EA019362B1

EA019362B1 - Производные пиридино-пиридинонов, способ их получения и применение в терапии

Info

Publication number: EA019362B1
Application number: EA201170154A
Authority: EA
Inventors: Патрис Белльверг; Жильбер Лассалль; Гари Маккорт; Валери Мартен; Пьер Сави; Сесиль Волль-Шаллье
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2008-07-08
Filing date: 2009-07-06
Publication date: 2014-03-31
Also published as: DOP2011000008A; CN102149713B; NI201100011A; MY149705A; ES2438540T3; US20110124643A1; AR072798A1; CL2011000048A1; EP2315767B1; JP5606434B2; HK1159108A1; MX2011000330A; IL210514A0; CA2729833A1; TW201004955A; JP2011527320A; CN102149713A; ZA201100210B; WO2010004197A2; EP2315767A2

Abstract

Изобретение относится к производным пиридино-пиридинонов общей формулы (I), в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, V, W, Y, Z, m имеют значения, указанные в описании. Изобретение относится к способу получения соединений и к применению их в терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиридино-пиридинонов, замещенных в положении 7 арилом или гетероарилом, который сам соответствующим образом замещен звеном типа -[С(В3)(В4)]_т-и-Ы(В5)(В6), к способу их получения и к применению их в терапии в качестве ингибиторов киназной активности рецепторов к лигандам ΡΌΟΓδ (Р1а1с1с1 бспусб дтоМй Гас1ог5) и, необязательно, рецепторов к лиганду РЬТ3 (Гтк-йкс (угомпс ките гсссрЮг).

Рецепторы РЬТ3 и ΡΌΟΓ-В являются членами III класса семейства тирозинкиназных рецепторов (ВТК), в которое входят также рецептор фактора стволовых клеток (с-кй) и рецептор фактора М-С8Г (сГ1115). Они характеризуются внеклеточным доменом, состоящим из 5 иммуноглобулинподобных доменов, содержащих область связывания с лигандом, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, состоящую из околомембранного домена, киназного домена, разделенного на две части инсерционным доменом (Ар1й боташ)(и1йтсй & 8сЫс551пдег. 1990).

Связывание лигандов с рецепторами ВТК индуцирует димеризацию рецепторов, активацию их тирозинкиназной части, которая приводит к трансфосфорилированию тирозиновых остатков (\Ус155 & 8сЫс881пдсг, 1998). Таким образом, эти фосфорилированные остатки являются местом связывания с внутриклеточными белками, участвующими в передаче сигнала, которые ίη йпс провоцируют различные клеточные ответы: сохранение, деление, пролиферацию, дифференцировку или же миграцию клеток (Оас^оп-ХУсЫт 1994).

Ген, кодирующий ГЬТ3, находится на хромосоме 13с.]12 (Вокпс! с! а1., 1992) и кодирует белок ГЬТ3 (антиген СО135), специфически экспрессируемый гематопоэтическими клетками, более точно, незрелыми клетками, такими как гематопоэтические клеточные линии и прогениторные мультипотентные клетки миелоидного и лимфоидного ряда, и его экспрессия исчезает по мере дифференцировки гематопоэтических клеток. Его лиганд, лиганд ГЬТ3, индуцирует димеризацию рецептора и последующее аутофосфорилирование внутриклеточной части рецептора, которое приводит к активации сигнального каскада. Эффекты активации рецептора собственным лигандом означают выживаемость и увеличение числа прогениторных мультипотентных клеток.

Были обнаружены две изоформы ΡΌΟΕδ-рецепторов: цепь ΡΌΟΓ-В-альфа и цепь ΡΌΟΓ-В-бета, которые, в ответ на связывание собственных лигандов, гомо- или гетеродимеризуются и индуцируют внутриклеточную сигнализацию. Рецепторы к ΡΌΟΓ экспрессируются, главным образом, клетками мезенхимного происхождения и обнаружены, в частности, на фибробластах, на гладкомышечных клетках, перицитах и в глиальных клетках (Во§8 с! со11. 1986, Нс1бш, 1992).

Фактор роста тромбоцитов 'ТЫск! Эспусб Сго\\111 Гас1от, ΡΌΟΓ, белок с молекулярной массой около 30000 Да, секретируется, главным образом, тромбоцитами, и, дополнительно, эндотелием, гладкомышечными клетками сосудов и моноцитами. Фактор роста тромбоцитов образуется из двух полипептидных цепей, соединенных между собой сульфидными мостиками, образуя либо гомодимеры, либо гетеродимеры. Четыре гена (7р22, 22д13, 4д31 и 11д22) описаны как гены, способные кодировать 4 разные полипептидные цепи (А, В, С и Ό), которые после димеризации образуют пять биологически активных лигандов ΡΌΟΓ-ΑΑ, ВВ, СС, ΌΌ и АВ (в качестве обзора см. Уи с! а1. 2003). Была выявлена их специфичность, в частности лиганд ΡΌΟΓ-ΑΑ специфичен для изоформы альфа-рецептора, лиганд ΡΌΟΓ-Ό специфичен для формы ВВ и лиганд ΡΌΟΓ-С специфичен для формы альфа и альфа/бета. Лиганды ΡΌΟΓδ являются мощными митогенами, а также задействованы в явлениях миграции, выживания, апоптоза и трансформации клеток.

Ингибиторы активности альфа-, бета-рецепторов ΡΌΟΓ и ГЬТ3 используются в различных терапевтических областях. Среди физиопатологических состояний, в которых могут быть задействованы эти рецепторы, можно назвать рак в жидких средах или лейкозы, злокачественные солидные опухоли с метастазами или без, где мишенями служат опухолевые клетки и/или клетки околоопухолевой зоны (сосудистые, фибробластовые), а также фиброзы и сосудистые заболевания.

А. Рак в жидких средах.

Лейкозы бывают различных типов и развиваются либо по миелоидному типу, либо по лимфиодному типу.

Экспрессия ГЬТ3 в лейкозных клетках, образующихся при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), составляет порядка 100% в зависимости от конкретного больного, таким образом, ГЬТ3 способствует стимуляции выживания и пролиферации лейкозных клеток (Саготе с! а1., 1996; Огсх1сг с! а1., 1996, 8!ассЫш с! а1., 1996).

Кроме того, ГЬТ3 является местом локализации активирующих мутаций, обнаруженных у 22-30% взрослых больных ОМЛ и у 11% детей. Чаще всего, речь идет о внутреннем тандемном удвоении (1ТО), наблюдаемом на трансмембранном участке рецептора (более конкретно, между 14 и 15 экзонами). Эти мутации сохраняют рамку считывания, при этом размер мутаций может варьировать между 18 и 111 парами оснований. Реже, т.е. приблизительно у 7% больных ОМЛ, обнаружена точечная мутация по остатку Ό835, расположенному в киназном домене. В большинстве случаев, формы ГЬТ3 ΓΓΌ создают более высокий риск развития рецидива болезни и являются прогностическими маркерами низкой выживаемости больных. Эти два типа мутаций приводили к конститутивной активации киназного домена, не зависящей от стимуляции со стороны лиганда, и показали себя в качестве фактора, трансформирующего ге- 1 019362 матопоэтические клетки ίη νίίτο и ίη νίνο (ΜίζιιΚί с1 а1., 2000; Тке с1 а1., 2000). Авторы Ке11у с1 со11. (2002) с помощью тонкого эксперимента на реконструкционной модели костного мозга у мышей показали, что форма ЕЬТ3 ΙΤΌ вызывает миелопролиферативный синдром.

Интерес к использованию ингибиторов тирозинкиназной активности был подтвержден одновременно в тестах ίη νίίτο и ίη νίνο несколькими исследовательскими группами, а также исследованиями ЕЬТ3 ΙΤΌ недавнего времени на реконструкционной модели костного мозга; этот ингибитор показал себя в качестве продукта, способного индуцировать регрессию опухоли и увеличивать продолжительность жизни животных (0Гагге1. 2003).

Более того, последние данные показали интерес использования комбинации таких ингибиторов с цитотоксическими препаратами, каким является, например, даунорубицин (Беуй еί а1., 2004).

Интересным представляется и тот факт, что бластические клетки типа ОМЛ могут также суперэкспрессировать другие рецепторы с киназной активностью, такие как с-кО или же ΡΌΟΕ-Κ.

Миелопролиферативный/диспластический синдромы.

Довольно часто цитогенетические аномалии, вызванные хромосомными транслокациями, связывают с миелопролиферативными синдромами. Эти хромосомные перестройки приводят к генерированию разрегулированных слитых белков с тирозинкиназной активностью, которые принимают участие в пролиферации миелоидных бластных клеток.

Слитые белки с киназной активностью рецептора ΡΌΟΡ-Κ. бета.

Слитые белки с киназной активностью рецептора ΡΌΟΡ-Κ. бета состоят из внутриклеточной части рецептора ΡΌΟΡ-Κ бета и, с другой стороны, из Ν-концевого домена другого белка (обычно фактора транскрипции). В частности, они имеют отношение к хроническому миеломоноцитарному лейкозу (ХММЛ) и представляют собой белки: Ρ^5/ΡΌ6Ε-Ρ. бета, Η4-ΡΌΟΕ-Β бета, ΗΙΡ1-ΡΌΟΕ-ΚΒ или еще Ή1/ΡϋΟΓ-Κ. бета. Наиболее показателен последний белок. Он образуется при транслокации ί(5;12)(τ]31;ρ12) и кодирует слитый белок, состоящий из Ν-концевой области фактора транскрипции Те1 и С-концевой области рецептора ΡΌΟΡ-Β бета. Олигомеризационный домен, находящийся в зоне Те1, приводит к образованию димерной формы слитого белка и к конститутивной активации киназного домена. Этот белок показал себя ίη νίίτο как соединение, способное трансформировать в несколько приемов гематопоэтические клетки, в частности, более подробно об этом описано в статье М. Сатго1 еί той. ΡΝΑ8, 1996, 93, 14845-14850. Ιη νίνο этот слитый белок приводит к синдрому гиперпролиферации миелоидных клеток (КИсЫе еί ОТ11. 1999).

Кроме того, у животных и, как показали клинические испытания, у человека ингибиторы тирозинкиназной активности ингибируют пролиферацию бластных клеток и позволяют затормозить процесс лейкогенеза.

Слитые белки с киназной активностью рецептора ΡΌΟΕ-Κ альфа.

К двум слитым белкам, в состав которых входит рецептор ΡΌΟΕ-Κ альфа, относят белки: Ьсг-ΡΌΟΕК альфа, присутствующий в клетках атипичной хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ), и ΕΙΡ1Ε1ΡΌΟΕ-Κ альфа, обнаруженный в субпопуляции лейкемических клеток, причем источником происхождения ЬЕС эозинофильной лейкемии является синдром гиперэозинофилии (СпГПп еί той. 2003). Этот слитый белок обладает конститутивной активностью киназного домена в рецепторе ΡΌΟΕ-Κ альфа и является ответственным за беспорядочную пролиферацию упомянутых клеток.

Ингибиторы киназной активности рецептора ΡΌΟΕ-Κ альфа показали себя эффективными в отношении пролиферации ΕΙΡ1Ε1-ΡΌΟΕ-Κ альфа положительных клеток, поэтому в последнее время соединение, являющееся ингибитором такого рода, было рекомендовано для лечения ΗΕδ/СЕЬ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии).

Таким образом, ингибирование киназной активности рецепторов ΡΌΟΕ-Κ альфа и бета и активности ББТ3\\1 и как это показали соединения согласно изобретению, представляет терапевтический интерес для лечения ОМЛ.

Помимо ОМЛ и миелопролиферативных синдромов другие виды лейкозов также могут представлять интерес в качестве мишеней для таких ингибиторов, в том числе лейкозы Β-ЬАЕ и Т-ЬАЕ (острые лимфоидные Т-клеточные или В-клеточные лейкозы), при которых также экспрессируется ЕЬТ3. Кроме того, в связи с тем, что ЕЬТ3 в норме экспрессирован на клетках гематопоэтических клеточных линий, и тем, что экспрессия этого рецептора обнаружена на клетках лейкемических клеточных линий, ингибиторы киназной активности ЕЬТ3 могут оказаться интересными для лечения лейкозов любого типа (в том числе ХМЛ, хронический миелоидный лейкоз), при которых клетки лейкемических клеточных линий задействованы в устойчивости рецидива заболевания.

В. Солидные злокачественные опухоли.

Ингибиторы тирозинкиназной активности альфа- и бета-рецепторов ΡΌΟΕ-Κ могут быть интересны для лечения солидных злокачественных опухолей, выбирая в качестве мишени либо непосредственно опухолевую клетку, которая благодаря аутокринному или паракринному механизму становится чувствительной к ингибитору тирозинкиназной активности ΡΌΟΕ-Κ, либо клетки, окружающие опухоль, в этом случае дестабилизируется сосудистая сеть опухоли, что благоприятствует соединению ингибитора с другими терапевтическими агентами.

- 2 019362

Примеры солидных злокачественных опухолей, где в качестве мишени выбрана опухолевая клетка. Рак мягких тканей: саркома Эвинга.

Саркома Эвинга представляет собой вид костного рака, возникающий главным образом у детей и молодых людей (средний возраст 13 лет). Этот вид рака составляет 10% от числа примитивных костных опухолей и имеет высокий риск метастазирования. Это редко встречающаяся опухоль, которая затрагивает 2-3 человека на миллион жителей в год. Опухолевые клетки характеризуются транслокацией хромосомы !(11;12), кодирующей слитый белок Ε^δ/ΕΜΕ

Ответственными клетками являются клетки мезенхимы, которые экспрессируют рецептор ΡΌΟΕ-В бета, индуцирующий подвижность и рост клеток саркомы Эвинга при стимулирующем участии ΡΌΟΕВВ (игеп с! а1. 2003). Кроме того, Ζ\\νηκΓ апй Мау (2001) доказали существование экспрессии ΡΌΟΕ-С клетками саркомы Эвинга. Эти же клетки экспрессируют также рецептор ВТК с-Βί! и было показано, что ингибитор киназной активности рецептора ΡΌΟΕ-В и с-Βί! способен ингибировать опухолевый рост клеток саркомы Эванса в мышиной модели ксенотрансплантата (Мсгсйап! с! со11., 2002).

Опухоль соединительной ткани (О18Т, фибросаркома кожи).

О18Т (стромальные гастроинтестинальные опухоли).

Группа под руководством Е1с!сйсг (2004) заинтересовалась тем, что у 15% больных О18Т ген К1Т не подвергается мутации и не проявляет суперэкспрессию (К1Т-М). Исследователи наблюдали сильную гиперэкспрессию рецептора ΡΌΟΕ-В альфа. Эта ситуация наблюдалась приблизительно в одной трети случаев заболеваний О18Т К1Т-\\1. Что касается мутаций рецепторов ΡΌΟΕ-ВЛ, то исследователи наблюдали эти мутации (составившие 35%) в случаях, когда К1Т экспрессировался в норме. Мутации рецептора ΡΌΟΕ-ВЛ увеличивали тирозинкиназную и конститутивную активность и затрагивали аспартамовую кислоту в положении 842 аминокислотной последовательности. Также как и в случае саркомы Эвинга, два ингибитора киназной активности рецепторов с-кй и ΡΌΟΕ-В показали свою эффективность ίη уйго и ίη νίνο в отношении пролиферации клеток мутированного ΡΌΟΕ-В альфа (Ьс Тоигпсаи с! со11. 2007; Сойскк с! со11., 2005).

Фибросаркомы кожи (Дарье-Феррана или выбухающие или ΌΕ8Ρ).

Фибросаркома кожи Дарье-Феррана (или ΌΕ8Ρ) представляет собой клеточную фузиформную опухоль кожи с промежуточной степенью злокачественности, характеризующуюся медленным развитием и высоким риском рецидива в случае неполного удаления. Генетическая аномалия, отмеченная в 95% случаев заболевания, открыта в 1990 году, когда была обнаружена, в частности, транслокация хромосом 17 и 22 !(17-22) (ς22;ς13). которая привела к слиянию генов СОЬ1Л1 и ΡΌΟΕ В и большому количеству белка ΡΌΟΕΒ, гиперэкспрессирующего свой тирозинкиназный рецептор ΡΌΟΕΚ Ингибирование киназной активности рецептора ΡΌΟΕ-В является многообещающей терапией, поскольку 1п уйго это приводит к снижению роста опухоли в моделях опухолевого трансплантата у иммунодефицитных мышей (8_)оЬ1от Т. с! со11., 2001). Кроме того, клинические исследования показали эффективность (полная или частичная ремиссия) такой молекулы при заболеваниях ΌΕ8Ρ (в качестве обзора см. Мс Лййиг, 2007).

Глиомы и глиобластомы.

Глиобластома является наиболее распространенной и наиболее агрессивной опухолью головного мозга при средней продолжительности жизни больного около 1 года. ΡΌΟΕ и его рецепторы (альфа и бета) чаще всего экспрессируются в глиомах. Существует предположение, что аутокринная/паракринная петля может способствовать патогенезу этих опухолей. Рецептор ΡΌΟΕ-В альфа экспрессируется предпочтительно в клетках опухоли, тогда как рецептор ΡΌΟΕ-В бета экспрессируется предпочтительно в сосудистых эндотелиальных клетках опухоли. Блокировка киназной активности рецептора ΡΌΟΕ-В показала свою эффективность: 1) 1п уйго путем уменьшения числа колоний в мягком агаре и ингибирования пролиферации клеточных линий, 2) путем снижения опухолевого роста в моделях трансплантата у голых мышей, 3) в возможности сочетать указанную блокировку с облучением на модели внутричерепной трансплантации клеточных линий глиобластом (ОсгЬс1 с! а1., 2006; Сспд с! со11., 2005, 8!га^п с! со11., 1994, СЫп с! а1., 1997).

Таким образом, соединения согласно изобретению представляют интерес для лечения саркомы Эванса, С18Т, фибросарком кожи, а также демоидных опухолей, гемангиом и других фибросарком, при которых наблюдается экспрессия ΡΌΟΕ-В.

С. ΡΌΟΕ-В рецептор в качестве терапевтической мишени в околоопухолевой зоне.

Ангиогенез.

Клетки околоопухолевой зоны составляют неотъемлемую часть развития рака независимо от того, первичная опухоль или вторичная (метастазы). Среди клеток этой зоны, которые экспрессируют рецептор ΡΌΟΕ и в отношении которых выявлена роль этого рецептора, встречаются клетки стенок сосудов, т.е. перициты, и гладкомышечные клетки, а также активированные фибробласты.

Ангиогенез является процессом генерирования новых капилляров из предсуществующих кровеносных сосудов или же путем мобилизации и дифференцировки клеток костного мозга. Так, была отмечена в процессах неоваскуляризации опухолей одновременная неконтролируемая пролиферация эндотелиальных клеток и мобилизация ангиобластов из костного мозга. Было показано 1п уйго и 1п νίνυ, что многие факторы роста стимулируют эндотелиальную пролиферацию, такие как, например, факторы ΥΕΟΕ и

- 3 019362

ЕСЕ. Помимо указанных механизмов было также установлено, что клетки стенок, такие как перициты и гладкомышечные клетки, принимают участие в стабилизации новообразованной сети сосудов. Неправильная экспрессия рецептора РЭСЕ-К бета является причиной дефицита перицитов у мышей и приводит к смерти животных в конце беременности, вызванной микрокровоизлияниями и отеками (Не115!гот е! а1., 1999, Не115!гот е! а1., 2001). Согласно тонкому эксперименту с трансплантацией клеток экспрессия РЭСЕ-К бета перицитами необходима для привлечения перицитов к сосудам опухоли путем удерживания РЭСЕ-В эндотелиальными клетками, а также РЭСЕ-В, секретируемого опухолевыми клетками (ЛЬгатББои е! а1., 2003). На трансгенной модели К1р1Тад2 рака поджелудочной железы, описанной 8опд е! со11., также была показана экспрессия РЭСЕ-К бета на прогениторных периваскулярных клетках головного мозга, происходящих из костного мозга, при этом прогениторные клетки дифференцировались в зрелые перициты вокруг опухоли.

Интерес блокировки активности рецептора РЭСЕ-К на опухолевых перицитах был продемонстрирован на примере использования ингибитора тирозинкиназной активности рецептора РЭСЕ-К в животных моделях (трансгенная модель опухоли поджелудочной железы и модель имплантированной глиомы) и оказалось, что воздействие на рост опухоли был значительным при сочетании с ингибитором киназной активности рецептора УЕСЕ-К (ВегдегБ е! со11., 2003). Литературные данные (Сао е! а1., 2002, Еоиб е! со11., 2004) подтверждают также участие РЭСЕ-К альфа и РЭСЕ-С в ангиогенезе и в дифференцировке прогениторных эндотелиальных клеток в перициты и гладкомышечные клетки.

Активированные фибробласты.

Рецептор РЭСЕ-К находится в избытке в опухолевой строме и обнаруживается на активированных фибробластах (миофибробласты). Было показано на примере двух опытов, что ассоциация ингибиторов или антагонистов рецептора РЭСЕ-К с цитотоксическими агентами приводит к снижению микроплотности сосудов раковых опухолей яичников (Ар!е е! со11., 2004) и раковых опухолей поджелудочной кислоты (Нтапд е! со11., 2003). Рецептор РЭСЕ-К бета регулирует давление в интерстициальных тканях опухоли (Неисйе1 е! со11., 1999), а совместное использование ингибиторов РЭСЕ-К и химиотерапевтических агентов улучшает их доставку в опухолевые клетки и одновременно уменьшает внутриопухолевое давление (Сггйбп-Ейепие, 1999). И, наконец, на мышиной модели продемонстрировано, что введение ингибитора киназной активности РЭСЕ-К улучшает усвоение химиотерапевтических агентов опухолью и, таким образом, увеличивает их эффективность (Сг1ййоп-Ейеппе, 1999; Р1е!га5 е! со11., 2002; Р1е!га5 е! со11., 2003). Эти эффекты несомненно являются эффектом ТАЕ (Щтоиг а55оаа!еб йЬгоЬ1а5!е5, опухольассоциированных фибробластов), называемых также САЕ (сагсшота а55ос1а!еб йЬгоЬ1а5!е5, карциномаассоциированными фибробластами), активированных фибробластов, находящихся вокруг опухоли, которые экспрессируют РЭСЕ-К, как это подтверждено недавними работами Нггапд е! со11., (2008), Кат е! а1. (2008), Р1е!га5 е! а1. (2008) на моделях у1уо рака поджелудочной железы и цервикального канцерогенеза. Стимуляция, вызванная РЭСЕ-лигандом, продуцируемым опухолевыми клетками, стимулирует фибробласты, которые производят внеклеточный матрикс и, таким путем, увеличивают интерстициальное давление. Кроме того, уменьшая это давление, можно облегчить доставку лекарств к опухоли молочной железы и, таким образом, увеличить их эффективность. Это означает, что активированные фибробласты, находящиеся в опухолевой строме, представляют новую терапевтическую мишень в онкологии (в качестве обзора см. Вои/ш & Еегоп, 2007).

Метастазы.

Многие работы указывают на то, что пара рецептор РЭСЕК и его РЭСЕ-лиганд участвует в развитии метастазирования, и утверждают, что они оказывают воздействие на ангиогенез и на метастазирование через кровяное русло, а также оказывают прямое воздействие на лимфангиогенез и, следовательно, на метастазирование через лимфатическое русло. В частности, в одном научном журнале документально подтверждается прямое участие РЭСЕ-ВВ в лимфангиогенезе и в лимфатическом метастазировании (Сао е! со11., 2005). Но в большинстве работ говорится об экспрессии РЭСЕ-К в ткани, окружающей метастазы, которая способствует возникновению и развитию вторичных опухолей. Чаще всего в качестве примера ссылаются на развитие метастаз в кости.

Пример рака предстательной железы.

Кость часто является местом возникновения метастаз. 85-100% больных, которые умирают от рака предстательной железы, имеют метастазы в костях. Химиотерапия улучшает как показатель выживаемости без прогрессии заболевания, так и общий показатель выживаемости, однако из-за очень высокой гетерогенности метастаз в кости у одного и того же пациента химиотерапия оказывается неэффективной как лечебное средство. Было показано на модели иммунодефицитной мыши, что РЭСЕ-ВВ играет важную роль в развитии остеобластических метастаз костной ткани ш у1уо (Уи е! со11., 2003). Что касается РЭСЕ-ЭО, то он ускоряет рост опухолевых клеток предстательной железы и увеличивает их взаимодействие с клетками стромы. Экспрессия рецептора РЭСЕ альфа и бета обнаружена соответственно в 6275% случаев рака предстательной железы. Кроме того, иммуногистохимический анализ показал, что опухоль предстательной железы и ее метастазы экспрессировали РЭСЕ-К (Нетапд е! со11., 2003). Авторы К1т е! со11., (2003) показали, что РЭСЕ-К экспрессируется в костных метастазах и эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, зависимых от метастаз. Ингибитор тирозинкиназного РЭСЕ-К, соединенный с

- 4 019362 цититоксическим агентом, значительно снижает количество костных метастаз рака предстательной железы в мышиной модели (Иекага е! со11., 2003). Кроме того, эта же самая ассоциация приводит к апоптозу опухолевых клеток, эпителиальных клеток кровеносных сосудов и к ингибированию роста опухолевых клеток в кости. Блокировка этих рецепторов и их путей сигнализации в кости представляет собой новое терапевтическое решение (Н\гапд е1 со11., 2003; Иекага е! со11., 2003). Клинические испытания на людях показали преимущество, которое дает ассоциация ингибитора ΡΌΟΡ-К и цитотоксического агента пациентам, болеющим гормонорезистентным раком предстательной железы с костными метастазами. Уменьшение уровня маркера (предстательная железа-специфический антиген) Ρ8Α > 50% наблюдалось у 38% пациентов. Средняя продолжительность ответа Ρ8Ά составляла 8 месяцев, а продолжительность периода выживания без прогрессии заболевания составляла 11 месяцев.

Исходя из этих различных публикаций ясно, что соединения согласно изобретению представляют интерес для лечения солидных раковых опухолей в связи с их эффектом, производимым на клетки окружающей опухоль ткани, и с эффектом, достигаемым при использовании ассоциации с другими терапевтическими агентами, таким как цитотоксические агенты, или ингибиторами ангиогенеза.

Ό. Фиброзы.

Причиной фиброзов часто является одно первичное событие, такое как раковая опухоль, радиотерапия, гепатиты, алкоголизм. Участие в них ΡΌΟΡ ясно доказано на примере фиброза легких (включая асбестоз), фиброза почек (гранулонефрит), фиброза костного мозга (часто ассоциированного с мегакариоцитарным лейкозом), индуцированного радиотерапией, а также на примере фиброза печени и поджелудочной железы (связанного с алкоголизмом или с гепатитами) (в качестве обзора см. 1.С. Воппег, 2004). В частности, была четко показана суперэкспрессия ΡΌΟΡ, а также представлены связанные с ней результаты испытания, полученные на моделях ίη у1уо с ингибиторами ТК-активности ΡΌΟΡ-К. Среди этих испытаний одно из них, осуществленное исследователями Ет!ег е! со11. (2002), доказало, что ΡΌΟΡСС является мощным индуктором почечного фиброза. Исследователи провели тест на эффективность нейтрализующих антител в моделях с односторонним перевязыванием уретры, при котором особенно быстро развивается фиброз. Они отметили ярко выраженный антифиброзный эффект с одновременным снижением скопления миофибробластов, снижением скопления внеклеточного матрикса и снижением слоев коллагена IV типа. Другое исследование, проведенное на модели фиброза легких, индуцированного блеомицином у мышей, показало эффективность ингибитора ТК-активности ΡΌΟΡ-К в отношении предупреждения фиброза благодаря ингибированию пролиферации мезенхимальных клеток (Аопо е! со11., 2005). На модели фиброза, индуцированного асбестом, ингибитор ΡΌΟΡ-К ТК снизил прогрессию фиброза в легочной паренхиме и уменьшил коллагеновый слой ^иогшеп К., Оао Ρ., Оигу Τ.Ό., Кшпи1а МЬ., Му11агшет1 М. 1та11шЬ те§у1а!е 1пк1ЬЙ8 йЬгодепеДк т акЬейок-тбисеб т1ег81йга1 рпеитоша. Ехр Ьипд Кек. 2007 8ер; 33(7): 357-73). Многими исследовательскими группами было подтверждено участие ΡΌΟΡ-К в фиброзе печени. Было четко доказано, что ΡΌΟΡ ВВ и ΌΌ обладают профиброгенным действием на печеночные звездчатые клетки (Коу1ба е! со11., 2008; Вогккат-Катркога! е! со11., 2007). В тесте ш У1уо ингибитор ΡΌΟΡ-К ТК оказался способным снизить фиброгенез на ранней стадии на модели с перевязанным желчным протоком у крысы (ИееГ е! со11., 2006).

Таким образом, на основании опубликованных в литературе данных, соединения согласно изобретению представляют терапевтический интерес для лечения различных типов фиброза.

Е. Сосудистые заболевания: атеросклероз и рестеноз, артериосклероз.

Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов способствуют гипертрофии интимы артерий и таким образом играют доминирующую роль в формировании атеросклероза и рестеноза после ангиопластики и эндоартерэктомии. Было ясно показано ш уйго и ш у1уо на моделях животных, что ΡΌΟΡ задействован в указанных явлениях. В частности, ш у1уо было показано увеличение экспрессии ΡΌΟΡ в модели '^ет дгай у свиньи. Кроме того, было также показано, что ингибитор ТК-активности ΡΌΟΡ-К последовательно снижает размер поражений торакальной и абдоминальной артерии у диабетических мышей АроЕ-КО (животные обработаны стрептозотоцином). Другое исследование показало, что ингибирование сигнальных путей, индуцированное ΡΌΟΡ (ТК или антисмысловой ΡΌΟΡ-А), приводит к снижению образования неоинтимы в моделях Ьа11оп щиту и согопагу айегу гейепоДк (ОедисЫ 1., 1999, Еетх е! со11. 1991, δίΐΌίδ е! а1., 1997, Ьтбпег е! со11. 1995).

Таким образом, ингибиторы тирозинкиназной активности ΡΌΟΡ-К, такие как соединения согласно изобретению, представляют собой терапию выбора, либо в индивидуальном виде, либо в сочетании с антагонистами других факторов роста, задействованных в названных патологиях, таких как ΡΟΡ, при лечении патологий, связанных с пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, таких как атеросклероз, пост-ангиопластический рестеноз, или последствия установки эндоваскулярных протезов (стентов) или в процессе аортокоронарного шунтирования.

Соединения согласно изобретению, обладающие ингибирующей активностью в отношении ТК активности ΡΌΟΡ-К, представляют интерес для лечения указанных сосудистых заболеваний.

- 5 019362

Г. Другие заболевания.

Соединения согласно изобретению могут быть показаны для лечения других патологий, в частности артериальной легочной гипертензии (НТАР) в идиопатической форме. НТАР характеризуется стойким повышенным давлением в легочной артерии, приводящим к недостаточности правого желудочка и, часто, к смерти пациента. Она ассоциируется с ростом пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов легких. Авторы 8сйетти1у е! со11., (2005) показали, что ингибирование тирозинкиназной активности рецепторов ΡΏΟΡ значительно улучшает течение болезни. Для этого авторы использовали среди прочего модель экспериментальной легочной артериальной гипертензии у крысы, созданной введением монокроталина в течение 28 дней. Все крысы, обработанные лекарственным средством, выжили, а 50% крыс из контрольной необработанной группы умерли.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

О О

в которой К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)_П'-В, где п'=0, 1, 2, 3, 4 и В является (С₃-С₅)циклоалкильной группой или (С₁С₄)алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора, (С₁С4)алкоксигруппой;

и означает карбонильную группу или группу -СН₂-;

Υ, Ζ, V и обозначают, независимо один от другого, группу -СН- или атом углерода, замещенный группой К7, или гетероатом, такой как атом азота или атом серы, или не содержит его, причем цикл должен быть ароматическим и содержать от 5 до 6 звеньев;

КЗ, К4 означают, независимо один от другого, атом водорода или линейную (С₁-С₄)алкильную группу или КЗ и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С₃-С₅)циклоалкильную группу;

т является целым числом, равным 1, 2, 3, 4;

К5 означает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, в которой п=0, 1, 2, 3 и

Ь является группой, выбранной независимо из следующих групп:

(С₁-С₅)алкильной группы, необязательно замещенной (С₁-С₄)алкоксигруппой;

(С₃-С₅)циклоалкильной группы;

арильной группы, содержащей 6 атомов углерода, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена;

гетероарильной группы, содержащей 5-6 звеньев, в которой по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота или серы, необязательно замещен (С₁-С₄)алкильной группой;

гетероциклической насыщенной группы, в которой указанный гетероцикл содержит 4-7 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в любой позиции, в том числе на атоме азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, фтор(С₁-С₄)алкильной группы, (С₁-С₄)алкильной группы, линейной или разветвленной, (С₃-С₅)циклоалкильной группы или (С₁-С₄)алкилсульфонамидной группы, причем абсолютная конфигурация углерода, замещенного на указанном гетероцикле, может быть К или 8 конфигурацией, или рацемической;

К7 означает атом водорода, или (С₁-С₄)алкильную группу, или атом галогена.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические, составляют часть изобретения.

Например, когда Ь означает гетероциклическую группу, абсолютная конфигурация атома углерода, замещенного на указанном гетероцикле, может быть К или 8.

Соединения формулы (I) могут находиться, в частности, в виде оснований или аддитивных солей с кислотами. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Эти соли можно получать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, а также с помощью других кислот, полезных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), они также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут также существовать в форме сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одним или несколькими молекулами растворителя. Такие сольваты также составляют часть изобретения.

В рамках настоящего изобретения подразумевают под:

- 6 019362 алкильной группой: алифатическую насыщенную группу, содержащую 1-4 атома углерода, причем цепь является линейной или, когда алкильная цепь содержит не менее 3 атомов углерода, она может быть разветвленной или циклической (включая циклизацию только частичную). В качестве примеров можно назвать группы метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, метилциклопропильную и т.д., а также циклоалкильные группы, описанные ниже;

циклоалкильной группой: циклическую алкильную группу, содержащую 3-5 атомов углерода, все атомы углерода которой заняты в цикле. Можно назвать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную группы;

алкоксигруппой: -О-алкильную группу, в которой алкильная группа имеет значение, описанное выше;

атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод;

галогеналкильной группой: группу, содержащую алкильную группу, которая определена выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, который определен выше;

гетероатомом: атом азота, кислорода или серы;

арильной группой: ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 звеньев, например фенильную группу;

гетероарильной группой: ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5-6 звеньев, в которой 1-3 гетероатома являются такими, как они определены выше. В качестве примера можно назвать пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую, имидазольную, пиррольную, тиофеновую, тиазольную группы;

гетероциклической группой: алкильную циклическую группу, содержащую 4-7 звеньев, в которой один или несколько гетероатомов определены выше. В качестве примеров можно назвать пирролидиновую, морфолиновую, пиперидиновую, пиперазиновую группы.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать группу соединений, которые определены, как указано ниже:

К! означает (С₁-С₄)алкильную группу, и/или

К2 означает -(СН₂)_П'-В, где п'=0, 1 и В является (С₃-С₅)циклоалкильной группой или (С₁С₄)алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора, (С₁С₄)алкоксигруппой, и/или и означает карбонильную группу или группу -СН₂-, и/или

Υ, Ζ, V и ЭД обозначают, независимо один от другого, группу -СН- или атом углерода, необязательно замещенный группой К7, или гетероатом, такой как атом азота или атом серы, причем цикл должен быть ароматическим и содержать от 5 до 6 звеньев, и/или

К3, К4 означают, независимо один от другого, атом водорода или линейную (С₁-С₄)алкильную группу или КЗ и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С₃-С₅)циклоалкильную группу, и/или т является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, и/или

К5 означает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, и/или

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, в которой п=0, 1, 2, 3 и Ь является группой, выбранной независимо из следующих групп:

(С1-С₅)алкильной группы, необязательно замещенной (С1-С₄)алкоксигруппой;

(С₃-С₅)циклоалкильной группы;

гетероарильной группы, содержащей 5-6 звеньев, в которой по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота или серы, необязательно замещен (С1-С₄)алкильной группой;

гетероциклической насыщенной группы, в которой указанный гетероцикл содержит 5-7 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в любой позиции, в том числе на атоме азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, фтор(С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкильной группы, линейной или разветвленной, (С₃-С₅)циклоалкильной группы или (С₁-С₄)алкилсульфонамидной группы, причем абсолютная конфигурация углерода, замещенного на указанном гетероцикле, может быть К или 8 конфигурацией, или рацемической, и/или

К7 означает атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу или атом галогена.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению первую подгруппу соединений составляют соединения, в которых и означает карбонильную группу.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению вторую подгруппу соединений составляют соединения, в которых цикл, включающий Υ, Ζ, V и ЭД, выбран из фенильной, пиридиновой, тиазольной, тиофеновой группы.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению третью подгруппу соединений составляют соединения, в которых К3 означает атом водорода.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению четвертую подгруппу соединений составля

- 7 019362 ют соединения, в которых К.4 означает атом водорода.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению пятую подгруппу соединений составляют соединения, в которых К5 означает атом водорода.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению шестую подгруппу соединений составляют соединения, в которых т равен 1.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению седьмую подгруппу соединений составляют соединения, в которых цепь -[С(К3К4)]_т-и-Ы(К5)(К6) находится в пара-положении по отношению к циклу, с которым она связана.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению восьмую подгруппу соединений составляют соединения, в которых цепь -[С(К3К4)]_т-и-Ы(К5)(К6) находится в мета-положении по отношению к циклу, с которым она связана.

Все группы и подгруппы могут быть независимо друг от друга использованы в виде комбинаций для получения соединений согласно изобретению.

Среди комбинаций групп и подгрупп, соответствующих соединениям согласно изобретению, можно назвать первую комбинацию, соответствующую соединениям, в которых и означает карбонильную группу;

К3, К4 означают атом водорода;

К5 означает атом водорода;

К7 означает атом водорода;

т равен 1;

К1, К2, Υ, Ζ, V, К6, η имеют значения, которые определены выше.

Можно назвать вторую комбинацию, соответствующую соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)_П-В, где η'=0 или 1 и В является (С₃-С₅)циклоалкильной группой или (С₁С₄)алкильной группой;

и означает карбонильную группу;

Υ, Ζ, V, означают, независимо один от другого, гетероатом, атом углерода, замещенный группой К7, или группу -СН-;

К7 означает атом водорода или галогена или (С1-С₄)алкильную группу;

К3 означает атом водорода;

К4 означает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу;

К5 означает атом водорода;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где Ь означает группу, выбранную из следующих групп:

гетероарильной группы, содержащей 5-6 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которой выбран из атома азота или серы;

насыщенной гетероциклической группы, в которой указанный гетероцикл содержит 5-6 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в каком-либо положении, включая атом азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, фтор (С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкильной группы или (С₃С₅)циклоалкильной группы;

т равен 1;

η имеет значения, которые определены выше.

Можно назвать третью комбинацию, соответствующую соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₄-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)_П'-В, где η'=0, 1, 2, 3, 4 и В означает (С₄-С₄)алкильную группу;

и означает карбонильную группу;

К3 означает атом водорода;

К4 означает атом водорода;

К5 означает атом водорода;

насыщенной гетероциклической группы, в которой указанный гетероцикл содержит 5-6 звеньев, по

- 8 019362 меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в каком-либо положении, включая атом азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, фтор(С1-С₄)алкнльной группы или (С1-С₄)алкильной группы;

т равен 1;

η имеет значения, которые определены выше.

Можно назвать четвертую комбинацию, соответствующую соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)_П~В, где η'=0, 1, 2, 3, 4 и В означает (С₁-С₄)алкильную группу;

и означает карбонильную группу;

Υ, Ζ, V, означают, независимо один от другого, гетероатом или группу -СН-;

К.3 означает атом водорода;

К4 означает атом водорода;

К5 означает атом водорода;

насыщенной гетероциклической группы, в которой указанный гетероцикл содержит 5-6 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в каком-либо положении, включая атом азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, (С₁-С₄)алкильной группы или (С₃-С₅)циклоалкильной группы;

т и η имеют значения, указанные выше.

Можно назвать пятую комбинацию, соответствующую соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)_П'-В, где η'=0, 1, 2, 3, 4 и В означает (С₁-С₄)алкильную группу;

и означает карбонильную группу;

Υ, Ζ, V, означают группу -СН-;

К3, К4 означают атом водорода;

К5 означает атом водорода;

К7 означает атом водорода;

К6 означает -(СН₂)_П-Ь, где Ь означает (С₁-С₅)алкильную группу, линейную или разветвленную, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкоксигруппой, или (С₃-С₅)циклоалкильную группу;

т равен 1;

η имеет значения, указанные выше.

Можно назвать шестую комбинацию, соответствующую соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)^-В, где η'=0, 1, 2, 3, 4 и В означает (С₁-С₄)алкильную группу;

и означает карбонильную группу;

Υ, Ζ, V, означают группу -СН-;

К3, К4 означают атом водорода;

К5 означает атом водорода;

К7 означает атом водорода;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где Ь означает арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

т равен 1;

η имеет значения, указанные выше.

Седьмая комбинация соответствует соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СН₂)^-В, где η'=0 или 1 и В означает (С₃-С₅)циклоалкильную группу или (С₁С₄)алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора;

и означает карбонильную группу;

Υ, Ζ, V, означают, независимо один от другого, гетероатом, группу -СН-, атом углерода, необязательно замещенный группой К7, или без него;

К3, К4 означают атом водорода или К3 и К4 образуют вместе с углеродом, с которым они связаны, (С₃-С₅)циклоалкильную группу;

К5 означает атом водорода;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где Ь означает насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную в каком-либо положении, включая атом азота, одним или несколькими заместителями, вы

- 9 019362 бранными из атома фтора, фтор (С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкильной группы, линейной, или разветвленной, или (С₃-С₅)циклоалкильной группы или (С₃-С₄)алкилсульфонамидной группы,

К.7, т и η имеют значения, указанные выше.

Восьмая комбинация соответствует соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

К2 означает -(СНД-В, где η'=0, 1, 2, 3, 4 и В означает (С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкоксигруппой;

и означает карбонильную группу;

Υ, Ζ, V, означают, независимо один от другого, гетероатом или атом углерода или группу -СН-; К7 означает атом водорода;

К3, К4 означают атом водорода;

К5 означает атом водорода;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где Ь означает гетероарильную группу, необязательно замещенную (С₁С4)алкильной группой;

т равен 1;

η имеет значения, указанные выше.

Девятая комбинация соответствует соединениям согласно изобретению, в которых

К1 означает (С₁-С₄)алкильную группу;

и означает группу -СН₂-;

Υ, Ζ, V, означают группу -СН-;

К3, К4 означают атом водорода;

К5 означает атом водорода;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где Ь означает гетероарильную группу;

т равен 1;

η имеет значения, указанные выше.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно, в частности, назвать следующие соединения:

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(фениламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 1);

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилпирролидин-2-ил)метил](метил)амино}-2-оксоэтил)фенил]-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 2);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиридин-3-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 3);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 4);

2-амино-7-(4-{2-[(2-хлорфенил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 5);

2-амино-7-(4-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-

1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 6);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 7);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 8);

2-амино-1-этил-7-(4-{2-[(2-метоксиэтил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-

1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 9);

2-амино-7-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]фенил}-1-этил-Н-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 10);

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-(4-{2-[(1-метилэтил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 11);

2-амино-7-{4-[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил]фенил}-1-этил-Н-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 12);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиразин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 13);

2-амино-1 -этил-7-{4-[2-({ [(2К)-1 -этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил] фенил}-Ы-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 14);

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2§)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-Ы-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 15);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиримидин-4-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-

1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 16);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиридин-4-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 17);

- 10 019362

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-(4-{2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 18);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{5-[2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]ииридин-2-ил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 19);

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-{4-[1-метил-2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]фенил}-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 20);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{6-[2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]ииридин-3-ил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 21);

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(4-этилморфолин-3-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-Ы-метил-4-оксо1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 22);

2-амино-1-этил-7-[6-(2-{[(4-этилморфолин-3-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)ииридин-3-ил]-Ы-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 23);

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(28)-1-этил-4,4-дифториирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 24);

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(4-этилморфолин-3-ил)метил]амино}-1-метил-2-оксоэтил)фенил]-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 25);

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(28,4К)-1-этил-4-фториирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 26);

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-(2-фторэтил)иирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 27);

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-{4-[2-({[(2К)-1-(метилсульфонил)иирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 28);

2-амино-1-этил-7-{5-[2-({[(2К)-1-(2-фторэтил)иирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]ииридин2-ил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 29);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-({[(2К)-1-(2,2,2-трифторэтил)иирролидин-2ил]метил}амино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 30);

2-амино-7-{4-[2-({[(2К)-1-(2,2-дифторэтил)иирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-1этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 31);

2-амино-1 -этил-Ы-метил-7-{4-[2-({ [4-( 1 -метилэтил)морфолин-3 -ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 32);

2-амино-7-[4-(2-{[(4-циклоироиилморфолин-3-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 33);

2-амино-7-{5-[2-({[(2К)-1-(2,2-дифторэтил)иирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]ииридин-2ил}-1-этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 34);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(1,3-тиазол-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 35);

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-[4-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 36);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(2-ииридин-3-илэтил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 37);

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-(4-{2-[(3-морфолин-4-илироиил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 38);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7~(4-{2-оксо-2-[(2-ииридин-2-илэтил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 39);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(2-фенилэтил)амино]этил}фенил)-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 40);

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(3-фенилироиил)амино]этил}фенил)-1,4-дигидро-

1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 41);

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-[4-(2-{[2-(1-метил-1Н-ииррол-2-ил)этил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 42);

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 43);

2-амино-1-(3-метоксиироиил)-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 44);

2-амино-7-[4-(2-{ [ 1 -(2,2-дифторэтил)иирролидин-3 -ил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Ы-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 45);

2-амино-1-этил-7-[4-(3-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-3-оксоироиил)фенил]-Ы-метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 46);

2-амино-1-этил-7-[4-(4-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-4-оксобутил)фенил]-Ы-метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 47);

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-4-оксо-Ыироиил-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 48);

- 11 019362

2-амино-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-Ы-метил-4-оксо-1(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 49);

2-амино-1-циклоиентил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-Иметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 50);

2-амино -1 -этил-7 -[4-(5-{[(1 -этилиирролидин-2 -ил)метил] амино } -5 -оксоиентил)фенил] -И -метил-4 оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 51);

1- этил-7-[5-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)тиофен-2-ил]-Ы,2-диметил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 52);

2- амино-7-{4-[2-({[(2К)-1-этилиирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-Ы-метил-1-(2метилироиил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 53);

2-амино-1-этил-7-{4-[1-({[(2К)-1-этилиирролидин-2-ил]метил}карбамоил)циклоироиил]фенил}-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 54);

2-амино-1-этил-7-{2-[2-({[(2К)-1-этилиирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-4-ил}И-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 55);

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-этилиирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]-2-фторфенил}-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 56);

2-амино-7-[3-хлор-4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 57);

2-амино-7-[3 -фтор-4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил] -1 -этил-Νметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 58);

2-амино-7-[3-метил-4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Иметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 59);

2-амино-1-(циклоироиилметил)-7-[4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино }-2оксоэтил)фенил]-И-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 60);

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)-2-метилфенил]-Иметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 61);

2-амино-1-этил-7-[3-(2-{[(1-этиллирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-И-метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 62);

2-амино~1-этил-И-метил-4-оксо-7-{3-[2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 63);

2-амино-1-этил-И-метил-4-оксо-7-{4-[2-(ииридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 64).

Следует отметить, что указанные выше соединения имеют наименования, соответствующие номенклатуре ГОРАС, исиользованной с ирименением ирограммного обесиечения АСЭЬАБ§ 10.0 АСО/наименование (Абуаисеб Сйет181гу бсус1ортсп1).

В дальнейшем оиисании иод защитной груииой Рд иодразумевают груииу, которая сиособна, с одной стороны, защищать реакционносиособную функциональную груииу, такую как гидрокси или амино груииа, в ироцессе синтеза, и, с другой стороны, регенерировать сохранившуюся функциональную груииу в конце синтеза. Примеры защитных груии, а также сиособы защиты и снятия защиты раскрыты в иубликации Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515. Сгееи е1 со11., 2^пб Ебйюи (1ойи & §ои8, 1пс., №\ν Уогк). 1991.

Под уходящей груииой иодразумевают в дальнейшем оиисании груииу, которая легко отщеиляется благодаря гетеролитическому разрыву связи с уходом электронной иары. Поэтому такая груииа может быть легко заменена другой груииой, наиример, во время реакции замещения. Такими уходящими груииами являются, наиример, галогены или активированная гидроксигруииа, такая как метансульфонатная, бензолсульфонатная, иара-толуолсульфонатная, трифлатная, ацетатная и т.д. Примеры уходящих груии, а также сиособы их иолучения ириведены в иубликации Абуаисек ίη Огдашс С11е1Ш51гу. ТМагсй, 3^гб Еб1йои, ^11еу 1и1ег8с1еисе, 1985, с. 310-316.

В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) можно иолучить благодаря следующему сиособу.

- 12 019362

Схема 1

Следуя схеме 1, 2,6-дигалогенникотиновую кислоту формулы (II) монозамещают в положении 2 амином формулы Κ₂-ΝΗ₂ (где К₂ имеет значения, указанные выше в отношении соединения формулы (I)) при комнатной температуре или при температуре в диапазоне 50-100°С при классическом нагревании или при нагревании в микроволновой печи, в протонном растворителе, таком как спирт, например этанол, н-бутанол, трет-бутанол или вода. Затем кислоту (III), выходящую со стадии (ί), активируют до получения производного формулы (IV), либо в форме фторангидрида кислоты при взаимодействии с цианурилфторидом при комнатной температуре в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин и в растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, как это описано О.ОЬАН е! со11., в журнале 8уп1йе818 (1973), 487, либо в форме имидазолида при взаимодействии с карбодиимидазолом в растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, или в соответствии с другими способами, известными специалисту, таким как способ, описанный МИКА^АМА и ΤΑΝΑΚΑ в журнале Сйет. 1,еИ. (1976), 303 или КНГКАША и ЗАЗАШ в СЬет. Ьей. (1976), 1407.

Фторангидрид кислоты или имидазолид формулы (IV), полученные на выходе со стадии (ίί), представляющие собой высокореакционные, но стабильные продукты, затем подвергают взаимодействию с Ν-замещенным цианоацетамидом формулы (V) согласно способам А или В.

В соответствии со способом А используют два эквивалента основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, для осуществления стадии (ίν) конденсации Ν-замещенного производного цианацетамида (V) с соединением формулы (IV) и, после выдерживания в течение ночи при комнатной температуре, получают β-кетоцианацетамид формулы (VI), который затем циклизуют до получения пиридино-пиридинона формулы (VII) при нагревании с температурой в диапазоне 90-125°С в полярном растворителе, таком как н-бутанол, ДМСО или ДМФ.

Способ В аналогичен способу А включая стадию конденсации (ίν), но к реакционной смеси добавляется третий эквивалент используемого основания, и полученное соединение формулы (VI) циклизуют ίη 811и при комнатной температуре и получают сразу пиридино-пиридиноновое соединение формулы (VII).

Ν-Алкилцианоацетамиды формулы (V) получают согласно стадии (ίίί) при взаимодействии этилцианоацетамида с избытком амина формулы Κ4-ΝΗ2 (где К! имеет значения, указанные в отношении соединений формулы (I) согласно изобретению) в растворителе, таком как ТГФ или этанол, при температуре от комнатной до температуры рефлюкса растворителя.

- 13 019362

Схема 2

Ί или отсутствие атома ‘1

Путь 1, если Ο=ΝΡ5Κ6, соединение (I) Путь 2, если С=ОЕ1, соединение (X) соединение (X)

Для получения соединений формулы (I) согласно изобретению используются два способа, где исходным соединением является галогенированное промежуточное соединение формулы (VII).

В соответствии со способом 1, описанным на схеме 2, промежуточное соединение (VII) вводят на стадии (νΐ) в реакцию сочетания Сузуки с использованием бороновой кислоты или сложного боронового эфира биспинасола (!Ха), где т, КЗ и К4 и V, те, Υ, Ζ определены выше для соединений формулы (I) согласно изобретению, при условии, что цикл содержит от 5 до 6 звеньев, а С является группой (С₁С₄)алкокси, такой как ΘΕΐ, или звено -ΝΚ5Κ6, в котором К5 и К6 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I). Эту реакцию (νΐ) осуществляют в присутствии комплекса на основе палладия (в состоянии окисления(О) или (II)), такого как, например, комплекс Рй(РРЬ₃)₄, РйС1₂(РРЬ₃)₂, Рй₂йЬа₃, Хр1ю8 или РйС1₂(йрр1), в полярном, протонном или не протонном растворителе, таком как ДМЭ, этанол, ДМФ, диоксан, или смесь этих растворителей, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, водный гидрокарбонат натрия или К₃РО₄, при классическом нагревании с температурой в диапазоне 80-120°С или при микроволновом нагревании в диапазоне 130-170°С.

В случае, когда С означает звено -ΝΚ5Κ6, в котором К5 и К6 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), т.е. путь 1, соединение формулы (I) согласно изобретению получают непосредственно после окончания реакции сочетания на стадии (νΐ).

В случае, когда С является (С1-С₄)алкоксигруппой, такой как ΟΕΐ, т.е. путь 2, после проведения реакции сочетания Сузуки на стадии (νΐ) получают соединение (X). Затем соединение (X) омыляют на стадии (νΐΐ) в присутствии нуклеофильного агента, такого как ИОН или ΝαΟΗ в водном растворе, в растворителе, таком как полярный растворитель, например, ТГФ, ДМФ, МеОН или ΕΐΟΗ при температуре от комнатной до 80°С с получением соединения (XI), которое затем на стадии (νΐΐΐ) вводят в реакцию пептидного сочетания с выбранным амином ΗΝΚ5Κ6, в котором К5 и К6 имеют значения, которые определены для соединения формулы (I), в присутствии агента сочетания, такого как ТВТи, НВТИ или СЭ^ и основания, например, диизопропилэтиламина, триэтиламина или №НСО₃, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, ТГФ или ДМФ, или другими способами, известными специалисту, такими как способы, описанные в публикации Рппе1а1е8 оГ Рерййе 8упШе818, 2^ηά Εά 1993, М. Войап8/ку, 8рппдег ЬаЬогаШгу, для получения соединения формулы (I).

- 14 019362

Путь 1, если Θ=ΝΗ5Κ6 и

Э = СО или С!

(соединение I)

Схема 3

‘1 (соединение X)

Для получения соединений формулы (I) согласно изобретению используют второй способ, где исходным соединением является промежуточное галогенированное соединение формулы (VII), этот способ 2 представлен на схеме 3. Промежуточное галогенированное соединение формулы (VII) превращают в производное бис-пинаколового эфира бороновой кислоты или в производное бороновой кислоты формулы (VIII) в соответствии со стадией (ίχ) путем взаимодействия с бис-(пинаколят)дибораном в присутствии [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и ацетата калия или карбоната калия в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, ДМЭ или диоксан, при температуре в диапазоне 50100°С, согласно способу, описанному ΣδΗΓΥΆΜΆ, Т. е! со11. в журнале I. Огд. СЬет., 1995, 60, 7508-7510 и О^ОиХ, А. е! со11. в журнале Те!. Ее!!., 1997, 38, 3841-3844. На следующей стадии (х) соединение (VIII) в форме бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты вводят в реакцию типа Сузуки с галогенированным ароматическим соединением формулы (КЬ), в которой X, т, К.3 и К.4, и и V, Υ, Ζ имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I) согласно изобретению, при условии, что цикл содержит от 5 до 6 звеньев и О является (С₁-С₄)алкоксигруппой, такой как ОЕ! или звено -ΝΚ5Κ6, в котором К5 и К6 имеют значения, указанные для соединений формулы (I). Для проведения этой реакции (х) подходят условия осуществления сочетания Сузуки, описанные для стадии (νί) схемы 2.

В случае, когда О является звеном -ΝΚ5Κ6, в котором К5 и К6 имеют значения, указанные выше, а и является либо карбонилом, либо метиленовым звеном, соединение формулы (I) согласно изобретению получают непосредственно по окончании стадии сочетания (х) (путь 1).

В случае, когда О является группой ОЕ!, а и является карбонилом, т.е. следуя путем 2, в результате сочетания Сузуки (стадия х) получают соединение (X). Затем это соединение (X) вводят на стадию (χί) для получения соединения (XI) в кислотной форме, которое, в свою очередь, превращают на стадии (χίί) в соединение формулы (I) согласно изобретению. Стадии (χί) и (χίί) идентичны, соответственно, стадиям (νίί) и (νίίί), описанным выше.

Если способы получения исходных продуктов, реактивов, таких как амины ΗΝΚ5Κ6, или соединений формулы Ка и КЬ, используемых согласно схемам 1, 2 и 3, не описаны, то значит, что они являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, описанными в литературе или известны ми специалисту.

Если необходимо, некоторые реакционноспособные группы, находящиеся в группах К2, К5 или К6, могут быть защищены на время протекания этих реакций защитными группами, таким как группы, описанные в публикации Рго1есИ\е Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез1з, Огееп е! со11., 2п4 Ебйюп (,ΙοΙιη \\!1еу & 8опз, Ию, Хек Υο^к).

- 15 019362

Согласно другому аспекту изобретение относится также к соединениям формул (VIII), (X), (XI). Эти соединения полезны в качестве промежуточных соединений получения соединений формулы (I).

Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не ограничивают объем изобретения, а только иллюстрируют его. Номера соединений, полученных в примерах, соответствуют номерам, которые приведены в таблице, представленной ниже, которая иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.

В тексте использованы следующая аббревиатура и брутто-формулы:

АсОЕС этилацетат

СО1 карбонилдиимидазол

ДХМ дихлорметан °С градусы Цельсия

дмэ	диметоксиэтан
ДМФ	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ЕОС.НС1	гидрохлорид Ν- [3-(диметиламино)пропил]-Ν' - этилкарбодиимида
ЕАМ5О	метилтиометилсульфоксид метила
нвти	гексафторфосфат 0-(бензотриазол-1-ил)- Ν, Ν, Ν', Ν'-тетраметилурония
ч	час(ы)
НС1	соляная кислота

Ь1ОН	гидроксид лития
Ма₂СО₃	карбонат натрия
ЫН₄С1	хлорид аммония
ЦаНСОз	гидрокарбонат натрия
Ν3₂5Ο₄	сульфат натрия
ЫаС1	хлорид натрия
ИаОН	гидроксид натрия
ΝΗ₄ΟΗ	гидроксид аммония
Ыа₂2О₄	сульфат натрия
мин	минуты
мл	миллилитр
р₂о₅	дифосфорпентоксид
твти	тетрафторборат Ν-[(1Н-бензотриазол-1- илокси)(диметиламино)метилиден]-Ν- ме тилме тан аминия
ТГФ	тетрагидрофуран
т.к.	комнатная температура
ХрНоз	2-дициклогексилфосфинол-2',4',6'- триизопропилбифенил

Используемые микроволновые приборы: Вю1а§е, ϊηίΐίαΙΟΓ.

Условия для проведения анализов.

Условия проведения анализов с использованием жидкостной хроматографии ЬС/УФ-спектроскопии υν/масс-спектрометрии М8:

Приборы фирмы А§11еп1: ВЭЖХ модуль: Серия 1100/Масс-спектрометр Μ8Ό 8Ь (Лд11еп1); Пакет программ: СЪет§1а11оп версия В.01.03 фирмы ЛуИеп! ЬС/υν.

Колонка: 8утте1гу С18 3,5 мкм (2,1x50 мм) (^а!ег§); Температура колонки: 25°С; анализирующая программа Ροδί гип: 5 мин; УФ-детектирование: 220 нм; объем инжектирования: 2 мкл раствора с концентрацией 0,5 мг/мл.

Условие 1: рН 3, градиент 15 мин.

- 16 019362

Элюенты: А: Н₂О+0,005% ТФУ/В: СН₃СЫ+0,005% ТФУ, скорость потока: 0,4 мл/мин, градиент 010 мин от 0 до 100%В и 10-15 мин 100% В.

Условие 2: рН 3, градиент 30 мин.

Колонка: 8утте1гу С18 3,5 мкм (2,1x50 мм) (ЭДа1ег§); Температура колонки: 25°С; Элюенты: А: Н₂О+0,005% ТФУ/В: СН₃СЫ+0,005% ТФУ, скорость потока: 0,4 мл/мин, градиент 0-30 мин от 0 до 100% В и 30-35 мин 100% В.

Анализирующая программа Ро§1 гип: 6 мин; УФ-детектирование: 220 нм; объем инжектирования: 2 мкл раствора с концентрацией 0,5 мг/мл.

Условие 3: рН 7, градиент 20 мин.

Колонка: X 1егга М8 С18 3,5 мкм (2,1x50 мм), Температура колонки: 20°С; Элюенты: А: Η₂0+ΑοΝΗ₄ (5 нМ)+3% СН₃СЫ/В: СН₃СК Градиент 0-20 мин от 0 до 100%В; УФ-детектирование: 210 нм.

Условие ОС С1/СН4+: ионизация С1/СН4+, 30 мин.

Колонка: Ад11еп1 НР-5М8 30 м х 250 мкм пленка толщиной 0,25 мкм.

Температура 250°С, газ-вектор: гелий, постоянная скорость потока 1,4 мл/мин. Масс-спектрометрия (М8).

Режим ионизации: электроспрей с положительной ионизацией Е8Н. диапазон масс: 90-1500 е.а.м.

Спрей-камера: температура газа: 350°С; подача сухого газа (Ν₂): 10,0 л/мин; давление распыления: 30 рад; напряжение улавливателя ионов: 4000 В.

Спектры ¹Н ЯМР получали с использованием ЯМР-спектрометров фирмы Вгикег с частотой 250, 300 или 400 МГц в ДМСО-б₆, используя пик сигнала ДМСО-ф в качестве стандарта. Химические смещения δ выражены в миллионных долях (м.д.). Регистрируемые сигналы были выражены следующим образом: с=синглет, д=дуплет, т=триплет, м=массив или широкий синглет; Н=протон.

Точки плавления ниже 260°С были измерены на стенде Кофлера, а точки плавления выше 260°С измерялись на приборе Бюхи В-545.

Вращающая способность замерялась на полярометре типа полярометра Регкт-Е1тег с силой тока 55 мкА.

Пример 1: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 27).

1.1: 6-хлор-2-(этиламино)пиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор 18,0 г (84,4 ммоль) 2,6-дихлорникотиновой кислоты в 180 мл (3,45 моль) 70% раствора этиламина в воде нагревают при 50°С в течение 10 ч. Избыток амина выпаривают при пониженном давлении, затем прибавляют 10% водный раствор уксусной кислоты до выпадения осадка. Твердый бежевый продукт центрифугируют, промывают холодной водой и сушат в сушильной камере. Получают 10,5 г целевого продукта.

Выход=62%. Точка плавления: 158-160°С. МН⁺: 201,1 (время удерживания: 7,7 мин, условие 1).

1.2: 6-хлор-2-(этиламино)пиридин-3-карбонилфторид.

К суспензии 10,5 г (52,3 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.1, в дихлорметане (250 мл) последовательно прибавляют 4,2 мл (52,3 ммоль) пиридина и 8,4 мл (99,6 ммоль) цианурилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. Твердый продукт споласкивают дихлорметаном (100 мл) и фильтрат промывают два раза ледяной водой (60 мл). Органический слой сушат над Να₂8Ο₄, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 10,44 г продукта в виде масла оранжевого цвета.

Выход=99%.

Продукт используют на следующей стадии без очистки.

1.3: 2-циано-№метилацетамид.

К 10,9 г (353,6 ммоль) раствора метиламина в ТГФ, охлажденного до 0°С, прибавляют по каплям 20 г (176,8 ммоль) этилцианацетата, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный продукт очищают путем перекристаллизации из толуола. Получают 16,8 г продукта в виде твердого бежевого вещества.

Выход=96%. Точка плавления: 99°С.

Способ А (1.4 и 1.5, изложенные ниже).

1.4: 3-[6-хлор-2-(этиламино)пиридин-3 -ил] -2-циано-3 -гидрокси-№метилпроп-2-енамид.

К раствору 9,80 г (100 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.3, в 100 мл безводного ДМФ, охлажденному до 0-5°С, прибавляют небольшими порциями 3,98 г (100 ммоль) 60% гидрида натрия в минеральном масле. После окончания выделения водорода смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем снова охлаждают до 0-5°С. Прибавляют раствор 10,1 г (49,8 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.2, в 60 мл ДМФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем прибавляют 2,85 мл (49,8 ммоль) уксусной кислоты. Выпаривают ДМФ при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой и полученный продукт экстрагируют два раза сме

- 17 019362 сью дихлорметан:метанол в соотношении 95:5, затем один раз смесью этилацетат:ТГФ (2:1). Объединенные органические слои сушат над Мд80₄, затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Получают 19,0 г продукта, используемого в полученном виде на следующей стадии.

1.5: 2-амино-7-хлор-1 -этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид.

Раствор 19,0 г (49,8 ммоль) неочищенного продукта, полученного на стадии 1.4, в 600 мл нбутанола нагревают в течение 48 ч при 110°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный твердый продукт растирают в метаноле. Затем твердый продукт отфильтровывают и сушат в сушильной камере. Получают 7,9 г целевого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Выход=57%. Точка плавления: 283-286°С. МН⁺: 281,2; (время удерживания=6,99 мин, условие 1). Способ В (1.6, изложенный ниже, вместо 1.4 и 1.5).

1.6: 2-амино-7-хлор-1 -этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид.

К раствору 0,48 г (4,9 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.3, в безводном ДМФ (7 мл), охлажденному до 0-5°С, прибавляют небольшими порциям 0,4 г (9,95 ммоль) 60% гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин, затем прибавляют раствор 1,0 г (4,93 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.2, в безводном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ночи при комнатной температуре, затем снова прибавляют маленькими порциями 0,2 г (4,9 ммоль) 60% гидрида натрия. Перемешивание продолжают при этой же температуре в течение 30 мин, затем добавляют 0,56 мл (9,8 ммоль) уксусной кислоты с последующим добавлением 60 мл воды и отфильтровывают твердый продукт, затем споласкивают водой и сушат в сушильной камере. Получают 1,30 г целевого продукта.

Выход=94%. Точка плавления: 283-284°С. МН⁺: 281,2 (время удерживания=6,99 мин, условие 1).

1.7: [7-амино-8-этил-6-(метилкарбамоил)-5-оксо-5,8-дигидро-1,8-нафтиридин-2-ил]бороновая кислота.

Суспензию 8 г (0,03 моль) соединения, полученного на стадии 1.5 или 1.6 (в зависимости от используемого способа А или В), 8,0 г (0,03 моль) бис-(пинаколят)диборана и 8,5 г (0,08 моль) ацетата калия в диметилсульфоксиде (130 мл) дегазируют аргоном в течение 15 мин, добавляют 1,4 г (1,7 ммоль) комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) и смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин в атмосфере аргона, затем охлаждают, разбавляют 1,1 л воды и подкисляют до рН 4 добавлением уксусной кислоты (50 мл). Смесь фильтруют и осадок черного цвета промывают водой (40 мл), затем простым эфиром (60 мл). Черный остаток обрабатывают 575 мл раствора ΝαΟΗ (1н.) и смесь фильтруют на целите 545. Фильтрат подкисляют 60 мл уксусной кислоты и осадок отфильтровывают, промывают водой и простым эфиром, затем сушат в сушильном шкафу. Получают 6,85 г продукта в виде порошка белого цвета.

Выход=83%. Точка плавления: 335°С, МН': 291,2 (время удерживания=5,3 мин, условие 1).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 11,69 (с,1Н); 11,12 (кв, 1Н, 4,67 Гц); 8,47 (с, 2Н); 8,44 (д, 1Н,

7.7 Гц); 7,9 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н, 7,7 Гц); 4,72 (м, 2Н); 2,8 (д, 3Н, 4,67 Гц); 1,22 (т, 3Н, 6,9 Гц).

1.8: 1-тритил-Э-пролинамид.

При охлаждении (ледяная баня) и в инертной атмосфере прибавляют 10 мл триэтиламина (69,7 ммоль) к 5 г (33,2 ммоль) гидрохлорида пролинамида, суспензированного в хлороформе (50 мл), затем добавляют порцией 9,7 г (34,9 ммоль) тритилхлорида. Реакцию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь растворяют в дихлорметане (200 мл) и последовательно промывают 2 раза раствором НС1 (1н.) (150 мл), водой (150 мл), насыщенным раствором ΝαНС0₃ (150 мл) и насыщенным раствором №1С1 (150 мл). Органический слой сушат (Ν;·ι₂80.·ι). фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 20 мл горячего этанола. Получают 11 г соединения в виде кристаллов белого цвета.

Выход=93%. Точка плавления: 162°С.

1.9: 1-[(2К)-1 -тритилпирролидин-2-ил] метанамин.

При охлаждении (ледяная баня) и в инертной атмосфере прибавляют по каплям 60 мл (61,6 ммоль) раствора литийалюминийгидрида (1н.) в ТГФ к 11 г (30,8 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.8, суспензированного в ТГФ (60 мл). После добавления реакционную смесь нагревают 3 ч при 70°С, затем охлаждают до 0°С. Затем по каплям последовательно прибавляют 2,8 мл воды (с образованием осадка),

2.8 мл раствора №10Н (1н.) и 8,3 мл воды. Полученную смесь перемешивают 30 мин, затем фильтруют, споласкивают твердый продукт ТГФ (10 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 10 г соединения в виде порошка ярко-желтого цвета и используют в полученном виде на следующей стадии.

Выход=95%. Точка плавления: 100°С.

1.10: 2-(4-иодофенил)-Ж[(2К) -пирролидин-2 -илметил] ацетамид.

В инертной атмосфере при комнатной температуре прибавляют 4 мл (43,8 ммоль) оксалилхлорида к

3.8 г (14,6 ммоль) 4-иодофенилуксусной кислоты, суспензированной в дихлорметане (54 мл). Прибавляют две капли ДМФ и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и снова концентрируют. Полученный таким путем хлорангидрид кислоты растворяют в дихлорметане (10 мл) и прикапывают при охлаж

- 18 019362 дении (ледяная баня) и в инертной атмосфере к 5 г (14,6 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.9, суспензированного в дихлорметане (30 мл) в присутствии 2,45 г (29,2 ммоль) NаΗСОз. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют на целите и концентрируют при пониженном давлении. Получают 8,5 г продукта в виде пенистого продукта желтого цвета, который используют непосредственно на следующей стадии без очистки. МН⁺: 586.

8,5 г (14,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, обрабатывают при охлаждении (ледяная баня) смесью этанол/НС1 35% (41 мл/3,2 мл). Реакционную среду перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают водой (30 мл) и экстрагируют простым эфиром (30 млх2). Водный слой охлаждают, подщелачивают с помощью 35% раствора ΝαΟΗ, вливаемого по каплям до достижения рН 10. Затем продукт экстрагируют дихлорметаном (100 млх6). Органический слой сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Получают 4,6 г соединения в виде белого порошка.

Выход=92% в конце трех стадий. Точка плавления: 120°С. МН⁺: 345 (время удерживания: 4,65 мин, условие 1).

1.11: Ν-{ [(2К)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил]метил}-2-(4-иодофенил)ацетамид.

В герметизируемый сосуд вводят 0,53 г №1НСО₃, (6,4 ммоль) и 0,49 г 1-иод-2-фторэтана (2,8 ммоль) к 0,88 г (2,6 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.10, растворенного в ДМФ (6 мл). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем выпаривают ДМФ при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 млх2). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 1% ΝΗ₄ΟΗ) с градиентом метанола от 0 до 10%. Получают 0,82 г соединения в виде порошка бежевого цвета.

Выход=85%. Точка плавления: 96°С. МН⁺: 391 (время удерживания: 5,1 мин, условие 1).

1.12: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-Н-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 27).

В герметизируемый сосуд вводят 2,1 мл насыщенного водного раствора NаΗСΟз к 0,19 г (0,51 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.11, и к 0,15 г (0,53 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.7, растворенного в смеси 1,2-диметоксиэтана/этанола 2/1 (6 мл). После дегазирования аргоном в течение 15 мин прибавляют 0,03 г (0,03 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную среду нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем прибавляют воду (10 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают, споласкивают водой (5 млх2), затем дихлорметаном (5 млх2) и сушат в сушильной камере. Затем продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 1% ΝΗ₄ΟΗ) с градиентом метанола от 0 до 10%. Получают 0,05 г продукта в виде белого порошка. Полученные 0,05 г (0,1 ммоль) соединения суспензируют в 3 мл метанола и прибавляют 0,1 мл (0,1 ммоль) раствора НС1 (1н.) в простом эфире. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре 30 мин, затем прибавляют 5 мл простого эфира, образовавшийся осадок выделяют фильтрацией и сушат в сушильной камере. Получают 0,031 г продукта в виде белого порошка.

Выход 19%.

Точка плавления: 180°С, МН⁴: 509,3 (время удерживания 4,6 мин, условие 1).

¹Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-б..). δ (м.д.): 11,71 (с шир.,1Н); 11,16 (д, 1Н); 10,36 (с шир., 1Н); 8,61 (м, 1Н); 8,53 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,16 (д, 2Н, 8,3 Гц); 7,96 (с+д, 2Н, 8,1 Гц); 7,47 (д, 2Н, 8,3 Гц); 4,83 (м шир., 2Н); 4,61 (м, 2Н); 3,84-3,37 (массив очень шир., 8Н); 3,15 (м, 1Н); 2,82 (д, 3Н, 4,6 Гц); 2,15-1,68 (м очень шир., 4Н); 1,33 (т, 3Н, 6,9 Гц).

Пример 2: гидрохлорид 2-амино-1-этил-Н-метил-7-{4-[2-({[4-(1-метилэтил)морфолин-3ил]метил}амино)-2-оксоэтил] фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамида (соединение № 32).

2.1: 4-(1-метилэтил)морфолин-3-карбоксамид.

К раствору 1,1 г (6,3 ммоль) морфолин-3-карбоксамида (синтез которого описан в документе \УО 2005026156, Неппедшп Ь.Г.А. е! со11) в ацетонитриле (16 мл) последовательно прибавляют 1,86 г (22,2 ммоль) порошкообразного гидрокарбоната и 0,7 мл (7,0 моль) изопропилиодида, затем смесь нагревают при 150°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (30 мл) и фильтруют на целите. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 1,1 г соединения в виде порошка бежевого цвета, используемого на следующей стадии без очистки.

Выход: 97%. МН⁺: 173,2 (время удерживания: 0,72 мин, условие 1).

2.2: гидрохлорид 1-[4-(1-метилэтил)морфолин-3-ил]метанамин.

К раствору 1,1 г (6,15 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.1, в безводном ТГФ, в инертной атмосфере прибавляют по каплям 15,4 мл раствора (1М) литийалюминийгидрида в ТГФ, затем реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Затем мед

- 19 019362 ленно и последовательно прибавляют 0,6 мл воды, 0,6 мл едкого натра (1н.) и 1,8 мл воды, затем реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, выпавший осадок удаляют фильтрацией, споласкивают ТГФ (20 мл), фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют

6,2 мл раствора НС1 (1М) в диэтиловом эфире, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,0 г гидрохлорида соединения в виде порошка каштанового цвета, который используют без очистки на следующей стадии.

Выход: 86%. МН⁺: 159,4 (время удерживания 0,53 мин, условие 1).

2.3: этил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетат.

Смесь 9,5 г (32,8 ммоль) этил(4-иодофенил)ацетата и 9,16 г (36,1 ммоль) бис-(пинаколят)диборана, растворенного в безводном диметилсульфоксиде (65 мл), дегазируют аргоном 15 мин, затем добавляют

27,8 г (98,4 ммоль) ацетата калия и 1,34 г (1,64 моль) дихлор(фосфиноферроцен)палладия и реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 1 ч 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляют 220 мл этилацетата, затем органический слой промывают три раза водой (200 мл), затем сушат над №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Получают 10,8 г соединения в виде неочищенного масла каштанового цвета, которое используют в полученном виде на следующей стадии. МН⁴: 291,2 (время удерживания: 9,4 мин, условие 1).

2.4: этил {4-[7 -амино-8-этил-6 -(метилкарбамоил) -5-оксо-5,8 -дигидро -1,8 -нафтиридин-2 ил] фенил}ацетат.

К 6,16 г (21,9 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.5 или 1.6 (в зависимости от используемого способа А или В) и 7,64 г (26,3 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.3, растворенного в смеси 1,2-диметоксиэтана/этанола 2/1 (275 мл), прибавляют 88 мл водного насыщенного раствора NаΗСΟ₃. После дегазирования смеси аргоном в течение 15 мин прибавляют 1,27 г (1,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную среду нагревают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду (300 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают, споласкивают водой (20 млх2), промывают этилацетатом (50 мл), затем сушат в вакууме над Р₂О₅. Получают 5,3 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 59%. Точка плавления: 195°С. МН⁺: 409,1 (время удерживания: 5,89 мин, условие 1).

2.5: {4-[7 -амино -8 -этил-6 -(метилкарбамоил) -5-оксо-5,8 -дигидро -1,8 -нафтиридин-2 ил]фенил}уксусная кислота.

К суспензии 0,87 г (2,1 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.4, в смеси 1/1/1 ТГФ/метанол/вода (12 мл), прибавляют одной порцией 0,134 г (3,2 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (10 мл) и подкисляют реакционную среду раствором НС1 (1н.) до рН 2, выпавший осадок отделяют фильтрацией и сушат в вакууме над Р2О5. Получают 0,78 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 96%. Точка плавления: 260°С. МН⁺: 381,1 (время удерживания: 6,74 мин, условие 1).

2.6: гидрохлорид 2-амино-1-этил-Ы-метил-7-{4-[2-({[4-(1-метилэтил)морфолин-3-ил]метил}амино)2-оксоэтил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 32).

В инертной атмосфере 0,18 г Ν,Ν-карбодиимидазола прибавляют к суспензии 0,4 г (1,1 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.5, в ДМФ (5 мл), реакционную среду перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, затем прибавляют 0,225 г (1,2 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.2, растворенного в ДМФ (1 мл) и предварительно перемешанного в присутствии 0,13 г (1,3 ммоль) карбоната натрия, затем смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Удаляют ДМФ в процессе выпаривания смеси при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/1% ХН₄ОН) с градиентом метанола от 0 до 5%. Получают 0,3 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 57%. МН⁺: 521,3.

К суспензии 0,28 г (0,54 ммоль) полученного соединения в метаноле (2 мл) добавляют 0,05 мл концентрированного раствора НС1 (35%). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем прибавляют диэтиловый эфир (10 мл), образовавшийся твердый продукт отделяют фильтрацией и сушат в вакууме. Получают 0,26 г гидрохлоридной соли продукта в виде порошка оранжеватого цвета.

Выход: 87%. Точка плавления: 192°С. МН⁺: 521,3 (время удерживания: 9,1 мин, условие 2).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 11,75 (с, 1Н); 11,13 (кв, 1Н); 10,86 (с, 1Н); 8,52 (д, 2Н, 8,1 Гц); 8,16 (д, 2Н, 8,3 Гц); 8,01 (с, 1Н); 7,95 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,46 (д, 2Н, 8,3 Гц); 4,61 (кв, 2Н, 6,8 Гц); 3,96 (м, 3Н); 3,83-3,02 (м очень шир., 9Н); 2,8 (с, 3Н); 1,24 (м, 9Н).

Пример 3: гидрохлорид 2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{5-[2-оксо-2-(пиридин-2иламино)этил]пиридин-2-ил}-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 19).

3.1: 2-(6-хлорпиридин-3 -ил)-Ы-пиридин-2-илацетамид.

В инертной атмосфере 6,23 г (38,5 ммоль) Ν,Ν-карбодиимидазола прибавляют к суспензии 6 г (35 ммоль) 2-хлорпиридилуксусной кислоты в безводном ТГФ (90 мл) при комнатной температуре. Реакционную среду перемешивают при этой же температуре в течение 2 ч, затем прибавляют 5,43 г (57,7 ммоль) 2-аминопиридина и смесь нагревают в течение 2 ч с рефлюксом. К реакционной смеси прибав

- 20 019362 ляют 200 мл дихлорметана, охлаждают до комнатной температуры, полученный органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония, затем водным раствором едкого натра (1н.), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат, градиент этилацетата от 0 до 79%). Получают 5,6 г соединения в виде белого порошка.

Выход 65%. Точка плавления: 130°С. МН⁺: 248,1 (время удерживания: 5,45 мин, условие 1).

3.2: гидрохлорид 2 -амино -1 -этил-Ν-метил-4-оксо-7-{5-[2-оксо-2 -(пиридин-2 иламино)этил]пиридин-2-ил}-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 19).

Работают таким же способом, как описано в примере 1, стадия 1.12, но исходят из 0,32 г (1,3 ммоль) соединения, полученного на стадии 3.1, 0,41 г (1,4 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.7, 74 мг (0,06 ммоль) тетракнс-(трифенилфосфин)палладия, 14,5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната в смеси 1,2-диметоксиэтана/этанола (2/1) (19 мл) и 0,26 мл раствора НС1 (1М) в простом эфире. Получают 0,095 г гидрохлоридной соли продукта в виде порошка желтого цвета. МН⁺: 458,3 (время удерживания:

6.3 мин, условие 1).

Выход 16%. Точка плавления: 268-288°С (разложение).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 11,77 (с, 1Н); 11,3 (с, 1Н); 11,12 (с, 1Н); 8,74 (д, 1Н, 2 Гц); 8,62 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,49 (д, 1Н, 8,2 Гц); 8,36 (м, 1Н); 8,35 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,05 (с+дд, 2Н, 2-8,2 Гц); 8 (д, 1Н, 8,4 Гц); 7,9 (дд, 1Н, 7,2-8,4 Гц); 7,2 (дд, 1Н, 5,2-7,2 Гц); 6,33 (2НС1); 4,64 (м, 2Н); 3,97 (с, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 1,33 (т, 3Н, 6,8 Гц).

Пример 4: 2-амино-1 -этил-№метил-4-оксо-7-{6-[2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил] пиридин-3 -ил} -

1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 21).

4.1: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-№пиридин-2-ил-ацетамид.

В инертной атмосфере к 0,26 г (0,95 ммоль) (5-бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты (синтез которой описан в Тс1га11сбгоп. 1997, 53(24) 8257-8268, Сигпох 1. с1 со11), растворенной в безводном ТГФ (4 мл), последовательно прибавляют 0,09 г (0,95 ммоль) 2-аминопиридина, 0,31 г (2,4 ммоль) диизопропилэтиламина и 0,35 г (1,1 ммоль) ТВТИ. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом (20 мл), затем полученный таким путем органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (15 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната (15 мл), затем сушат над Να_;δ0.₁, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат, 1% N^0^ с градиентом этилацетата от 0 до 20%, 1% N^04 Получают 0,125 г соединения в виде порошка белого цвета.

Выход: 45%. Точка плавления: 131°С. МН⁺: 292-294 (время удерживания: 6,1 мин, условие 1).

4.2: 2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-{6-[2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил]пиридин-3-ил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 21).

Работают таким же способом, как описано в примере 1, стадия 1.12, но исходят из 0,42 г (1,4 ммоль) соединения, полученного на стадии 4.1, 0,46 г (1,6 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.7, 83 мг (0,07 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия, 15 мл насыщенного раствора гидрокарбоната в смеси 1,2-диметоксиэтана/этанола (2/1) (24 мл) и получают 0,03 г продукта в виде порошка белого цвета.

Выход: 5%. Точка плавления: 266°С. МН⁺: 458,1 (время удерживания: 6,5 мин, условие 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб), δ (м.д.): 11,76 (с, 1Н); 11,10 (кв, 1Н, 4,6 Гц); 10,78 (с, 1Н); 9,32 (д, 1Н,

2.3 Гц); 8,57 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,53 (дд, 1Н, 2,3-8,2 Гц); 8,34 (д, 1Н, 5 Гц); 8.07 (д, 1Н, 8,2 Гц); 8,04 (д+с, 2Н, 8,2 Гц); 7,78 (дд, 1Н, 7,4-8,2 Гц); 7,59 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,12 (дд, 1Н, 5, 7,4 Гц); 4,61 (м, 2Н); 4,05 (с, 2Н); 2,82 (д, 3Н, 4,6 Гц); 1,33 (т, 3Н, 6,8 Гц).

Пример 5: гидрохлорид 2-амино-7-[4-(2-{[(4-циклопропилморфолин-3-ил)метил]амино}-2оксоэтил)фенил]-1-этил-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 33).

5.1: 4-циклопропилморфолин-3 -карбоксамид.

К 1,2 г (7,2 ммоль) гидрохлорида морфолин-3-карбоксамида (синтез которого описан в международной заявке \¥О 2005026156, ^п^цим Ь.Г.А. с1 со11), растворенного в метаноле (36 мл), последовательно прибавляют 2,9 г молекулярного сита 3 А, 4,3 г (72 ммоль) уксусной кислоты, 7 г (43,2 ммоль) 2[(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилана и 4,4 г (31,7 ммоль) цианборгидрида натрия. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают дихлорметаном (200 мл) и промывают 3 раза водным раствором №ЮН (1н.) (100 мл). Органический слой сушат над Να₂80.₁, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,58 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 47%. Точка плавления: 116°С. МН⁺: 171,2 (время удерживания: 1,03 мин, условие 1).

5.2: 1-(4-цнклопропилморфолин-3-ил)метанамин, гидрохлорид.

В инертной атмосфере к раствору 0,58 г (3,4 ммоль) соединения, полученного на стадии 5.1, в безводном ТГФ, охлажденному до 0°С, прибавляют по каплям 13,6 мл (13,6 ммоль) раствора (1н.) тетрагид

- 21 019362 рофуранового комплекса с тригидридом бора в ТГФ. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. Прибавляют 15 мл раствора НС1 (1н.) к реакционной смеси, охлажденной до комнатной температуры, после перемешивания в течение 30 мин водный слой декантируют и экстрагируют 2 раза эфиром (15 мл), затем подщелачивают добавлением раствора (1н.) едкого натра. Затем водный слой экстрагируют 4 раза (20 мл) этилацетатом и 4 раза (20 мл) дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают метанолом (4 мл) и добавляют 3,4 мл раствора НС1 в эфире, раствор перемешивают 30 мин, затем добавляют 5 мл эфира, образовавшийся твердый продукт выделяют фильтрацией и сушат в вакууме над Р₂О₅. Получают 0,51 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 78%. МН⁺: 157,2 (время удерживания: 0,4 мин, условие 1).

5.3: гидрохлорид 2-амино-7-[4-(2-{ [(4-циклопропилморфолин-3-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Н-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 33).

Работают таким же способом, как описано в примере 2, стадия 2.6, но исходят из 0,33 г (0,88 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.5, суспензированного в безводном ДМФ (5 мл), добавляют 0,15 г (0,92 ммоль) ί.Ό1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 40 мин. Параллельно, в инертной атмосфере к 0,22 г (0,97 ммоль) соединения, полученного на стадии 5.2, растворенного в ДМФ (2 мл), прибавляют 0,11 г (1,1 ммоль) карбоната натрия и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, затем супернатант отбирают и прибавляют по каплям к полученному выше промежуточному имидазолиду. Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Выпаривают ДМФ при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с градиентом метанола от 0 до 5%. Получают 0,13 г продукта в виде белого порошка. Выход 28%.

К 0,13 г (0,25 ммоль) полученного соединения, растворенного в 2 мл метанола, прибавляют 0,02 г (0,3 ммоль) 35,6% концентрированного раствора НС1. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, образовавшийся твердый продукт выделяют фильтрацией, сушат над Р2О5 в вакууме. Получают 0,13 соединения в виде белого порошка.

Выход: 92%. Точка плавления: 250°С. МН⁺: 519,2 (время удерживания: 5,5 мин, условие 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆), δ (м.д.): 11,74 (с, 1Н); 11,13 (кв, 1Н, 4,6 Гц); 10,33 (с, 1Н); 8,53 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,38 (с, 1Н); 8,16 (д, 2Н, 8,1 Гц); 8,0 (с, 1Н); 7,97 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,45 (д, 2Н, 8,1 Гц); 4,61 (м, 2Н); 4,03-3,79 (м, 3Н); 3,69-3,24 (м, 8Н); 2,95 (м, 1Н); 2,81 (с, 3Н); 1,32 (т, 3Н, 6,9 Гц); 1,16-0,92 (м, 4Н).

Пример 6: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(28,4В)-1-этил-4-фторпирролидин-2ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 26).

6.1: (4В)-1-этил-4-фтор-Ь-пролинамид.

Работают таким же образом, как описано в примере 2, стадия 2.1, но исходят из 0,88 г (5,2 ммоль) 4(В)-фтор-2(8)-пирролинкарбоксамида (синтез которого описан в Вюогд Мсй СНст 12(23), 2004, 60536061, ЕиктНппа Н. Ег со11), 0,90 г (5,7 ммоль) этилиодида и 1,53 г (18,3 ммоль) ЫаНСО₃ в безводном ДМФ (17 мл), получают 0,84 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 100%. Точка плавления: 127°С. МН⁺: 161,2 (время удерживания: 0,36 мин, условие 1).

6.2: 1-[(28,4В)-1-этил-4-фторпирролидин-2-ил]метанамин, гидрохлорид.

Работают таким же образом, как описано в примере 5, стадия 5.2, но исходят из 0,69 г (4,3 ммоль) соединения, полученного на стадии 6.1, 17,3 мл (17,3 ммоль) раствора (1М в ТГФ) тетрагидрофуранового комплекса с тригидридом бора в безводном ТГФ (30 мл) и из 4,3 мл раствора НС1 (1М) в эфире, получают 0,33 г продукта в виде желтого масла, используемого без очистки на следующей стадии.

Выход: 52%. МН⁺: 147,3 (время удерживания: 0,36 мин, условие 1).

6.3: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-{4-[2-({ [(28,4В)-1-этил-4-фторпирролидин-2-ил]метил}амино)2-оксоэтил]фенил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 26).

В инертной атмосфере к суспензии 0,85 г (2,2 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.5, в дихлорметане (9 мл), прибавляют 0,45 г (4,4 ммоль) триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня) и по каплям прибавляют 0,61 г (4,4 ммоль) цианурилфторида, растворенного в (1 мл) дихлорметана. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч 30 мин, затем разбавляют 30 мл дихлорметана, промывают 20 мл предварительно охлажденного насыщенного раствора ЫаНСО₃, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Полученный фторангидрид кислоты используют на следующей стадии без очистки.

К 0,24 г (1,6 ммоль) соединения, полученного на стадии 6.2, растворенного в безводном ДМФ (4 мл), прибавляют 0,41 г (4,1 ммоль) триэтиламина с последующим добавлением 0,63 г (1,7 ммоль) фторангидрида кислоты, полученного на предыдущей стадии. Смесь перемешивают при КТ в течение ночи, затем выпаривают ДМФ в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном (20 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с градиентом метанола от 0 до 3%. Получают 0,075 г соединения в виде белого порошка. Выход 9%. Альфа Ό=-12 (концентрация 25 мг/мл в МеОН). МН⁺: 509 (время удерживания: 5,2 мин, условие 1).

К 0,07 г (0,13 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в метаноле

- 22 019362 (2,5 мл), прибавляют 0,13 мл (0,13 ммоль) раствора НС1 (1М) в эфире. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, концентрируют при пониженном давлении. Твердый продукт растирают в дихлорметане (2 мл), фильтруют и сушат в вакууме над Р₂О₅. Получают 0,05 г соединения в виде порошка светложелтого цвета.

Выход: 59%. Точка плавления: 170°С. МН⁺: 509,3 (время удерживания: 5,2 мин, условие 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆), δ (м.д.): 11,73 (с, 1Н); 11,12 (м, 1Н); 10,56 (с, 1Н); 8,59 (т, 1Н, 5,6 Гц); 8,54 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,16 (д, 2Н, 8,3 Гц); 7,99 (с, 1Н); 7,96 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,48 (д, 2Н, 8,3 Гц); 5,41 (дт, 1Н, 4,9-53,2 Гц); 4,61 (м, 2Н); 3,9 (м, 1Н); 3,82-3,44 (м, 6Н); 3,38 (м, 1Н); 3,12 (м, 1Н); 2,82 (м, 3Н); 2,36 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,33 (т, 3Н, 6,8 Гц); 1,24 (т, 3Н, 7,9 Гц).

Пример 7: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(28)-1-этил-4,4-дифторпирролидин-2ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 24).

7.1: 1-этил-4,4-дифтор-Ь-пролинамид.

Работают таким же образом, как описано в примере 2, стадия 2.1, но исходят из 0,2 г (1,1 ммоль)

4,4-дифтор-2 (К)-пирролинкарбоксамида (синтез которого описан в Βίοοτ§ Мей СНет 12(23), 2004, 60536061, РикикЫта Н. Ег той), 0,18 г (1,2 ммоль) этилиодида и 0,32 г (3,7 ммоль) Ν;·ιΗί.Ό₃ в безводном ДМФ (3,5 мл), и получают 0,18 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 95%. Точка плавления: 138°С. МН⁺: 179,2 (время удерживания: 1,25 мин, условие 1).

7.2: гидрохлорид 1-[(2§)-1-этил-4,4-дифторпирролидин-2-ил]метанамин.

Работают таким же образом, как описано в примере 5, стадия 5.2, но исходят из 0,18 г (1 ммоль) соединения, полученного на стадии 7.1, 8,2 мл (8,2 ммоль) раствора (1М в ТГФ) тетрагидрофуранового комплекса с тригидридом бора в безводном ТГФ (12 мл) и из 2 мл раствора НС1 (1М) в эфире, получают 0,2 г продукта в виде порошка серого цвета, используемого без какой-либо очистки.

Выход: 100%. МН⁺: не обнаружено.

7.3: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-{4-[2-({ [(2§)-1-этил-4,4-дифторпирролидин-2-ил]метил}амино)2-оксоэтил]фенил}-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 24).

В инертной атмосфере к 0,32 г (0,85 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.5, суспензированного в безводном ДМФ (4 мл), последовательно прибавляют 0,37 мл (3,8 ммоль) диизопропилэтиламина, затем раствор в ДМФ (2 мл) 0,20 г (0,85 ммоль) соединения, полученного на стадии 7.2, в присутствии 0,3 мл (1,7 ммоль) диизопропилэтиламина, к полученной реакционной смеси, охлажденной на ледяной бане, добавляют 0,31 г (0,9 ммоль) ТВТИ. Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70°С, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат, 1% ΝΗ₄0Η) с градиентом этилацетата от 0 до 100%, 1% ΝΗ₄0Η. Получают 0,087 г соединения в виде порошка розоватого цвета.

К 0,087 г (0,17 ммоль) полученного на предыдущей стадии соединения, растворенного в 2 мл метанола, прибавляют 0,17 мл (0,17 ммоль) раствора Ηί'Ί (1М в эфире). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч., затем прибавляют 5 мл эфира и образовавшийся твердый продукт выделяют фильтрованием, сушат над Р₂О₅ в вакууме. Получают 0,065 г продукта в виде порошка розоватого цвета.

Выход: 70%. Точка плавления: 266°С. МН⁺: 527,3 (время удерживания: 6,04 мин, условие 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆), δ (м.д.): 11,74 (с, 1Н); 11,12 (кв, 1Н, 4,6 Гц); 11,08 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,53 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,16 (д, 2Н, 8,3 Гц); 7,98 (с, 1Н); 7,96 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,47 (д, 2Н, 8,3 Гц); 4,61 (м, 2Н); 4,18 (кв, 1Н, 10,7 Гц); 3,91 (м, 1Н); 3,82 (кв, 1Н, 12,9 Гц); 3,59 (с, 2Н); 3,56 (м, 3Н); 3,17 (м, 1Н); 2,81 (с, 3Н); 2,75 (м, 1Н); 2,43 (м, 1Н); 1,32 (т, 3Н, 6,8 Гц); 1,21 (т, 3Н, 7,1 Гц).

Пример 8: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(4-этилморфолин-3-ил)метил]амино}-2оксоэтил)фенил]-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 22).

8.1: 4-этилморфолин-3-карбоксамид.

Работают таким же образом, как описано в примере 2, стадия 2.1, но исходят из 0,2 г (1,1 ммоль) морфолин-3-карбоксамида (синтез которого описан в международной заявке \¥0 2005026156, ^ηηχ|ΐιίη Ь.Р.А. е1 той), из 0,18 г (1,2 ммоль) этилиодида и 0,32 г (3,7 ммоль) Ν;·ιΗί.Ό₃ в безводном ДМФ (3,5 мл), и получают 0,18 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 95%. Точка плавления: 127°С. МН⁺: 159,3 (время удерживания: 0,35 мин, условие 1).

8.2: 1 -(4-этилморфолин-3 -ил)метанамин.

В инертной атмосфере к 0,06 г (0,38 ммоль) соединения, полученного на стадии 8.1, растворенного в безводном ТГФ, прибавляют 0,76 мл (0,76 ммоль) раствора (1М) в безводном ТГФ литийалюминийгидрида, затем реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 5 ч. К смеси, охлажденной до КТ, последовательно прибавляют 28 мкл воды, 28 мкл едкого натра (1н.), 84 мкл воды для образованием лепешки. Смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин, затем осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с образованием 0,06 г продукта в виде бесцветного масла, которое используют без очистки на следующей стадии.

Выход: 100%.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆), δ (м.д.): 3,82 (м, 2Н); 3,61 (м, 2Н); 2,92 (м, 2Н); 2,77 (м, 2Н); 2,4 (м,

- 23 019362

3Н); 1,53 (с, 2Н); 1,1 (т, 3Н, 7,5 Гц).

8.3: гидрохлорид 2-амино-1-этил-7-[4-(2-{ [(4-этилморфолин-3-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида.

Работают таким же образом, как описано в примере 7, стадия 7.3, но исходят из 0,14 г (0,37 ммоль) соединения, полученного на стадии 2.5, 0,05 г (0,37 ммоль) соединения, полученного на стадии 8.2, 0,13 г (0,4 ммоль) ТВТи и 0,12 г (0,92 ммоль) диизопропилэтиламина в безводном ДМФ (4 мл) и 0,17 мл раствора НС1 (1 М) в эфире. Получают 0,07 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 50%. Точка плавления: 190°С. МН⁺: 507,1 (время удерживания: 5,4 мин, условие 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 11,73 (с, 1Н); 11,12 (кв, 1Н, 4,6 Гц); 11,03 + 10,76 (2с, 1Н); 8,52 (д, 2Н, 8,1 Гц); 8,15 (д, 2Н, 8,1 Гц); 7,98 (с шир., 1Н); 7,95 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,47 (д, 2Н, 8,1 Гц); 4,61 (м, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 3,81 (м, 1Н); 3,58 (м, 3Н); 3,38 (м, 4Н); 3,18 (м, 3Н); 2,81 (д,3Н, 4,6 Гц); 1,28 (м, 6Н).

Пример 9: 1-этил-7-[5-(2-{[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)тиофен-2-ил]-Ы,2диметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 52).

9.1: (5-хлортиофен-2-ил)уксусная кислота.

К 19,7 г (158,8 ммоль) РАМ8О прибавляют 1,2 г (29,8 ммоль) порошкообразного гидроксида натрия, смесь нагревают при 70°С в течение 30 мин, затем прибавляют 3 г (19,8 ммоль) 5-хлор-2тиофенкарбоксальдегида и смесь снова нагревают при 70°С в течение одной ночи. При комнатной температуре прибавляют 850 мл воды, затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 430 мл). Объединенные органические слои промывают водным насыщенным раствором №1С1. сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 6,7 г продукта в виде масла каштанового цвета, используемого без очистки на следующей стадии. МН⁺: 253 (время удерживания: 7,6 мин, условие 1).

К 6,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в этаноле (44 мл), прибавляют 33 мл (132 ммоль) раствора НС1 (4М) в диоксане и смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч 15 мин. Смесь охлаждают до КТ, разбавляют этилацетатом (400 мл) и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСОз (350 мл), затем ЫаС1 (200 мл), органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гептан/дихлорметан) с градиентом дихлорметана от 0 до 50%. Получают 1,93 г продукта в виде масле каштанового цвета.

Выход: 32%. МН⁺: 205,1 (время удерживания: 5,33 мин, условие 1).

К 1,93 г (6,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в растворяющей смеси (ТГФ/метанол/вода 1/1/1) (33 мл), прибавляют 0,97 г (23,1 ммоль) моногидратного гидроксида лития. Смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч, охлаждают до КТ и подкисляют до рН 1 добавлением 23 мл водного раствора НС1 (1н.), затем экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором №1С'1, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,44 г продукта в виде порошка каштанового цвета и используемого без очистки на следующей стадии. МН⁺: 176 (время удерживания: 12,3 мин, условие ΟС С1/СН4+).

9.2: 2-(5-хлортиофен-2-ил)-Ы-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]ацетамид.

Работают таким же образом, как описано в примере 4, стадия 4.1, но исходят из 1,77 г (10 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 5,4 г (40 ммоль) 1-этилпирролидинметиламина, 6,4 г (20 ммоль) ТВТИ и 2,58 г (20 ммоль) диизопропилэтиламина в безводном ДМФ (100 мл). Получают 1,62 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 56%. Точка плавления: МН⁺: 287,1 (время удерживания: 4,1 мин, условие 1).

9.3: 1-этил-7-[5-(2-{ [(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)тиофен-2-ил]-Ы,2-диметил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид (соединение № 52).

Работают таким же образом, как описано в примере 1, стадия 1.12, но исходят из 1 г (3,5 ммоль) соединения, полученного на стадии 9.2, 1,3 г (4,5 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.7, 0,24 г (0,2 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия и 14 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃ в смеси ДМЭ/Е!ОН 2/1 (35 мл). Получают 0,05 г продукта, полученного в виде белого порошка. Выход 2%. Точка плавления: 250°С. МН⁺: 497 (время удерживания: 5,3 мин, условие 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 11,7 (с, 1Н); 11,1 (кв, 1Н, 4,5 Гц); 8,43 (д, 1Н, 8,3 Гц); 8,0 (м, 1Н); 7,95 (с шир., 1Н); 7,82 (д, 1Н, 8,3 Гц); 7,80 (д, 1Н, 3,7 Гц); 7,0 (д, 1Н, 3,7 Гц); 4,5 (м, 2Н); 3,72 (с, 2Н); 3,27 (м, 1Н); 3,01 (м, 1Н); 2,89 (м, 1Н); 2,8 (т, 3Н, 4,5 Гц); 2,76 (м, 1Н); 2,42 (м, 1Н); 2,18 (м, 1Н); 2,07 (м, 1Н); 1,76 (м, 1Н); 1,61 (м, 2Н); 1,48 (м, 1Н); 1,3 (т, 3Н, 6,9 Гц); 1,01 (т, 3Н, 7,2 Гц).

Пример 10: гидрохлорид 2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-(пиридин-2-иламино)этил]фенил}-

1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 64).

10.1: Ы-[2-(4-бромфенил)этил]пиридин-2-амин.

В герметизируемом сосуде смесь 1,9 г (20,4 ммоль) 2-аминопиридина и 6,1 г (30,6 ммоль) 4бромфенилэтиламина, растворенного в бутаноле (10 мл), нагревают при 230°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь, охлажденную до комнатной температуры, выливают в воду (50 мл) и экстрагируют

- 24 019362 этилацетатом (3 раза по 100 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/этилацетат) с градиентом этилацетата от 0 до 50%. Получают 1,4 г продукта в виде порошка белого цвета.

Выход: 24%. Точка плавления: 71°С. МН⁺: 278,1 (время удерживания: 3,71 мин, условие 1).

10.2: гидрохлорид 2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-(пиридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (соединение № 64).

Работают таким же образом, как описано в примере 1, стадия 1.12, но исходят из 0,3 г (1,1 ммоль) соединения, полученного на стадии 10.1, 0,345 г (1,2 ммоль) соединения, полученного на стадии 1.7, 0,06 г (0,05 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия и 4,7 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃ в смеси ДМЭ/Е!ОН 2/1 (15 мл). 0,12 г полученного продукта обрабатывают метанолом (3 мл) и добавляют 0,03 мл 36% концентрированной НС1. Получают 0,130 г продукта в виде белого порошка.

Выход: 25%. Точка плавления: 242°С. МН⁺: 497 (время удерживания: 5,33 мин, условие 1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆), δ (м.д.): 13,7 (с, 1Н); 11,73 (м, 1Н); 11,12 (кв, 1Н, 4,5 Гц); 8,9 (с, 1Н); 8,52 (д, 1Н, 8,1 Гц); 8,17 (д, 2Н, 8,3 Гц); 8,02 (с шир., 1Н); 7,96 (д, 1Н, 8,1 Гц); 7,89 (м, 1Н); 7,51 (д, 2Н, 8,3 Гц); 7,08 (д, 1Н, 9,1 Гц); 6,84 (т шир., 1Н, 6,7 Гц); 4,6 (м, 2Н); 3,69 (м, 2Н); 3,01 (т, 2Н, 7,2 Гц); 2,81 (д, 3Н, 4,5 Гц); 1,32 (т, 3Н, 6,9 Гц).

Соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 25, 28, 30, 31, 45, 46, 47, 51, 52, 56, 62, 63 и 64 получены согласно варианту синтеза, описанному в примере 1. Соединения 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 48, 49, 50, 53, 54 и 55 получены согласно варианту синтеза, описанному в примере 2. Соединения 29, 34 и 43 получены согласно варианту, описанному в примере 3.

Приложенные ниже таблицы иллюстрируют химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.

Табл. 1 иллюстрирует соединения формулы (1а), соответствующие соединениям формулы (I), в которой и означает карбонильную группу и В6=-(СН₂)_п-Ь.

Табл. 2 иллюстрирует соединения формулы (I), соответствующие соединениям формулы (I), в которых и означает карбонильную группу, Υ, V и означают группу -СН-, Ζ означает атом углерода, В7 означает атом водорода и В6=-(СН₂)_п-Ь.

Табл. 3 иллюстрирует соединения формулы ^с), соответствующие соединениям формулы (I), в которых и означает группу -СН₂-, Ζ, Υ, V и означают группу -СН-, В7 означает атом водорода и В6=-(СН₂)_п-Ь.

В таблицах:

в колонке соль символ - означает соединение в форме свободного основания, а НС1 означает соединение в форме гидрохлорида, а число в скобках указывает на отношение (кислота: основание);

Мс, Е!, п-Ργ, ϊ-Ργ, п-Ви и ί-Ви означают соответственно группы метильную, этильную, нпропильную, изопропильную, н-бутильную и изобутильную;

ΡΚ и Вп означают соответственно группы фенильную и бензильную.

Таблица 1

О О

где Кб = (СН₂)_п-1,

№

гл

η

К1

КЗ

К4

К5

Кб

К2

V

νν

Υ

Ζ

Соль

1_СМ5 время удерживания в.у. мин(*) МН+

Точка плавления (°С)

1

0

снз

н

а

ΕΙ

СН

-

7.2(3) 97% 456,36

299

2

1

снз

н

снз

<ύΈ \--Ν^

Εί

СН

-

9,6 94,5% 505,4

138

3

1

0

снз

н

α

ΕΙ

СН

НС1 (1,07)

6,4(3) 100% 457

270

- 25 019362

№

т

η

Κ1

КЗ

К4

К5

Кб

Κ2

V

νν

Υ

ζ

Соль

1.СМ8 время удерживания в.у. мин(*) МН+

Точка плавления (°С)

4

1

0

снз

н

ζλ

ΕΙ

СН

НС1 (1,07)

6,7 (3) 95,6% 457

258

5

1

0

снз

н

α^α

Εί

СН

-

7,9 (3) 96% 490

>260

6

1

0

снз

н

А

Εί

СН

-

8,1 100% 492

>260

7

1

снз

н

Εί

СН

НС1 (1.07)

4,9 (3) 97% 471,1

230

8

1

снз

н

Α,-^Ν

Εί

СН

НС1 (1,07)

5.1 (3) 96% 471.1

268

9

1

2

снз

н

МеО^^

Εί

СН

-

6,2 98,4% 438,5

262

- 26 019362

№

ΠΊ

η

Η1

Η3

Η4

Н5

Κ6

Κ2

V

νν

Υ

ζ

Соль

1.СМ8 время удерживания в.у. мин(*) МН+

Точка плавления (°С)

16

1

0

СНЗ

Η

νλ

Εί

СН

-

6,5 9 6,5% 458,3

>280

17

1

0

СНЗ

Η

ζλ

Εί

СН

НС1 (1.07)

5,07 96% 457,3

250

18

1

2

СНЗ

Η

(/

Εί

СН

НС1 (1,07)

5,34 100% 493,2

220-222

19

1

0

СНЗ

Η

α

Εί

СН

Ν

СН

НС1 (1.15)

6,3 97,7% 458,3

268-288

20

1

0

СНЗ

Η

СНЗ

Η

α

Εί

СН

НС1 (1.07)

7,7 97,7% 471,1

188

21

1

0

СНЗ

Η

α

Εί

СН

Ν

-

6,5 96,3% 458,1

266

22

1

СНЗ

Η

'..,-‘4

Εί

СН

НС1 (1.15)

5,4 95% 507,1

188-190

23

1

СНЗ

Η

'.'4

Εί

СН

Ν

НС1 (1.07)

4,6 97,8% 508,4

199

24

1

СНЗ

Η

Κη Ν ' 4

Εί

СН

НС1 (1.07)

6,04 100% 527,3

266

25

1

СНЗ

Η

СНЗ

Η

Εί

СН

НС1 (1.07)

5,7 96,5% 521,3

190

26

1

СНЗ

Η

ζΜ

Εί

СН

НС1 (1.07)

5,2 96,7% 509,3

170

27

1

СНЗ

Η

9...... г Ρ

Εί

СН

НС (1.07)

4,64 509,3

180

- 27 019362

№

т

η

Κ1

КЗ

К4

К5

Кб

К2

V

νν

Υ

Ζ

Соль

ЬСМЗ время удерживания в.у. мин(*) МН+

Точка плавления (°С)

28

1

снз

н

и......х₍ НО ' \\ 0

Εί

СН

-

6,7 97,2% 541,2

>260

29

1

снз

н

и д Р

Εί

СН

Ν

СН

НС1 (1,07)

4,97 92% 510,2

194

30

1

снз

н

0......® Я·

Εί

СН

-

7,1 99,1% 545,2

>260

31

1

снз

н

с

Εί

СН

НС1 (1,07)

9,8 (2) 96,4% 527,3

214-228

32

1

снз

н

Εί

СН

НС1 (1,07)

9,1 (2) 93,2% 521,3

192

33

1

снз

н

т

Εί

СН

НС1 (1-07)

5,5 97,8% 519,2

250

34

1

снз

н

О...... Я

Εί

СН

Ν

СН

НС1 (1,07)

5,2 92,1% 528,2

260

35

1

0

снз

н

п

Εί

СН

-

7,2 94,4% 463,2

303

36

1

снз

н

СП \

Εί

СН

НС! (1,07)

5,2 96,3% 474,2

270

37

1

2

снз

н

СП

Εί

СН

НС! (1,07)

5,4 98,7% 485,2

222

38

1

3

снз

н

Εί

СН

НС1 (1.07)

5,2 98,2% 507,2

196

39

1

2

снз

н

СП

Εί

СН

НС1 (1,07)

5,4 96,5% 485,2

248

- 28 019362

№

ΠΊ

η

Κ1

КЗ

К4

К5

Кб

К2

V

νν

Υ

Ζ

Соль

ЬСМЗ время удерживания в.у. мин(*) МН+

Точка плавления (°С)

40

1

2

СНЗ

н

м.

Е1

СН

сн

-

7,7 99,3% 484,2

270

41

1

3

СНЗ

н

Е1

сн

-

8.3 (3) 97,1% 498.3

278

42

1

2

СНЗ

н

Ом~^

Εί

сн

-

7,3 96,4% 487,2

252

43

1

СНЗ

н

Ом

Εί

сн

8

N

-

НС1 (1.07)

5,1 96,2% 498,2

228

44

1

0

СНЗ

н

а

\

сн

НС1 (1.07)

6,45 99,8% 501,3

230

45

1

0

СНЗ

н

Εί

сн

-

5,4 98% 513,2

267

46

2

1

СНЗ

н

55

Εί

сн

-

9,8(2) 97,6% 505,4

218

47

3

1

СНЗ

н

рМ Γν^

Εί

сн

-

5,7 97,6% 519,4

230

48

1

-(СН₂)₂- СНз

н

рМ

Εί

сн

-

5,9 96,8% 519,4

264

49

1

СНЗ

н

<м¥ Μ-Ν^

СН₂СЕ₃

сн

-

5,6 97,1% 545,2

300

50

1

СНЗ

н

рг% О

ό

сн

-

5,7 98,7% 531,4

222

51

4

1

СНЗ

н

р*

Εί

сн

-

5,9 94,2% 533,4

180

- 29 019362

№

т

η

К1

КЗ

К4

К5

Кб

К2

V

νν

Υ

ζ

Соль

1.СМ8 время удерживания в.у. мин(‘) МН+

Точка плавления (°С)

52

1

снз

н

оЦ

Εΐ

-

δ

СН

-

5,3 98% 497

250

53

1

снз

н

ΙδοΒυ

СН

-

5,66 98,9% 519,3

233

54

1

снз

Δ

н

0·% А

Εΐ

СН

-

5,8 99,3% 517,2

189

55

1

снз

н

о.....и

Εΐ

-

Ν

СН

8

-

5,06 99,6% 498,2

214

56

1

снз

н

Εΐ

СН

СЕ

СН

-

5,47 98% 509,2

253

57

1

снз

н

Εΐ

СС1

СН

НС1 (1.07)

5,58 96,6% 525,2

228

58

1

снз

н

Εΐ

СЕ

СН

-

5,45 93,2% 509,2

275

59

1

снз

н

СТА Χ-Ν

Εΐ

ССНЗ

СН

-

5,51 96% 505,2

277

60

1

снз

н

ί

СН

-

5,59 98,3% 517,2

260

61

1

снз

н

ΕΙ

СН

ССНЗ

СН

-

5,52 92% 505,2

178

(*) условие проведения ЬС/υν/Μδ, если нет отсылки на условие, то значит было использовано условие 1.

Таблица 2

где Υ, V, означают группу -СН-, Ζ означает атом углерода, К7 означает атом водорода и К6=-(СН₂)п-Ь,_________________________________________________________________________________

№	т	п	К1	КЗ	К4	К5	Кб	К2	Соль	ЙСМ8 в.у.мин (*) чистота МН+	Точка плавления (°С)
62	1	1	СНЗ	н	н	н		Εΐ	НС1	5,4 97,7%	213
							X		(1,07)	491,4

63	1	0	снз	н	н	н	ГА	Εΐ	НС1	6,3 99,6%	176
									(1,07)	457,3

- 30 019362

Таблица 3

где и=-СН₂-, V, означают группу -СН-, Ζ означает атом углерода, К7 означает атом водорода и

К6=-(СН₂)_п-Ь,

№	ПЭ	η	К1	КЗ	К4	К5	Кб	К2	Соль	ЬСМ8 в.у.мин (*) чистота МН+	Точка плавления (°С)
64	1	0	СНЗ	н	н	н	с	Е1	НС1 (1-07)	5,57 97,5% 443,2	242

(*) условие проведения ^С/υV/М8, если нет отсылки на условие, то значит было использовано условие 1.

Соединения согласно изобретению были объектом фармакологических исследований, которые позволили определить ингибирующий эффект в отношении белков с тирозинкиназной активностью.

Например, ингибирующий эффект в отношении тирозинкиназной активности ΡΌΘΡ-К и/или Ρΐΐ-3 был определен ίη νΐΐΓΟ на клеточных моделях.

Ингибирующая активность в отношении рецепторов ΡΌΘΡ-К или Ρΐΐ-З выражена в концентрации, которая ингибирует 50% пролиферативной активности соответственно клеток ВаВ 1е1/РИОР или МV411.

Измерение ингибирования тирозинкиназной активности рецептора ΡΌΘΡ бета (ΡΌΘΡ-Κβ) (ВаР-3 1е1/РВОРКЗ).

Этот тест состоял в определении эффекта, производимого соединениями на тирозинкиназную активность рецептора ΡΌΘΡ бета.

Ингибирующий эффект соединений согласно изобретению в отношении тирозинкиназной активности рецептора ΡΌΘΡ-К определяли на линии мышиных гематопоэтических клеток ВаР/3, трансфецированных плазмидой, кодирующей слитый белок Те^ЭОР-К бета. Этот слитый белок был обнаружен при хроническом миелоидном миеломоноцитарном лейкозе (СММЬ). Он включает Ν-терминальную часть Те1 фактора транскрипции и трансмембранную и внутриклеточную часть рецептора ΡΌΘΡ бета. Этот слитый белок представлен в форме димера (наличие олигомеризационного домена в Ν-терминальной части Те1), что само по себе приводит к конститутивной активации киназного домена ΡΌΘΡ бета. Эта клеточная линия ВаВ 1ό1/ΡΌΘΡ описана неоднократно в литературе, в частности, довольно подробно описана в статье М СЛкк0РР е! со11, ΡΝΆ8, 1996, 93, 14845-14850, М САКК )1.1. е! со11, 2002, 99, 1484514850.

Клетки ВаВ 1ό1/ΡΌΘΡ промывали фосфатным буфером и засевали 96-луночный планшет с плотностью 5· 10⁴ клеток/мл (100 мл на лунку), в КΡМI 1640, содержащем 10% 8VΡ, в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений. После 72-часового инкубирования количество выживших клеток подсчитывали путем измерения в клетках уровня АТР с использованием набора Се11Тйег-О1о® ^готе^а, Са! 07571). Клетки обрабатывали в соответствии с инструкциями, приложенными поставщиком набора, а люминесценцию измеряли с помощью прибора Бит^зк^ (Азсе^, ЬаЬ8у81ет) со следующими параметрами: замер: единственный; время интегрирования: 1000 мс, время задержки: 5с.

Опыт показал, что соединения согласно изобретению имели ингибирующую активность в отношении тирозинкиназной активности рецептора ΡΌΘΡ-К бета. Эта активность была выражена в концентрации, которая ингибирует 50% пролиферации клеток ВаВ 1ό1/ΡΌΘΡ (О₅₀) значения О₅₀ соединений согласно изобретению находились на уровне ниже 1,0 мкМ.

Например, соединения № 6, 14, 19, 22, 24, 29, 33, 35, 41, 47 и 48 имели значения О₅₀ соответственно равные 11, 11, 27, 0,07, 2, 35, 4,7, 3,7, 5,5, 48, 162 нМ в тесте на определение тирозинкиназной активности рецептора ΡΌΘΡ.

Измерение ингибирования тирозинктназной активности рецептора ΡΌΘΡ альфа.

Ингибирующий эффект соединений согласно изобретению в отношении тирозинкиназной активности рецептора ΡΌΘΡ-альфа определяли на линии клеток Е0Ь-1, эта линия была установлена при исследовании лейкоза, относящегося к типу хронического эозинофильного лейкоза (СЕЬ), по конститутивной активации в клетках. Линия Е0Ь-1 была описана как линия, экспрессирующая слитый белок РПЛМΡΌΘΡ-К альфа и чувствительная к киназным ингибиторам, как было показано в тестах на пролиферацию клеток (Соо1з I. е! со11, В1ооб 2004, 103, 2802-2005). Ингибирующая активность коррелировалась с инги

- 31 019362 бированием роста клеток.

Клетки ЕОЬ-1 промывали РВЗ буфером и засевали 96-луночный планшет с плотностью 5-10⁴ клеток/мл (100 мкл на лунку), в КРМI 1640, содержащем 10% ΞΥΤ, в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений. После 72-часового инкубирования количество выживших клеток подсчитывали путем измерения в клетках уровня АТР с использованием набора Се11Тйег-С1о® (Рготеда, Са! 67571). Клетки обрабатывали в соответствии с инструкциями, приложенными поставщиком набора, а люминесценцию измеряли с помощью прибора Ьиттоккап (Аксеп!, ЬаЬкук!ет) со следующими параметрами: замер: единственный; время интегрирования: 1000 мс, время задержки: 5с.

Опыт показал, что соединения согласно изобретению имели ингибирующую активность в отношении тирозинкиназной активности рецептора РЭ6Е-К альфа. Эта активность была выражена в концентрации, которая ингибирует 50% пролиферации клеток ЕОЬ-1. значения С.Ч₅₀ соединений согласно изобретению находились на уровне ниже 1,0 мкМ.

Например, соединения № 5, 6, 22, 19, 24, 33, 35, 43, 50, 51 имели значение С’Е₀ соответственно равное 1,6, 0,57, <0,01, 0,4, <0,01, <0,01, 0,8, 29,7, 3,2, 92,7 нМ в тесте на определение тирозинкиназной активности рецептора РЭ6Е альфа.

Помимо своих ингибирующих свойств в отношении тирозинкиназного рецептора РЭ6Е-К, обнаружено также, что соединения согласно изобретению имеют ингибирующие свойства в отношении тирозинкиназной активности рецептора Е1!-3, как это показано ниже.

Измерение ингибирования тирозинкиназной активности рецептора Είΐ-3.

Ингибирующий эффект соединений согласно изобретению в отношении тирозинкиназной активности рецептора Είΐ-3 определялся на линии клеток МУ4-11, эта линия была установлена при исследовании лейкоза типа АМЬ и является носительницей конститутивно активного мутанта Είΐ3!Τ0. Ингибирующая активность коррелировалась с ингибированием роста клеток в соответствии с протоколами испытаний, описанными ЗРЕКЕКМАИК, К. е! со11., В1ооб, 2003, 101, (9) 3597-3605.

Клетки МУ4-11 промывали буфером РВЗ и засевали 96-луночный планшет с плотностью 1 -10⁵ клеток/мл (100 мкл на лунку), в КΡМI 1640, содержащем 10% ЗУТ, в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений. После 72-часового инкубирования количество выживших клеток подсчитывали путем измерения в клетках уровня АТР с использованием набора Се11Тйег-61о® (Рготеда, Са! 67571). Клетки обрабатывали в соответствии с инструкциями, приложенными поставщиком набора, а люминесценцию измеряли с помощью прибора Ьиттоккап (Аксеп!, ЬаЬкук!ет) со следующими параметрами: замер: единственный; время интегрирования: 1000 мс, время задержки: 5с.

Ингибирующая активность в отношении рецептора Εί!-3 выражена в концентрации, которая ингибирует 50% пролиферации клеток М¥4-11. Таким образом, опыт показал, что соединения согласно изобретению имели ингибирующую активность в отношении тирозинкиназной активности рецептора Εί!-3 со значениями СЧ₅₀ ниже 1,0 мкМ.

Например, соединения № 3, 4, 5, 6, 14, 16, 19, 22, 24, 33, 35 имели значения СЧ₅₀ соответственно равные 0,33, 0,21, 0,19, 0,1, 0,34, 0,182, 0,1, 0,13, 0,19, 0,056, 0,083 мкМ в тесте на определение тирозинкиназной активности рецептора Ей-3.

Определялась активность ех νί\Ό соединений согласно изобретению. Соединения были введены пероральным путем мышам-самкам линии Ва1Ь/с в дозе 10, 30 или 100 мг/кг в виде суспензии или в виде раствора с таким носителем, как метилцеллюлоза/твин, и определяли ингибирование тирозинкиназной активности ίη νί!ΐΌ в клеточном тесте на образцах плазмы, отбираемой через 15 мин, 1 ч и 4 ч после введения пероральной дозы.

Измерение ингибирования тирозинкиназной активности рецептора РЭ6Е альфа в тесте ех νί\Ό.

1) Протокол введения продуктов мышам.

Продукты готовили в ступке, исходя из 0,5% твина 80 и метилцеллюлозы в количестве, достаточном для конечного объема. В зависимости от препарата были использованы разные носители: вода, смесь лабразола, солитола, воды, содержащей 5% глюкзозы. Суспензированные или солюбилизированные продукты вводили через зонд (10 мл/кг) мышам-самкам Ва1Ь/с в возрасте 8-15 недель.

Животных отбирали для анализа через промежутки времени, предусмотренные протоколом (15 мин, 1 ч, 4 ч, 16 ч).

Животных анестизировали путем интраперитональной инъекции (10 мл/кг) смеси (0,1 г/кг) кетамина (20 мг/кг) с ксилазином. Производили лапаротомию для обнажения брюшной нисходящей аорты и нижней полой вены. Отбор крови осуществляли с помощью сухого шприца и сухой иглы на уровне вены или аорты. Кровь сразу же переносили в пробирку с литиевой солью гепарина (ВЭ микроконтейнер). Осуществляли центрифугирование в течение 3 мин при скорости 12000 об/мин для выделения плазмы, которую использовали в биохимическом тесте после консервирования путем замораживания при -20°С.

2) Подготовка клеток НЕК Те1/РЭ6Е-К и измерение уровня фосфорилирования РЭ6Е-К.

Для того чтобы определить активность ех νί\Ό продуктов на основе мышиной плазмы, клетки НЕК предварительно трансфецировали с помощью экспрессирующего вектора, кодирующего слитый белок Те1/РЭ6Е-К (слитый белок, описанный выше). После 24-часовой трансфекции клетки отделяли от сыво

- 32 019362 ротки в течение ночи, затем инкубировали в течение 30 мин в илазмах крови животных, обработанных иродуктами согласно изобретению. Затем клетки лизировали в буфере К1РА и иосле этого измеряли уровень фосфорилирования РЭСР-К бета методом ЕБ18А, исиользуя для анализа коммерческий набор реактивов (Κ&Ό системы, ЭУС1767). Результаты выражали в ироцентах ингибирования аутофосфорилирования.

В этом тесте на измерение активности ех у1уо эффект соединений согласно изобретению количественно выражался в ироцентах ингибирования фосфорилирования киназного домена рецеитора РЭСР-К бета в клетках НЕК, индуцированного ингибирующей активностью иродукта, находящегося в илазме обработанных животных, как это иредставлено в следующей таблице.

Введение 30 мг/кг п.о.	% ингибирования аутофосфорилирования тирозинкиназного ΡϋΟΕΚ в клетках НЕК
соединение п°	15 мин	1 ч	4 ч
18	55	62	17
24	85	57	74
26	58	67	20
31	85	68	42
33	80	82	75
34	73	64	58

Таким образом, в соответствии с одним из объектов изобретения, соединения формулы (I) обладают ярко выраженной активностью ингибирования фосфорилирования киназного домена рецеитора РЭСР -К бета в клетках НЕК, индуцированного ингибирующей активностью иродукта, находящегося в илазме обработанных животных.

Следовательно, соединения согласно изобретению иредставляют собой ингибиторы иротеинкиназ, в частности, тирозинкиназных рецеиторов РЭСР-К альфа и бета, а некоторые из них, и ингибиторы также тирозинкиназного рецеитора Ρΐΐ-3.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть исиользованы для иолучения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, являющихся ингибиторами иротеинкиназ.

Речь идет о лекарственных средствах, являющихся ингибиторами иротеинкиназ, в частности, о лекарственных средствах, являющихся ингибиторами тирозинкиназного рецеитора РЭСР-К и, ири необходимости, тирозинкиназного рецеитора Ρΐΐ-3.

Таким образом, другой асиект изобретения относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически ириемлемой кислотой, или же сольват соединения формулы (I).

Эти лекарственные средства могут найти ирименение в тераиии, в частности, для лечения заболеваний, связанных с активностью иротеинкиназ, в частности, иролиферативных заболеваний, таких как злокачественные оиухоли в жидких средах, хронические или острые лейкозы, лимфоцитарные лимфомы, болезнь Ходжкина и миелоиролиферативные синдромы и миелодисиластические синдромы.

А также таких заболеваний, как злокачественные солидные оиухоли, наиример злокачественные оиухоли легких (И8СЬС), костей, иоджелудочной железы, кожи, синдром Каиоши, внутриглазные меланомы, злокачественные оиухоли молочной железы, матки, шейки матки, яичников, эндометрия, влагалища, вульвы, мочеисиускательного канала, иолового члена, иредстательной железы, карцинома фаллоииевых труб, такие злокачественные оиухоли, как СИ8Т и анального канала, ирямой кишки, тонкого кишечника, толстой кишки, желудка, иищевода, эндокринных желез, щитовидной железы, иаращитовидной железы или надиочечников, саркомы мягких тканей, саркомы Эвинга, остеосаркомы, фибросаркомы кожи и другие фибросаркомы, злокачественные оиухоли мочевого иузыря или иочек, неоилазмы центральной нервной системы, оиухоли иозвоночного столба или десмоиды, глиомы ствола головного мозга и глиобластомы, аденомы слизистой оболочки носа и их метастазы.

Другой асиект изобретения относится к комбинации ио меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ио меньшей мере одного химиотераиевтического агента.

Так, соединения согласно настоящему изобретению могут быть исиользованы индивидуально или в смеси ио меньшей мере с одним химиотераиевтическим агентом, который может быть выбран из цитотоксических и/или антиангиогенных агентов. Наиример, антиангиогенными агентами могут быть соединения, ингибирующие тирозинкиназную активность УЕСР-К или соединения-антагонисты фактора роста.

Можно также комбинировать соединения согласно изобретению с лечением облучением.

Комбинации соединений согласно изобретению с химиотераиевтическими агентами, названными выше и/или с облучением составляют другой объект настоящего изобретения.

Химиотераиевтические агенты, иеречисленные выше, и/или облучения могут быть исиользованы одновременно, раздельно или иоследовательно. Лечение должно назначено лечащим врачом в зависимо

- 33 019362 сти от особенностей пациента.

Указанные лекарственные средства могут также найти применение в терапии для лечения незлокачественных пролиферативных заболеваний, таких как, например, рестеноз, атеросклероз, тромбоз, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, артериальная легочная гипертензия, фиброз, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, гемангиомы, аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, склеродерматиты, иммуносупрессоры (например, отторжение имплантов).

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в качестве действующего начала, соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и от желаемого способа введения из числа обычных эксципиентов, которые известны специалисту.

В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, предназначенных для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, внутритрахеального, внутриназального, чрескожного или ректального введения, действующее начало формулы (I), описанной выше, или его возможная соль или возможный сольват, может быть введено в стандартной лекарственной форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным и человеку с целью профилактики или лечения нарушений или болезней, перечисленных выше.

Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, защечного, внутритрахеального, внутриглазного, внутриназального введения, формы для ингаляций, формы для топического нанесения, для чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов.

В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:

Соединение согласно изобретению	50,0 мг
Маннит	223,75 мг
Кроскарамеллоза натриевая	6,0 мг
Кукурузный крахмал	15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25 мг
Стеарат магния	3,0 мг

Настоящее изобретение согласно еще одному аспекту относится к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

О О в которой В1 означает (С1-С₄)алкильную группу;

В2 означает -(СН₂)_П'-В, где п'=0, 1, 2, 3, 4 и В является (С₃-С₅)циклоалкильной группой или (С₁С4)алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора, (С1С4)алкоксигруппой;

и означает карбонильную группу или группу -СН₂-;

Υ, Ζ, V и обозначают, независимо один от другого, группу -СН- или атом углерода, замещенный группой В7, или гетероатом, такой как атом азота или атом серы, или не содержит его, причем цикл должен быть ароматическим и содержать от 5 до 6 звеньев;

В3, В4 означают, независимо один от другого, атом водорода или линейную (С1-С₄)алкильную группу или В3 и В4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С₃-С₅)циклоалкильную группу;

т является целым числом, равным 1, 2, 3, 4;

- 34 019362

К5 означает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу;

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где п=0, 1, 2, 3 и Ь является группой, выбранной независимо из следующих групп:

(С1-С₅)алкильной группы, необязательно замещенной (С₃-С₄)алкоксигруппой;

(С₃-С₅)циклоалкильной группы;

арильной группы, содержащей 6 атомов углерода, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена;

гетероарильной группы, содержащей 5-6 звеньев, в которой по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота или серы, необязательно замещен (С1-С₄)алкильной группой;

гетероциклической насыщенной группы, в которой указанный гетероцикл содержит 4-7 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в любой позиции, в том числе на атоме азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, фтор(С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкильной группы, линейной или разветвленной, (С₃-С₅)циклоалкильной группы или (С₃-С₄)алкилсульфонамидной группы, причем абсолютная конфигурация углерода, замещенного на указанном гетероцикле, может быть К или 8 конфигурацией или рацемической;

К7 означает атом водорода, или (С₃-С₄)алкильную группу, или атом галогена, в форме основания или аддитивной соли с кислотой, в форме сольвата, а также его энантиомеры и диастереоизомеры, включая его смеси.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

К1 означает (С₃-С₄)алкильную группу, и/или

К2 означает -(СН₂)_П'-В, где п'=0, 1 и В является (С₃-С₅)циклоалкильной группой или (С₁С4)алкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора, (С1С4)алкоксигруппой, и/или и означает карбонильную группу или группу -СН₂-, и/или

Υ, Ζ, V и те обозначают, независимо один от другого, группу -СН- или атом углерода, необязательно замещенный группой К7, или гетероатом, такой как атом азота или атом серы, причем цикл должен быть ароматическим и содержать от 5 до 6 звеньев, и/или

К3, К4 означают, независимо один от другого, атом водорода или линейную (С1-С₄)алкильную группу или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С₃-С₅)циклоалкильную группу, и/или т является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, и/или

К5 означает атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу, и/или

К6 означает -(СН₂)_п-Ь, где п=0, 1, 2, 3 и Ь является группой, выбранной независимо из следующих групп:

(С|-С₅)алкильной группы, необязательно замещенной (С1-С₄)алкоксигруппой;

(С₃-С₅)циклоалкильной группы;

арильной группы, содержащей 6 атомов углерода, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена;

гетероарильной группы, содержащей 5-6 звеньев, в которой по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота или серы, необязательно замещен (С₃-С₄)алкильной группой;

гетероциклической насыщенной группы, в которой указанный гетероцикл содержит 5-7 звеньев, по меньшей мере один гетероатом которого выбран из атома азота, атома кислорода, и необязательно замещенной в любой позиции, в том числе на атоме азота, одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора, фтор(С1-С₄)алкильной группы, (С1-С₄)алкильной группы, линейной или разветвленной, (С₃-С₅)циклоалкильной группы или (С₃-С₄)алкилсульфонамидной группы, причем абсолютная конфигурация углерода, замещенного на указанном гетероцикле, может быть К или 8 конфигурацией или рацемической, и/или

К7 означает атом водорода, или (С₃-С₄)алкильную группу, или атом галогена, в форме основания или аддитивной соли с кислотой, в форме сольвата, а также его энантиомеры и диастереоизомеры, включая его смеси.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что и означает карбонильную группу.
4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что цикл, содержащий Υ, Ζ, V и те, выбран из фенильной, пиридиновой, тиазольной, тиофеновой групп.
5. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что К3, и/или К4, и/или К5 означают атом водорода.
6. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что звено -[С(К3)(К4)]_т-и-Ы(К5)(К6) находится в пара- или мета-положении к циклу, с которым оно связано.
7. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из одного из следующих соединений:

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(фениламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

- 35 019362

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилпирролидин-2-ил)метил](метил)амино}-2-оксоэтил)фенил]-№ метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиридин-3-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-(4-{2-[(2-хлорфенил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-этил-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-(4-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-этил-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-

1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-(4-{2-[(2-метоксиэтил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-

1.8- нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]фенил}-1-этил-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтнрндин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-7-(4-{2-[(1-метилэтил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтнрндин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-{4-[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил]фенил}-1-этил-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтнрндин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-N-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пнразин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтнрндин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-№метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2§)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-№метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-N-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пнримидин-4-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-

1.8- нафтнрндин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-N-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(пнридин-4-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтнрндин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-7-(4-{2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-N-метил-4-оксо-7-{5-[2-оксо-2-(пнридин-2-иламино)этил]пиридин-2-ил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1 -этил-№метил-7-{4-[1 -метил-2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил] фенил} -4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-N-метил-4-оксо-7-{6-[2-оксо-2-(пнридин-2-иламино)этил]пиридин-3-ил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1 -этил-7-[4-(2-{ [(4-этилморфолин-3 -ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил] -№метил-4-оксо1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1 -этил-7-[6-(2-{ [(4-этилморфолин-3 -ил)метил]амино}-2-оксоэтил)пнридин-3 -ил] -Ν-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2§)-1-этил-4,4-дифторпирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-N-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтирндин-3-карбоксамид;

2-амино-1 -этил-7-[4-(2-{ [(4-этилморфолин-3 -ил)метил]амино}-1 -метил-2-оксоэтил)фенил] -Νметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2§,4К)-1-этил-4-фторпирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-N-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтирндин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-(2-фторэтил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}N-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтнридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-7-{4-[2-({[(2К)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтнрндин-3-карбоксамид;

2-амино-1 -этил-7-{5-[2-({ [(2К)-1 -(2-фторэтил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]пиридин2-ил}-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтнридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-({[(2К)-1-(2,2,2-1рифторэтил)пирролидин-2ил]метил}амино)этил] фенил}-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-{4-[2-({[(2К)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-1этил-№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1 -этил-№метил-7-{4-[2-({ [4-( 1 -метилэтил)морфолин-3 -ил]метил}амино)-2оксоэтил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтнридин-3 -карбоксамид;

- 36 019362

2-амино-7-[4-(2-{[(4-циклоироиилморфолин-3-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-{5-[2-({[(2К)-1-(2,2-дифторэтил)иирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]ииридин-2ил}-1 -этил-Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(1,3-тиазол-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-[4-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(2-ииридин-3-илэтил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-(4-{2-[(3-морфолин-4-илироиил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(2-ииридин-2-илэтил)амино]этил}фенил)-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(2-фенилэтил)амино]этил}фенил)-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-4-оксо-7-(4-{2-оксо-2-[(3-фенилироиил)амино]этил}фенил)-1,4-дигидро-

1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-Ы-метил-7-[4-(2-{[2-(1-метил-1Н-ииррол-2-ил)этил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-Ыметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-(3-метоксиироиил)-Ы-метил-4-оксо-7-{4-[2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-[4-(2-{ [ 1 -(2,2-дифторэтил)иирролидин-3 -ил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-Ы-метил4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[4-(3-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-3-оксоироиил)фенил]-Ы-метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[4-(4-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-4-оксобутил)фенил]-Ы-метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-4-оксо-Ыироиил-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-[4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил] -Ы-метил-4-оксо-1 (2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1 -циклоиентил-7-[4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил] -Νметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[4-(5-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-5-оксоиентил)фенил]-№метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

1- этил-7-[5-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)тиофен-2-ил]-Д2-диметил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2- амино-7-{4-[2-({[(2К)-1-этилиирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]фенил}-№метил-1-(2метилироиил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1 -этил-7-{4-[1 -({[(2К)-1 -этилиирролидин-2-ил]метил}карбамоил)циклоироиил] фенил}-№ метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1 -этил-7-{2-[2-({ [(2К)-1 -этилиирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-4-ил} №метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-{4-[2-({[(2К)-1-этилиирролидин-2-ил]метил}амино)-2-оксоэтил]-2-фторфенил}-№ метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-[3 -хлор-4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил] -1 -этил-Νметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-[3 -фтор-4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил] -1 -этил-Νметил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-7-[3-метил-4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-1-этил-№ метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1 -(циклоироиилметил)-7-[4-(2-{ [(1 -этилиирролидин-2-ил)метил]амино }-2оксоэтил)фенил] -№метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[4-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)-2-метилфенил]-№ метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-7-[3-(2-{[(1-этилиирролидин-2-ил)метил]амино}-2-оксоэтил)фенил]-№метил-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоксамид;

2-амино-1-этил-№метил-4-оксо-7-{3-[2-оксо-2-(ииридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид;

- 37 019362

2-амино-1-этил-Х-метил-4-оксо-7-{4-[2-(пиридин-2-иламино)этил]фенил}-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоксамид, в форме основания или аддитивной соли с кислотой, в форме сольвата, а также его энантиомеры и диастереоизомеры, включая его смеси.
8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, нение формулы (XI) что соеди- формулы ΗΝΚ5Κ6 в присутствии агента сочетания и основания, вводят в реакцию с соединением причем К1, К2, К3, К4, К6, V, Υ, Ζ, т имеют значения, указанные в п.1.
9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, нение формулы (VII) что соеди- в которой X означает атом галогена, вводят в реакцию с соединением формулы (IXа) в которой О означает (С1-С₄)алкоксигруппу или группу -ΝΚ5Κ6;

К1, К2, К3, К4, К5, К6, V, Υ, Ζ, т имеют значения, указанные в п.1.
10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соединение формулы (VII) вводят в реакцию с соединением формулы (IXЬ) в которой О означает (С1-С₄)алкоксигруппу или группу -ΝΚ5Κ6; X означает атом галогена и

К1, К2, К3, К4, К5, К6, V, Υ, Ζ, т имеют значения, указанные в п.1.
11. Лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с активностью протеинкиназ, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или сольват соединения формулы (I).
12. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью протеинкиназ, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 или фармацевтически приемлемую соль, сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с активностью протеинкиназ.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественные опухоли в жидких средах, хронические или острые лейкозы, лимфоцитарные лимфомы, болезнь Ходжкина и миелопролиферативные синдромы и миелодиспластические синдромы.
15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного сред

- 38 019362 ства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественные солидные опухоли, например злокачественные опухоли легких (Ы8СЬС), костей, поджелудочной железы, кожи, синдром Капоши, внутриглазные меланомы, злокачественные опухоли молочной железы, матки, шейки матки, яичников, эндометрия, влагалища, вульвы, мочеиспускательного канала, полового члена, предстательной железы, карцинома фаллопиевых труб, такие злокачественные опухоли, как ΟI8Τ и анального канала, прямой кишки, тонкого кишечника, толстой кишки, желудка, пищевода, эндокринных желез, щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников, саркомы мягких тканей, саркомы Эвинга, остеосаркомы, фибросаркомы кожи, злокачественные опухоли мочевого пузыря или почек, неоплазмы центральной нервной системы, опухоли позвоночного столба или десмоиды, глиомы ствола головного мозга и глиобластомы, аденомы слизистой оболочки носа и их метастазы.
16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения незлокачественных пролиферативных заболеваний, таких как рестеноз, атеросклероз, тромбоз, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, артериальная легочная гипертензия, фиброз, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, гемангиомы, аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, склеродерматиты, иммуносупрессии.
17. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с активностью протеинкиназ.
18. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественные опухоли в жидких средах, хронические или острые лейкозы, лимфоцитарные лимфомы, болезнь Ходжкина и миелопролиферативные синдромы и миелодиспластические синдромы.
19. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественные солидные опухоли, например злокачественные опухоли легких (Ы8СЬС), костей, поджелудочной железы, кожи, синдром Капоши, внутриглазные меланомы, злокачественные опухоли молочной железы, матки, шейки матки, яичников, эндометрия, влагалища, вульвы, мочеиспускательного канала, полового члена, предстательной железы, карцинома фаллопиевых труб, такие злокачественные опухоли, как ΟI8Τ и анального канала, прямой кишки, тонкого кишечника, толстой кишки, желудка, пищевода, эндокринных желез, щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников, саркомы мягких тканей, саркомы Эвинга, остеосаркомы, фибросаркомы кожи, злокачественные опухоли мочевого пузыря или почек, неоплазмы центральной нервной системы, опухоли позвоночного столба или десмоиды, глиомы ствола головного мозга и глиобластомы, аденомы слизистой оболочки носа и их метастазы.
20. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения незлокачественных пролиферативных заболеваний, таких как рестеноз, атеросклероз, тромбоз, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, артериальная легочная гипертензия, фиброз, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, гемангиомы, аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, склеродерматиты, иммуносупрессии.
21. Комбинация по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 по меньшей мере с одним химиотерапевтическим агентом, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с активностью протеинкиназ.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2