CN107406425A

CN107406425A - 作为腺苷A2b受体拮抗剂和褪黑激素MT3受体的配体的2‑氨基吡啶的衍生物

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Publication number: CN107406425A
Application number: CN201680011611.3A
Authority: CN
Inventors: J·C·卡斯特罗-巴洛米诺马拉里亚; J·A·卡马乔古梅兹; A·门多萨里咂尔德斯
Original assignee: Palobiofarma SL
Current assignee: Palobiofarma SL
Priority date: 2015-02-25
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2017-11-28
Anticipated expiration: 2036-02-19
Also published as: WO2016135048A1; ZA201706358B; KR20170140178A; ES2580702B1; BR112017017704A2; AU2016223683B8; CN107406425B; BR112017017704B1; RS59862B1; CY1122497T1; AU2016223683A8; EP3262034B1; AU2016223683B2; CA2977905A1; DK3262034T3; HRP20200044T1; ES2580702A1; KR102231924B1; PL3262034T3; AU2016223683A1

Abstract

本发明涉及作为A_2B腺苷受体拮抗剂和MT₃褪黑激素受体的配体的式(I)的新的吡啶衍生物、其制备方法、包括所述化合物的药物组合物和制造用于治疗通过拮抗腺苷A_2B受体和通过抑制MT₃褪黑激素受体可改善的病理学病症或疾病比如呼吸道疾病、代谢紊乱、神经障碍和癌症的药物中的用途：

Description

作为腺苷A2b受体拮抗剂和褪黑激素MT3受体的配体的2-氨基吡啶的衍生物

技术领域

本发明涉及作为A_2B腺苷受体拮抗剂和MT₃褪黑激素受体的配体的新的吡啶衍生物。

本发明的其它目的是提供制备所述化合物的方法；包括有效量的所述化合物的药物组合物；所述化合物用于制造用于治疗容易通过拮抗腺苷A_2B受体和通过抑制MT₃褪黑激素受体而改善的病理学病症或疾病的药物中的用途，所述病理学病症或疾病比如呼吸道疾病、代谢紊乱、神经障碍和癌症。

背景技术

腺苷通过四个亚型的受体——A₁、A_2A、A_2B和A₃——调节其功能。根据对腺甘酸环化酶的作用，对这些受体分组。A₁和A₃受体通过与G蛋白偶联而抑制cAMP的生产。A_2A和A_2B受体通过刺激酶——腺苷酸环化酶——并且也通过与G蛋白偶联而增加cAMP的水平。

与所有受体亚型与其天然配体腺苷的亲和性相关的，已知A_2B受体具有最低的亲和性，A₃受体具有中等的亲和性和A₁和A_2A受体具有最高的亲和性。就此而言，已经提示腺苷A_2B受体在生理学条件下是沉默的，并且在增加的细胞外腺苷水平比如低氧的情况下被激活。

腺苷A_2B受体调节剂在治疗呼吸道疾病中的潜能

数篇科学出版物已经显示了A_2B受体拮抗剂用于治疗呼吸道疾病和炎症的潜能(Feoktistov I等，Adenosine A_2B receptors as therapeutic targets.Drug Dev Res45:198-206,1998；Rosi S e t al,The influence of brain inflammation uponneuronal adenosine A_2B receptors.J Neurochem 86:220-227,2003；Mustafa SJ等，Effect of a specific and selective A_2Badenosine receptor antagonist onadenosine agonist AMP and allergen-induced airway responsiveness and cellularinflux in a mouse model of asthma.J Pharmacol Exp Ther 320:1246-1251,2007；SunCX等，Role of A_2B adenosine receptor signaling in adenosine-dependent pulmonaryinflammation and injury.J Clin Invest 116:2173-2182,2006)。

腺苷可影响肥大细胞的脱粒以及炎症介质的产生二者。近来，出现的证据提示A_2B腺苷受体介导促炎介质如IL-8、IL-4和IL-3从肥大细胞产生和释放。由于该原因，认为A_2B拮抗剂受体可能是治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺动脉高压(PH)和肺纤维化的有希望的治疗剂。

a)哮喘

哮喘是一种肺疾病，其特征在于气道高反应性和炎症。腺苷经由其刺激细胞表面腺苷受体和随后下游信号传导途径在哮喘中的生理作用是腺苷局部浓缩的功能。(Handbook of Experimental Pharmacology,Adenosine receptors in Health andDisease,Vol 193,page 239-362)。作用于腺苷受体的腺苷诱导炎症介质的释放，所述炎症介质对于哮喘中气道重建的发病机理是重要的。数个研究提示腺苷A_2B受体拮抗剂用于治疗哮喘的潜能(Landells LJ等，The role of adenosine receptors in the action oftheophylline on human peripheral blood mononuclear cells from healthy andasthmatic subjects.Br.J.Pharmacol 129:1140-1144,2000)。

已经公开的研究表明了A_2B腺苷受体拮抗剂对于腺苷脱氨酶(ADA)缺乏的小鼠的作用。这些研究显示用A_2B腺苷受体拮抗剂处理的小鼠比非处理的小鼠具有更少的肺炎症、更少的纤维化和更大的肺泡气室扩张，因此提示A_2B腺苷受体信号传导是对于体内肺炎症和损伤关键的途径。(Role of A_2Badenosine receptor signalling in adenosine-dependentpulmonary inflammation and injury,The Journal of Clinical Investigation,Volume 116,Number 8,August 2006,page 2173-2182；Adenosine signalling pathwaysas potential therapeutic targets in respiratory disease,ExpertOpin.Ther.Targets(2013)17(7):761772以及其中的参考文献)。

近来的研究已经表明在豚鼠哮喘模型中，用A_2B腺苷受体拮抗剂预处理的动物改善了气管反应性的改变、总白细胞和肺病理学改变。所述结果显示了A_2B腺苷受体拮抗剂对于卵白蛋白-诱导哮喘的预防作用。(The effect of adenosine A_2A and A_2B antagonistson tracheal responsiveness,serum levels of cytokines and lung inflammation inguinea pig model of asthma,Advanced Pharmaceutical Bulletin,2014,4(2),131-138以及其中的参考文献)。

另一近来的研究陈述人中的A_2B腺苷受体响应于腺苷将间接介导支气管收缩并且在腺苷诱导的气道炎症和过兴奋中起到主要作用。该受体的拮抗剂将可能限制腺苷促炎作用。(Cicala,C.,Ialenti,A.,Adenosine signaling in airways:Toward a promisingantiasthmatic approach.Eur J Pharmacol(2013))。

b)慢性阻塞性肺疾病(COPD)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种异质疾病，其特征在于非完全可逆的气流阻塞。

有研究表明在患有严重COPD的患者的外科肺活组织检查中A_2B腺苷受体的水平升高。另外，确定了由所述受体调节的介质在研究的样品中升高并且从COPD患者的气道分离的细胞上A_2B受体的激活显示直接诱导这些介质的产生，所以提示患有COPD的患者可能从基于腺苷的疗法，比如用A_2B腺苷受体拮抗剂治疗中获益。(Zhou Y等，Alterations inAdenosine Metabolism and Signaling in Patients with Chronic ObstructivePulmonary Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis.2010,PLoS ONE 5(2):e9224.doi:10.1371/journal.pone.0009224；Varani K等，Alteration of adenosinereceptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Am J RespirCrit Care Med.2006Feb 15:173(4):398-406)。

c)肺动脉高压

取决于存在或不存在作为风险因素的可识别原因，肺动脉高压(PH)起初被分为原发性(特发性)或继发性的。目前的分类于2008年采用并且包括五类。见，例如，Simonneau等，Updated clinical classification of pulmonary hypertension,2009,J Am CollCar dio,54(l):S43-54。

多种因素促进PH的发病机理，包括肺细胞的增殖，其可促进血管重建。例如，主要通过患有PH的患者的动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增殖而出现肺血管重建。(Steiner等，Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension,2009,Circ.Res.)。

数个研究已经表明了患者的血清和/或肺中肺细胞、细胞因子、生长因子和趋化因子的增殖。这些改变的表达指示疾病的发病机理中可能的炎症机制或介导。例如，已经表明生长因子内皮素-1(ET-1)和炎性细胞因子白介素(IL-6)在PH患者的血清和肺中升高。(A.Giaid等，1993,Expression of endothelin-1 in the lungs of patients withpulmonary hypertension,N.Engl.J.Med,329(26):1967-8和Steiner等，Interleukin-6overexpression induces pulmonary hypertension,2009,Circ.Res.)。

其他作者涉及A_2B腺苷受体在肺动脉高压中的作用，确认了疾病进展的新机制并且支持了开发新的A_2B腺苷受体拮抗剂用于该疾病的治疗，例如与间质性肺病相关的疾病的治疗。(Karmouty-Quintana,H等，The A_2B adenosine receptor modulates pulmonaryhypertension associated with interstitial lung disease.2012,FASEB J.June；26(6):2546-2557)。

其它研究提示了A_2B受体拮抗剂在具有PH表型的动物模型中的用途，并且所述拮抗剂能够停止对动物肺的损伤。(Karmouty-Quintana H等，ADORA2B and Hyaluronanmodulate Pulmonary Hypertensionassociated with Chronic Obstructive PulmonaryDisease,July 2013)。

d)特发性肺纤维化(IPF)

特发性肺纤维化(IPF)的特征在于呼吸困难或咳嗽的起病隐袭。然而，患者的亚组具有快速进展为晚期疾病的短的症状持续时间。

近来的研究证实了部分腺苷脱氨酶缺乏的小鼠显示A_2B腺苷受体的上调——展示了原发性和进行性肺纤维化——并且死于呼吸窘迫。(Chunn JL等，Partially adenosinedeaminase-deficient mice develop pulmonary fibrosis in association withadenosine elevations,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2006Mar；290(3):L57987)。上述结果提示了腺苷或其受体在IPF中的潜在的调节作用。(Selman M等，Accelerated Variant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Clinical Behaviour andGene Expression Pattern,2007,PLoS ONE 2(5)以及其中的参考文献)。

其它研究已经表明腺苷A_2B受体可能在间质性纤维化以及其他慢性肺疾病的发病机理中起作用，这可能是由于腺苷A_2B受体刺激IL-6产生的能力和这些受体可在肺中间接刺激纤维化。(Cronstein,BN,2011,Adenosine receptors and fibrosis:a translationalreview,F1000 Biology Reports 2011,25 3:21)。而且，已经表明了A_2B腺苷受体拮抗剂对肺纤维发生的保护作用，这确认了在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的所述作用；这提示A_2B腺苷受体拮抗剂可能是治疗肺纤维化的新的治疗选择。(Edwin SL等，Adenosine infibrosis,Mod Rheumatol.2010April；20(2):114-122)。

腺苷A_2B受体拮抗剂在肿瘤学中的潜能

发现腺苷受体在各种肿瘤细胞中上调。通过特异性配体、激动剂或拮抗剂激活受体经一系列信号传导途径调节肿瘤生长。具体而言，A_2B腺苷受体在腺苷的生理学水平下不被刺激，但是所以可在与高水平或大量释放的腺苷相关的病症比如在通常观察到低氧的发生局部缺血或肿瘤存在的那些病症中起到重要的作用。目前，已经描述了数个机制，通过这些机制A_2B腺苷受体可能参与肿瘤发生和进展。(Fishman P等，Adenosine Receptors andCancer,Handb Exp Pharmacol.2009；(193):399-441)。

例如，在乳腺癌的情况中，已经描述了拮抗剂A_2B腺苷受体对于过表达Fos相关抗原-1(Fra-1)——乳腺癌中转移发展的关键抗原——的乳腺肿瘤细胞具有毒性作用。(Desmet C J等，Identification of a pharmacologically tractable Fra-1/ADORA2Baxis promoting breast cancer metastasis,PNAS,March 26,2013,vol.110,no.13,page15 5139–5144)。

另外，有研究提示选择性A_2B腺苷受体可能用作抑制前列腺癌细胞生长的潜在的新疗法。(Wei Q等，A_2B adenosine receptor blockade inhibits growth of prostatecancer cells,Purinergic Signalling(2013),9:271-280)。

与黑素瘤有关的，新出现的证据提示A_2B腺苷受体牵涉一些鼠肿瘤模型中的肿瘤进展。例如，已经证实，A_2B受体的药理阻断逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，导致黑素瘤生长的显著延迟；这指出A_2B腺苷受体拮抗剂作为佐剂在治疗黑素瘤中是有用的。(Iannone,R等，Therapeutic Potential of PSB1115 in Melanoma,Neoplasia Vol.15,No.12,2013)。

腺苷A_2B受体拮抗剂在代谢紊乱中的潜能

在代谢紊乱例如肥胖的情况中，研究显示A_2B腺苷受体在介导代谢稳态中的作用，这将结果与肥胖患者相关联，并且确认A_2B腺苷受体为高胆固醇膳食诱导特征(hallmark)的II型糖尿病中的显著调节剂，从而指出其治疗潜能。(Johnston-Cox H等，The A_2BAdenosine Receptor Modulates Glucose Homeostasis and Obesity.2012.PLoS ONE 7(7):e40584；Volpini R等，Medicinal chemistry and pharmacology of A_2B adenosinereceptors.Curr Top Med Chem 3:427-443,2003)。

其它研究陈述了腺苷和腺苷受体参与葡萄糖稳态。现在，已经确定所述受体是用于抗糖尿病疗法的合理目标。具体而言，在当腺苷紧张(tonus)在体内升高和体外增加胰岛素释放的情况下，A_2B腺苷受体拮抗剂已经显示主要通过增加血浆胰岛素水平造成的抗糖尿病潜能。(Rusing,D等，The impact of adenosine and A_2B receptors on glucosehomeostasis,J Pharm Pharmacol.2006Dec；58(12):1639-45)。

腺苷A_2B受体拮抗剂在中枢神经系统中的潜能

近来，已经提示A_2B腺苷受体基于在所述受体与腺苷的低亲和性中的治疗作用调节脑中不同的生理和病理学过程，这是因为当腺苷水平达到微摩尔级的浓度时所述受体激活，所以尤其是在神经变性病的进展中可起到重要作用。(Popoli,P,Pepponi,R,PotentialTherapeutic Relevance of Adenosine A_2B and A_2AReceptors in the Central NervousSystem,CNS&Neurological Disorders-Drug Targets,2012,Volume 11,Number 6,September 2012,pp.664-674(11))。其它研究提示腺苷A_2B受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病的潜能(Rosi S等，The influence of brain inflammation upon neuronal adenosineA_2B receptors.J Neurochem 86:220-227,2003)。

MT₃褪黑激素受体的配体在治疗各种病理学中的潜能

MT₃褪黑激素受体在1988年由Duncan等发现((Duncan MJ等，(1988).2-[125I]iodomelatonin binding sites in hamster brain membranes:pharmacologicalcharacteristics and regional distribution.Endocrinology 122:1825–1833)。与其它两种受体MT₁和MT₂相比，所述受体与褪黑激素具有低亲和性。

目前，熟知褪黑激素在许多生理病理学现象和生理节奏的控制中的关键作用；然而，褪黑激素具有短的半衰期，因此快速地代谢。因此，必须提供更稳定的和具有优于激素本身的疗效的褪黑激素类似物。

目前，已知褪黑激素能系统的配体对于中枢神经系统具有重要的药理学特性，其作为抗焦虑剂和抗精神病药(Lewis AJ等，Neuropharmacology of pineal secretions,Drug Metabol Drug Interact.1990；8(3-4):247-312)，用于治疗帕金森病(Erlich,SS等，The pineal gland:anatomy,physiology,and clinical significance,J Neurosurg,1985,63,321-341)和用于治疗阿尔茨海默病(Skene,DJ等，Daily variation in theconcentration of melatonin and 5-methoxytryptophol in the human pineal gland:effect of age and Alzheimer's disease,Brain Research,1990,Sep 24,528(1):170-4)。

这些化合物也已经展现与某些癌症(Melatonin-Clinical Perspectives,OxfordUniversity Press,1988,pp.164-165)、糖尿病(Clinical Endocrinology,1986,24,pp.359-364)和肥胖的治疗(International Journal of Eating Disorders,1996,20(4),pp.443-446)相关的活性。

如先前所述，褪黑激素牵涉来自氧化应激的生物节律同步和神经保护二者。当前，若干研究将MT₃褪黑激素受体与酶醌还原酶2(QR₂)关联。(Boutin JA等，5Studies of themelatonin binding site location onto quinone reductase 2 by directedmutagenesis,Arch Biochem Biophys.2008 Sep 1；477(1):12-9以及其中的参考文献)，(Nosjean,O等，Identification of the melatonin-binding site MT₃ as the quinonereductase 2,J Biol Chem.2000Oct 6；275(40):31311-7)。

酶QR₂是催化其底物的还原和增强破坏性激活醌和活性氧类别的产生的胞质黄素蛋白。若干公布的研究表明酶QR₂在患有神经障碍比如帕金森病(Fu,Y等，QuinoneReductase 2Is a Catechol Quinone Reductase,Biol Chem.2008August 29；283(35):23829–23835)和阿尔茨海默病的患者中处于改变的高水平，在该情况中显示患有该疾病的患者与对照对象相比具有显著更高的酶水平，这表明该酶在疾病进展中的作用——由于毒性醌水平的增加和随之认知功能的丧失(Hashimoto,T等，Increased hippocampalquinone reductase 2 in Alzheimer's disease,Neurosci Lett.2011Sep 8；502(1):10-2)。

在近来研究中，已经表明醌还原酶2在学习缺陷和诱发健忘症的动物模型中过表达。酶QR₂是催化其底物的还原和增强破坏性激活醌和活性氧类别(ROS)的产生的胞质黄素蛋白，其与随着年龄变化的学习和记忆缺陷以及阿尔茨海默病中学习和记忆缺陷相关。成年QR₂敲除小鼠在各种任务中显示增强的学习能力，这提示QR₂在认知行为中的作用，其使得QR₂抑制剂可能成为治疗学习缺陷尤其是年老大脑中观察到的学习缺陷的新治疗策略。(Benoit CE等，Loss of quinone reductase 2function selectively facilitateslearning behaviours,2010,The Journal of Neuroscience,September 22,30(38):12690–12700以及其中的参考文献)。

其它作者公布了在葡萄、红酒、花生等中发现的白藜芦醇——多酚化合物——超过QR₂酶的对治疗博来霉素诱导的肺纤维化的效果，这表明与对照组相比，组织总的抗氧化能力被博来霉素降低并且由白藜芦醇增加，从而提供了证据：白藜芦醇在治疗大鼠中博来霉素诱导的肺纤维化中具有有希望的潜能。(Akgedik,R等，Effect of Resveratrol onTreatment of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Rats,Inflammation,Vol.35,No.5,October 2012)。

近来研究表明通过白藜芦醇抑制醌还原酶2可保护细胞抵抗与癌症相关的若干病理学过程(St John SE等，Design,synthesis,biological and structural evaluationof functionalized resveratrol analogues as inhibitors of quinone reductase 2,Bioorg Med Chem.Oct 1；21(19):6022-37,2013)。

其它研究已经提示醌还原酶2可以在可能参与帕金森病的病因学的儿茶酚胺氧化过程的调节中起到重要作用。(Fu,Y等，Quinone Reductase 2Is a Catechol QuinoneReductase,Biol Chem.2008 August 29；283(35):23829–23835)。

结合专利文献，具有公开新的化合物作为腺苷A_2B受体拮抗剂的文件。例如，专利申请WO 2006/044610公开了通过施用A_2B受体拮抗剂至基因或环境上易患上述疾病的哺乳动物治疗和预防气道重建和/或肺炎症的方法。已经表明，WO 2006/044610的腺苷A_2B受体拮抗剂抑制肺炎症并且减少炎症细胞以及支气管肺泡灌洗液中的促炎细胞因子和趋化因子的数目。因此，这些发现对如此假设提供有力的支持：A_2B受体拮抗剂不仅在哮喘和COPD，而且在肺纤维化的治疗中可能是有希望的治疗剂。

另一文件——专利申请WO 2005/070926，公开了氨噻唑双A_2B/A₃受体拮抗剂，其对于治疗通过腺苷A_2B受体的激活介导的病症是有用的。

其他作者已经提示应用A_2B腺苷受体拮抗剂用于治疗神经障碍比如阿尔茨海默病、血管过度形成、I型超敏感性障碍。(WO 2004/106337，WO 2006/138376)。

另一方面，专利申请WO 2005/012282公开了用于治疗褪黑激素能系统的疾病的化合物，所述褪黑激素能系统的疾病比如应激(stress)、心血管疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、肥胖、糖尿病等。在所述申请中公开的化合物展现对褪黑激素受体的高亲和性和对MT₃型位点的显著选择性。在专利文件EP1466604、FR2823153和FR2821843中描述了具有相似活性的不同类型的化合物。

具有MT₃受体抑制活性和A_2B拮抗剂活性二者的化合物是高度期望的，这是因为这种双功能化合物通过同时具有单一分子药物动力学的两种独立的作用模式减轻疾病，所述疾病已知通过用A_2B腺苷受体的拮抗剂治疗易于改善并且还已知通过抑制MT₃褪黑激素受体易于改善。这可与单一试剂相比产生具有相似治疗指数(即，引起疗效的治疗剂的量比引起毒性的量)的增加的效力，或具有更高治疗指数的相似的效力。

已知通过用A_2B腺苷受体的拮抗剂治疗易于改善并且还已知通过抑制MT₃褪黑激素受体易于改善的疾病的实例是呼吸道疾病比如肺纤维化、神经障碍比如阿尔茨海默病、代谢紊乱比如II型糖尿病和癌症。

另外地，本发明的化合物是有效的腺苷A_2B受体拮抗剂和有效的褪黑激素MT₃配体。

发明内容

在其一个方面(方面1)中，本发明指式(I)的吡啶衍生物：

其中：

-R¹表示氢原子或卤素原子；

-R²表示六元杂芳基环，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基基团的一个或多个取代基取代；

-R³表示六元杂芳基环，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基基团的一个或多个取代基取代；

所述化合物的N-氧化物和其药学上可接受的盐，条件是式(I)的化合物不是：

-5-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

-5-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

-5-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

-5-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

本发明的其他方面是：

方面2)：用于制备方面1的化合物的方法。

方面3)：包括有效量的方面1的化合物的药物组合物。

方面4)：根据方面3所述的药物组合物，其进一步包括治疗上有效量的吡非尼酮(Pirfenidone)，尼达尼布(Nintedanib)，LPA1拮抗剂AM152，多巴胺激动剂比如L-Dopa、罗匹尼罗(Ropinirole)或普拉克索(Pramipexole)，单加氧酶(Monoxygenase)B(MAO-B)的抑制剂比如司来吉兰或雷沙吉兰，或乙酰胆碱酯酶的抑制剂比如加兰他敏(Galantamine)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、多奈哌齐(Donepezil)和他克林(Tacrine)。

方面5)：根据方面1所述的化合物在制造药物尤其是用于治疗通过腺苷A_2B受体的拮抗和/或通过抑制MT₃褪黑激素受体可减轻的疾病的药物中的用途。

方面6)：通过施用根据方面1所述的化合物或根据方面2或3所述的药物组合物至需要所述治疗的对象，治疗通过腺苷A_2B受体的拮抗和/或通过抑制MT₃褪黑激素受体可减轻的疾病的方法。

方面7)：根据方面1所述的化合物与一种或多种治疗剂的组合产品，所述治疗剂选自吡非尼酮，尼达尼布，LPA1拮抗剂AM152，多巴胺激动剂比如L-Dopa、罗匹尼罗或普拉克索，单加氧酶B(MAO-B)抑制剂比如司来吉兰或雷沙吉兰，或乙酰胆碱酯酶的抑制剂比如加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐和他克林。

方面8)：方面1中限定的化合物，用作药物。

方面9)：方面1中限定的化合物，用于治疗疾病或病理学病症，所述疾病或病理学病症选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、老年痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症。

如之前所述，本发明的吡啶衍生物对治疗或预防如此疾病是有用的，所述疾病已知通过用A_2B腺苷受体的拮抗和/或通过抑制MT₃褪黑激素受体治疗易于减轻。这种疾病是例如，急性或慢性呼吸道疾病，比如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和特发性肺纤维化疾病，代谢紊乱，比如肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化，癌症和神经障碍，比如老年痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病。

因此，本发明的衍生物和其药学上可接受的盐或N-氧化物以及包括这种化合物和/或其盐的药物组合物可用于治疗人体的病理学病症或疾病的方法中，其包括将有效量的本发明的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐施用至需要所述治疗的对象。

如本文所使用的，术语卤素原子包括氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，优选地氟原子、氯原子或溴原子。当用作前缀时术语卤代具有相同的含义。

如本文所使用的，术语卤代烷基被用于表示由一个或多个卤素原子，优选地一个、两个或三个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。卤代烷基基团可以是直链的或支链的。优选地，卤素原子选自氟原子或氯原子。在优选的实施方式中，卤代烷基基团是由一个、两个或三个氟原子或氯原子取代的C₁-C₄烷基。

如本文所使用的，术语C₁-C₆烷基被用于表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烃自由基(C_nH_2n+1)。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基自由基。在优选的实施方式中，所述烷基基团具有1至4个碳原子。

如本文所使用的，术语环烷基包含具有3至12个碳原子的环状烃基团。所述环烷基基团可具有单个环状环或多个稠环。这种环烷基基团包括例如单环结构比如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构比如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)。

与芳基例如1,2-二氢化茚等稠合的在上述段落中限定的碳环基团被认为包含在术语环烷基的定义内。

如本文所使用的，术语C₁-C₆烷氧基被用于表示包含连接至氧原子的直链或支链的C₁-C₆烷基基团的自由基(C_nH_2n+1-O-)。优选的烷氧基自由基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。

如本文所使用的，术语环烷氧基被用于表示包含连接至氧原子的C₃-C₁₂环烷基基团的自由基。

如本文所使用的，术语六元杂芳基环被用于表示包含碳、氢和一个或多个氮原子的6-元杂芳香环。所述自由基可任选地被选自卤素、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基基团中的一个或多个取代基取代。优选的自由基是任选地取代的吡啶基和嘧啶基。当杂芳基自由基带有2个或更多个取代基时，取代基可以是相同或不同的。

如本文所使用的，在本发明的一般结构中存在的一些原子、自由基、链或环被“任选地取代”。这意味着这些原子、自由基、链或环可以是未取代的，或在任意位置被一个或多个，例如1、2、3或4个取代基取代，由此结合至未取代的原子、自由基、链或环的氢原子被化学上可接受的原子、自由基、链或环替代。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。

如本文所使用的，术语药学上可接受的盐被用于表示药学上可接受的酸或碱的盐类。药学上可接受的酸类包括无机酸类和有机酸类二者，无机酸类例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，有机酸类例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱类包括碱金属(例如钠或钾)氢氧化物、碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，和有机碱类，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。

根据本发明的其它优选的盐类是季铵化合物类，其中阴离子(X^-n)的当量——其中“–n”表示阴离子的负电荷并且通常为-1、-2或-3——与N原子的正电荷相关联。X^-n可以是各种无机酸的阴离子，诸如例如氯根、溴根、碘根、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子诸如例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和甲苯磺酸根。X^-n优选地是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-是氯根、溴根、三氟乙酸根或甲磺酸根。

根据本发明的一个实施方式，在式(I)的化合物中，R¹表示卤素或氢原子。在优选的实施方式中，R¹表示卤素原子。在更优选的实施方式中，R¹表示氯原子或溴原子。

根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，R²表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的六元杂芳基环。

在更优选的实施方式中，R²表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的具有一个或两个氮原子的六元杂芳基环。

在另一优选的实施方式中，R²表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的吡啶基。

在更优选的实施方式中，R²表示任选地被卤素原子取代的4-吡啶基。在更优选的实施方式中，R²表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基进一步取代的氟-吡啶基。

根据本发明的另一实施方式，在式(I)的化合物中，R³表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₃-C₁₂环烷基、C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的六元杂芳基环。

在优选的实施方式中，R³表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的具有一个或两个氮原子的六元杂芳基环。

在更优选的实施方式中，R³表示选自吡啶基和嘧啶基的基团，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代。

在更优选的实施方式中，R³表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的3-吡啶基或4-吡啶基基团。

在更优选的实施方式中，R³表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代的3-吡啶基或4-吡啶基基团。在本发明的进一步优选的实施方式中，在式(I)的化合物中，R¹表示氯或溴原子，R²表示任选地被一个或两个氟原子取代的4-吡啶基，和R³表示任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基和直链或支链的C₁-C₆烷氧基的一个或多个取代基取代的3-吡啶基或4-吡啶基基团。

本发明的具体单个化合物包括：

5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

6-(5-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5,6-双-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(5-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5,6-双-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺。

本发明的化合物可以通过使用以下描述的过程制备。为了便于描述过程，使用了具体实例，但是它们不以任何方式限制本发明的范围。在方案1中概述了式(I)的化合物的合成。

方案1

在上述方案中，式(Ia)的化合物是根据本发明的化合物，其中R¹是氢原子，和式(Ib)的化合物是根据本发明的化合物，其中R¹是卤素原子。而且，R²和R³是根据已经限定的本发明的化合物的基团，即任选地取代的六元杂芳基环。

试剂和条件：

步骤a)R³的硼酸或硼酸盐衍生物、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂、Cs₂CO₃、二烷/H₂O，24h，100℃。

步骤b)NIS、AcOH，室温。

步骤c)R²的硼酸或硼酸盐衍生物、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂、Cs₂CO₃、二烷/H₂O，24h，100℃。

步骤d)NCS或NBS或NIS或DMF，室温。

根据方案1，由(II)的商业上可获得的6-溴吡啶-2-胺衍生物以若干阶段制备通式(I)的衍生物。使用钯催化剂比如[1,1′双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)——与二烷中的二氯甲烷(Pd/dppf)Cl₂·CH₂Cl₂)络合，在存在碱比如碳酸铯的水溶液的情况下和在25℃和110℃之间的温度下，通过与R³的硼酸或硼酸盐衍生物Suzuki型偶联，使初始试剂(II)反应，以提供式(III)的化合物。使用极性溶剂比如冰醋酸中的N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)和范围从0℃至50℃的温度，碘化衍生物(III)产生式(IV)的化合物。通过在以上描述的用于钯催化反应的标准步骤下，与第一步骤类似地与R²相应的硼酸或硼酸盐衍生物进一步Suzuki型偶联，使这些产品反应，以给出式(Ia)的化合物，当R¹表示氢原子时其也是本发明的目标。在极性非质子溶剂比如DMF中和范围从0℃至50℃的温度下，在使用卤化剂(比如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂二环(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、双(四氟硼酸盐＝卤化衍生物(Ia)之后，提供式(Ib)的化合物，其为本发明的目标。

当R²＝R³时，为了合成式(I)的化合物，上述反应可以使用方案2。

方案2

在上述方案中，式(Ic)的化合物是根据本发明的化合物，其中R¹是氢原子，和式(Id)的化合物是根据本发明的化合物，其中R¹是卤素原子。而且，基团R²和R³是已经限定的根据本发明的化合物的基团，即任选地取代的六元杂芳基环，但是条件是两个基团是相同的。

试剂和条件：

步骤e)：NIS，DMF，室温。

步骤f)：R²(R²等于R³)的硼酸或硼酸盐衍生物、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂、Cs₂CO₃、二烷/H₂O，24h，100℃。

步骤d)：NCS或NBS、DMF，室温

通过使用DMF中的N-碘代琥珀酰亚胺和范围从0℃至50℃的温度碘化衍生物(V)获得式(VI)的化合物。通过在上述用于钯催化反应的标准步骤下，与相应的硼酸或硼酸盐衍生物的标准Suzuki型偶联，使式(VI)的这些二碘衍生物反应以提供式(Ic)的化合物，当R¹表示氢原子时其也是本发明的目标。卤素原子的引入与以上在方案1的反应d)中所描述的卤化反应类似进行以给出式(Id)的化合物，其是本发明的目标。

药理学活性

腺苷A_2B受体亚型竞争放射性配体结合试验

根据Fredholm等公开的试验(International Union ofPharmacology.XXV.Nomenclature and classification of adenosine receptors,Pharmacol Rev.2001Dec；53(4):527-52)，对人重组源(HEK-293细胞)和作为放射性配体的[³H]DPCPX进行腺苷A_2B受体亚型的结合试验。

与褪黑激素MT₃结合位点结合的研究

根据Pickering,D.S等描述的方案(Pickering,D.S等，1990,Pharmacologicalcharacterization of melatonin binding sites in Syrian hamster hypothalamus,Eur J Pharmacol.1990Jan 3；175(1):71-7)，使用[¹²⁵I]2-碘褪黑激素作为放射性配体对仓鼠脑膜进行结合MT₃位点的实验。

结果

表1显示了本发明的一些化合物的腺苷受体活性(Ki值)和MT₃褪黑激素受体的IC₅₀值。

表1

ND：未测定的

从表1中描述的结果可见，本发明的化合物是有效的腺苷A_2B和褪黑激素MT₃受体拮抗剂，其显示针对腺苷A_2A受体的选择性。

本发明的衍生物可用于治疗或预防已知通过用腺苷受体的拮抗剂治疗易于改善的疾病，尤其是通过用A_2B腺苷受体的拮抗剂和通过抑制MT₃褪黑激素受体治疗易于改善的那些疾病。这种疾病是例如呼吸道疾病、代谢紊乱、神经障碍和癌症。

因此，本发明的衍生物和其药学上可接受的盐，以及包括这种化合物和/或其盐的药物组合物，可用于治疗人体紊乱的方法中，其包括将有效量的本发明的2-氨基吡啶衍生物或其药学上可接受的盐施用至需要这种治疗的对象。

本发明还提供了药物组合物，其包括作为活性成分的至少式(I)的2-氨基吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、相关联的其它治疗剂、药学上可接受的赋形剂，比如载体或稀释剂。活性成分可占组合物的按重量计0.001％至99％，优选地按重量计0.01％至90％，这取决于制剂的性质和在应用之前是否进行进一步稀释。优选地，组合物以适于口服、局部、鼻、直肠、经皮或可注射施用的形式制成。

药学上可接受的赋形剂——其与活性化合物或这种化合物的盐混合以形成本发明的组合物，本身是熟知的并且实际使用的赋形剂取决于施用该组合物的预期方法等等。

本发明的组合物优选地适于注射和口服(经口)施用。在该情况下，用于口服施用的组合物可采用片剂、缓释片剂、舌下片剂(sublingual tablets)、胶囊、吸入气溶胶、吸入溶液、干粉吸入剂，或液体制剂比如混合物、酏剂、糖浆剂或悬液的形式，所有都包含本发明的化合物；这种制剂可以通过本领域熟知的方法制造。

可用于制备组合物的稀释剂包括那些液体和固体稀释剂，其与活性成分连同着色剂或调味剂——如果需要的话——是相容的。片剂或胶囊可方便地包含2和500mg之间的活性成分或其等量的盐。

适于口服使用的液体组合物可以是溶液或悬液的形式。溶液可以是活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液——与例如蔗糖结合以形成糖浆剂。悬液可包括本发明的不可溶活性化合物或其药学上可接受的盐与水连同悬浮剂或调味剂结合。

用于肠胃外注射的组合物可以由可溶性盐制备，其可以被冻干或可以不被冻干并且其可以溶解在无热源水介质或其它合适的肠胃外注射流体中。

有效剂量通常在每天2-2000mg的活性成分的范围中。每日剂量可以以每天一次或多次治疗，优选地1至4次治疗进行施用。

通过下述实施例将进一步阐明本发明。通过例证方式给出下述并且不以任何方式限制本发明的范围。通过下述实施例——包括中间体的制备——例证本发明的化合物的合成，其不以任何方式限制本发明的范围。

缩写

在本申请中使用下述缩写，其具有对应的限定：

AcOH：乙酸

DMF：二甲基甲酰胺

DPCPX：8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤

dppf：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

HEK-293：肾的人胚胎细胞293

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

NCS：N-氯代琥珀酰亚胺

NIS：N-碘代琥珀酰亚胺

实施例

概述试剂、溶剂和初始产品从商业来源获取。术语“浓缩”指使用Büchi旋转蒸发仪的真空蒸发。当指出时，通过用指示的溶剂系统在二氧化硅凝胶(40-63μm)上的“快速”层析使反应产物纯化。用VarianMercury 400分光仪测量光谱数据。在Büchi 535仪器中测量熔点。在配备有Gilson 321活塞泵、Gilson 864真空脱气装置、Gilson 189注射模块、1/1000Gilson分流器、Gilson 307泵、Gilson 170检测器和Thermoquest Fennigan aQa检测器的Gilson仪器上进行HPLC-MS。

中间体1：6-溴-5-碘吡啶-2-胺

将N-碘代琥珀酰亚胺(0.256g，1.16mmol)添加至二氯甲烷(10mL)中的6溴吡啶-2-胺(0.2g，1.16mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂并且通过用水冲洗获得残留物(黑色固体)。用水冲洗若干次的化合物为米黄色固体(0.325g，77％)，其使用而不需要在下一步中进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.25(d，1H)，6.58(s，2H)，7.68(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.223m/z 300.8(MH⁺)。

中间体2：5,6-二碘吡啶-2-胺

使用对中间体1描述的过程从6-碘吡啶-2-胺开始合成中间体2

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.26(d，1H)，6.49(s,1H)，7.54(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.373m/z 346.8(MH⁺)。

中间体3：6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

将6-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89mmol)和(嘧啶-5-基)硼酸频哪醇酯(0.80g，3.9mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)——与二氯甲烷(0.047g，0.057mmol)络合、和1,4-二烷(15mL)中的2M水性碳酸铯溶液(3mL)的混合物加热至110℃并且静置搅拌20小时。将混合物冷却，通过C盐过滤以去除剩余的钯，并且然后在乙酸乙酯和1M水性氢氧化钠溶液之间分配。用碳酸氢钠和盐水进一步分配有机相。在减压下干燥(MgSO₄)并蒸发最终的有机层。使用戊烷(0.671g，65％)使残留物沉淀为黑色固体，其使用而不需要在下一步中进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.20(s，2H)，6.51(d，1H)，7.20(d，1H)，7.52(t，1H)，9.18(s，1H)，9.31(s，2H)。

HPLC-MS：Rt 1.718m/z 173.1(MH⁺)。

使用对中间体3描述的过程和相应的硼酸或硼酸盐衍生物从6-溴吡啶-2-胺合成下述中间体4至11。

中间体4：6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.09(s，2H)，6.47(d，1H)，7.12(d，1H)，7.45(t，1H)，7.49(t，1H)，8.29(d，1H)，8.56(d，1H)，9.15(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.229m/z 172.1(MH⁺)。

中间体5：6-(5-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.17(s，2H)，6.50(d，1H)，7.22(d，1H)，7.51(t，1H)，8.19(dd，1H)，8.57(d，1H)，9.06(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.420m/z 190.1(MH⁺)。

中间体6：6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.89(s，3H)，6.11(s，2H)，6.47(d，1H)，7.15(d，1H)，7.48(t，1H)，7.84(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.75(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.406m/z 202.1(MH⁺)。

中间体7：6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.25(s，2H)，6.53(d，1H)，7.32(d，1H)，7.53(t，1H)，8.67(s，1H)，8.96(d，1H)，9.46(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.213m/z 240.1(MH⁺)。

中间体8：6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.15(s，2H)，6.53(d，1H)，7.20(d，1H)，7.51(t，1H)，7.92(d，2H)，8.62(d，2H)。

HPLC-MS：Rt 2.146m/z 172.1(MH⁺)。

中间体9：6-(5-氯吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.17(s，2H)，6.50(d，1H)，7.21(d，1H)，7.50(t，1H)，8.42(t，1H)，8.61(d，1H)，9.12(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.830m/z 206.0(MH⁺)。

中间体10：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.89(s，3H)，6.01(s，2H)，6.41(d，1H)，6.88(d，1H)，7.03(d，1H)，7.45(t，1H)，8.25(dd，1H)，8.74(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.779m/z 202.1(MH⁺)。

中间体11：6-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.20(s，2H)，6.56(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.51(d，1H)，8.63(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.380m/z 190.1(MH⁺)。

中间体12：5-碘-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

将N-碘代琥珀酰亚胺(0.796g，3.54mmol)添加至6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(0.67g，3.9mmol)在冰醋酸(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。在减压下蒸发酸并且用水性碳酸氢钠饱和溶液碱化残留物。水相被去除并且通过用水冲洗获得褐色固体，其通过柱(97：3的二氯甲烷：甲醇)进行纯化。纯化的化合物为米黄色固体(0.531g，47.5％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.36(d，1H)，6.43(s，2H)，7.86(d，1H)，8.94(s，2H)，9.21(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.441m/z 299.0(MH⁺)。

使用对中间体12描述的过程合成下述中间体13至20，但是从相应的6-取代吡啶-2-胺开始。

中间体13：5-碘-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.30(d，1H)，6.32(s，2H)，7.45(t，1H)，7.83(d，1H)，7.87(d，1H)，8.57(d，1H)，8.66(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.817m/z 297.9(MH⁺)。

中间体14：6-(5-氟吡啶-3-基)-5-碘吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.33(d，1H)，6.38(s，2H)，7.82(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.55(s，1H)，8.60(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.086m/z 315.9(MH⁺)。

中间体15：5-碘-6-(甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.86(s，3H)，6.31(d，1H)，6.33(s，2H)，7.42(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.25(d，1H)，8.29(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.990m/z 327.9(MH⁺)。

中间体16：6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-碘吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.35(d，1H)，6.43(s，2H)，7.86(d，1H)，8.28(s，1H)，9.00(dd，1H)，9.02(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.795m/z 365.9(MH⁺)。

中间体17：5-碘-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.33(d，1H)，6.38(s，2H)，7.48(d，2H)，7.84(d，1H)，8.65(d，2H)。

HPLC-MS：Rt 2.744m/z 298.0(MH⁺)。

中间体18：6-(5-氯吡啶-3-基)-5-碘吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.33(d，1H)，6.37(s，2H)，7.84(d，1H)，8.01(t，1H)，8.65(t，2H)。

HPLC-MS：Rt 3.426m/z 331.9(MH⁺)。

中间体19：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-碘吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.90(s，3H)，6.28(d，3H)，6.86(d，1H)，7.81(dd，2H)，8.30(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.401m/z 328.0(MH⁺)。

中间体20：6-(3-氟吡啶-4-基)-5-碘吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.37(d，1H)，6.40(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.67(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.937m/z 315.9(MH⁺)。

实施例

实施例1：5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

将5-碘-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(0.53g，1.77mmol)和(吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯(0.91g，4.42mmoles)、[1,1′双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)——与二氯甲烷(0.087g，0.107mmoles)络合、和1,4-二烷(14.3mL)中的2M水性碳酸铯溶液(3.6mL)的混合物加热至110℃并且静置搅拌20小时。将混合物冷却并且然后在乙酸乙酯和1M水性氢氧化钠溶液之间分配。用碳酸氢钠和盐水分配有机相。干燥(MgSO₄)并蒸发最终的有机层。残留物沉淀为淡粉红色细固体，其用冷却的二乙醚冲洗，并且干燥(0.286g，54.8％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.52(s，2H)，6.64(d，1H)，7.13(d，2H)，7.58(d，1H)，8.44(d，2H)，8.61(s，2H)，9.09(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 1.886m/z 250.1(MH⁺)。

实施例2：5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.61(s，2H)，6.65(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.57(d，1H)，8.39(d，1H)，8.43(d，1H)，8.62(s，2H)，9.10(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.082m/z 268.0(MH⁺)。

实施例3：6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺和吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.42(s，2H)，6.59(d，1H)，7.06(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.63(d，1H)，8.37(d，1H)，8.39(d，2H)，8.46(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.804m/z 249.1(MH⁺)。

实施例4：5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.50(s，2H)，6.60(d，1H)，7.30(m，2H)，7.52(d，1H)，7.61(d，1H)，8.35(d，1H)，8.37(m，2H)，8.45(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.357m/z 267.1(MH⁺)。

实施例5：6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺和嘧啶-5-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.45(s，2H)，6.62(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.47(dd，1H)，8.50(s，2H)，8.99(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 1.753m/z 250.1(MH⁺)。

实施例6：6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(5-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.57(s，2H)，6.64(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.19(t，1H)，8.39(d，1H)，8.42(d，1H)，8.50(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.534m/z 285.0(MH⁺)。

实施例7：5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.69(s，3H)，6.52(s，2H)，6.60(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.94(d，1H)，8.18(d，1H)，8.36(d，1H)，8.41(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.499m/z 297.1(MH⁺)。

实施例8：6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.64(s，2H)，6.66(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.58(d，1H)，8.01(t，1H)，8.40(d，1H)，8.42(d，1H)，8.63(d，1H)，8.89(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.134m/z 335.0(MH⁺)。

实施例9：6-(5-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(5-氯吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.57(s，2H)，6.63(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.80(t，1H)，8.24(t，1H)，8.39(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.54(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.860m/z 301.0(MH⁺)。

实施例10：5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.81(s，3H)，6.48(s，2H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，7.59(d，1H)，7.95(s，1H)，8.41(d，2H)。

HPLC-MS：Rt 2.741m/z 297.1(MH⁺)。

实施例11：5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.54(s，2H)，6.63(d，1H)，7.19(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.53(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.46(d，2H)。

实施例12：5,6-双(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺和3-氟吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.59(s，2H)，6.67(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.58(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.43(d，2H)。

HPLC-MS：Rt 2.408m/z 285.0(MH⁺)。

实施例13：5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺和3-氯吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.46(s，2H)，6.59(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.43(d，1H)，7.57(m，1H)，8.35(d，1H)，8.42(dd，2H)，8.54(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.560m/z 283.0(MH⁺)。

实施例14：5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺和3-氯吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.48(s，2H)，6.61(d，1H)，7.15(dd，2H)，7.29(d，1H)，7.43(d，1H)，8.43(d，2H)，8.57(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.563m/z 283.0(MH⁺)。

实施例15：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺和2-氯-6-甲基吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.32(s，3H)，6.49(s，2H)，6.57(d，1H)，6.91–6.89(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.56(d，1H)，7.66–7.61(m，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.49(dd，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.110m/z 297.1(MH⁺)。

实施例16：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例1描述的过程，由6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺和2-甲氧基吡啶-4-硼酸合成该产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.79(s，3H)，6.40(s，2H)，6.61-6.53(m，3H)，7.32(ddd，1H)，7.53(dd，1H)，7.65(dq，1H)，7.96(dd，1H)，8.42-8.33(m，1H)，8.46(dd，1H)。

实施例17：3-氯-5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

将N-氯代琥珀酰亚胺(0.0613g，0.46mmol)添加至6-(吡啶-4-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(0.135g，0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和的水性氯化钠溶液(10mL)处理，过滤并且用水冲洗固体。在真空中干燥所得的固体以给出0.1g微量化合物，65.3％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.88(s，2H)，7.18(d，2H)，7.84(s，1H)，8.47(d，2H)，8.62(s，2H)，9.10(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.416m/z 284.0(MH⁺)。

使用实施例17描述的过程，由5,6-二取代吡啶-2-胺和相应的N-卤代琥珀酰亚胺合成实施例18至42的化合物。

实施例18：3-溴-5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.82(s，2H)，7.19(d，2H)，7.96(s，1H)，8.47(d，2H)，8.62 10(s，2H)，9.11(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.536m/z 328.0(MH⁺)。

实施例19：3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.98(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.87(s，1H)，8.42(d，1H)，8.46(d，1H)，8.64(s，2H)，9.12(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.676m/z 302.0(MH⁺)。

实施例20：3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.92(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.42(d，1H)，8.45(d，1H)，8.64(s，2H)，9.12(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.717m/z 348.0(MH⁺)。

实施例21：3-氯-6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.78(s，2H)，7.12(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.42(d，2H)，8.48(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.714m/z 283.0(MH⁺)。

实施例22：3-溴-6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.72(s，2H)，7.12(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.91(s，1H)，8.39(s，1H)，8.43(d，2H)，8.48(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.810m/z 329.0(MH⁺)。

实施例23：3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.89(s，2H)，7.31(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.61(d，1H)，7.80(s，1H)，8.38(d，1H)，8.40(s，1H)，8.42(d，1H)，8.48(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.904m/z 301.0(MH⁺)。

实施例24：3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.81(s，2H)，7.31(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.61(d，1H)，7.92(s，1H)，8.38(d，1H)，8.41(d，1H)，8.42(d，1H)，8.48(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.055m/z 345.0(MH⁺)。

实施例25：3-氯-6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.82(s，2H)，7.33(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.92(s，1H)，8.42(d，1H)，8.49(d，1H)，8.55(s，2H)，9.02(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 2.283m/z 284.0(MH⁺)。

实施例26：3-溴-6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.74(s，2H)，7.32(dd，1H)，7.64(d，1H)，8.04(s，1H)。8,42(d，1H)，8.49(d，1H)，8.55(s，2H)，9.02(s，1H).15

HPLC-MS：Rt 2.381m/z 330.0(MH⁺)。

实施例27：3-氯-6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.93(s，2H)，7.41(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.83(s，1H)，8.20(s，1H)，8.41(d，1H)，8.45(s，1H)，8.52(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.121m/z 319.0(MH⁺)。

实施例28：3-溴-6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.87(s，2H)，7.42(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.96(s，1H)，8.21(s，1H)，8.41(d，1H)，8.44(s，1H)，8.52(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.199m/z 365.0(MH⁺)。

实施例29：3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.69(s，3H)，6.89(s，2H)，7.21(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.96(s，1H)，8.21(d，1H)，8.40(d，1H)，8.44(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.037m/z 331.0(MH⁺)。

实施例30：3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.69(s，3H)，6.82(s，2H)，7.23(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.97(s，1H)，8.22(d，1H)，8.40(d，1H)，8.44(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.130m/z 377.0(MH⁺)。

实施例31：3-氯-6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.01(s，2H)，7.46(dd，1H)，7.87(s，1H)，8.02(s，1H)，8.42(d，1H)，8.45(s，1H)，8.64(s，1H)，8.92(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.678m/z 369.0(MH⁺)。

实施例32：3-溴-6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.93(s，2H)，7.46(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.03(s，1H)，8.42(d，1H)，8.45(s，1H)，8.64(d，1H)，8.92(d，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.769m/z 413.0(MH⁺)。

实施例33：3-氯-6-(5-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.94(s，2H)，7.42(dd，1H)，7.81(t，1H)，7.84(s，1H)，8.25(d，1H)，8.42(d，1H)，8.46(d，1H)，8.56(d，1H)。

实施例34：3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.89(s，2H)，7.20(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.39(d，1H)，8.43(s，1H)，8.48(d，2H)。

HPLC-MS：Rt 2.866m/z 301.0(MH⁺)。

实施例35：3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.85(s，2H)，7.20(d，2H)，7.40(t，1H)，7.94(s，1H)，8.40(d，1H)，8.43(s，1H)，8.48(d，2H)。

HPLC-MS：Rt 2.963m/z 347.0(MH⁺)。

实施例36：3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.81(s，3H)，6.75(d，1H)，6.80(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.75(s，1H)，7.96(d，1H)，8.40(d，1H)，8.45(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.329m/z 331.0(MH⁺)。

实施例37：3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.82(s，3H)，6.74(d，3H)，7.41(s，1H)，7.59(d，1H)，7.88(s，1H)，7.97(d，1H)，8.40(d，1H)，8.45(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.431m/z 377.0(MH⁺)。

实施例38：3-氯-5,6-双(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.86(s，2H)，7.20(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.45(d，2H)。

实施例39：3-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.90(s，2H)，7.35(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.64(m，1H)，7.78(s，1H)，7.57(m，1H)，8.44(d，1H)，8.52(m，2H)，8.63(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.120m/z 317.0(MH⁺)。

实施例40：3-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝6.86(s，2H)，7.16(d，2H)，7.38(d，1H)，7.72(s，1H)，8.46(t，3H)，8.59(s，1H)。

HPLC-MS：Rt 3.118m/z 317.0(MH⁺)。

实施例41：3-氯-5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.33(s，3H)，6.86(s，2H)，6.99-6.97(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.83(s，1H)，8.41(d，1H)，8.51(dd，1H)。

实施例42：3-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.79(s，3H)，6.70-6.53(m，2H)，6.77(s，2H)，7.33(ddd，1H)，7.65(ddd，1H)，7.76(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.48(dd，1H)。

Claims

1.-一种式(I)的化合物：

其中：

-R¹表示氢原子或卤素原子；

所述化合物的N-氧化物和其药学上可接受的盐，条件是所述式(I)的化合物不是：

-5-(吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

-5-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺

-5-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺

-5-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺。

2.-根据权利要求1所述的化合物，其中R³表示包含一个或两个氮原子的六元杂芳基环，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代。

3.-根据权利要求2所述的化合物，其中R³表示选自吡啶基或嘧啶基的基团，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代。

4.-根据权利要求3所述的化合物，其中R³选自3-吡啶基或4-吡啶基，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代。

5.-根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R²表示吡啶基，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代。

6.-根据权利要求5所述的化合物，其中R²表示任选地被卤素原子取代的4-吡啶基。

7.-根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R¹表示氯原子或溴原子。

8.-根据权利要求1所述的化合物，其中R¹表示氯原子或溴原子，R²表示任选地被一个或两个氟原子取代的4-吡啶基，和R³表示选自3-吡啶基或4-吡啶基的基团，其任选地被选自卤素原子、C₁-C₄卤代烷基、直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、直链或支链的C₁-C₆烷氧基和C₃-C₁₂环烷氧基的一个或多个取代基取代。

9.-根据权利要求1所述的化合物，其为下述中的一种：

5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

6-(5-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5,6-双-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-6-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-6-(5-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5,6-双-(3-氟吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，

3-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺。

10.-根据权利要求1至9任一项所述的化合物在制造药物中的用途。

11.-根据权利要求1至9任一项所述的化合物在制造用于治疗疾病或病理学病症的药物中的用途，其中所述疾病或病理学病症选自呼吸道疾病、代谢紊乱、神经障碍和癌症。

12.-根据权利要求11所述的用途，特征在于治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、老年痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症的疾病或病理学病症。

13.-一种药物组合物，其包括根据权利要求1至9任一项中所限定的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。

14.-根据权利要求13所述的药物组合物，其进一步包括治疗上有效量的治疗剂，其选自吡非尼酮、尼达尼布、LPA1拮抗剂AM152、多巴胺激动剂、单加氧酶B(MAO-B)抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述多巴胺激动剂选自L-Dopa、罗匹尼罗和普拉克索，所述单加氧酶B(MAO-B)抑制剂选自司来吉兰和雷沙吉兰，和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐和他克林。

15.-一种用于治疗选自呼吸道疾病、代谢紊乱、神经障碍和癌症的疾病或病理学病症的方法，其包括将有效量的根据权利要求1-9任一项所述的化合物施用至需要其的对象。

16.-一种组合产品，其包括根据权利要求1至9任一项所述的化合物和用于治疗选自呼吸道疾病、代谢紊乱、神经障碍和癌症的疾病的治疗剂。

17.-根据权利要求16所述的组合产品，其中所述治疗剂选自吡非尼酮、尼达尼布、LPA1拮抗剂AM152、多巴胺激动剂、单加氧酶B(MAO-B)抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述多巴胺激动剂选自L-Dopa、罗匹尼罗和普拉克索，所述单加氧酶B(MAO-B)抑制剂选自司来吉兰和雷沙吉兰，和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐和他克林。

18.-根据权利要求1至9任一项中限定的化合物，其用作药物。

19.-根据权利要求1至9任一项中限定的化合物，其用于治疗选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、老年痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症的疾病或病理学病症。