(d,C-5),26.9(t,C-6),47.7(d,C-7),75.8(s,C-8),78.7(s,C-9),49.9(d,C-10),51.1(s,C-11),24.2(t,C-12),36.4(d,C-13),90.3(d,C-14),45.0(t,C-15),85.0(d,C-16),61.6(d,C-17),55.6(t,C-19),49.1(t,C-21),13.7(q,C-22),56.7(q,1-OCH3),58.1(q,14-OCH3),56.3(q,16-OCH3),167.9(s,ArCOO),116.4(s,C-1'),141.8(s,C-2'),120.5(d,C-3'),134.7(d,C-4'),122.9(d,C-5'),131.4(d,C-6'),164.8(s,NHCO),134.0(s,C-1”),132.2(d,C-2”/C-6”),129.2(d,C-3”/C-5”),126.8(s,C-4”).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,727.2432].
实施例3
高乌甲素与4-氟苯甲酰氯：
称取1中得到的N-去乙酰基高乌甲素100mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，滴入2滴干燥的吡啶，冰浴下加入4-氟苯甲酰氯(43.9mg)，室温下反应，薄层色谱检测反应进度，反应完全后，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物，其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000051
白色结晶粉末(95.3mg)，收率77.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,t,J＝7.2Hz,NCH2 CH3 ),3.30,3.31,3.41,(each 3H,s,3×OCH3),7.08,7.56(each 1H,t,J＝8.4Hz,4'/5'),7.20,(2H,t,J＝8.4Hz,2”/6”),7.97,8.84(each 1H,d,J＝8.3Hz,3'/6'),8.02-8.06(2H,m,3”/5”),12.04(1H,s,NHCO).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.3(d,C-1),26.4(t,C-2),32.0(t,C-3),83.0(s,C-4),48.5(d,C-5),27.0(t,C-6),47.7(d,C-7),75.8(s,C-8),78.7(s,C-9),49.9(d,C-10),51.1(s,C-11),24.3(t,C-12),36.4(d,C-13),90.3(d,C-14),45.0(t,C-15),85.0(d,C-16),61.6(d,C-17),55.7(t,C-19),49.1(t,C-21),13.7(q,C-22),56.7(q,1-OCH3),58.1(q,14-OCH3),56.3(q,16-OCH3),167.9(s,ArCOO),116.4(s,C-1'),141.9(s,C-2'),120.5(d,C-3'),134.7(d,C-4'),122.8(d,C-5'),131.4(d,C-6'),164.7(s,NHCO),130.0(s,C-1”),116.1(d,C-2”/C-6”),115.9(d,C-3”/C-5”),129.9(s,C-4”).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,665.3262].
实施例4
高乌甲素与4-甲基苯甲酰氯：
称取1中得到的N-去乙酰基高乌甲素100mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，滴入2滴干燥的吡啶，冰浴下加入4-甲基苯甲酰氯(42.8mg)，室温下反应，薄层色谱检测反应进度，反应完全后，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物，其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000052
白色结晶粉末(93.2mg)，收率76.5％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,t,J＝7.2Hz,NCH2 CH3 ),2.41,(3H,s,4”-CH3),3.28,3.30,3.39,(each 3H,s,3×OCH3),7.05,7.54(each 1H,t,J＝8.1Hz,4'/5'),7.30,7.91(each 2H,d,J＝8.4Hz,NHCO-Ar),7.95,8.87(each 1H,d,J＝8.2Hz,3'/6'),11.99(1H,s,NHCO).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.3(d,C-1),26.3(t,C-2),31.9(t,C-3),83.0(s,C-4),48.5(d,C-5),26.9(t,C-6),47.7(d,C-7),75.7(s,C-8),78.7(s,C-9),49.9(d,C-10),51.0(s,C-11),24.2(t,C-12),36.4(d,C-13),90.2(d,C-14),44.9(t,C-15),84.7(d,C-16),61.5(d,C-17),55.6(t,C-19),49.0(t,C-21),13.6(q,C-22),56.6(q,1-OCH3),58.0(q,14-OCH3),56.2(q,16-OCH3),167.8(s,ArCOO),116.3(s,C-1'),142.1(s,C-2'),120.5(d,C-3'),134.5(d,C-4'),122.5(d,C-5'),131.2(d,C-6'),165.8(s,NHCO),142.4(s,C-1”),129.5(d,C-2”/C-6”),127.5(d,C-3”/C-5”),132.3(s,C-4”),21.6(q,Ar-CH3).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,661.3475].
实施例5
高乌甲素与4-氰基苯甲酰氯：
称取1中得到的N-去乙酰基高乌甲素100mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，滴入2滴干燥的吡啶，冰浴下加入4-氰基苯甲酰氯(45.8mg)，室温下反应，薄层色谱检测反应进度，反应完全后，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物，其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000061
白色结晶粉末(90.1mg)，收率72.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,t,J＝7.1Hz,NCH2 CH3 ),3.29,3.30,3.39,(each 3H,s,3×OCH3),7.08,7.56(each 1H,t,J＝8.1Hz,4'/5'),7.80,8.09(each 2H,d,J＝8.4Hz,NHCO-Ar),7.97,8.81(each 1H,d,J＝8.2Hz,3'/6'),12.20(1H,s,NHCO).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.2(d,C-1),26.4(t,C-2),31.9(t,C-3),83.0(s,C-4),48.4(d,C-5),27.0(t,C-6),47.7(d,C-7),75.8(s,C-8),78.7(s,C-9),49.9(d,C-10),51.1(s,C-11),24.2(t,C-12),36.4(d,C-13),90.2(d,C-14),45.0(t,C-15),85.3(d,C-16),61.6(d,C-17),55.6(t,C-19),49.1(t,C-21),13.7(q,C-22),56.7(q,1-OCH3),58.1(q,14-OCH3),56.3(q,16-OCH3),168.0(s,ArCOO),116.5(s,C-1'),141.4(s,C-2'),120.5(d,C-3'),134.8(d,C-4'),123.3(d,C-5'),131.4(d,C-6'),163.8(s,NHCO),139.0(s,C-1”),132.8(d,C-2”/C-6”),128.2(d,C-3”/C-5”),118.2(s,C-4”),115.4(s,Ar-CN).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,627.3305].
实施例6
高乌甲素与2-甲氧基苯甲酰氯：
称取1中得到的N-去乙酰基高乌甲素100mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，滴入2滴干燥的吡啶，冰浴下加入2-甲氧基苯甲酰氯(47.2mg)，室温下反应，薄层色谱检测反应进度，反应完全后，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物，其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000071
白色结晶粉末(83.2mg)，收率66.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,t,J＝7.2Hz,NCH2 CH3 ),3.29,3.30,3.40,4.04(each 4H,s,4×OCH3),7.00-7.09(3H,m,5'/3”/5”),7.44-7.49(1H,m,4'),7.50-7.54(1H,m,4”),7.92-7.95(1H,dd,J＝8.0,1.4Hz,6”),8.16(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz,6'),8.91(1H,d,J＝8.5Hz,3'),12.20(1H,s,NHCO).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.4(d,C-1),26.3(t,C-2),32.1(t,C-3),83.0(s,C-4),48.7(d,C-5),27.0(t,C-6),47.6(d,C-7),75.8(s,C-8),78.7(s,C-9),50.0(d,C-10),51.0(s,C-11),24.3(t,C-12),36.4(d,C-13),90.3(d,C-14),45.0(t,C-15),84.0(d,C-16),61.7(d,C-17),55.5(t,C-19),49.1(t,C-21),13.6(q,C-22),56.7(q,1-OCH3),58.1(q,14-OCH3),56.3(q,16-OCH3),166.7(s,ArCOO),117.7(s,C-1'),141.5(s,C-2'),121.0(d,C-3'),133.2(d,C-4'),122.6(d,C-5'),131.1(d,C-6'),164.6(s,NHCO),123.0(s,C-1”),157.6(s,C-2”),111.3(d,C-3”),132.5(d,C-4”),134.0(d,C-5”),121.9(d,C-6”),55.9(q,2”-OCH3).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,677.3416].
实施例7
高乌甲素与联苯-4-甲酰氯：
称取1中得到的N-去乙酰基高乌甲素100mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，滴入2滴干燥的吡啶，冰浴下加入联苯-4-甲酰氯(59.9mg)，室温下反应，薄层色谱检测反应进度，反应完全后，终止反应，用2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析分离提纯，得到目标化合物，其结构及其表征如下：
Figure BDA0002307311030000081
白色结晶粉末(83.5mg)，收率62.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,t,J＝7.1Hz,NCH2 CH3 ),3.30,3.31,3.41,(each 3H,s,3×OCH3),7.09,7.58(each 1H,t,J＝7.5Hz,4'/5'),7.39(1H,t,J＝7.0Hz,4”'),7.48(2H,t,J＝7.5Hz,3”'/5”'),7.65(2H,d,J＝7.1Hz,2”'/6”'),7.75,8.10(each2H,d,J＝8.3Hz,2”/3”/5”/6”),7.98,8.90(each 1H,d,J＝8.4Hz,3'/6'),12.11(1H,s,NHCO).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:84.3(d,C-1),26.4(t,C-2),31.9(t,C-3),83.0(s,C-4),48.6(d,C-5),27.0(t,C-6),47.7(d,C-7),75.8(s,C-8),78.7(s,C-9),49.9(d,C-10),51.1(s,C-11),24.2(t,C-12),36.4(d,C-13),90.2(d,C-14),45.0(t,C-15),84.8(d,C-16),61.6(d,C-17),55.6(t,C-19),49.1(t,C-21),13.7(q,C-22),56.7(q,1-OCH3),58.1(q,14-OCH3),56.3(q,16-OCH3),167.9(s,ArCOO),116.4(s,C-1'),142.0(s,C-2'),120.5(d,C-3'),134.6(d,C-4'),122.7(d,C-5'),131.3(d,C-6'),165.6(s,NHCO),133.8(s,C-1”),129.0(d,C-2”/C-6”),128.1(d,C-3”/C-5”),144.8(s,C-4”),140.2(s,C-1”'),127.6(d,C-2”'/C-6”'),127.4(d,C-3”'/C-5”'),126.8(d,C-4”').MS(ESI)m/z:[(M+H)+,723.3661].
本发明化合物的镇痛活性和急性毒性的测试：
对本发明化合物进行了镇痛活性和急性毒性测试，分别采用醋酸扭体试验和动物急性毒性试验。
试验动物：均为由四川达硕动物有限公司提供的昆明雌性小鼠，体重在20-2g之间，为减少试验误差，试验前先将小鼠饲养2天，自由给水和饲料，让小鼠适应新的动物房环境。每组的试验动物至少6只，确保每组有6个可用数据。
实验样品：所有实验样品均用0.1M HCl溶解后，蒸馏水稀释至一定浓度，以0.2ml/20g体重剂量用于动物体内实验。实验按照国家有关实验动物管理的规定进行。除了将测试样品替换为生理盐水，对照组动物接受与试验组相同的实验处理。
醋酸扭体法测定：小鼠皮下注射生理盐水或不同浓度的样品，15分钟后腹腔注射0.2ml/20g体重的0.7％醋酸溶液，然后单独放置小鼠，观察记录第一次出现扭体反应后，15min内小鼠腹部收缩，身体扭动的总次数。皮下注射生理盐水组为空白对照组，皮下注射样品组为试验组，镇痛活性以与空白对照组扭体次数变化的百分比来表示。
急性毒性：每组用10只实验小鼠。致死所有动物的最小剂量和未致死任何动物的最大剂量是通过几次增加注射剂量来确定的。观察动物24小时，记录各组动物的死亡率。
试验结果详见表1，其中，样品是指实施例2-7制备的高乌甲素衍生物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1化合物镇痛活性和急性毒性测试结果
Figure BDA0002307311030000091
药理筛选和生物评价表明，所有化合物均具有镇痛活性。化合物1活性最高，且毒性远远小于高乌甲素的毒性，化合物4次之。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的镇痛活性和较小的生物毒性，特别是化合物1和化合物2，镇痛活性明显，且毒性远远小于高乌甲素；化合物1和化合物4的水溶性较好，改善了高乌甲素水溶性差，生物利用度低的缺点。因此，本发明提供了镇痛活性好、毒性低且水溶性好的高乌甲素衍生物，增加更多剂型的可能，为其剂型的研究提供思路，可作为镇痛候选药物进一步进行临床前研究，也可以作为镇痛先导化合物进一步研究。

Claims (4)

1.一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物，其特征在于，该化合物结构式为：
Figure FDA0002307311020000011
其中Ar1和Ar2为芳基；
R1和R2位选自任意位置单取代的卤素、氰基、苯基以及烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物的制备方法，其特征在于，以高乌甲素和苯甲酰氯及其衍生物为原料，合成了高乌甲素衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物的制备方法，其特征在于，(1)高乌甲素与质量浓度2％HCl混合，75℃回流，反应完全后，自然冷却，用质量浓度2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取、干燥、柱层析分离提纯，得到目标化合物；
(2)称取步骤(1)中目标化合物，加入干燥的二氯甲烷溶解，滴入干燥的吡啶，冰浴下逐滴加入酰氯，室温下反应，反应完全后，用质量浓度2.7％氢氧化钠溶液调节pH值至10，二氯甲烷萃取、干燥、柱层析分离提纯，得到目标产物。
4.根据权利要求1所述的一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物的盐，其特征在于，所述的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
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