TW201004955A - Pyridopyridone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents
Pyridopyridone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TW201004955A TW201004955A TW098122666A TW98122666A TW201004955A TW 201004955 A TW201004955 A TW 201004955A TW 098122666 A TW098122666 A TW 098122666A TW 98122666 A TW98122666 A TW 98122666A TW 201004955 A TW201004955 A TW 201004955A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- ethyl
- amino
- compound
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
201004955 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在7位上經芳基或雜芳基取代之^定并吼 。定酮衍生物,該芳基或雜芳基自體視情況經_[c(R3)(R4)]m_ U-N(R5)(R6)型單元取代;係、關於其製備以及關於其作為 PDGF(血小板衍生的生長因子)配體受體及可能孔丁3(加3 樣酪胺酸激酶受體)配體受體之激酶活性抑制劑的治療用 途。 【先前技術】 FLT3及PDGF-R受體係酪胺酸激酶受體(TKR)家族中的 第m類成員,其中亦包含幹細胞因子(c_kit)受體及M_ CSF(c-fms)受體。其特徵在於,胞外結構域由5個含有配 體結合區之免疫球蛋白樣結構域及一個跨膜結構域組成, 且胞内部分由一個近膜結構域及一個激酶結構域組成,該 激酶結構域藉由插入結構域分隔成兩部分(分隔結構 域)(Ullrich & Schlessinger,1990)。 配體至TKR之結合可引發受體之二聚合反應及其酪胺酸 激酶部分之激活,從而導致酪胺酸殘基之轉磷酸化(Weiss & Schlessinger, 1998)。因而該等磷酸化殘基用作胞内信號 轉導蛋白之連接點,該等蛋白最終可產生多種細胞反應: 細胞保持、分裂、增生、分化或遷移(Claesson-Welsh, 1994)。 編碼FLT3之基因位於染色體13ql2上(Rosnet等人, 1992)且編碼具體而言由造血細胞且更具體而言由未成熟 141103.doc 201004955 細胞(例如造血幹細胞及骨髓及淋巴多能祖細胞)表現之 FLT3蛋白(CD 135抗原),且其表現在造血細胞分化期間消 失。其配體即FLT3配體可引發受體之二聚合反應,隨後受 體之胞内部分發生自體磷酸化,此導致信號轉導級聯之激 活。受體與其配體之激活結果係多能祖細胞之存活及擴 充。 業内已揭示PDGF受體之兩種亞型,即PDGF-Ra鏈及 PDGF-ΙΙβ鏈,其在與其配體結合後可發生均二聚體化或雜 二聚體化,並引發胞内信號轉導。PDGF受體基本上由源 自間充質的細胞表現,且尤其存在於纖維母細胞、平滑肌 細胞、周細胞及神經膠質細胞上(Ross等人,1986, Heldin,1 992)。 血小板衍生的生長因子PDGF是一種分子量約為30 000 道爾頓之蛋白質,其基本上由血小板分泌,其次由内皮、 血管平滑肌及單核細胞分泌。其係由兩個多肽鏈經由二硫 橋鍵連接在一起而形成,且可形成均二聚體或雜二聚體。 業内闡述四種基因(7p22、22ql3、4q31及1 lq22)可編碼四 種不同多肽鏈(A、B、C及D),該等多肽鏈在二聚合後可 產生5種生物活性配體PDGF-AA、BB、CC、DD及AB(相關 綜述參見:Yu等人,2003)。該結合具有特異性,尤其包 括PDGF-AA對α亞型受體之結合、PDGF-D對BB形式之結 合、以及PDGF-C對α及α/β形式之結合。PDGF配體係強有 力的促細胞分裂原,且亦與細胞遷移、存活、凋亡及轉化 現象有關。 141103.doc 201004955 PDGF-R α、(3&FLT3之功能抑制劑介入到多種治療領域 中。在其中可能涉及該等受體之病理生理現象中,包括液 體癌症或白血病、具有或不具有靶向轉移的腫瘤細胞及/ 或腫瘤性環境細胞(血管細胞、纖維母細胞)之實體癌症、 纖維化及血管疾病: A.液艘癌症 白血病具有不同類型且影響骨髓腔室或淋巴腔室。 心I"生月知白血病(AML)產生之白血病細胞中1 〇〇%會出現 FLT3之表現,且因而FLT3會刺激白血病細胞之存活及增 生(Canrn等人,1996; Drexler等人,1996,以扣化匕}等 人,1996)。 此外,在22〇/〇-3 0〇/〇成人AML及110/〇嬰兒AML·中FLT3係激 活突變之位點。最通常的情況係受體跨膜區中的串聯重複 (ITD)(更具體而言外顯子14及15)。該等突變保留閱讀框且 其大小可介於1 8與1 1 1個鹼基對之間。更容易地,在約7〇/〇 的AML中’在位於激酶結構域中之殘基D835處發現點突 變。在多數情況下,FLT3 ITD形式具有較大的復發風險且 標誌著具有低存活率預測。該兩種類型的突變產生與配體 刺激無關之激酶結構域的組成型活性,且已證實可在活體 外及活體内轉化造血細胞(Mizuki等人,2〇〇〇 ; Tse等人, 2000)。Kelly等人(2002)在小鼠骨髓重建模型中已成功地 證實,FLT3 ITD可造成骨髓增生症候群。 多個研究小組已報導了在活邀命及活體内使用酪胺酸激 酶活性抑制劑的價值’且近來,在FLT3 ITD骨髓重建模型 141103.doc 201004955 中,已證實此抑制劑能使腫瘤衰退並提高動物之存活率 (O'Farrell, 2003)。 此外,最近的數據證實了組合使用此等抑制劑與細胞毒 性劑(例如柔紅黴素)之價值(Levis等人,2004)。 令人感興趣地,AML型母細胞亦可過表現其他具有激酶 活性之受體,例如c-kit或PDGF-R。 骨髄增生/發育異常症候群 在骨髓增生症候群中經常報導染色體易位之後的細胞遺 傳學異常。該等重排產生具有酪胺酸激酶活性之失調融合 蛋白,其與母骨髓細胞增生有關。 -具有PDGF-RP激酶活性之融合蛋白 具有PDGF-ΙΙβ激酶活性之融合蛋白係由PDGF-ΙΙβ之胞内 部分及另一方面另一蛋白之N-末端結構域(通常轉錄因子) 組成。在慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)中尤其報導 下列:Rab5/PDGF-Rp、H4-PDGF-RP、HIP1-PDGF-RB 或 Tel/PDGF-ΙΙβ。後者係一最常見者。其係由t(5; 12) (q31;p 12)易位產生且編碼由Tel轉錄因子之N-末端部分及 PDGF-ΙΙβ之C-末端部分組成之融合蛋白。存在於Tel部分 中之寡聚化結構域產生融合蛋白之二聚合形式且產生激酶 結構域之組成型活性。該蛋白顯示在若干情況下能在活體 外轉化造血細胞且其尤其以M· Carrol等人(PNAS, 1996, 93,14845-14850)之文章中詳細描述之方式進行轉化。在 活體内,該融合蛋白可造成骨髓細胞之過度增生症候群 (Ritchie等人,1999)。 141103.doc 201004955 此外,在動物以及人類臨床中,已證實酪胺酸激酶活性 抑制劑可抑制母細胞之增生且可消除白血病發病過程。 -具有PDGF-Ra活性之融合蛋白 業内已報導兩種包括PDGF-Rct之融合蛋白:bcr-PDGF-Rcx,存在於非典型慢性骨髓白血病(CML)中;以及 FIP1L1-PDGF-Ra,可見於白血病亞群即LEC「嗜酸性粒細 胞白血病」中,源自嗜酸性粒細胞過多症候群(Griffin等 人,2003)。該融合蛋白具有PDGF-Ra之激酶結構域的組 成型活性且係該等細胞異常增生的原因。 PDGF-Ra之激酶活性抑制劑已對陽性FIP1L1-PDGF-Ra 細胞之增生展示功效,且抑制劑化合物近來已表明可用於 HES/CEL適應症。 因而,與本發明化合物一樣抑制PDGF-R a及β之激酶活 性及FLT3wt及FLT3ITD活性證明對AML·具有治療益處。 除AML及骨髓增生症候群外,亦可令人感興趣的係用此 等抑制劑靶向其他白血病,包含ALL-Β及ALL-T(急性淋巴 白血病-B或-T),其中亦表現FLT3。此外,借助於FLT3在 造血幹細胞上之正常表現及其在白血病幹細胞上之表現狀 況,可證明F L T 3之激酶活性抑制劑對涉及白血病幹細胞可 造成復發或抗性之所有白血病(包含CML)皆具有益處。 B.實體癌症 PDGF-R a及β受體之酪胺酸激酶活性抑制劑可藉由直接 把向腫瘤細胞(其由於具有自分泌或旁分泌活性而對PDGF-R之ΤΚ抑制活性敏感)、或藉由靶向環境細胞(其藉由使網 141103.doc 201004955 絡去穩定而促使與其他治療劑結合)而用於實體癌症。 -托向腫瘤細胞之實體癌症的實例 *軟組織癌症:尤因氏肉瘤 尤因氏肉瘤係一種主要影響兒童及青少年(平均年齡為 1 3歲)的骨癌。其涉及1 0%的原發性骨腫瘤且轉移風險較 高。其係一種罕見腫瘤,每年每1 〇〇萬人中有2-3個人患 病。該等腫瘤細胞的特徵在於:編碼EWS/FLI1融合蛋白 之t(ll;22)染色體易位。 造成發病的細胞係彼等間充質細胞,其表現PDGF-ΙΙβ受 體,該受體在PDGF-BB刺激下引發尤因氏肉瘤細胞之遷移 及生長(1^611等人,2003)。此外,2界61'1^1'及]^^丫(2001)已 證明尤因氏肉瘤細胞可表現PDGF-C。 上述該等細胞亦表現c-kit TKR受體,且在小鼠異種移植 模型中已證實PDGF-R及c-kit之激酶活性抑制劑能抑制尤 因氏肉瘤系之腫瘤生長(Merchant等人,2002)。 *結締組織腫瘤(GIST,皮膚纖維肉瘤) -GIST(胃腸道間質腫瘤)
Fletcher小組(2004)之研究表明在15%的GIST中KIT既未 突變亦未過表現(KIT-wt)。該等作者觀察到PDGF-Ra受體 具有強烈過表現。此情形在該等GIST KIT-wt中約佔三分 之一。就PDGF-RA之突變而言,作者們在KIT正常之案例 中觀察到該等突變(35%)。突變PDGF-RA具有較高的組成 型酪胺酸激酶活性且在842位影響天冬胺酸。c-kit及 PDGF-R之兩種激酶活性抑制劑以與尤因氏肉瘤相同之方 141103.doc 201004955 式對突變PDGF-Ra細胞之增生展示活體外及活體内功效 (Le Tourneau等人,2007 ; Corless等人,2005)。 -皮膚纖維肉瘸(〇31*丨61'-卩61^811(1氏肉瘤或隆突或£)卩8?)
Darier-Ferrand氏皮膚纖維肉瘤(或DFSP)係具有中間惡 性梭形細胞之皮膚腫瘤’其特徵在於:在切除手術不充分 之情況下會緩慢發展且具有彳艮高的復發風險。19 9 〇年人們 發現在95%之案例中存在基因異常,且尤其證明染色體17 及 22 t(l7_22)(q22;ql3)易位,此導致基因 COL1A1 及 PDGF B之融合且大量PDGF B過表現其酪胺酸激酶受體pDGF R。抑制PDGF-R之激酶活性係頗具前景之治療方法,此乃 因其在免疫缺陷小鼠之活體外可抑制腫瘤細胞之增生及使 其凋亡,且在活體内於腫瘤移植模型中其可使腫瘤生長減 夕(Sjiiblom T.專人,2001)。此外,臨床研究已證實此分 子在DFSP中之功效(完全或全部消除穴有關综述參見
McArthur, 2007)。 *神經膠質瘤及惡性膠質瘤 惡性膠質瘤係最廣泛且最具侵害性的腦腫瘤,且中值存 活期約為一年。PDGF&其受體(α&ρ)經常表現於神經膠質 瘤中。自分泌/旁分泌環路可能是造成該等腫瘤致病性之 原因PDGF-Ra受體優先表現於腫瘤細胞中,而pDGF_p X體優先表現於腫瘤之血管内皮細胞中。阻斷PDGf_R之 激酶活性展示以下功效·· 1)在活體外減少軟瓊脂中之菌落 數畺且抑制細胞系之增生,2)在裸小鼠移植模型中減少腫 瘤生長,及3)與輻照組合用於惡性膠質瘤系細胞之顱内移 141103.doc -10· 201004955 植模型中(Oerbel等人,2006 ; Geng等人,2005,Strawn等 人,1994 ; Chin等人,1997)。 因而,本發明化合物對尤因氏肉瘤、GIST及皮膚纖維肉 瘤有利,且亦對硬纖維瘤、血管瘤及其他存在PDGF-R表 現數據之纖維肉瘤有利。 C.在腫瘤環境中靶向PDGF-R 血管生成 腫瘤環境中的細胞係癌症形成中不可分割的一部分,無 論在原發性還是繼發性腫瘤(轉移)情況下皆如此。在表現 PDGF-R及已證明該受體在此方面之作用之環境細胞中, 包含血管壁細胞即周細胞及平滑肌細胞,以及活化纖維母 細胞。 企管生成係自先前存在之血管或藉由骨聽細胞之動員及 分化生成新血管的過程。因而,在腫瘤之新生血管形成過 程中可同時觀察到内皮細胞之不受控增生及成血管細胞自 骨髓之動員。在活體外及活體内皆已證實若干種生長因子 皆刺激内皮增生,例如VEGF及FGF。除該等機理外,人 們亦已證明壁細胞(例如周細胞及平滑肌細胞)參與使新形 成之血管穩定。PDGF-Rp之失效造成小鼠周細胞缺陷且在 柱娠結束時由於微出血及水腫而導致動物死亡(Hellstrdm 等人,1999,Hellstrdm等人,2001)。在成功的移植研究 中表明,周細胞對PDGF-R^之表現對於其藉由腫瘤血管經 由内皮細胞保留PDGF-B之募集、以及腫瘤細胞所分泌之 PDGF-B而募集十分必要(Abrams son等人,2003)。在胰腺 141103.doc -11 - 201004955 腫瘤之轉基因模型RiplTag2中,Song等人亦證實PDGF-Rp 在得自骨髓之髓中血管周祖細胞上之表現,該等祖細胞分 化成包圍腫瘤的成熟周細胞。 阻斷PDGF-R對腫瘤周細胞之活性之價值藉由在動物模 型(胰腺腫瘤之轉基因模型及神經膠質腫瘤模型)中使用 PDGF-R之酪胺酸激酶活性抑制劑來證明,且人們發現與 VEGF-R之激酶活性抑制劑結合對腫瘤生長具有深遠影響 (Bergers等人,2003)。文獻數據(Cao等人,2002,Fons等 人,2004)已證明,PDGF-Ra及PDGF-C干預血管生成且干 預内皮祖細胞至諸如周細胞及平滑肌細胞等細胞之分化。 活化織維母細胞 PDGF-R大量存在於腫瘤間質中,且可見於活化纖維母 細胞(成肌纖維母細胞)上。在兩個研究中已證實,PDGF-R 抑制劑或拮抗劑與細胞毒性劑之結合使得卵巢癌(Apte等 人,2004)及胰腺癌(Hwang等人,2003)中微血管密度降 低。PDGF-R^可調節腫瘤間質組織之壓力(Heuchel等人, 1 999)且PDGF-R抑制劑及化學治療劑之共投與可藉由降低 腫瘤内壓力來改良其至腫瘤細胞中之遞送(〇1'丨『£'〇11-Etienne,1 999)。最後,在鼠類模型中,投與PDGF-R之激 酶活性抑制劑可改良腫瘤對化學治療劑之消耗且從而增大 其功效(Griffon-Etienne, 1999 ; Pietras 等人,2002 ; Pietras等人,2003)。該等作用毫無疑問地係TAF(與腫瘤 有關之纖維母細胞)亦稱為CAF(與癌瘤有關之纖維母細 胞)(該等係存在於腫瘤周圍的活化纖維母細胞且其表現 141103.doc -12- 201004955 PDGF-R)之作用,如Hwang 等人(2008)、Kain 等人(2008)及
Pietras等人(2008)在活體内胰腺癌及子宮頸癌發生模型中 之新近研究所闡述。用腫瘤細胞所產生之PDgf配體刺激 可刺激纖維母細胞,此產生細胞外基質且從而增大間質張 力。因而,降低該張力可有助於藥物遞送至腫瘤中並因此 增大其功效。因而,存在於腫瘤間質中之活化纖維母細胞 係腫瘤學令的新穎治療目標(有關綜述參見B〇uzin & Feron,2007) ° 轉移 若干個研究表明,PDGF-R及PDGF-配體對與轉移形成 有關’毫無疑問地此係由於其藉由血液循環、但亦借助於 對淋巴血管生成之直接影響而對血管生成及轉移產生作 用,且因而轉移由淋巴管傳播^ 一篇綜述特別記載了 PDGF-BB在淋巴血管生成及淋巴轉移中的直接作用等 人’ 2〇〇5)。然而,大多數研究涉及到PDGF_r在轉移環境 中之表現’該等轉移促使患有及形成繼發性腫瘤。最經常 報導之實例係骨轉移之形成。 *鈾列腺癌症之實例: 骨通常係轉移位點。死於前列腺癌症之患者中有85%_ 100%患有骨轉移。化學治療可在不加劇病情之情況下提 问存活率及總體存活率,但由於同一患者體内骨轉移之極 大差異’化學治療並不具有治癒性。藉助免疫缺陷小鼠模 型已證實,pdgf_bb在成骨細胞骨轉移之活邀疗形成方面 具有重要作用(Yu等人,2003)。PDGF-DD本身可加速前列 141103.doc -13- 201004955 腺腫瘤細胞之生長且增大其與間質細胞之相互作用。已證 明在前列腺癌症中表現P D G F α及β受體之案例分別為6 2 〇/〇 及75%。此外,免疫組織化學研究已證實前列腺腫瘤及其 轉移皆表現PDGF-R(Hwang等人,2〇〇3)。Kim等人’ (2003)已證實PDGF_R係在骨轉移上表現且血管内皮細胞取 決於轉移。在鼠類模型中’ PDGF_R之酪胺酸激酶抑制劑 與細胞毒性劑之組合可顯著減少前列腺癌症之骨轉移 (Uehara等人,2003)。此外,該相同組合可導致腫瘤細胞 及血管内皮細胞凋亡且抑制骨内腫瘤細胞之生長。阻斷該 等受體及其在骨内之信號轉導途徑是一種新穎的治療方: (Hwang等人,2003 ; Uehara等人,2〇〇3)。人類臨床研究 表明,在患者患有激素抵抗性前列腺癌症及骨轉移的情況 下藉由PDGF-R抑制劑與細胞毒性劑之組合可 果。事實上,在糊患者中已觀察到標記物(前列= 性抗原)PSA之降低>5G%。PSA響應之平均持續時間係_ 月且存活而病情不加劇的持續時間係丨丨個月。 根據該等各個研究可以看出’由於本發明化合物對環境 細胞之作",故其與其他治療藥劑(例如細胞毒性劑或血 管生成抑制劑)之組合對治療實體癌症很有價值。 ϋ·織維化 纖維化通常係原發性事件的原因,例如癌症、 治療、肝炎或酒精中毒。業内已清楚地證明叩触由 射療法引起之肺纖維化(包含石棉肺)、腎臟纖腎 腎炎)及髓質性纖維化(通常與白血病及巨核細胞 以 141103.doc • 14. 201004955
及肝臟及胰腺纖維化(與酒精中毒或肝炎有關)有關(有關綜 述參見J.C. Bonner, 2004)。具體而言,PDGF之過表現已 得到清楚的證實,且亦已報導活體内模型中採用PDGF-R 之TK活性抑制劑的結果。在該等研究中,Einter等人 (2002)之研究已證實PDGF-CC係腎臟纖維化之強力引發 劑。該等作者在單側尿道結紮模型中測試了中和抗體之功 效,其中纖維化之發展特別迅速。他們觀察到極為顯著的 抗纖維化效果,且成肌纖維母細胞之累積減少、細胞外基 質之累積減少及膠原IV沈積物減少。在小鼠博來黴素引發 之肺纖維化模型上實施之另一研究表明PDGF-R之TK活性 抑制劑藉由抑制間質細胞增生而阻止纖維化之功效(Aon〇 等人,2005)。在石棉引發之纖維化模型中,PDGF-R TK 抑制劑可降低肺實質中纖維化之加劇及膠原之沈積 (Vuorinen K., Gao F., Oury T.D., Kinnula V.L., Myllarniemi M. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia. Exp. Lung Res. 2007年9月;33(7): 357-73)。若干個研究小組已證明 PDGF-R與肝臟纖維化有關。已清楚地證實,PDGF-BB及 DD對肝星狀細胞具有致纖維性特性(Rovida等人,2008 ; Borkham-Kamphorst 等人,2007)。在活體内,PDGF-R TK 抑制劑能在大鼠膽管結紮模型中減弱早期發作之纖維形成 (Neef等人,2006)。 因而,根據參考文獻數據可以看出,本發明化合物對各 種類型的纖維化皆有治療價值。 141103.doc -15- 201004955 E.企管疾病:動脈粥樣瘦化、再狹窄症及動脈硬化 血管平滑肌細胞之增生及遷移導致動脈内膜肥大,且因 此其在動脈粥樣硬化以及血管成形術及動脈内膜切除術後 之再狹窄症中起主要作用。在動物模型中於活體外及活體 内皆已清楚地證明PDGF與該等現象有關。在活體内, PDGF表現之增加尤其在豬靜脈移植模型中得到證實。此 外’亦已證實PDGF-R之TK活性抑制劑因此可減小ApoE-KO糖尿病小鼠(經鏈脲黴素治療之動物)之胸及腹動脈的損 傷尺寸。另一研究表明,在「球囊損傷」及「冠狀動脈再 狹窄症」模型中抑制PDGF(TK或PDGF A反義物)引發之信 號轉V可使新内膜形成減少(DegUChi J.,1999,Ferns等 人 1991 ’ Sirois 專人 ’ 1 997,Lindner 等人,1995)。 因而’在治療與血管平滑肌細胞增生有關的病變(例如 動脈粥樣硬化、血管成形術後或血管内修復體(支架)插入 後或在主動脈-冠狀動脈分流手術期間出現的再狹窄症) 中’ PDGF-R之酪胺酸激酶活性抑制劑(例如本發明化合物) 是一種可選擇的治療’其可單獨使用或與該等病變所涉及 之其他成長因子的拮抗劑(例如FGF)組合使用。 由於本發明化合物對PDGF-R之TK活性具有抑制活性, 因此其看來對治療該等血管疾病很有價值。 F•其他 本發明化合物看來可適用於其他病變,包含特發性肺動 脈四壓(PAHT)。PAHT的特徵在於肺動脈内的壓力出現較 大且持續的升尚’此導致右心室功能不全,且經常導致患 I41103.doc -16· 201004955 者死亡。其與肺血管平滑肌 K增生及遷移增加有關。
Schemuly等人(2〇〇5)已證實抑 . 、卩則體之酪胺酸激酶 活性可明顯改良疾病之發展。 钩運此目的,他們尤其使用 大鼠實驗性肺動脈高壓模型,該等大鼠係藉由投盘野百入 ㈣天來獲得。所有經治療大鼠皆存活下來,而未治療對 照群組申有50%大鼠死亡。 【發明内容】 本發明之一種標的物係對應於式⑴之化合物: 〇 〇
其中 R1表示(CVC4)烷基 R2表示-(CH2)n.-B, 環烷基或烷基 C4)烷氧基取代, 其中 n'=〇、1、2、3、4 且 B係(c3-C5) ’其視情況經一或多個氟原子或((:丨_ U表示羰基或-CH2*·基團, Y、Z、V及W相互猸☆沾主— 也表不-CH-基團或視情況經基團 R7取代之碳原子或雜原子(例如氮原子、硫原子或氧原 子)、或不含原子’應瞭解該環必需為芳香族且係%或卜 員, R3、R4相互獨立地表 示氫原子或直鏈(Cl_c4)烷基 或 141103.doc 201004955 者R3及R4與其所連接的碳一起形成環烷基 m係等於1、2、3、4之整數, R5表示氫原子或(Ci_c4)烷基, 3且L係獨立地選自下 R6表示-(CH2)n-L其中 n=〇、 列基團之基團: 〇 (c〗-C5)烷基,其視情況經(Ci_C4)烷氧基取代, 〇 (c3-c5)環烷基, 〇芳基,其包括6個碳原子且視情況經一或多個鹵素原 子取代, 〇 5-或6-員雜芳基,其包含至少一個選自氮或硫原子之 雜原子,視情況經(C广CO烷基取代, 〇飽和雜環,其中該雜環係包含至少一個選自氮原子 及氧原子之雜原子的4-至7-員環,且視情況在任何位 置、包含在氮原子上經一或多個選自下列之取代基 取代:氟原子、(CrCd氟烷基、直鏈或具支鏈(C「 烷基、(c^c:5)環烷基及(Ci_c4)烷基磺醯胺基團’ R7表不氫原子或(Cl-C4)烷基或鹵素原子。 本發明之—種標的物係對應式(I)之化合物:
141103.doc 18· 201004955 R1表示(C1-C4)炫基’ 、2、3、4且3係(C3_C5)環 一或多個氟原子或(C丨-C4) R2表示-(CH2)n,-B其中 n'=〇、j 燒基或(C1 - C4)烧基’其視情況經 烷氧基取代, U衣不规签 Y、Z、V及W相互獨立地表千* 衣不-CH-基團或視情況經基團 R7取代之碳原子或雜原子(例如氮原子、硫原子或氧原
子)、或不含原子,應瞭解該環必需為芳香族且係5_或6_ 員, R3、R4相互獨立地表示氫屌 虱原子或直鏈(C丨-C4)烷基,或 R3及R4與其所連接的碳—起形成π3·。)環烷基, m係等於1、2、3、4之整數, R5表示氫原子或烷基, R6 表示-(CH2)n-L 其中 n=〇 列基團之基團: 2、3且L係獨立地選自下
° (CVCO烧基’其視情況經(cvc4)院氧基取代, 〇 (C3-C5)環院基, Μ 土’、包括6個奴原子且視情況經—或多個齒素原 子取代, 〇 5-或6-員雜芳基,其包含至少—個選自氮或硫原子之 雜原子,視情況經(CrC4)烷基取代, °飽!7雜環,其中該雜環係包含至少-個選自氮原子 _子之雜原子之5•至7•貝環’且視情況在任何位 、包合在氮原子上經—或多個選自下列之取代基 141103.doc -19- 201004955 取代··氟原子、(Ci-CJ氟烧基、直鏈或具支鏈(c「 C4)烷基、(c3-C5)環烷基及((VC4)烷基績醯胺基團, R7表示氫原子或(Ci-CJ烷基或鹵素原子。 【實施方式] 式⑴之化合物可包括一或多個不對稱;6炭原子。因此,其 可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異 構體及非對映異構體及其混合物(包括外消旋混合物)構成 本發明之一部分。 舉例而s,當L表示雜環時,該雜環上經取代碳之絕對 組態可係R或S。 式(I)之化合物尤其可以驗或酸加成鹽之形式存在。該等 加成鹽構成本發明之一部分。 該等鹽可用醫藥上可接受之酸來製備,但用於(例如)純 化或分離式(I)化合物之其他酸的鹽亦構成本發明之—部 分。 式⑴之化合物亦可以溶合物形式(即,以與一或多個溶 劑分子締合或結合之形式)存在。此等溶合物亦構成本發 明之一部分。 在本發明之上下文中,使用下列定義: •「烷基」:含有"個碳原子(較佳地1-4個碳原子)且為 直鏈或當Μ鏈含有至少3個碳原子時可為具支鍵或環 狀(包含僅部分環化)之飽和脂肪族基團。可提及之 包含甲基、己基、丙基、異丙基、丁基、異丁基:第 二-丁基、甲基環丙基、戊基、2,2_二甲基丙基、己 141103.doc -20- 201004955 庚基等基m,以及τ文所定義之環燒基; ㈣基:含有3_7個碳原子(較佳地3_5個碳原 部碳原子皆納入環中之頊壯护奚 ;,、王 基、璟丁其可提及者係環丙 土 、 土、5衣戊基、環己基及環庚基; •烷氧基:基團-〇_烷基’其中該烷基係如上文所定義 鹵素原子:氟、氯、溴或碘; 或多個氫
-i代烧包括如1文所定義之烧基且其一 原子,’二如上文所定義之_素原子取代之基團; -雜原子:氮、氧或硫原子; 芳基.6_員單環芳香族基團,例如苯基; 才准方基.包含介於丨與3個之間之如前文所定義雜原子 的5_至7_員單環芳^族基團。可提及之實例包含。比咬、 吡嗪、嘧啶、咪唑、吡咯、噻吩及噻唑基團; 雜% •包含一或多個如前文所定義之雜原子的5-至7-員 環狀烷基。可提及之實例包含吡咯啶、嗎啉、六氫吡 啶及六氫吡嗪基團。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,可提及者係如下 所定義之一組化合物: R1表示(Ci-c4)烷基, 及/或 R2表示-(CH2)n,-B其中n,=0、1且B係(C3_C5)環烷基或(C,- C4)烷基,其視情況經一或多個氟原子或(CrC4)烷氧基取 代, 及/或 141103.doc -21 - 201004955 u表示羰基或-CH2-基團, 及/或 Y、Z、V及W相互獨立地表千rH㈤ 表不-CH·基團或視情況經基團 R 7取代之破原子或雜原子(例如惫后名+ — j如乳原子或硫原子)、或不含 原子,應瞭解邊環必需為芳香族且係5 _或&員, 及/或 ' R3、R4相互獨立地表示氣原子或直鍵(Ci_c4)烧基,或 者R3及R4與其所連接之碳—起形成(C3_C5)環烷基, 及/或 ^ m係等於1、2、3、4之整數, 及/或 R5表示氫原子或(Cl_C4)烷基, 及/或 R6表示-(CH2)n-L其中 n=〇、1、? 2 3且L係獨立地選自下 列基團之基團: 〇 (c,-c5成基,其視情況經(Ci_C4)烧氧基取代, 〇 (C3-C5)環烷基,
〇 ^基’其包括6個碳片;B 京子且視情況經一或多個_素 子取代, 〇 5-或6-員雜芳基,其包含至少一個選自氮或硫原子之 雜原子,視情況經(Cl_C4)烷基取代, :!雜%,其中該雜環係包含至少-個選自氮原子 之雜原子之5•至7_員環,且視情況在任何位 i3在氮原子上經一或多個選自下列之取代基 141103.doc -22- 201004955 取代:It原子、(C1-C4)氟统基、直鏈或具支鏈(Ci_ 烷基、(c3-c5)環烷基及(CrCd烷基磺醯胺基團, 及/或 R7表示氫原子或(Ci-CJ烷基或鹵素原子。 在作為本發明標的物之式(I)化合物中,第一分組化合物 係由U表示幾基之化合物組成。 在作為本發明標的物之式(I)化合物中,第二分組化合物 係由U表示-CH2-基團之化合物組成。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第三分組化合物 係由包括Y、Z、V及W之環係選自苯基、吡啶、噻唑及噻 吩基團之化合物組成。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,苐四分組化合物 係由R3表示氫原子之化合物組成。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第五分組化合物 係由R4表示氫原子之化合物組成。 在作為本發明標的物之式(I)化合物中,第六分組化合物 係由R5表示氫原子之化合物組成。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第七分組化合物 係由L表示視情況經(Ci_C4)烷氧基取代之(Ci_c5)烷基之化 合物組成。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第八分組化合物 係由L表示(C3_C5)環烷基之化合物組成。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第九分組化合物 人由L表示包合至少一個選自氮或硫原子之雜原子且視情 141103.doc -23- 201004955 况經(C^-C:4)烷基取代之5_或6_員雜芳基之化合物組成。較 佳地,雜芳基係選自吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、吡咯及噻 唑基團。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第十分組化合物 係由L表示飽和雜環之化合物組成,其中該雜環係包含至 ^個選自氮原子及氧原子之雜原子之5_至7_員環,且視 情況在任何位置、包含在氮原子上經一或多個選自下列之 取代基取代:氟原子、(ci-c〇氟烷基、直鏈或具支鏈(Ci_ )、元土 (C3_C5)%_烧基及(Ci-C4)烧基續酿胺基團。較佳 地,5亥雜環基團係選自吡咯啶及嗎啉基團。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中,第十一分組化合 物係由m等於1之化合物組成。 在作為本發明標的物之式(I)化合物中,第十二分組化合 物係由鏈-[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6)相對於其所連接之環係 對位之化合物組成。 在作為本發明標的物之式(I)化合物中,第十三分組化合 物係由鏈-[C(R3R4)]m_U N(R5)(R6)相對於其所連接之環係 間位之化合物組成。 全部組及分組可相互獨立地或組合使用以得到本發明化 合物。 在對應於作為本發明標的物之化合物之組及分組的組合 中’可提及者係對應於以下化合物之第一組合: u表示幾基, R3、R4表示氫原子, 141 ]〇3.d〇c •24- 201004955 R5表示氫原子, R·7表不氯原子, m等於1, 且 Rl、R2、Y、Z、V、W、R6、η 皆如上 文所定義 可提及者係對應於以下本發明化合物之第二組人. R1表示(C^-Cj)烧基, R2 表示-(CH2)n,-B 且 n,= 0 或 1 且 B 係(C3-C5) C4)烧基, 環烷基或(C,
u表示羰基, Y、Z、V、W相互獨立地表示雜原子、經基團以取代之 碳原子或-CH-基團, R7表示氫或鹵素原子或(C^-Cd烷基, R3表示氫原子, R4表示氫原子或(Cl_c4)烷基, R5表不氮原子, R6表广(CH2)n-L’m表示選自下列基團之基團: 〇芳基,其包括6個碳原子且視情況經—或多個函素原 子取代, %或6-員雜芳基,其包含至少一個選自 雜原子, 氮或硫原子之 〇 飽㈣環,其中該雜環係包含至少—個選自氮原子 及氧原子之雜原子的5_或6·員環,且視情況在任何位 置、 取代 包含在氮原子上經一或多 .氟原子、(C1_C4)氟烷基 個選自下列之取代基 、(C^Cd烧基及(C3- 141103.doc -25- 201004955 c5)環烷基, m等於1, 且η係如上文所定義。 可提及者係對應於以下本發明化合物之第三組合: R1表示(CVCU)烷基, R2表不 _(CH2)n,_B 且 n,=〇、i、2、3、4且 Β係烧 基 9 u表示幾基, y z v、w相互獨立地表示雜原子、經基團R7取代之 碳原子或-CH-基團, R7表不氫或鹵素原子或(c〗_c〇烷基, R3表示氫原子, R4表示氫原子, R5表示氳原子, 表+丁(CH2)n-L ’其中L表示選自下列基團之基團: “土 /、匕括6個石厌原子且視情況經一或多個齒素 子取代, 〇 5-或6-員雜芳基,其 ^ ^ 再包含至少一個選自氮或硫原子之 雜原子, 〇飽和雜環,豆中兮 、^ _衣係包含至少一個選自氮原子 及乳原子之雜原子之 果,^ 或6-貝裱,且視情況在任何位 取代匕::亂原子上經—或多個選自下列之取代基 ^子、(CVC撕基W4)烧基, m等於1, 141103.doc -26. 201004955 且η係如上文所定義。 可提及者係對應於以下本私明 一 發月化合物之第四組合: R1表示(Cj-C4)院基, R2表示基團-(CH2)n,-B ,其中 备 ,、Υ η -〇、i、2、3、4立 3係 (CVC4)烷基, U表不域基, Y、Z、V、w相互獨立地表 表不雜原子或-CH-基團, R3表示一氫原子, R4表示一氫原子, R5表示氫原子, j 丁(CH2)n_L,其中L表示選自下列基團之基團: 方土 Ί括6個碳原子且視情況經素原 子取代, 〇 5-或6-員雜芳基, 他広7 其包含至少一個選自氮或硫原子之 雜原子, 〇飽和雜環,复击4 Λ β /、该雜環係包含至少一個選自氮原子及 氧原子之雜2 、之5_或6·員環,且視情況在任何位 置、包含在t7 m 代:氣原子、(Γ子上經一或多個選自下列之取代基取 k!-c4)烷基及(C3_c5)環烷基, 且爪及11皆如前文所定義。 可k及者係對應於、, Μ ; U下本發明化合物之第五組合: R1表示(Cl')燒基, R2表示基團口、 2)η’-β,其中 n’=〇、1、2、3、4 且 ft 总 (CVC4)烷基, 4且β係 141103.doc •27- 201004955 u表示羰基, Υ、Z、V、W表示-CH-基團, R3、R4表示氫原子, R5表示氫原子, R7係氫原子, R6表示-(CH2)n-L,其中L表示視情況經(CVC4)烷氧基取 代之直鏈或具支鏈(C^-Cs)烷基或(C3-C5)環烷基, m等於1, 且η係如上文所定義。 對應於以下本發明化合物之第六組合: R1表示(CVC4)烷基, R2 表示基團-(CH2)n.-B,其中 η’ = 0、1、2、3、4 且 Β 係 (CVC4)烷基, U表示羰基, Υ、Ζ、V、W表示-CH-基團, R3、R4表示氫原子, R5表示氫原子, R7係氫原子, R6表示-(CH2)n-L,其中L表示視情況經一或多個鹵素原 子取代之芳基, m等於1, 且η係如上文所定義。 對應於以下本發明化合物之第七組合: R1表示(CVC4)烷基, 141103.doc -28- 201004955 R2表示-(CH2)n’-B且n,=0或i且B係(C3_C5)環烷基或⑷ CO烷基,其視情況經一或多個氟原子取代, U表不幾基5 Y、Z、V、W相互獨立地表示雜原子、_CH-基團、視情 況經基團R7取代之碳原子、或不含原子, R3、R4表示氫原子,或者R3及R4與其所連接之碳—起 形成(C3-C5)環烷基, R5表示氫原子, R6表不-(CH2)n-L,其中L表示視情況在任何位置、包含 在氮原子上經—或多個選自下列之取代基取代之飽和雜 % .氟原子、(CVC4)氟烷基 '直鏈或具支鏈(Ci_C4)烷基、 (C3_CS)環烷基及(Cl_C4)烷基磺醯胺基團, R7、m及η皆如前文所定義。 對應於以下本發明化合物之第八組合: R1表示(CrCd烧基, R2表示基團-(CH2)n,-B,其中n,= 〇、上、2、3、4且B係視 情況經(c^c:4)烷氧基取代之(Ci_C4)烷基’ U表不幾基, Y、Z、V、W相互獨立地表示雜原子、碳原子或_CH_* 團, R7係氫原子, R3、R4表示氫原子, R5表示氫原子, R6表示(CH2)n-L,其中乙表示雜芳基,其視情況經(q- 141103.doc -29- 201004955 c4)烷基取代, m等於1, 且η係如上文所定義。 對應於以下本發明化合物之第九組合: R1表示(CVC4)烷基, R2 表不基團-(CH2)n’-B,其中 ηι==0、1、2、3、4Ηβ 係 (CVC4)烷基, U表不-CH2-基團, Y、Z、V、W表示-CH-基團, R3、R4表示氫原子, R5表示氫原子, R6表示-(CH2)n-L,其中L表示雜芳基, m等於1, 且η係如上文所定義。 在作為本發明標的物之式(I)化合物中,尤其可提及者係 下列化合物: 2-胺基-1-乙基-Ν-曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(苯基 胺基)乙基]笨基}-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物1) 2-胺基-1-乙基-7_[4-(2-{[(l -乙基。比u各咬-2-基)曱基](甲 基)胺基卜2-侧氧基乙基)苯基]_N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物2) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基_2-(吡 啶-3-基胺基)乙基]苯基}_ι,4-二氫-i,8-萘啶-3-甲醯胺(化合 物3) 141103.doc •30· 201004955 2-胺基-1-乙基_Ν·曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(吡 咬-2-基胺基)乙基]苯基}-l,4-二氫-1,8-萘《定-3-甲酸胺(化合 物4) 2-胺基-7-(4-{2-[(2-氯苯基)胺基]-2-側氧基乙基丨苯基)_ 1-乙基-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合 物5) 2-胺基-7-(4-{2-[(3,5-二氟笨基)胺基]-2-側氧基乙基}苯 基)-1-乙基-N-曱基-4-側氧基-I,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺 (化合物6) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-(2-側氧基-2-[〇匕 °定-4-基曱基)胺基]乙基}苯基)-i,4-二氫-1,8-萘咬-3 -曱醯胺 (化合物7) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基-2-[(〇比 咬-2-基甲基)胺基]乙基}苯基)-1,4-二氫-1,8-萘咬-3 -曱醯胺 (化合物8 ) 2-胺基-1-乙基-7-(4-{2-[(2-曱氧基乙基)胺基]_2_側氧基 乙基}苯基)-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘咬-3 -曱醯胺 (化合物9) 2-胺基-7-{4-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]苯基}_ι_乙 基-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物 10) 2-胺基-1-乙基-N-甲基_7-(4-{2-[(1-甲基乙基)胺基]側 氧基乙基}苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘。定-3-曱醯胺(化 合物11) 141103.doc -31 - 201004955 2-胺基-7-{4-[2-(環戊基胺基)-2-侧氧基乙基]苯基}-l-乙 基-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物 12) 2-胺基-1-乙基-N-曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-0匕 °秦-2-基胺基)乙基]本基}_ι,4-二氮-1,8 -蔡α定-3 -甲酸胺(化合 物13) 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2R)-l-乙基。比咯啶-2-基]曱 基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基} -N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物14) 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2S)-l-乙基吡咯啶_2_基]甲基} 胺基)-2-側氧基乙基]苯基}-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物15) 2-胺基-1-乙基-N-曱基-4·-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(°密 °定-4-基胺基)乙基]苯基}-l,4-二氫-1,8-萘咬-3 -甲醯胺(化合 物16) 2-胺基-1-乙基-Ν-曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(。比 咬-4-基胺基)乙基]笨基}-1,4-二氫-1,8-萘咬-3 -曱酿胺(化合 物17) 2 -胺基-1-乙基-Ν-曱基-7-(4-{2-[(2-嗎琳-4-基乙基)胺 基]-2-側氧基乙基}苯基)-4-側氧基-1,4-二氫·1,8_萘咬_3_甲 醯胺(化合物18) 2-胺基-1-乙基-Ν-曱基-4-側氧基-7- { 5-[2-側氧基_2-( u比 咬基胺基)乙基]〇比咬-2-基}-1,4 -二氫-1,8-萘。定_3_甲酿胺 (化合物19) 141103.doc -32- 201004955 2-胺基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[l-甲基-2-側氧基-2-(吡唆_ 2-基胺基)乙基]苯基}-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯 胺(化合物20) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-{6-[2-側氧基-2-(吡 啶-2-基胺基)乙基]吼。定-3-基}-l,4-二氫-1,8-萘咬-3 -曱醯胺 (化合物21) 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(4-乙基嗎啉-3-基)甲基]胺基卜 2- 側氧基乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘咬_ 3- 甲醯胺(化合物22) 2-胺基-1-乙基-7-[6-(2-{[(4-乙基嗎嚇-3-基)曱基]胺基}_ 2-側氧基乙基)α比咬-3-基]-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8_ 萘啶-3-甲醯胺(化合物23) 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2S)-l-乙基-4,4-二氟吡咯啶· 2-基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基卜Ν_曱基_4_側氧基_ 一鼠_1,8_奈π定-3-甲酿胺(化合物24) 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(4-乙基嗎啭-3-基)曱基]胺基}_ 1-曱基-2-側氧基乙基)苯基]_N_曱基_4_側氧基4,4_二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物25) 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2S,4R)-l-乙基-4-氟吡咯啶 _2_ 基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基卜N_甲基_4_側氧基 二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物26) 2-胺基-1-乙基 _7_{4-[2-({[(2R)-l-(2-氟乙基)吡咯啶 _2_ 基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基卜N_甲基_4_側氧基 二氫-1,8-萘咬-3-甲醯胺(化合物27) 141103.doc -33- 201004955 2-胺基-1-乙基_N_曱基·(曱基磺醯基) 。比咯啶-2-基]甲基}胺基)_2_側氧基乙基]苯基卜4_側氧基_ 1,4-二氫-1,8-萘咬-3_曱醯胺(化合物28) 2-胺基-1-乙基_7-{5-[2-({[(2尺)-1-(2-氟乙基)吼咯啶_2- 基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基ρ比啶_2_基}_Ν-曱基-4-側氧 基-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-甲醯胺(化合物29) 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-4_側氧基_7_{4_[2_側氧基_2_ ({[(2R)-l-(2,2,2-三氟乙基”比咯啶_2_基]曱基}胺基)乙基] 苯基}-1,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物30) 2-胺基-7-{4-[2-({[(211)-1-(2,2-二氟乙基)°比咯啶-2-基]曱 基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基}_丨_乙基_N_曱基—4_側氧基_ 1,4-二氫-1,8-萘。定-3 -曱酸胺(化合物3 1) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[2-({[4-(l -甲基乙基)嗎啉_ 3-基]甲基}胺基)-2-侧氧基乙基]苯基卜4-側氧基-1,4-二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物32) 2-胺基-7-[4-(2-{[(4-環丙基嗎淋-3-基)曱基]胺基}-2-側 氧基乙基)苯基]-1-乙基-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8 -萘 啶-3-甲醯胺(化合物33) 2-胺基-7-{5-[2-({[(211)-1-(2,2-二氟乙基)吼咯啶-2-基]曱 基}胺基)-2-側氧基乙基]。比啶_2-基}-1_乙基-N-曱基-4-側氧 基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3 -曱醯胺(化合物34) 2-胺基-1-乙基-N-曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(l,3-噻唑-2-基胺基)乙基]苯基}-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺(化 合物35) 141103.doc 34- 201004955 2-胺基-1-乙基-N-曱基-7-[4-(2-{[(l-甲基-1H_咪唾_5_笑) 甲基]胺基}-2-側氧基乙基)苯基]-4-側氧基―丨,‘二氣8笑 啶-3-甲醯胺(化合物36) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2_[(2 吡啶-3-基乙基)胺基]乙基}苯基)-l,4-二氫―丨,、萘啶_3_甲醯 胺(化合物37) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-7-(4-{2-[(3-嗎啉_4_基丙基)胺 基]-2 -側氧基乙基}苯基)-4 -側氧基-1,4 -二氫-1,8_萘。定3甲 醢胺(化合物38) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2_[(2_ °比啶-2-基乙基)胺基]乙基}苯基)-i,4-二氫_ι,8·萘啶_3_甲醯 胺(化合物39) 2-胺基-1-乙基-:^-曱基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2_[(2- 笨基乙基)胺基]乙基}苯基)-1,4-二氫-1,8-萘咬-3 -甲醯胺(化 合物4 0) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2-[(3- 本基丙基)胺基]乙基}本基)-1,4 -二氯-1,8 -蔡》定_3_曱醢胺(化 合物41) 2-胺基-1-乙基-N-甲基-7-[4-(2-{[2-(l -甲基 _ιη·吡咯-2-基)乙基]胺基}-2-側氧基乙基)笨基]_4-側氧基_丨,4_二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物42) 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(1-乙基吡咯啶_2_基)甲基]胺 基}-2-側氧基乙基)-1,3-養峻-2-基]-Ν-甲基-4-側氧基_1,4-二氫-1,8 -萘咬-3 -甲醯胺(化合物43) I41103.doc -35- 201004955 2-胺基-1-(3 -曱氧基丙基)-N-曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧 基-2-(吡啶-2-基胺基)乙基]苯基}-1,4-二氫-l,8-萘啶_3_甲 醯胺(化合物44) 2-胺基-7-[4-(2-{[l-(2,2-二氟乙基)吼咯啶-3-基]胺基卜2-側乳基乙基)苯基]-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-1,4 -二氫_ι,8_ 萘啶-3-曱醯胺(化合物45) 2-胺基-1-乙基-7-[4-(3-{[(1-乙基0比11 各。定-2-基)甲基]胺 基}-3-側氧基丙基)苯基]-N-甲基-4-侧氧基-1,4-二氫-1,8-萘 啶-3-甲醯胺(化合物46) 2-胺基-1-乙基-7-[4-(4-{[(1-乙基》比σ各咬_2_基)曱基]胺 基}-4-側氧基丁基)苯基]-Ν-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘 啶-3-甲醯胺(化合物47) 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(1-乙基吼咯。定-2-基)曱基]胺 基}-2-側氡基乙基)苯基]-4-侧氧基-Ν-丙基-1,4-二氫-l,8-萘 啶-3-甲醯胺(化合物48) 2-胺基-7-[4-(2-{[(1-乙基吼咯啶-2-基)甲基]胺基卜2_側 氧基乙基)苯基]-7V-曱基-4-側氧基氟乙基)_丨,4_ 二氫-1,8 -萘唆-3-甲酿胺(化合物49) 2-胺基-1-環戊基- 7-[4-(2-{ [(1 -乙基η比π各。定_2_基)甲基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]-7V-甲基_4_側氧基_Μ_二氫],8_蔡 啶-3-曱醯胺(化合物50) 2 -胺基-1-乙基-7-[4-(5-{[(1-乙基<1比〇各。定_2_基)甲基]胺 基}-5-側氧基戊基)苯基]-TV-甲基-4-側氧基_Μ_二氫_18_萘 啶-3-曱醯胺(化合物51) 141103.doc -36- 201004955 1- 乙基-7-[5-(2-{[(l-乙基吡咯啶-2-基)曱基]胺基丨_2·側 氧基乙基)〇巷吩-2-基]-7V,2-二甲基-4-側氧基- i,4 -二氫_1,8_ 萘啶-3-曱醯胺(化合物52) 2- 胺基-7-{4-[2-({[(2R)-l-乙基》比咯啶_2-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基}-N-曱基-1-(2-曱基丙基)_4_側氧基 二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物5 3) 2 -胺基-1-乙基_7-{4-[l-({[(2R)-l -乙基π比嘻咬_2_基]甲 基}胺曱醯基)環丙基]苯基} -Ν-甲基-4-側氧基_ 1,4_二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物54) 2-月女基-1-乙基_7-{2-[2-({[(2R)-l -乙基。比洛咬_2_基]甲 基}胺基)-2-側氧基乙基]-1,3-°塞β坐-4-基}_n-甲基_4-側氧基· 1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物5 5) 2-胺基-1-乙基_7-{4-[2-({[(2R)-l-乙基吼咯啶_2_基]甲 基}胺基)-2-側氧基乙基]-2 -氟苯基}-N-甲基_4_側氧基-1,4_ 二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物5 6) 2-胺基-7-[3-氯-4-(2-{[(l -乙基°比口各喷_2-基)甲基]胺基}_ 2-側氧基乙基)苯基]-1-乙基-N-曱基-4-侧氧基_ι,4-二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物57) 2-胺基-7-[3-氟-4-(2-{[(l -乙基°比咯啶基)甲基]胺基 2-側氧基乙基)苯基]-1-乙基-N-甲基-4-側氡基_ 1,4-二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物58) 2-胺基-7-[3 -甲基-4-(2-{[(1-乙基α比η各咬_2_基)甲基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]_1_乙基-Ν-甲基_4_側氧基_ 1,4-二 氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物59) 141103.doc -37- 201004955 2-胺基-1-(環丙基甲基)-7_[4_(2_{[(1_乙基„比咯啶_2_基)曱 基]胺基}-2-側氧基乙基)苯基]_N_甲基_4_側氧基_14_二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物6〇) 2-月女基-1-乙基-7-[4-(2-{[(1-乙基"比洛咬_2_基)曱基]胺 基}-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基]曱基_4_側氧基。,心二 氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物61) 2-胺基-1-乙基-7-[3-(2-{[(l -乙基吼u各咬_2_基)甲基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]-N-甲基_4_側氧基_丨,4_二氫-^-萘 啶-3-甲醯胺(化合物62) 2-胺基-1-乙基-N-曱基-4-側氧基_7-{3-[2-側氧基·2-(吡 啶-2-基胺基)乙基]苯基μι;二氫-丨,8-萘啶_3_曱醯胺(化合 物63) 2-胺基-1-乙基-JV-甲基-4-側氧基_7-{4-[2-(n比啶-2-基胺 基)乙基]苯基}-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-曱醯胺(化合物64)。 應注意’上述化合物係根據IUPAC命名法借助於 ACDLABS 10.0 ACD/名稱軟體來命名(Advanced Chemisuy Development) ° 在下文中,術語「保護基團」Pg意指首先在合成期間可 保護反應官能團(例如,羥基或胺)且其次在合成結束時可 重新生成元好反應g此團之基團。離去基團及保護及去保 β蒦方法之貫例皆在「pr〇t;ective Groups in 〇rganic
Synthesis」(Greene等人,第二版(johll Wiley & sons 公 司,New York),1991)中給出。 在下文中,術語「離去基團」意指藉由斷開異裂鍵容易 141103.doc -38- 201004955 地自分子解離且失去電子對之基團。因此,在(例如)取代 反應期間該基團可容易地用另一基團代替。此等離去基團 係(例如)画素或活化羥基,例如甲烷磺酸根、苯磺酸根、 對-甲苯磺酸根、三氟曱磺酸根、乙酸根等。離去基團之 實例以及用於其製備之參考文獻在「Advances in 〇rganic Chemistry」,J. March,第 3版,Wiley Interscience,1985, 第310至316頁中給出。 根據本發明,通式(I)之化合物可根據下文方法來製備。 反應囷1 NC^GOjEt Ο
A=F,味》坐
(II) x = F,CI, Br (iii)|RrNH2 〈CONHR, CN (V)
驗㈣ 方法A或B
根據反應圖1,在室溫下或在50°c -1 〇〇°C之溫度下傳統或 藉由微波加熱且在質子溶劑(例如醇,例如乙醇、正丁醇 或第三丁醇、或水)中使式(II)之2,6-二鹵代煙鹼酸在2位經 式R_2-NH2(其中R2如上文所定義與式(I)化合物有關)之胺單 取代。隨後將得自步驟⑴之酸(ΠΙ)活化為式(IV)衍生物, 該衍生物在室溫下於驗(例如,三乙基胺或°比咬)存在下且 141103.doc -39- 201004955 在溶劑(例如,二氣甲烷或THF)中經由氰尿醯氟之作用呈 醯基氟之形式(如由G· Olah等人在办973), 487中 所述),或者在溶劑(例如,DMF或THF)中經由羰基二味嗤 之作用或者經由彼等熟習此項技術者所習知之其他方法 (例如,Mukaiyama及 Tanaka在 C/zew. Ze". (1976), 303 中或 由 Ishikawa及Sasaki在 C/zem. Leii. (1976),1407 中所闡述之 彼寻方法)而呈味〇坐(imidazolide)形式。 隨後根據方法A或B使在步驟(Π)後所得到之式(IV)醢基 氟或’ π坐(其具有高但穩定的反應性)與式(V)之N-經取代之 氰基乙醯胺反應。 根據方法A ’將兩當量鹼(例如,氫化鈉或第三丁醇鉀) 用於N-經取代之氰基乙醯胺衍生物與式(IV)化合物之縮合 步驟(lv)中。在室溫下反應過夜後,得到式(VI)之β酮-氰 基乙酿胺,隨後藉由加熱至介於9〇與1 2 5。〇間之溫度下於 極性溶劑(例如正丁醇、DMSO或DMF)中將其環化為式 (乂⑴之-比咬并吼咬酮。 對於縮合步驟(IV)方法B類似於方法a,但將第三當量的所 使用鹼添加至反應混合物中且使所形成之式(VI)化合物在室 溫下原位環化以直接形成式(^⑴之n比咬并吼。定酮化合物。 式(V)之N-烷基氰基乙醯胺係根據步驟藉由在介於室 溫至溶劑回流溫度間之溫度下於溶劑(例如THF或乙醇)中 使氛基乙酸乙醋與過量式Ri_Nh2(其中Ri係如上文所定 義,與作為本發明標的物之式⑴化合物有關)之胺反應來 製備。 141103.doc •40- 201004955 反應圈2
路徑2
為得到作為本發明標的物之式(I)化合物,可使用兩種以 式(VII)之鹵代中間體起始之方法。根據反應圖2中所述之 方法1,在步驟(vi)中在與雙頻哪醇(bispinac〇1)(IXa)之硼 酸或硼酸酯的Suzuki偶合反應中使用中間體⑴,且m、 R3、R4、V、W、Y&Z皆如上文所定義與作為本發明標的 物之式(I)化合物有關,應瞭解該環必需為5_或6_員,且〇 係((VC4)烷氧基(例如0Et)或單元_NR5r6,其中心及1如 針對式(I)化合物所定義。此反應(vi)係在鈀錯合物(呈氧化 態(〇)或(II),例如 Pd(pph3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、
Xphos或PdC12(dppf))存在下於極性質子或非質子溶劑(例 如DME、乙醇、DMF或二噁烷、或該等溶劑之混合物)中 在鹼(例如,碳酸鉋、水性碳酸氫鈉或KjOj存在下藉由 在”於80與120 C間傳統加熱或在介於13〇與} 7〇。〇間微波 作用下加熱來實施。 14II03.doc 201004955 备G係早元(其中Rs及R0係如針對式⑴化合物所定 義即路從1)時,則作為本發明標的物之式⑴化合物係由 此偶合(vi)直接獲得。 根據路徑2當G係(Ci — C4)烷氧基(例 如OEt)時,則其係經 由步驟(vi)中之Suzuki偶合所獲得之化合物(X)。隨後在步 驟(VU)中於呈水溶液之親核試劑(例如LiOH或NaOH)存在 下在溶劑(例如極性溶劑,例如THF、DMf、Me〇H或 EtOH)中於介於室溫至8(rc間之溫度下使化合物皂化, 以知到化合物(XI) ’隨後在步驟(viii)中存在偶合劑(例如 TBTU、HBTU或CDI)及鹼(例如’二異丙基乙基胺、三乙 基胺或NaHCCh)下於非質子溶劑(例如二氯曱烷、THF或 DMF)中、或經由為彼專熟習此項技術者所習知之其他方 法使其與所選胺HNR_5R0(其中Rs及&係如針對式⑴化合物 所定義)一起用於肽偶合反應中(例如,彼等由「principles of Peptide Synthesis」,第 2 版 ’ 1993,M. Bodanszky, Springer Laboratory所闡述者)’以得到作為本發明標的物 之式(I)化合物。 反應圈3 :
方法2 w X XX I 5 /知是了路禋i若G=NR5R6且 X N Ijl NHJix) M n N NH2 G = NR5R6, OEt 路徑 2 若 G=OEt 且 R2 _ 〜J;=«CH2 \u=co (化合物X) x=鹵素'丄 141103.doc 42- 201004955
為得到作為本發明標的物之式(I)化合物,可使用以式(VII) 之鹵代中間體起始之第二種方法,此方法2闡述於反應圖3 中。根據步驟(ix)藉由在[1,1,-雙(二笨基膦基)二茂鐵]二氣 把(Π)及乙酸鉀或碳酸鉀存在下於極性溶劑(例如DMSO、 DMF、DME或二噁烧)中在介於50與1 00QC之間之溫度下根 據由 Ishiyama,T.等人在 0客· 1995, 60, 7508-7510 ( 中及 Giroux, A.等人在 JW_ Zeii·,1997, 38, 3841-3844 中所 闡述之方法與雙戊醯二硼烷反應可將式(VII)之鹵代中間體 轉化為式(VIII)之雙頻哪醇的硼酸或硼酸酯衍生物。在隨 後步驟(X)中,將酸或硼酸酯化合物(VIII)與式(IXb)之鹵代 ^香族化合物(其中X、m、R3、R4、U、V、W、Y及Z皆如 上文所定義與作為本發明標的物之式(I)化合物有關)一起 用於Suzuki型反應中’應瞭解該環必需為5-或6-員且G係 (C1-C4)烧氧基(例如〇Et)或單元-NH,其中尺5及r6皆如 141103.doc •43 201004955 針對式(i)化合物所定義。對於此反應(x),可使用反應圖2 之步驟(vi)中所述的Suzuki偶合條件。 當〇係單元NliU(其中R5及Re皆如上文所定義)且11係羰 基或亞甲基單元時,在偶合步驟&)後直接獲得作為本發明 標的物之式(I)化合物(路徑1)。 當G係OEt基團且u係羰基即下文路徑2時,則其係經由 此Suzuki偶合(X)所得到之化合物(χ)。隨後在步驟中使 用此化合物(X)以得到酸化合物(χι),在步驟(xii)中將其自 體轉化為作為本發明標的物之式⑴化合物。步驟(χί)及 (XII)分別等同於前文所述之步驟(vii)及(viH)。 當用來製備反應圖1、2及3中所使用起始化合物、試劑 (例如胺HNH)或式IXa及IXb化合物之方法未加以闡述 時,則其可購得或者可根據參考文獻中所闡述或為彼等熟 習此項技術者所習知之方法來製備。 若萬要,位於基團R2、或尺6上之某些反應官能團在該 等反應期間可用保護基團加以保護,如「protective
Groups in Organic Synthesis」,Greene等人,第2版(John Wiley & Sons公司,New York)中所述。 根據其另一態樣,本發明標的物亦係式(νπι)、(χ)及 (XI)之化合物。該等化合物可作為中間體用來合成式⑴化 合物。 以下實例闡釋本發明某些化合物之製備方法。該等實例 並非限制而僅用於闡釋本發明。作為實例給出之化合物的 數值係指彼等下表中所給出者,其闡釋本發明一些化合物 141103.doc -44 - 201004955 之化學結構及物理特性。 使用下列縮寫及經驗式: EtOAc 乙酸乙酯 CDI 羰基二咪唑 DCM 二氯甲烷 °C 攝氏度 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞砜
EDCHC1 FAMSO HBTU
h HC1 LiOH NH4C1
NaHC03
Na2SO
NaCl NaOH
NH4OH N-[3-(二甲基胺基)丙基]-Ν’-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽 曱基甲基硫代曱砜 六氣填酸〇_(苯弁二。坐基)_ Ν,Ν,Ν',Ν、四甲基脲鏽 小時 鹽酸 氫氧化鋰 碳酸鈉 氣化銨 碳酸氮納 硫酸鈉 氯化鈉 氫氧化鈉 氫氧化銨 141103.doc -45- 201004955
Na2S04 硫酸鈉 min 分鐘 ml 毫升 P2〇5 五氧化二磷 TBTU 四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-1-基氧 基)(二曱基胺基)亞甲基]-N-曱基曱銨 THF 四氮咬喃 RT 室溫
Xphos 2-二環己基膦基-2’,4',6’-三異丙基二 苯基 所使用微波裝置:
Biotage Initiator微波合成儀 分析條件: LC/UV/MS偶合條件:
儀器(Agilent) : HPLC鏈:Series 1100,MSD SL 質譜儀 (Agilent),軟體:得自 Agilent 之 Chemstation version B.01.03 LC/UV 管柱:Symmetry Cl 8 3_5微米(2.1x50毫米)(Waters),管柱 溫度:25°C, 運行後:5分鐘,UV檢測:220奈米。注射體積:2微升0.5 毫克/毫升溶液 條件1 : pH 3,梯度,15分鐘 洗脫液:A: H20+0.005% TFA/B: CH3CN+0.005% TFA, 141103.doc -46- 201004955 流速:0.4毫升/分鐘。梯度:0-10分鐘,0-100% B,且ΙΟ- ΐ 5分鐘, 100 B°/〇 條件2 : pH 3,梯度,30分鐘 管柱:Symmetry C18 3·5微米(2.1x50毫米)(Waters),管 柱溫度:25°C ,洗脫液:A: H20+0_005% TFA/B: CH3CN+0.005% TFA,流速:0.4毫升/分鐘。梯度:0-30分 鐘,0-100% B,且 30-35分鐘,100 B% 運行後:6分鐘。UV檢測:220奈米。注射體積:2微升 0.5毫克/毫升溶液 條件3 : pH 7,梯度,20分鐘 管柱:X terra MS C18 3.5微米(2.1χ50毫米),管柱溫 度:20°C,洗脫液:A: H20+NH4Ac(5 nM) + 3% CH3CN/B: CH3CN。梯度:0-20 分鐘,0-100% B。UV 檢測:210 奈 米。 條件GC CI/CH4+):離子化CI/CH4+,30分鐘 管柱:Agilent HP-5MS 30米χ250微米,薄膜0.25微米 厚。溫度250°C,載氣:氦氣,恆定流速:1.4毫升/分鐘 質譜(MS) 離子化模式:電喷霧陽性模式ESI+,質量範圍:90-15 00 amu
喷霧室氣體溫度:350°C,乾燥氣體(N2) : 10.0升/分鐘, 霧化壓力:30 psig,Vcap : 4000 V 使用Broker 250、3 00或400 MHz NMR光譜儀得到以 DMSO-d6表示之4 NMR光譜,且將DMSO-d5之峰用作參 141103.doc -47- 201004955 考。化學位移δ以百萬分率(ppm)表示。所觀察之信號表示 如下:s =單峰;d=雙峰;t=三峰;m=未解析峰或寬單峰; 質子。 260°C以下之熔點係用K6fler設備量測且260〇C以上之熔 點係用Btichi B-545機器來量測。 旋光性係在以下類型的偏光計上量測:p〇Urimeter
Perkin-Elmer,能量 55 μΑ。 實例1: 2-胺基·1_乙基_7_{4_【2_({丨氟乙基)咕咯 啶-2-基】甲基}胺基)-2-側氧基乙基】苯基卜N_平基_4_側氧 基-1,4-二氫·1,8-萘啶-3-甲醢胺ft酸鹽(化合物27) 1.1 : 6-氣-2-(乙基按基)啦咬_3_甲酸 將18.0克(84_4毫莫耳)2,6-二氯煙鹼酸存於18〇毫升(3 45 莫耳)70%乙胺水溶液中之溶液在5〇它下加熱1〇小時。隨後 在減壓下蒸發出過量胺,且隨後添加1〇%乙酸水溶液直至 產物沉澱為止。藉由抽吸過濾出淺褐色固體,用冷水沖洗 並實施爐乾燥。得到10.5克預期產物。產率=62%。熔點: 158-160。。。 MH+ : 201_l(tr : 7.7分鐘,條件 u。 I·2 : 6-氣_2_(乙基胺基)吼咬_3破班氟 向1〇_5克(52.3毫莫耳)步驟丨丨中所得化合物存於二氯曱 烷(250毫升)中之懸浮液中逐步添加4·2毫升(52·3毫莫耳)吨 疋及8.4毫升(99.6毫莫耳)氰尿醯氟。將混合物在室溫下攪 拌3小時且隨後實施過濾。用二氣甲烷〇〇毫升)沖洗固體 且用冰冷水(60毫升)將濾液洗滌2次。用乾燥有機 141103.doc •48· 201004955 相且隨後在減壓下實施濃縮。得到1〇 44克呈橙色油狀物 形式之產物。I率=99%。產物未加以純化而用於下一步 驟中。 玉·3 : 2-氰基-N-甲基乙醮胺 向10.9克(3 5 3.6 ¾莫耳)甲基胺溶於THF之溶液(冷卻至 〇°C)中逐滴添加20克(176·8毫莫耳)氰基乙酸乙酯,且隨後 在室溫下將反應混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發出溶劑並 藉由自甲苯再結晶對產物實施純化。得到1 6.8克呈淺褐色 固體开>式之產物。產率=96%。溶點=99°C。 方法A(下文1.4及1.5) 1.4 : 3-[6-氣-2-(乙基胺基)吡啶_3_基】_2_氰基_3羥基_N_ 甲基丙《2-诗班胺 向9.80克(100¾莫耳)得自步驟} 3之化合物溶於毫升 無水DMF中之溶液(冷卻至〇_5t:)中逐份添加以6〇%存於礦 物油申之3.98克(1 00毫莫耳)氳化鈉。在氫停止散出後,在 至/m下將混合物撥拌1 〇分鐘,且隨後再次冷卻至〇 _ $ π。 添加1 0.1克(49_8毫莫耳)得自步驟1.2之化合物溶於60毫升 DMF中之,谷液且在至溫下將混合物擾拌過夜,且隨後添加 2.85毫升(49.8毫莫耳)乙酸。在減壓下蒸發出DMF,隨後 將殘餘物吸收於水中且隨後用95/5二氯甲烷/甲醇混合物將 產物萃取兩次,且隨後用乙酸乙酯/THf混合物(2/1)萃取一 次。合併之有機相用MgS〇4乾燥且隨後在減壓下蒸發出溶 劑。得到19.0克產物,該產物以其天然形式用於下一步驟 中。 141103.doc -49- 201004955 1.5:2-胺基-7-氯-1-乙基_]^-甲基_4_侧氧基_1,4二氙_ 1,8-萘啶-3-甲醢胺 將19_0克(49.8毫莫耳)得自步驟丨.4之粗產物溶於6〇〇毫升 正丁酵中之溶液在Π 〇。匸下加熱48小時。在減壓下蒸發出 溶劑並在曱醇中研磨所得固體。隨後過濾出固體並實施焯 乾燥。得到7.9克呈淺黃色固體形式之預期產物。產率 = 57%。熔點·· 283-286〇C。MH+: 281.2(tr=6.99分鐘,條件 1)。 方法B(下文1.6代替1.4及1.5) 1.6 : 2-胺基-7-氣-1-乙基甲基-4-側氧基_ι,4_二氫_ 1,8-萘啶-3-甲醢胺 向0.48克(4.9¾莫耳)得自步驟ι·3之化合物溶於無水 DMF(7宅升)之溶液(冷卻至〇-5°C )中逐份添加以60%存於礦 物油中0.4克(9.95毫莫耳)氫化鈉。在此溫度下將混合物擾 拌10分鐘,且隨後添加1.0克(4_93毫莫耳)得自步驟L2之化 合物溶於無水DMF(5毫升)之溶液。在室溫下將反應混合 物授拌過夜,且隨後再逐份添加0·2克(4_9毫莫耳)6〇%氫化 納。在此溫度下繼續攪拌3 0分鐘,隨後添加〇. 5 6毫升(9.8 毫莫耳)乙酸,隨後添加60毫升水,並過濾出固體,用水 沖洗且隨後實施爐乾燥。得到1.30克預期產物。產率 =94%。溶點:283-284°C。MH+: 281.2(tr=6.99分鐘,條件 1)。 I·7 [7_胺基_8_乙基_6_(甲基胺甲醢基)-5-側氡基-5,8-二 氩-1,8-萘啶-2-基]硼酸 141103.doc -50- 201004955 用氬氣對8克(0.03莫耳)得自步驟1.5或丨.6(視所使用方法 A或B而定)之化合物、8.0克(〇.〇3莫耳)雙戍醯二硼烷及8.5 克(0.08莫耳)乙酸鉀存於二甲基亞颯(13〇毫升)中之懸浮液 貫施脫氣15分鐘。添加與二氯曱烷錯合之i.4克(17毫莫 耳)M'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氣把(Π)(ι: 1)並將混合物 在80C下於氬氣下加熱30分鐘,且隨後冷卻並用1丨升水進 行稀釋並藉由添加乙酸(50毫升)酸化至ρΗ 4。過濾混合物 且黑色沉澱用水(40毫升)其隨後用醚(6〇毫升)洗滌。將黑 色殘餘物吸收於575毫升NaOH溶液(1 Ν)中並經由CeHte 545過濾混合物。用60毫升乙酸酸化濾液並過濾出沉澱, 用水及用醚洗蘇且隨後實施爐乾燥。得到6.8 5克呈白色粉 末形式之產物。產率=83%。熔點:335。(3。MH+ : 291.2 (tr=5.3分鐘,條件1)。 H NMR (250 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 11.69 (s, 1H); 11.12 (q, 1H, 4.67 Hz); 8.47 (s, 2H); 8.44 (d, 1H, 7.7 Hz); 7.9 (s, 1H); 7.75 (d, 1H, 7.7 Hz); 4.72 (m, 2H); 2.8 (d, 3H, 4.67 Hz); 1.22 (t,3H,6.9 Hz)。 1.8 : 1-三苯甲基-D-脯胺醢胺 在寒冷條件(冰浴)下且在惰性氛圍下,將1〇毫升三乙基 胺(69.7宅莫耳)添加至懸浮於氣仿(5〇毫升)之$克(33 2毫莫 耳)脯胺醯胺鹽酸鹽中,且隨後逐份添加9.7克(34·9毫莫耳) 一本甲基風。將反應混合物在室溫下授摔2天。將反應混 合物溶於二氯曱烷(200毫升)中並用HC1溶液(1 N)(15〇毫 升)、水(150毫升)、飽和NaHC〇3溶液(15〇毫升)及飽和 141103.doc •51- 201004955
NaCl溶液(150毫升)依次洗務兩次。將有機相乾燥 (NajO4),過濾並在減壓下蒸發。使殘餘物自2〇毫升熱乙 醇再結晶’以得到11克呈白色晶體之化合物。產率 = 93%。熔點:162°C。 1.9: 1-[(2R)-1-三苯甲基啦略咬_2_基]甲胺 在寒冷條件下(冰浴)且在惰性氛圍下,將6〇毫升丨.6毫 莫耳)氫化裡铭(1 N)溶於THF中之溶液逐滴添加至懸浮於 THF(6〇毫升)中之U*(30.8毫莫耳)得自步驟1 8之化合 物添加後,將反應混合物在7 0 °C下加熱3小時且隨後冷 卻至0 C。Is边後依次逐滴添加2 · 8毫升水(形成沉澱)、2 · 8毫 升Na〇H溶液(1 N)及8.3毫升水。將此混合物攪拌3〇分鐘 且隨後過濾,固體用THF(10毫升)沖洗且隨後在減壓下濃 縮濾液。得到10克呈亮黃色粉末形式之化合物,其未經進 一步純化而用於下一步驟中。產率=95%。熔點:10(rc。 1.10 _ 2-(4·块苯基)_N-[(2R)-»ifc咯啶_2_基甲基I乙醢胺 在惰性氛圍下且在室溫下,將4毫升(43·8毫莫耳)草醯氯 添加至懸汁於二氯甲烷(54毫升)中之3·8克(ΐ4·6毫莫耳)心 埃苯基乙酸中。引入兩滴DMF且將反應混合物在室溫下加 熱1小時,且隨後在減壓下實施濃縮。將殘餘物吸收於甲 苯中並再次實施濃縮。社45克(29.2毫莫耳)NaHC〇3存在 下於寒冷條件下(冰浴)且在惰性氛圍下將如此獲得之酿氣 :於二氣甲烷(10毫升)中並逐滴添加至懸浮於二氣甲烷⑼ 升)中之5克(14.6毫莫耳)得自步驟19之化合物中。將反 應媒”在至溫下授拌過夜,且隨後經由⑸如過渡並在減 141103.doc •52- 201004955 壓下漠縮。得到8.5克呈黃色泡珠形式之產物,且其未經 純化直接用於下一步驟。MH+: 586。 在寒冷條件(冰浴)下將得自前述步驟之8·5克(146毫莫 耳)此化合物吸收於乙醇/35% HC1混合物(41毫升/3 2毫升、) 中1將反應媒介在室溫下授拌2小時。將反應媒介在減壓 下濃縮,將其吸收於水(3〇毫升)中並用醚(3〇毫升χ2)實施 萃取。用逐滴添加35% NaOH溶液至ρΗ 1〇來鹼化冷卻水 相。隨後用二氯甲烷(丨00毫升χ6)萃取產物。將有機相乾 燥(NajO4) ’過濾並在減壓下進行蒸發。得到46克呈白色 粉末形式之化合物。 產率—92〇/〇,針對三個步驟。溶點:120。〇。MH+: 345(tr·. 4.65分鐘,條件1)。 1·11 : N-{[(2R)-l-(2-氟乙基)吡咯啶·2_基】甲基} 2 (4碘 苯基)乙醢胺 在密封管中,將0.53克NaHC〇3(6·4毫莫耳)及(^竹克卜 , 碘_2_氟乙烷(2.8毫莫耳)添加至溶於DMF(6毫升)中之〇 88 克(2·6毫莫耳)得自步驟丨1〇之化合物中。將密封管在 下加熱5小時。冷卻反應混合物,隨後在減壓下蒸發掉 DMF,且將所得殘餘物吸收於水(丨〇毫升)中並用乙酸乙醋 (20毫升x2)實施萃取。用硫酸鈉乾燥有機相、過濾並在減 壓下進行蒸發。藉由快速矽膠上層析(洗脫液:二氯甲烧/ 甲醇,1¾ NH4〇H)採用〇%至1〇%甲醇之梯度對所得殘餘物 實施純化。得到0.82克呈淺褐色粉末形式之化合物。產率 = 85°/。。熔點:96°C。MH+: 391(tr: 5·1 分鐘,條件 〇。 141103.doc -53- 201004955 1.12 : 2-胺基 _1_ 乙基 _7_{4_[2_({[(2R)4 (2 氟乙基)吡咯 啶-2-基]甲基}胺基)_2-側氧基乙基】苯基卜N_甲基_4_側氧 基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(化合物27) 在选封官中’將2 · 1毫升NaHC〇d&和水溶液添加至溶於 1,2-二甲氧基乙烧/乙醇(6毫升)之2/1混合物中之〇.19克 (0.51毫莫耳)得自步驟丨丨丨之化合物及〇 15克(〇·53毫莫耳) 得自步驟1.7之化合物中。用氬氣脫氣15分鐘後,添加〇 〇3 克(0.03毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀。將反應媒介在1〇〇它下加 熱3小時。將反應媒介冷卻至室溫,隨後添加水(1〇毫升)且 隨後過濾出所形成之沉澱,用水(5毫升χ2)且隨後用二氣 曱烷(5¾升χ2)沖洗並實施爐乾燥。隨後藉由快速矽膠上 層析(洗脫液:二氣曱烷/甲醇,1% ]^114〇印採用〇%至 曱醇之梯度對其實施純化。得到〇 〇5克呈白色粉末形式之 產物。將如此所得之〇.05克(01毫莫耳)該化合物懸浮於3 笔升甲醇中,並添加〇〗毫升(〇」毫莫耳)HC1溶於醚中之溶 液(1 N)。將反應媒介在室溫下攪拌3〇分鐘,隨後添加5毫 升醚’且藉由過濾收集所形成之沉澱並實施爐乾燥。得到 0.03 1克主白色粉末形式之產物。產率9% 〇 、熔點:180。(:。MH+: 509.3(tr: 4.6分鐘,條件 υ。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : n ?1 (£s> JH). 1H); 10.36 (£s,lH);8.61(m5 1H);8.53(d, 1H, Hz), 8.16 (d,2H,8.3 Hz ); 7.96 (s+d,2H,8」Hz); 7 47 (,2H,8.3 Hz); 4.83 (寬 m,2H); 4.61 (m,2H); 3.84-3.37 (極寬未解析峰,8H); 3·15 (m,1H); 2 82 (d,3h,4 6 Hz); 141103.doc -54- 201004955 2.15-1.68 (極寬 m,4H); ! 33 (t,3H,6.9 Hz)。 實例2 . 2 -坡基-1_乙基-N-甲基-7_{4_[2_({[4_(i_甲基乙 基)嗎啉-3-基]甲基}胺基)_2_側氧基乙基】苯基}4側氧基_ 1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醢胺鹽酸鹽(化合物32) 2·1 : 甲基乙基)嗎啉_3_甲醢胺 向L1克(6.3毫莫耳)嗎啉-3-甲醯胺(其合成闡述於%〇_ 2005/026 156,Hennequin L.F.A·等人中)溶於乙腈(16毫升) 之今液中依次添加186克(22.2毫莫耳)碳酸氫鈉粉末及ο.? 宅升(7_0毫莫耳)異丙基碘’且隨後將混合物在下藉 由从波加熱3 〇分鐘。將反應混合物冷卻至室溫,用二氯甲 烷(3 0耄升)稀釋並經由Celhe實施過濾。在減壓下濃縮濾液 並知到1.1克呈淺褐色粉末形式之化合物,其未經進一步 純化而用於下一步驟中。產率:97%。MH+: 173.2(tr: 0.72 分鐘,條件1)。 2_2 · 1-[4-(1-甲基乙基)嗎啉_3_基】甲胺鹽酸鹽 在惰性氛圍下’將1 5.4毫升氫化鐘鋁溶於thF中之溶液 OM)逐滴添加至hl克(6 15毫莫耳)得自步驟21之化合物溶 於無水THF中之溶液中且隨後將反應混合物在7〇t:下加熱2 小時,且隨後冷卻至室溫。緩慢地依次添加〇.6毫升水、 〇.6毫升氫氧化鈉(1 N)及1.8毫升水,且隨後將反應混合物 在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾移除所形成之沉澱並用 THF(20毫升)進行沖洗。在減壓下濃縮濾液,且隨後添加 6.2毫升HC1溶於二乙醚中之溶液(1M)。將混合物在室溫下 授拌30分鐘且隨後在減壓下濃縮。得到ί ο克呈褐色粉末 141103.doc -55- 201004955 形式之鹽酸鹽化合物,且其未經純化而用於下一步驟中。 產率·· 86°/。。MH+: 159_4(tr: 0.53分鐘,條件 ^。 2.3 . [4-(4,4,5,5_四甲基-l,3,2-二氧硼咮_2_基)苯基】乙酸 乙酯 用氬氣對9.5克(32.8毫莫耳)(心碘苯基)乙酸乙酯及9.16 克(36.1毫莫耳)雙戊醯二硼烷存於無水二曱基亞颯(65毫 升)中之混合物脫氣15分鐘,隨後添加27 8克(98·4毫莫耳) 乙酸鉀及1_34克(1.64毫莫耳)二氣(膦基二茂鐵)鈀並將反應 混合物在55°C下於氬氣下加熱1小時3〇分鐘。用22〇毫升乙 酸乙酯稀釋反應混合物,且隨後用水(2〇〇毫升)將有機相洗 滌3次,且隨後用NasSO4乾燥並在減壓下進行濃縮。得到 1 〇 · 8克呈不純褐色油形式之化合物,但以此形式用於下一 步驟中。]^11+:291.2(11*:9.4分鐘,條件1)。 2.4 : {4-[7-胺基-8-乙基-6-(甲基胺甲醢基)_5_侧氧基_ 5,8-二氫-1,8-茶咬-2-基]苯基}乙酸乙薛 向溶於1,2-二曱氧基乙烷/乙醇(275毫升)之2/1混合物中 之6.16克(21.9¾莫耳)付自步驟ι·5或ι·6(視所使用方法a或 B而定)之化合物及7.64克(26.3毫莫耳)得自步驟2.3之化合 物中添加88毫升NaHCCb飽和水溶液。用氬氣脫氣15分鐘 後’添加1.27克(1.1毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀。將反應混合 物在1 00°C下加熱4小時。將反應媒介冷卻至室溫,隨後添 加水(3 00毫升)且隨後過濾出所形成之沉殿,用水(2〇毫升 χ2)沖洗,用乙酸乙酯(50毫升)洗滌且隨後在真空下用p2〇5 乾燥。得到5.3克呈白色粉末形式之產物。產率:59%。溶 141103.doc 56- 201004955 點:195°C。MH+: 409.1(tr: 5.89分鐘,條件 i)。 2.5 : {4-[7-胺基-8-乙基-6_(甲基胺甲醢基)_5侧氧基_ 5,8-二氩·1,8·萘啶_2_基】苯基}乙酸 呈單份向0.87克(2.1毫莫耳)得自步驟24之化合物存於 THF/曱醇/水(12毫升)之171/1混合物中之懸浮液中添加 0.134克(3.2毫莫耳)氫氧化鋰。將反應混合物在7〇它下加熱 3小時,且隨後冷卻至室溫。添加水(丨〇毫升)且用hci溶液 (1 N)將媒介酸化至PH 2,且藉由過濾分離所形成之沉澱並 用P2〇5實施乾燥。得到〇_78克呈白色粉末形式之產物。產率 =96%。熔點:260t:。MH+: 381 1(tr: 6·74分鐘,條件 〇。 2.6 : 2-胺基-1-乙基甲基_7_{4_丨2_({[4 (1甲基乙基)嗎 啉-3-基】甲基}胺基)-2-側氧基乙基】苯基}_4_側氧基_14_二 氩-1,8-萘咬-3-甲速胺蔓酸曼(化合物32) 在惰性氛圍下,將0.18克N,N-羰基二咪唑添加至0.4克 (1_1毫莫耳)得自步驟2.5之化合物存sDMF(5毫升)之懸浮 液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時3 〇分鐘,隨後添 加溶於DMF(1毫升)中且在〇.13克(1 3毫莫耳)碳酸鈉存在下 預先攪拌之0.225克(1.2毫莫耳)得自步驟22之化合物並將 混合物在80°C下加熱2小時。藉由在減壓下蒸發除去 DMF,且隨後藉由快速矽膠上層析(洗脫液:二氣曱烷/曱 醇/1 % NH4〇H)採用0%-5%曱醇之梯度對殘餘物實施純化。 得到0.3克呈白色粉末形式之產物。產率:57%。MH+: 521.3。 向0.28克(0.54毫莫耳)此化合物存於甲醇(2毫升)之懸浮 141103.doc -57- 201004955 液中添加0.05毫升(35%)HC1濃溶液。將混合物搜拌1小時 且隨後添加二乙醚(10毫升),藉由過濾分離所形成之固體 且隨後在真空下進行乾燥。得到0.26克呈橙色粉末形式之 鹽酸鹽產物。產率87%。熔點192。(:。MH+: 521.3(tr: 9.1分 鐘,條件2)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm) : 11.75 (s, ι^)· 11.13 (q, 1H, 4.6 Hz); 10.86 (s, 1H); 8.52 (d, 2H, 8.1 Hz)· 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz); 8.01 (s, 1H); 7.95 (d, 1H, 8.1 Hz)· 7.46 (d, 2H, 8.3 Hz); 4.61 (q, 2H, 6.8 Hz); 3.96 (m, 3H)· 3.83-3.02 (寬 m, 9H); 2.8 (s, 3H); 1.24 (m, 9H)。 實例3 : 2_胺基-1-乙基-N-甲基側氧基-7_{5_丨2_側氧 基_2_(吼咬-2-基胺基)乙基]唆_2_基卜ι,4-二氩萘咬 3-甲醮胺盥酸鹽(化合物19) 3.1 : 2-(6-氯"lb 咬-3-基)咬-2-基乙隨坡 在惰性氛圍下’將6.23克(38.5毫莫耳)N,N-羰基二咪唾 在室溫下添加至6克(35毫莫耳μ-氣吡啶基乙酸存於無水 THF(90毫升)之懸浮液中。將反應混合物在此温度下攪拌2 小時,隨後添加5.43克(57.7毫莫耳)2-胺基吡啶并使混合物 回流2小時。將200毫升二氣甲烷添加至反應混合物中,冷 卻至室溫且用氣化銨飽和溶液且隨後用氫氧化鈉水溶液 N)洗滌如此獲得之有機相,用Na2S〇4乾燥,過濾並在減壓 下進行濃縮。藉由快速矽膠上層析(洗脫液:二氣曱烷/乙 酸乙酷,〇%-70。/。乙酸乙醋)上對殘餘物實施純化。得到5·6 克呈白色粉末形式之化合物。產率65%。熔點:13〇乞。 141103.doc -58- 201004955 MH+: 248.1(tr: 5·45分鐘,條件 1)。 3.2 : 2·胺基-1-乙基-Ν-甲基-4-側氧基_7_{s_[2側氧基_2_ (吡啶-2-基胺基)乙基】吡啶-2-基卜I,4-二氩_18萘啶3_甲 醢胺盥酸鹽(化合物19) 使用與實例1步驟1_12中所闡述者相同的程序,用〇32克 (1.3毫莫耳)得自步驟3_1之化合物、〇.41克〇 4毫莫耳)得自 步驟1.7之化合物、74毫克(0·06毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀、 存於1,2-二甲氧基乙烷/乙醇(2/1)(19毫升)之混合物中之 ( 14·5毫升飽和碳酸氳鈉溶液及〇·26毫升HC1溶於醚中之溶液 (1M)起始,得到0.095克呈黃色粉末形式之鹽酸鹽產物。 MH+ : 458.3(tr: 6.3 分鐘,條件 〇。。產率:16%。溶點: 268-288°C (分解)。 4 NMR (400 MHZ,DMSO-d6),δ (ppm): " 77 (s,ih) 11.3 (s, 1H); 11.12 (s, 1H); 8.74 (d, 1H, 2 Hz); 8.62 (d, lH, 8.1 Hz); 8.49 (d, 1H, 8.2 Hz); 8.36 (m, 1H); 8.35 (d 1H ( 8.1 Hz); 8.05 (s+dd, 2H, 2, 8.2 Hz); 8 (d, 1H, 8.4 Hz); 7.9 (dd, 1H, 7.2, 8.4 Hz); 7.2 (dd, 1H, 5.2,7.2 Hz); 6 33(2
HC1); 4.64 (m,2H); 3.97 (s,2H); 2.82 (s,3H); 1.33 (t 3H 6_8 Hz)。 , 實例4 : 2-坡基-1-乙基-N-甲基-4_側氧基_7_{6[2側氡 基-2_(nfc咬_2_基胺基)乙基】《Λ唆-3-基二氩_1,8_萘咬 3-甲醢胺(化合物21) 4.1: 2-(5_淡吼咬胃2_基)-]^-吹唆-2-基乙班胺 在惰性氛圍下,將0.09克(0.95亳莫耳)2_胺基吡。定、〇 31 141103.doc -59« 201004955 克(2.4毫莫耳)二異丙基乙基胺及〇35克(11毫莫耳)1^丁1; 依次添加至溶於無水THF(4毫升)中之0.26克(0.95毫莫 耳)(5 -演-2- °比π定基)乙酸(其合成闡述於Tetrahedron,1997, 53(24) 8257-8268 Gurnos J,等人中)中。將反應混合物在室 溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物,將殘餘物吸 收於乙酸乙酯(20毫升)中且隨後用飽和氯化銨溶液(丨5毫 升)及用飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)洗滌如此獲得之有機 相,且隨後用NajO4乾燥’過濾並在減壓下進行濃縮。藉 由快速矽膠上層析(洗脫液:二氣甲烷/乙酸乙酯,1% NH4OH)採用〇%_2〇%乙酸乙酯、1〇/0 NH4OH之梯度對殘餘 物實施純化。得到〇_ 125克呈白色粉末形式之化合物。產 率.45%。私點· 131 C。MH+: 292-294(tr: 6.1分鐘,條件 1)。 4.2 : 2-胺基-1-乙基甲基-4-側氧基-7-{6-[2-側氧基_2_ («Λ咬-2-基胺基)已基】吹啶_3_基卜14·二氫_18萘啶_3甲 醢胺(化合物21) 使用與貫例1步驟1 · 12中所闡述者相同的程序,用〇.42克 (1_4毫莫耳)得自步驟4.1之化合物、〇·46克(ι6毫莫耳)得自 步驟1.7之化合物、83毫克(0·07毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀及 15毫升飽和碳酸氫鈉溶液在丨,2_二甲氧基乙烷/乙醇 (2/1)(24毫升)之混合物中起始,得到〇 〇3克呈白色粉末形 式之產物。產率:5%。熔點:266°C。MH+ : 458.1(tr: 6 5 分鐘,條件1)。 H NMR (400 MHz, DMS0-d6),δ (ppm): ΐι·76 (s,1H)· 141103.doc -60- 201004955 11.10 (q, 1H, 4.6 Hz); 10.78 (s, 1H); 9.32 (d, 1H, 2.3 Hz); 8.57 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.53 (dd, 1H, 2.3-8.2 Hz); 8.34 (d, 1H, 5 Hz); 8.07 (d, 1H, 8.2 Hz); 8.04 (d+s, 2H, 8.2 Hz); 7.78 (dd, 1H, 7.4, 8.2 Hz); 7.59 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.12 (dd, 1H, 5, 7.4 Hz); 4.61 (m, 2H); 4.05 (s, 2H); 2.82 (d, 3H, 4.6 Hz); 1.3 (t,3H,6.8 Hz)。 實例5 : 2-胺基_7-[4_(2-{[(4-環丙基嗎啉-3-基)甲基】胺 基}-2-側氧基乙基)苯基卜1_乙基-N-甲基-4-側氧基_ι,4-二 氩-1,8-萘啶-3-甲酿胺里酸鹽(化合物33) 5_1 : 4-環丙基嗎啉-3-甲醯胺 向溶於甲醇(3 6毫升)中之1.2克(7.2毫莫耳)嗎啉_3_甲醯 胺鹽酸鹽(其合成法闡述於WO-2005/026 156,Hennequin L.F.A.等人中)中依次添加29克3a分子篩、4 3克(72毫莫 耳)乙酸、7.克(43.2毫莫耳)2-[(1-乙氧基環丙基)氧基]三甲 基石夕院及4·4克(31.7毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物 在70 C下加熱3小時3 0分鐘,且隨後冷卻至室溫並過濾。 在減C下辰縮慮液且隨後將殘餘物吸收於二氯曱炫(2〇〇毫 升)中並用NaOH水溶液(丨Ν)(1〇〇毫升)洗滌3次。有機相經 NadO4乾燥,過濾且隨後在減壓下濃縮。得到〇 克呈白 色粉末形式之產物。產率47%。熔點。MH+: 171.2(tr: 1.03 分鐘,條件 〇。 5.2 : 1-(4-環丙基嗎琳_3_基)甲胺盪酸建 在惰性氛圍下,將與四氫呋喃錯合溶於THF中之I3.6毫 升(13.6¾莫耳)三氫化蝴溶液(l N)逐滴添加至u克(34毫 141103.doc -61 - 201004955 莫耳)得自步驟5 · 1之化合物溶於無水THF之溶液中,冷卻 至〇 C。將反應混合物在70下加熱3小時。將1 5毫升HC1 溶液(1 N)添加至冷卻至室溫之反應混合物中。攪拌3〇分鐘 後,藉由沉降分離出水相,並用醚(15毫升)萃取兩次且隨 後藉由添加氫氧化鈉溶液(丨N)鹼化。隨後水相用乙酸乙酯 (20毫升)萃取4次,且用二氣甲烷(2〇毫升)萃取4次。合併 之有機層經NajO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物 吸收於曱醇(4毫升)中’且添加3·4毫升HC1溶於醚中之溶 液。將溶液攪拌30分鐘,且隨後添加5毫升醚。藉由過渡 收集所形成之固體並在真空下經Ρ2〇5乾燥。得到〇51克呈 白色粉末形式之產物。產率78%。ΜΗ+: 157.2(tr: 0.4分 鐘,條件1)。 5.3 . 2-胺基-7-[4-(2-{[(4-環丙基嗎淋-3-基)甲基]胺基卜 2-側氧基乙基)苯基】-1-乙基_n-甲基_4_側氧基_ι,4_二氣_ 1,8-萘啶-3-甲醢胺鹽酸鹽(化合物33) 使用與實例2步驟2.6中所述者相同的程序,用懸浮於無 水DMF(5毫升)中之0.33克(0.88毫莫耳)得自步驟2 5之化合 物起始,添加0.15克(0.92毫莫耳)CDI並將混合物在室溫下 攪拌2小時40分鐘。並行地,在惰性氛圍下,將〇丨丨克(i ·工 耄莫耳)碳酸鈉添加至溶於DMF(2毫升)中之〇_22克(0.97毫 莫耳)得自步驟5.2之化合物中,並將混合物在室溫下授拌2 小時。隨後除去上清液並逐滴添加至先前所形成之咪唆中 間體中。隨後將混合物在80°C下加熱2小時。在減壓下蒸 發掉DMF,且藉由快速矽膠上層析(洗脫液:二氯曱烷/甲 141103.doc •62- 201004955 醇)採用G%_5%甲醇之梯度對殘餘物實施純化。得到m克 呈白色粉末形式之產物。產率:28%。 向溶於2毫升曱醇中之〇 13克(〇25毫莫耳)該化合物中添 加〇.〇2克(0.3毫莫耳)35 6%腦濃錢。將混合物在室溫 下攪拌1小時,且藉由過濾收集所形成之固體並經ho〗乾 燥。得到0.13克呈白色粉末形式之化合物。產率92%。熔 點:250°C。MH+: 519.2(tr: 5.5分鐘,條件 1)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.74 (s,1H); 11.13 (q, 1H, 4.6 Hz); 10.33 (s, 1H); 8.53 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.38 (s, 1H); 8.16 (d, 2H, 8.1 Hz); 8.0 (s, 1H); 7.97 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.45 (d, 2H, 8.1 Hz); 4.61 (m, 2H); 4.03-3.79 (m, 3H); 3.69-3.24 (m, 8H); 2.95 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 1.32 (t, 3H, 6.9 Hz); 1.16-0.92 (m,4H)。 實例 6 : 2胺基·1·乙基 _7-{4_[2-({[(2S,4R)-l-乙基-4-氟吡 咯啶-2-基】甲基}胺基)_2_側氧基乙基]苯基卜N_甲基_4·側氧 基-1,4-二氩-1,8-萘啶-3-甲醢胺鹽酸鹽(化合物26) 6.1 · (4R)-1-乙基-4-氟-L-膽胺殖胺 使用與實例2步驟2· 1中所述者相同的程序,用0,88克 (5.2毫莫耳)4(R)-氟-2(S)- η比咯淋甲醯胺(其合成闡述於 Bioorg. Med. Chem. 12(23),2004,6053-6061, Fukushima H.等人中)、0·90克(5.7毫莫耳)碘乙烷及1·53克(18.3毫莫 耳)NaHC03於無水DMF(17毫升)中起始,得到0·84克呈白 色粉末形式之產物。產率:100%。熔點:127°C。ΜΗ+: 1 61.2(tr: 0.3 6 分鐘,條件 1)。 141103.doc -63- 201004955 6·2 . 1-[(2S,4R)-1-乙基-4-氟"tt嘻咬·2_基】甲胺盥酸盥 使用與實例5步驟5.2中所述者相同的程序,用〇 69克 (4.3毫莫耳)得自步驟6.1之化合物、與四氫呋喃錯合溶於 無水THF(30毫升)中之17.3毫升(17.3毫莫耳)三氫化硼溶液 (1M存於THF中)及隨後4.3毫升HC1溶於醚中之溶液(1M), 得到0.33克呈黃色油形式之產物,其未經進一步純化用於 下一步驟中。產率:52%。MH+: 147.3(tr: 0.36分鐘,條件 1)〇 〇 6·3 : 2_胺基-1-乙基乙基_心氟吡咯 咬-2-基]甲基}胺基)_2_側氧基乙基】苯基卜N_甲基_4_側氧 基·1,4-二氩-1,8_萘啶_3·甲醮胺鹽酸盥(化合物μ) 在惰性氛圍下,向0.85克(2.2毫莫耳)得自步驟2.5之化合 物存於二氯曱烧(9毫升)之懸浮液中添加0.45克(4·4毫莫耳) 三乙基胺。將混合物冷卻至〇〇C (冰浴)並逐滴添加溶於二氣 甲烷(1毫升)中之0.61克(4.4毫莫耳)氰尿醯氟。將混合物在 至溫下攪拌3小時3 0分鐘,且隨後用3 〇毫升二氣曱烷稀 釋’用預先冷卻之20毫升飽和NaHC03溶液洗滌,經
NkSCU乾燥,過濾並實施濃縮。所得醯基氟未經純化而用 於下一步驟中。 向溶於無水DMF(4毫升)中之0.24克(1_6毫莫耳)得自步驟 6.2之化合物中添加〇 41克(41毫莫耳)三乙基胺隨後添加 〇·63克(1.7毫莫耳)得自先前步驟之醯基氟。將混合物在室 溫下授拌過夜,隨後在真空下蒸發掉DMF,將殘餘物吸收 於一氣曱燒(20毫升)中且有機相用飽和NaHC03溶液洗滌, 141103.doc •64· 201004955 用NkSO4乾燥,過濾並在減壓下進行濃縮。藉由快速矽膠 上層析(洗脫液:二氯甲烷/曱醇)採用〇%_3%甲醇之梯度對 殘餘物實施純化。得到0·075克呈白色粉末形式之化合 物。產率:9%。aD=-12(濃度:25毫克/毫升存sMe〇H 中)。]\411+:509〇:5.2分鐘,條件1)。 向溶於甲醇(2.5毫升)中之0.07克(〇 13毫莫耳)得自先前 步驟之化合物中添加0.13毫升(0.13毫莫耳)HC1溶於醚中之 溶液(1M)。將混合物在室溫下攪拌丨小時且隨後在減壓下 >辰縮。在二氯曱烷(2毫升)中研磨固體,過濾並在真空下用 Ρ2〇5乾燥。得到0.05克呈淺黃色粉末形式之化合物。產 率:59%。熔點 170。(:。MH+: 5〇9 3(tr: 5 2分鐘,條件 H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.73 (s, 1H); 11.12 (m5 1H); 10.56 (s, 1H); 8.59 (t, 1H, 5.6 Hz); 8.54 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.99 (s, 1H); 7.96 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.48 (d, 2H, 8.3 Hz); 5.41(dt, 1H, 4.9, 53.2 Hz); 4.61 (m, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.82-3.44 (m, 6H); 3.38 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.82 (m, 3H); 2.36 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.33 (t,3H,6.8 Hz); 1.24 (t,3H,7.9 Hz)。 實例 7 : 2-胺基-1-乙基 _7-{4-[2-({[(2S)-l_ 乙基 _4,4_ 二氟 吹咯啶-2-基】甲基}胺基)_2_側氧基乙基】苯基卜N甲基-4側 氧基_1,4-二氩-1,8-萘啶-3-甲醢胺鹽酸鹽(化合物24) 7.1 : 1·乙基_4,4_二氟_L-脯胺醯胺 使用與實例2步驟2.1中所述者相同的程序,用〇2克(11 耄莫耳)4,4-二氟_2(S)-吡咯啉甲醯胺(其合成闡述於Bi〇〇rg. 141103.doc -65 - 201004955
Fukushima Η.等人 0·32克(3.7毫莫耳) ’得到0.18克呈白色
Med. Chem. 12(23) 2004 6053-6061 中)、0_18克(l·2毫莫耳)碘乙淀及 NaHC03於無水DMF(3.5毫升)中起始 溶點.13 8 。M H +. 粉末形式之產物。產率:950/〇 179.2(tr: 1.25分鐘,條件 1)。 7.2 · 1-[(2S)-1-乙基-4,4-二氟咕洛咬·2基]甲胺盥酸盥 使用與實例5步驟5.2中所述者相同的程序,用〇18克(] 笔莫耳)付自步驟7.1之化合物、溶於無水THF(i2毫升)中與 四氫十南錯合之8.2毫升(8.2毫莫耳)三氫化石朋溶液 THF中)、及2毫升HC1溶於醚中之溶液(1M),得到〇 2克呈 灰色粉末形式之產物,且其未經進一步純化而加以使用。 產率:100%。MH+:不可檢測。 7.3 : 2-胺基-1-乙基 _7_{4_【2_({[(2S)1 乙基 _44 二氟咄 咯啶_2_基】甲基}胺基)_2_侧氧基乙基]苯基}_N甲基*側氧 基-I,4·二氩-I,8·萘啶_3_甲醢胺鹽酸鹽(化合物之句 在惰性氛圍下,在0.3毫升(丨.7毫莫耳)二異丙基乙基胺 存在下將0.37毫升(3.8毫莫耳)二異丙基乙基胺及隨後〇.2〇 克(0.8 5毫莫耳)得自步驟7.2之化合物溶於dmf(2毫升)中之 /谷液依次添加至懸浮於無水DMF(4毫升)中之0.32克(0.85毫 莫耳)得自步驟2.5之化合物中。將〇.31克(0.9毫莫耳;)tbtu 添加至該反應混合物中,在冰浴中冷卻。將反應混合物在 7〇 C下搜拌6小時且隨後在減壓下濃縮。藉由快速矽膠上 層析(洗脫液:二氣甲烷/乙酸乙酯,1% NH4OH)採用〇%-100%乙酸乙酯、NH4OH之梯度對殘餘物實施純化。得 141103.doc -66 - 201004955 到0·087克呈粉紅色粉末形式之化合物。 向溶於2毫升曱醇中之0_087克(0.17毫莫耳)得自先前步 驟之化合物中添加0.17毫升(0_17毫莫耳)HCi溶液(1M溶於 醚中)。將混合物在室溫下攪拌丨小時,隨後添加5毫升醚 且藉由過滤、收集所形成之固體並在真空下用乾燥。得 到0.0 6 5克呈私紅色粉末形式之產物。產率:7 〇 %。溶點: 266°(:。]\^+:527.3〇:6.04分鐘,條件1)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1L74 (s? 1H); 11.12 (q, 1H, 4.6 Hz); 11.〇8 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.53 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.98 (s, 1H); 7.96 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.47 (d,2H, 8.3 Hz); 4.61 (m,2H); 4·18 (q, 1H, 10.7 Hz); 3.91 (m, 1H); 3.82 (q, 1H, 12.9 Hz); 3.59 (s, 2H); 3.56 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 1.32 (t, 3H, 6.8 Hz); 1.21 (t, 3H, 7.1 Hz) 〇 實例8 : 2·胺基-i_乙基_7_[4_(2_i[(4_乙基嗎啉_3基)甲 基]胺基}-2-側氧基乙基)苯基〗_Ν_甲基_4_側氧基_14二氩_ 1,8-萘啶_3_甲醮胺鹽酸鹽(化合物22) 8.1 : 4-乙基嗎琳·3_甲醢胺 使用與實例2步驟2.1中所述者相同的程序,用〇 2克(11 毫莫耳)嗎啉-3-甲醯胺(其合成闡述於w0_2〇〇5/〇26 ι56, Hennequin l.f.a·等人中)、〇.18克(12毫莫耳)碘乙烷及 〇_32克(3.7毫莫耳)NaHC〇3於無水DMF(3.5毫升)中起始, 知到0_ 1 8克呈白色粉末形式之產物。產率:。溶點: 127°(:。]^+:159.3(^0.35分鐘,條件1)。 141103.doc -67- 201004955 8.2 : 1-(4-乙基嗎啉_3_基)甲胺 在h ) 生氛圍下,將〇·76毫升(〇·76毫莫耳)氮化鋰|呂溶於 THF中之溶液(1M)添加至溶於無水THF中之〇 〇6克(〇 38毫 莫耳)得自步驟8」之化合物中,且隨後將反應混合物在 7〇°C下加熱5小時。將28微升水、28微升氫氧化鈉(l N)及 84微升水依次添加至混合物中,冷卻至室溫,以形成餅。 將混合物劇烈攪拌30分鐘且隨後藉由過濾移除沉澱。在減 壓下》辰縮遽液以得到〇·06克呈無色油形式之產物,其未經 純化而用於下一步驟中。 產率:100%。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 3.82 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 2.4 (m, 3H); 1.53 (s, 2H); 1.1 (t, 3H,7.5 Hz)。 8.3 : 2-胺基-1-乙基_7_[4_(2_{[(4_乙基嗎淋_3_基)甲基]胺 基}-2-侧氧基乙基)苯基]甲基_4-側氡基_i,4_二氩-1,8-萘 啶-3-甲醮胺鹽酸鹽 使用與實例7步驟7 _ 3中所述者相同的程序,用〇. 1 4克 (0.37¾莫耳)得自步驟2.5之化合物、〇.〇5克(〇,37毫莫耳)得 自步驟8.2之化合物、〇·ΐ3克(0_4毫莫耳)TBTU及0.12克 (0.92毫莫耳)二異丙基乙基胺於無水DMF(4毫升)及0.1 7毫 升HC1溶於醚中之溶液(1M)中起始,得到〇.〇7克呈白色粉 末形式之產物。產率:50%。熔點:19CTC。MH+: 507.1 (tr: 5.4分鐘,條件1)。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.73 (s, 1H); 141103.doc -68- 201004955 11.12 (q, 1H, 4.6 Hz); 1 1.03 + 10.76 (2s, 1H); 8.52 (d, 2H, 8.1 Hz); 8.15 (d,2H,8.1 Hz); 7.98 (寬 s, 1H); 7.95 (d,1H, 8.1 Hz); 7.47 (d, 2H, 8.1 Hz); 4.61 (m, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 3.58 (m, 3H); 3.38 (m, 4H); 3.18 (m, 3H); 2.81 (d, 3H,4.6 Hz); 1.28 (m, 6H)。 實例9 : 1-乙基-7-[5-(2-{[(l-乙基吡咯啶_2_基)甲基]胺 基}-2-侧氧基乙基)噻吩-2-基]-W,2-二甲基-4-侧氧基-1,4-二 氩-1,8-萘啶-3·甲醯胺(化合物52) 9.1 : (5-氯嘍吩-2-基)乙酸 將1.2克(29.8毫莫耳)氫氧化鈉粉末添加至19 7克(158 8 毫莫耳)FAMSO中’將混合物在70°C下加熱30分鐘,隨後 添加3克(19.8毫莫耳)5-氯-2-噻吩曱醛且將混合物在7〇。〇下 再次加熱過夜。在室溫下,添加850毫升水且隨後用乙酸 乙酯(3x430毫升)萃取水相。合併之有機相用飽和NaC1水 溶液洗務,用Nad 〇4乾燥,過據並在減壓下進行濃縮。得 到6 _ 7克呈褐色油狀物形式之產物’其未經純化而用於下 一步驟中。 MH+: 253(tr: 7.6分鐘,條件 1)。 將33¾升(132¾莫耳)HC1溶於二噁烧中之溶液(4M)添加 至溶於乙醇(44毫升)中之6.7克得自先前步驟之化合物中, 且將混合物在80°C下加熱2小時15分鐘。混合物(冷卻至室 溫)用乙酸乙酯(400毫升)稀釋且用飽和NaHC〇3水溶液(35〇 毫升)且隨後用NaCl(200毫升)洗滌。隨後有機相經]^^〇4 乾燥,過濾且在減壓下進行濃縮。藉由快速矽膠管柱層析 141103.doc •69_ 201004955 (洗脫液:庚烷/二氣曱烷)採用〇%_5 〇%二氣甲烷之梯度對 殘餘物實施純化。得到丨.93克呈褐色油狀物形式之產物。 產率:32%。MH+: 205.1(tr: 5_33分鐘,條件 1)。 將〇·97克(23.1毫莫耳)氫氧化鋰單水合物添加至溶於溶 劑混合物(1/1/1 THF/甲醇/水)(33毫升)中之1.93克(6.6毫莫 耳)得自先前步驟之化合物中。將混合物在70°C下加熱2小 時’冷卻至室溫並藉由添加23毫升HC1水溶液(1 N)酸化至 PH 1且隨後用二氣曱烷實施萃取(兩次30毫升)。合併之有 機相用飽和NaCl水溶液洗滌,用Na2S04乾燥,過濾並在減 壓下進行濃縮。得到1.44克呈褐色粉末形式之產物,其未 經純化而用於下一步驟中。MH+: 176(tr: 12.3分鐘,條件 GC CI/CH4 + )。 9·2 : 2-(5-氣噻吩-2-基)乙基吡咯啶-2-基)甲基]乙 醢胺 使用與實例4步驟4.1中所述者相同的程序,用丨.77克(10 毫莫耳)得自先前步驟之化合物、5.4克(40毫莫耳)1_乙基 °比咯啶基曱基胺、6.4克(20毫莫耳)TBTU及2.5 8克(20毫莫 耳)一異丙基乙基胺於無水dmf(ioo毫升)中起始,得到 1.62克呈白色粉末形式之產物。產率:56%。溶點:MH+: 287.1(tr: 4.1分鐘,條件 1)。 9.3 1-乙基-7-[5-(2-{丨(1-乙基nfc略咬-2-基)甲基】胺基卜2· 側氧基乙基)噻吩-2-基】-N,2-二甲基-4-侧氧基_14_二氩_ M-萘啶-3-甲醯胺(化合物52) 使用與實例1步驟1 · 12中所述者相同的程序,用i克(3 5 141103.doc -70- 201004955 毫莫耳)得自步驟9.2之化合物、1.3克(4·5毫莫耳)得自步驟 1.7之化合物、0.24克(0.2毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀及14毫升 飽和NaHC03溶液於DME/EtOH(35毫升)之2/1混合物中起 始,得到0.05克呈白色粉末形式之產物。產率·· 2%。溶 點:250°(:。厘11+:497〇1::5.3分鐘,條件1)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.7 (s, 1H); Π.! (q, 1H, 4.5 Hz); 8.43 (d, 1H,8.3 Hz); 8.0 (m, 1H); 7.95 (寬 s, 1H); 7.82 (d, 1H, 8.3 Hz); 7.80 (d, 1H, 3.7 Hz); 7.0 (d) 1H, 3.7 Hz); 4.5 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.〇i (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 2.8 (t, 3H, 4.5 Hz); 2.76 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.61 (m, 2H); 1·48 (m,1H); 1.3 (t,3H, 6.9 Hz); 1.01 (t,3h, 7.2 Hz)。 實例10 : 2_胺基-1-乙基-iV-甲基-4-側氧基 啶-2-基胺基)乙基】苯基丨-14-二氩-1,8-萘啶-3-f醯胺鹽竣 ft (化合物64) 10·1 N-[2-(4-溴苯基)乙基】吡啶-2-胺 在密封管中,藉由微波將1.9克(20.4毫莫耳)2-胺基吡唆 及6.1克(30.6毫莫耳)4-溴苯乙胺溶於丁醇(1〇毫升)中之混 合物在230°C下加熱1小時。將冷卻至室溫之混合物倒入水 (50毫升)中並用乙酸乙酯(3xl00毫升)萃取,且合併之有機 相經硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。藉由快速矽膠管桎層析 (洗脫液:二氯甲院/乙酸乙酯,〇%-50%乙酸乙酯)對殘餘 物實施純化。得到1 · 4克呈白色粉末形式之產物。產率: 141103.doc -71 - 201004955 24%。熔點:71°C。MH+: 278.1(tr: 3.71分鐘,條件 〇。 10.2 : 2_胺基-1-乙基-N_甲基-4-側氧基_7_{4_丨2_(吡啶2_ 基胺基)乙基]苯基}-1,4 -二氣-1,8 -萘咬-3 -甲致胺里酸里(化 合物64) 使用與實例1步驟1 · 12中所述者相同的程序,用〇 3克 (1_1毫莫耳)得自步驟10.1之化合物、0.345克(1.2毫莫耳)得 自步驟1_7之化合物、0.06克(0.05毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀 及4.7毫升飽和NaHC03溶液於DME/EtOH(15毫升)之2/^混 合物中起始’將如此所得之0.12克產物吸收於曱醇(3毫升) 中並添加0.03毫升36%濃HC1。得到0.130克呈白色粉末形 式之產物。產率:25%。熔點:242。(:。MH+: 497(;ti·: 5 ^ 分鐘,條件1)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 13.7 (s, 1H); H.73 (m, 1H); 11.12 (q, 1H, 4.5 Hz); 8.9 (s, 1H); 8.52 (d, 1H, 8.1
Hz); 8.17 (d,2H, 8.3 Hz); 8.02 (寬 s, 1H); 7.96 (d, 1H, 8.1
Hz); 7.89 (m, 1H); 7.51 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.08 (d, 1H, 9.1
Hz); 6.84(寬 t, 1H,6.7 Hz); 4.6 (m,2H); 3.69 (m,2H); 3.01 (t,2H,7.2 HZ); 2.81 (d,3H,4.5 Hz); 1.32 (t,3H, 6.9 Hz)。 化合物 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、ii、12、 13、14、15、16、17、18、20、23、25、28、3〇、31、 45、46、47、51、52、56、62、63及64係根據實例丨中所 述之合成路徑來合成。化合物35、36、37、38、39、4〇、 41、42、44 ' 48、49、50、53、54及55係根據實例 2中所 述之合成路徑來合成。化合物29、34及43係根據實例3中 141103.doc -72- 201004955 所述之合成路徑來合成。 下表闡釋本發明幾個實例化合物之化學結構及物理特 性。 表1闡釋對應於式(I)化合物之式(la)化合物,其中U表示 羰基且R6=-(CH2)n-L。 表2闡釋對應於式⑴化合物之式(Ib)化合物,其中u表示 羰基’ Y、V及W表示-CH-基團,Z表示碳原子,R7表示氫 原子且Κ_6=-(;〇Ή2;)η_[。 表3闡釋對應於式(1)化合物之式(Ic)化合物,其中υ表示 -CH2-基團,z、Y、V及W表示-CH-基團,R7表示氫原 子,且 R6=-(CH2)n-L。 在該等表中: -在「鹽」攔中,「-」表示呈游離鹼形式之化合物,而 「HC1」表示呈鹽酸鹽形式之化合物’且括號内的比係 (酸:驗)比, -Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu 及 i-Bu 分別表示曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基’且 -Ph及Bn分別表示苯基及苄基。 141103.doc 73· 201004955 ύί
D%^^^^c>miI^fz:-tIIK;*¥^^<H^:^ffsI/v/An/uT:r) 二—=QHur5 Φ 砘
熔點(°c) 299 oo f-H LCMS tr分鐘(*) 純度 1 MH+ 7.2(3) 97% 456.36 9.6 94.5% 505.4 m I f Si ffi u u s u s u > s u a ω w ό Λ C) iTi Οί CH3 S ffi m ffi X α CH3 ! CH3 1 C3 o ε ψ^* 編號 r-H (N 141103.doc -74 - 201004955 P 珐 ο <Ν οο (Ν 1 § ΟΑ ο m <Ν οο νο <Ν LCMS tr分鏜(*) 純度 MH+ 6.4(3) 100% 457 6.7(3) 95.6% 457 7.9(3) 96% 490 8.1 100% 492 4.9(3) 97% 471.1 5.1(3) 96% 471.1 •m HC1 (1.07) HC1 (1.07) I I I HC1 (1.07) HC1 (1.07) Si υ Κ υ κ ο κ υ Κ υ υ > κ ο ffi ο κ υ Ε U κ υ κ υ κ υ κ υ κ υ ο κ υ κ υ > κ υ κ υ κ υ κ υ ffi υ κ υ W W ω ω ω W Pi ο ί //ζ Ο / Η LL ο b id Ε κ κ X κ Κ κ κ κ X κ Κ X κ Κ X κ m X υ m κ υ m X υ m ffi α m κ υ ΓΟ κ υ c: ο ο ο ο ε ί—Η 嫌 m 寸 卜 ΟΟ 141103.doc -75- 201004955 P ft CN (N | ^T) m Ο m 1 〇 (N LCMS tr分鐘(*) 純度 MH+ 6.2 98.4% 438.5 6.3 96.5% 420.3 6.6 99.2% 422.5 \ 14.3(2) 98.7% 448.3 6.6 97% 458.3 4.8 97.4% 491.3 m 1 1 1 I I 1 N ffi u K o ffi u υ υ ffi o K u K U K U Κ Ο κ υ ffi u K u K u K u υ υ u > E u ffi o U Ε υ κ υ ffi CJ 2 ω ω ω ω ω w (¾ // / 〇 ① </ 人 CT ri -ζ! ζ \—/ tr in K E κ X κ ffi X K K κ X κ ffi m X κ X K m X u ro E U ΓΟ κ υ m u m U ffi U c (N o ο ο o f—H ε ,丨H H η 嫌 On o r—Η οι rn 寸 141103.doc -76- 201004955
P S 珐 (N (N o oo <N o in CN 220-222 268-288 oo oo r—H LCMS tr分鐘(*) 纯度 MH+ 4.8 97.9% 491.3 6.5 9 6.5% 458.3 5.07 96% 457.3 5.34 100% 493.2 6.3 97.7% 458.3 7.7 97.7% 471.1 顫 1 1 HC1 (1.07) HC1 (1.07) HC1 (1.15) HC1 (1.07) K u K U ffi U K U U 〇 u u o K u z 〇 K U K u E U K U X u ffi . o > o K u ffi o E U K u ffi u a m ω ω ω ω ω Ό « vo o o 0 i //2 i f ID Pi K D: ffi X X Tf Λ K E K ffi X m K u m oi ffi K K ffi X K m X U m X U m X U m U m X U CO 〇 e o o tN o O ε 壤 卜 OO 141103.doc -77- 201004955
ίί ^s〇 (N 188-190 CTn Ο r-H Ό ΓνΙ Ο r—Η LCMS tr分鐘(*) 純度 MH+ 6.5 96.3% 458.1 5.4 95% 507.1 4.6 97.8% 508.4 6.04 100% 527.3 5.7 96.5% 521.3 5.2 96.7% 509.3 m 1 HC1 (1.15) HC1 (1.07) HC1 (1.07) HC1 (1.07) HC1 (1.07) Z υ U U Ο K U κ υ κ υ ffi α κ υ κ ο K u ffi υ κ υ υ υ κ ο > E u X υ κ υ Ε Ο κ υ X ο 2 ω W ω ω ω . ω ί / If ίΓ LL ΐτ 1' LL iTi Pi κ X ffi κ κ X Tf oi κ X κ κ X υ X fO (¾ κ X κ X X — κ υ m Κ υ m U (Τ) X υ m X υ m Ο fi ο τ—Η τ—^ ε ι—Η Η 旗 ΓνΙ CN cn r<\ (Μ VD 141103.doc -78- 201004955 P 珐 § % 1 214-228 (N On t—^ LCMS tr分鐘(*) 纯度 MH+ 4.64 i 509.3 6.7 97.2% 541.2 4.97 92% 510.2 7.1 99.1% 545.2 1 9.8(2) 96.4% 527.3 9.1⑺ 93.2% 521.3 •m HC (1.07) _1 1 HC1 (1.07) I HC1 (1.07) HC1 (1.07) SI ffi U K o ffi U ffi o K o u X U ffi U z ffi u K u ffi u ffi u u X U ffi u ffi u K u > K u ffi u u ffi u K u ffi u 2 ω w ω ω w ω fti C>-v. 〆o or ό〜^ 7 u_ u_ bv in a X K ττ (¾ a K ffi X K E a a ffi X ffi Οί CO ffi U <D X u m u m 〇 m U m ffi U S s oo (N <N CN m 141103.doc -79- 201004955 熔點〇:) 250 260 303 1 270 222 Ό »—H LCMS tr分鐘(, 纯度 MH+ 5.5 97.8% 519.2 5.2 92.1% 528.2 7.2 94.4% 463.2 5.2 96.3% 474.2 5.4 98.7% 485.2 5.2 98.2% 507.2 14 HC1 (1.07) HC1 (1.07) 1 1 HC1 (1.07) HC1 (1.07) HC1 (1.07) N K u 〇 K u δ s s >H K u z K u δ s s ffi u X u K u δ s s > K o ffi o K u δ s s 2 w w ω ω ω ω (¾ eg Li. k/ Ρ \ Q IT) K K K κ K E K E a ffi K κ K — CH3 1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 fi 1 4 o f—Η (N B F—^ ,"— r—H 編號 m cn in 00 m 141103.doc -80- 201004955 P 紱 oo 〇 (N oo (N <N OO <N (N o m <N LCMS tr分鐘(, 纯度 MH+ 5.4 96.5% 485.2 7.7 99.3% 484.2 8.3(3) 97.1% 498.3 7.3 96.4% 487.2 5.1 96.2% 498.2 6.45 99.8% 501.3 HC1 (1.07) 1 1 1 HC1 (1.07) HC1 (1.07) Ν K u K U ffi o E U 1 u u K o ffi u u K u K u E U X U u C/5 K u > u K U ffi u ffi u K o K u S ω ω ω ω w \〇 J L «•--w—s-«- i- A \ //2 ID κ K ffi K Tt A ffi X K X ffi ffi E ffi ffi X K ffi 欠 m X U ro ffi u m X u m U m ffi U K u fi <N (N m <N o S 艏 壤 Os m 〇 141103.doc -81 - 201004955 s P £ί (N oo <N 〇 m (N (N 〇 m (N LCMS tr分鐘(*) 纯度 MH+ vo CN ^叁— 、寸· Ό ϊ/Ί 5 k 〇 Os ON 们 卜^寸· ^ CTN … ^ — Os们 °) 〇〇 a\ ^ \ri ^ ^ <N ^ 〇I 寸 t- ^ 寸· 〇〇 ΓΛ 〇> 1 1 1 1 1 1 Si ffi u u K U u K u K 〇 > K U ffi o K u u X U o u u K u ffi u u ffi u > K U K u K U E U K U K u ω ω ω ω f勹 & ΓΜ X u Pi ; CNJ ll k X K ffi K K X K K K ro Ρί K X K ffi K Pi ro K u rn X u m E U gK u 〇 m ffi U m X u c o ” H 1 ·Η 1—^ 1 "< ε r—H m 141103.doc -82- 201004955 P 珐 g r-H o in (N m m (N 〇\ 00 τ-Ή 寸 (N m ίη (N LCMS tr分鐘(*) 純度 MH+ 5.9 94.2% 533.4 5.3 98% 497 5.66 98.9% 519.3 5.8 99.3% 517.2 5.06 99.6% 498.2 5.47 98% 509.2 鵪 1 1 1 1 1 1 Ν u K u K u u Q〇 ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u K u K u u 00 u ffi u |X| u > u 1 u K u 1 ffi u Λ w w o | tri w ω ω tti ΪΓ ' Γ- O ' r— .〇 、 广 o \ r— 〇 tti ffi K κ K K s K k < K ffi s ffi s K K S m ffi U m X U m ffi U m ffi U cn 〇 m ffi U s t 1 'H ε 寸 (N m yr\ vo 141103.doc -83 - 201004955 熔點(。〇 228 277 260 00 LCMS tr分鐘(*) 纯度 MH+ 5.58 96.6% 525.2 5.45 93.2% 509.2 5.51 96% 505.2 5.59 98.3% 517.2 5.52 92% 505.2 m HC1 (1.07) 1 1 1 1 Si U ffi u ffi u s ffi u u u ffi u s ffi u ffi u K u K u s CCH3 > CC1 U CCH3 s s fS ω ω ω ω ΪΓ ΪΓ V < ^ o »T) E ffi Tf X X X X ffi m X X X K ffi (¾ CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 B r·^ ε 編號 oo ON yr^ 141103.doc -84- 201004955
2X
〇
fS 。%阳^^_£:1幸漤^,^璁奪-<衅垛:#漤82/>531(*) Ί-"(£ο)- = 9Ή IT 屮噼 Ί 长<卜Ή < 屮,%^^<ζ*Η^-Ηυ-^<Αν^Λ,Λ-Β-^ 熔點(°c) cn (N LCMS tr分鐘(*) 纯度MH+ 5.4 97.7% 491.4 6.3 99.6% 457.3 鵪 HC1(1.07) HC1(1.07) 2 ω ω 、) ΙΛ (¾ X K s ffi ffi 2 ffi ffi Q< CH3 1 CH3 c o ε 編號 CN VO m 141103.doc 85- 201004955 zx
co a: z 141103.doc 1-=(£U)- = 9HM屮噼 Ί 长<卜el 屮噼蝥^<N< ® 砩-Ηυ-^<Αν^Λ--£υ-=η-5-Η ^、 Ρ>Μς 效 242 LCMS tr分鐘(*) 純度MH+ 5.57 97.5% 443.2 颧 HC1(1.07) s ω \〇 Ο 2 m & S CH3 c o ε 編號 s -86- 201004955 本發明化合物已經受藥理試驗以確定其對具有酪胺酸激 酶活性之蛋白的抑制作用。 舉例而言,其對PDGF-R及/或FLT3之酪胺酸激酶活性的 抑制作用係在活體外細胞模型中量測。 關於PDGF或FLT3受體之抑制活性係藉由Baf3 tel/PDGF 或MV4-1 1細胞之增生活性分別被抑制50%之濃度給出。 PDGF p(PDGF-Rp)(Baf-3 tel/PDGFRp)受髏之酪胺酸激 蘇活性之抑制的量測: 該測試在於評價化合物對PDGFP受體之酪胺酸激酶活性 的影響。 本發明化合物對PDGF-R受體之酪胺酸激酶活性之抑制 作用係在用編碼融合蛋白Tel/PDGF-Rp之質粒轉染的鼠類 造血細胞系BaF/3上評價。該融合蛋白見於慢性骨髓單核 細胞性骨髓白血病(CMML)中。其包括Tel轉錄因子之N-末 端部分及PDGF-RP受體之跨膜及胞内部分。該融合蛋白係 以二聚合形式存在(在Tel之N-末端部分存在募聚化結構域) 且結果產生PDGF-Rp之激酶結構域的組成型活性。該系 BaF3 Tel/PDGF已多次闡述於參考文獻中且尤其以詳細方 式闡述於]VL Carroll 等人 PNAS,1996, 93, 14845-14850、M. Carroll等人,Blood 2002, 99, 14845-14850之文章中。
BaF3 Tel/PDGF細胞係用磷酸鹽緩衝液洗滌並在測試化 合物存在或不存在下於含有10% FCS之RPMI 1640中以 5 xlO4個細胞/毫升(1〇〇毫升/孔)之密度在96-孔板中接種。 培育72小時後,借助於CellTiter-Glo®套組(Promega,Cat 141103.doc -87- 201004955 G757 1)藉由里測細胞ATp而對活細胞定量。根據由套組製 造商所給說明書來處理細胞,且使用Lumin〇skan(Ascent, Labsystem)採用以下參數來量測螢光:量測:單峰;積分 時間:1000 ms ’滞後時間:5秒。 因而’可以看出本發明化合物對PDgf_R(3之酪胺酸激酶 活性具有抑制活性。該活性係藉由BaF3 Tei/PDGF細胞之 增生被抑制50%之濃度(ι〇5〇)給出。本發明化合物之IC^值 低於1.0 μΜ。 舉例而言,在PDGF受體之酪胺酸激酶活性的量測測試 中,化合物 6、14、19、22、24、29、33、35、41、47 及 48分別具有 11、u、27、0.07、2、35、4.7、3.7、5.5、48 及 162 ηΜ之 IC5〇。 PDGF α受艘之酪胺酸激酶活性之抑制之量測: 本發明化合物對PDGF α受體之酪胺酸激酶活性之抑制 作用係在EOL -1細胞糸上評價’該系係自組成型活性慢性 嗜酸性粒細胞白血病(CEL)型之白血病建立。EOL-丨細胞 系被闡述為表現融合蛋白FIPILl-PDGF-Rtx且在增生測試 中對激酶抑制劑敏感(Cools J.等人,Blood 2004,103 2802-2005)。抑制活性與細胞生長之抑制相關聯。 EOL-1細胞係用PB S緩衝液洗滌並在測試化合物存在哎 不存在下於含有10% FCS之RPMI 1640中以5χ 1〇4個細胞/毫 升(100微升/孔)之密度在96-孔板中接種。培育72小時後, 借助於CellTiter-Glo® 套組(Promega,Cat G7571)藉由量測 細胞ATP來對活細胞定量。根據套組製造商所給說明書來 141103.doc •88· 201004955 處理細胞,且使用Luminoskan(Ascent, Labsystem)採用以 下參數來量測螢光:量測:單峰;積分時間:丨〇〇〇 ms, 滯後時間:5秒。 因而’可以看出本發明化合物對PDGF-Ra之酪胺酸激酶 活性具有抑制活性。該活性係由EOL- 1細胞之增生被抑制 50/0之浪度給出。本發明化合物之jc5()值低於丨.〇 。 舉例而言,在PDGF α受體之酪胺酸激酶活性的量測測 試中’化合物 5、6、22、19、24、33、35、43、50及 51 分 別具有 1.6、0.57、<0.01、〇.4、<〇·〇1、<〇·〇ι、0.8、 29.7、3.2及 92·7 ηΜ之IC50。 本發明化合物除對pdgf-r酪胺酸激酶具有抑制特性 外’亦可以看出其對FLT3受體之酪胺酸激酶活性具有抑制 特性,如下文所述。 FLT3受艘之酪胺酸激酶活性之抑制之董測 本發明化合物對FLT3受體之酪胺酸激酶活性的抑制作 用係在MV4-11細胞系上評價,該系係自具有FLT3ITD突變 體之組成型活性AML型白血病建立。根據Spiekermann,K. 等人 ’ Blood,2003,101,(4) 1494-1504 及 O'Farrell, A.-Μ· 等人 ’ Blood,2003,101,(9) 3597-3605所闡述之方案,抑 制活性與細胞生長之抑制相關聯。 MV4-1 1細胞係用PBS緩衝液洗滌且在測試化合物之存在 或不存在下於含有10% FCS之RPMI 1640中以lxlO5個細胞/ 毫升(100微升/孔)之密度在96-孔板中接種。培育72小時 後,借助於CellTiter-Glo® 套組(Promega, Cat G7571)藉由 141103.doc •89· 201004955 里測細胞ATP來對活細胞定量。根據套組製造商所給說明 書來處理細胞’且使用Luminoskan(Ascent, Labsystem)採 用以下參數來量測螢光:量測:單峰;積分時間:〗〇〇〇 ms,滯後時間:5秒。 與FLT3受體有關之抑制活性係由MV4-11細胞之增生被 抑制50%之濃度給出。因而,可以看出本發明化合物對 FLT3受體之酪胺酸激酶活性具有抑制活性,且ICw值小於 1 ·〇 μΜ。 舉例而言,在FLT3受體之酪胺酸激酶活性的量測測試 中,化合物3、4、5、6、14、16、19、22、24、33 及35 分 別具有 0.33、0.21、0.19、〇.1、〇.34、0.182、0.1、0.13、 0.19、0.056及 0·083 μΜ之 IC50。 里測本發明化合物之離體活性。因而,以1 〇、3 〇或1 〇 〇 毫克/公斤之劑量且以懸浮液或以存於媒劑(例如甲基纖維 素/Tween)中之溶液形式將該等化合物經口投與雌性Balb/c 小鼠,且在活體外細胞測試中使用在丨5分鐘、1小時及4小 時時所收集之血漿量測酪胺酸激酶活性之抑制。 PDGFa受髏(離體)之酪胺酸激酶活性之抑制之量測: 1)將產物投舆小鼠之方案 在研蛛中採用0.5% Tween 80及0.6%甲基纖維素至足量 最終體積來製備產物。視情況而定,可使用不同媒劑之配 製物:水、Labrasol solutol 5%葡萄糖-水之混合物。藉由 管飼法(10毫升/公斤)將懸浮或溶解產物產物投與8_i 5週齡 雌性Balb/c小鼠。 141103.doc -90- 201004955 隨後在由方案所給定之時間(1 5分鐘、1小時、4小時、 16小時)時收集動物。 藉由腹膜内注射(10毫升/公斤)氯胺酮(0.1克/公斤)-曱苯 噻嗪(20毫克/公斤)混合物將動物麻醉。實施剖腹手術以暴 露降腹主動脈及下腔靜脈組合。使用乾燥注射器及針自靜 脈或動脈收集血樣。將血液立即轉移至肝素鋰管(BD微量 采jk管)中。在12 000 rpm下離心3分鐘可回收血椠,在 -20°C下冷凍儲藏後可在該血漿上實施生物化學測試。 2) HEK Tel/PDGF-R細胞之製備及PDGF-R之磷酸化的 量測 為了藉助小鼠血漿檢測產物之襻#活性,用編碼融合蛋 白Tel/PDGF-R(先前所述融合蛋白)之表現載體預先瞬時轉 染HEK細胞。轉染24小時後,使細胞去除血清過夜,且隨 後用經本發明產物處理之動物血漿培育30分鐘。隨後將細 胞溶於RIPA缓衝液中,且隨後經由ELISA技術使用商業套 組(R&D Systems, DYC1767)來實施PDGF-R^之磷酸化的檢 測。結果係以自體磷酸化之抑制百分比表示。 在此離體活性之量測測試中,本發明化合物之作用係由 HEK細胞中PDGF-ίΙβ受體之激酶結構域之磷酸化的抑制百 分比來定量,該抑制係由存在於經處理動物血漿中之產物 的抑制活性引發,如下表中所述: 141103.doc -91 - 201004955 口服30毫克/ 公斤 HEK細胞中PDGFR酷胺酸激酶之自體石粦酸化 的%抑制 化合物編號 15分鐘 1小時 4小時 18 55 62 17 24 85 57 74 26 58 67 20 31 85 68 42 33 80 82 75 34 73 64 58 因而,根據本發明之一個標的物,式(I)化合物對HEK細 胞中PDGF-ΙΙβ受體之激酶結構域的磷酸化具有極為有利的 抑制活性,該抑制係由存在於經治療動物血漿中之產物的 抑制活性引發。 因而,本發明化合物係蛋白激酶、尤其PDGF α及β酷胺 酸激酶受體之抑制劑,且對於其中某些亦係FLT3酪胺酸激 酶受體之抑制劑。 因而,本發明化合物可用來製備藥劑,具體而言蛋白激 酶-抑制藥劑。 該等係蛋白激酶-抑制藥劑,尤其抑制PDGF-R酪胺酸激 酶受體及可能FLT3酪胺酸激酶受體之藥劑。 因此,根據其另一態樣,本發明標的物係包括下列之藥 劑:式(I)之化合物、或其與醫藥上可接受之酸之加成鹽、 或者式(I)之化合物的溶合物。 該等藥劑尤其在治療與蛋白激酶活性有關之疾病且尤其 增生型疾病中發現其治療用途,該等疾病係(例如)液體腫 瘤癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍金氏症 (Hodgkin’s disease)及骨髓增生症候群、及骨髓發育不良症 141103.doc -92- 201004955 候群;以及實體腫瘤癌症,例如肺癌(NSCLc)、骨癌、姨 腺癌或皮膚癌、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、眼内黑色素 瘤、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮内膜癌、 陰道癌 '外陰癌、尿道、陰莖或前列腺癌、輸卵管癌瘤、 諸如GIST癌及肛門區癌、直腸癌、小腸癌、腸癌、胃癌、 食道癌、内分泌癌、甲狀腺癌、副曱狀腺癌或腎上腺癌、 軟組織肉瘤、尤因氏肉瘤 '骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤及其他 纖維肉瘤、膀胱癌或腎癌、中樞神經系統之贅瘤、脊柱腫 瘤及硬纖維瘤、腦幹膠質瘤及惡性膠質瘤、垂體腺瘤及其 轉移。
種化學治療劑之組合。 特定言之,本發明化合物可單獨使用或作為與至少一
亦可使本發明化合物與放射治療組合。
係本發明另一標的物。
I41103.doc 可同時、分開或相繼投與。 患者加以調整。 病中亦發現其治療用途,例 血栓形成、心功能不全、心 糖尿病腎病、腎小球賢 •93- 201004955 炎、慢性腎孟腎炎、灰管瘤、自體免 硬化性皮炎及免疫抑制(例如,移植排斥))。 乾癖、
根據本發明另一態樣,1技M认A /、係關於含有作為活性成份之本 赉明化合物之醫藥組合物。 桊 '玄等4樂組合物含有有效劑量 的至少-種本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽 化合物之溶合物’以及至少一種醫藥上可接受之賦形:Γ 习根據醫藥形式及期望的投與方式自彼等熟f此項技術者 習知之常用賦形劑來選擇該等賦形劑。 在經口、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敷、氣管内、 鼻内、經皮或直腸投與的本發明醫藥組合物中,上述式⑴ 活性成份或其可能的鹽或溶合物可作為與標準醫藥職形劑 之混合物以單位投與形式投與人類及動物,用於預防或治 療上述病症或疾病。 適宜之單位投與形式包含〔經口形式(例如,錠劑、軟 質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、 舌下、口腔、氣管内、眼内、鼻内或吸入投與形式、外 敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與形式、直腸投與形式 及植入。對於外敷施用而言,本發明化合物可以霜劑^凝 膠劑、軟膏劑或洗劑使用。 舉例而言,呈錠劑形式之本發明化合物的單位投與形式 可包括下列組份: 50.0毫克 223.75毫克 6.0毫克 本發明化合物 甘露醇 交聯甲基纖維素鈉 141103.doc -94- 201004955 玉米澱粉 15.0毫克 羥丙基甲基纖維素 2.25毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 根據本發明另一態樣,其亦係關於用於治療上述病狀之 方法,該方法包括對患者投與有效劑量之本發明化合物、 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 141103.doc -95-
Claims (1)
- 201004955 七、申請專利範圍: 1 _ 一種對應於式(I)之化合物:Ri表示(ct-c4)院基, R2表示气CH2)n,_B,其中 C5)環燒基或(C|_C4)烷基, 或(C1-C4)烧氧基取代, U表示羰基或-CH2-基團, n,:=::0、1、2 其視情況經 、3、4且 Β係(c3-一或多個氟原子 圃R7抱也4山 ^广枣圏或視情況經基 々子T 子或諸如氮原子、硫原子或氧原子等雜 原:、或不含原子’應瞭解該環必需為芳香族且 6-貝, 〜 m J a且鏈(c,-c4)烷遵 4與其所連接的碳—起㈣cvc5)環烧基, m係等於1、2、3、4之整數, 或 R5表示氫原子或(Ci_c4)烷基, R6表示-(CH2)n-L,其中 n:=0、 自下列基團之基團: 、2、3且L係獨立地選 (CVC:5)烧基,其視情況經⑹心)燒氧基取代 (c3-c5)環烷基, Α 芳基,其包括6個碳原子且視情况經一或多個齒素原子 141103.doc 201004955 取代, 5-或6-員雜芳基,其包含至少一個選自氮或硫原子之雜 原子’視情況經烷基取代, 飽和雜環’其中該雜環係包含至少一個選自氮原子及氧 原子之雜原子的4 -員至7 -員環,且視情況在任何位置(包 括在該氮原子上)經一或多個選自下列之取代基取代:氟 原子、(cvc:4)氟烷基、直鏈或具支鏈(C「C4)烷基' (匸3_ Cs)環烷基及(Cl_C4)烷基磺醯胺基團,該雜環上經取代 碳的絕對組態可能係R或S、或外消旋, R7表示氫原子或(Ci_C4)烷基或鹵素原子, 其呈鹼或呈酸加成鹽形式,或呈其溶合物以及對映異 構體及非對映異構體形式,包含其混合物。 2.如請求項1之式⑴化合物,其特徵在於: R1表示(CVC4)院基, 及/或 且B係(C3-C5)環烷基 個氣原子或(CrC^)烧 R2 表示 _(CH2)n,-B ’ 其中 n,=〇、i 或(Cl_(:4)烷基,其視情況經一或多 氧基取代, 及/或 U表示羰基或_CH2_基團, 及/或 Y、Z、V及w相互獨古山一 ^ 蜀立地表示-CH-基團或視情況經| 團R7取代之碳原子或諸 邊如鼠原子或硫原子等雜原子,遠 不含原子,應瞭解該環 而為方香族且係5-或6-員, 141103.doc 201004955 及/或 者R3及以與其所連接之該破—起((vc5)環烧基, 及/或 πι係等於1、2、3、4之整數, 及/或 R5表示氫原子或(Ci_c4)烷基, 及/或 rR6表不-(CH2)n-L,其中n=〇、i、2、3且L係獨立地選 自下列基團之基團: (c^-c:5)烷基,其視情況經(Ci_c4)烷氧基取代, (C3-C5)環烷基, 芳基,其包括ό個碳原子且視情況經一或多個豳素原子 取代, 5-或6-員雜芳基’其包含至少一個選自氮或硫原子之雜 原子,視情況經(CrCJ烷基取代, 飽和雜環’其中該雜環係包含至少一個選自氮原子及氧 原子之雜原子的5-至7-員環,且視情況在任何位置(包括 在該氮原子上)經一或多個選自下列之取代基取代:氟原 子、(Ci-Q)氟烷基、直鏈或具支鏈(CVC4)烧基、(C3-C5) 環院基及(CrCJ烷基磺醯胺基團,該雜環上經取代碳之 絕對組態可能係R或S、或外消旋, 及/或 141103.doc 201004955 R7表示氫原子、或(Ci-C4)烷基或鹵素原子, 主其驗或酸加成鹽形式,或呈其溶合物以及對映異構 體及非對映異構體形式,包含其混合物。 3. 如清求項1之式(I)化合物’其特徵在於u表示幾基。 4. 如請求項1之式⑴化合物,其特徵在於包括γ、z、乂及w 之違ί衣係選自本基、Π比。定、D塞π坐及Π塞吩基團。 5. 如清求項1之式⑴化合物,其特徵在於R3及/或R4及/或 R5表示氫原子。 6. 如請求項1之式⑴化合物,其特徵在於該鏈_[c(R3R4)]m_ U-N(R5)(R6)相對於其所連接之環呈對位或間位。 7. 如請求項1之式(I)化合物,其特徵在於其係選自下列化 合物中的一種: 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基_2_(苯 基胺基)乙基]本基}-1,4 -二氫-1,8 -萘咬-3-曱酿胺, 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(l -乙基吼咯啶_2_基)甲基](甲 基)胺基} -2-側氧基乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基_ 1 4-二 氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基·2_(吡 咬-3-基胺基)乙基]苯基}-1,4-二氫-1,8-萘咬_3·甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基·2_(吼 α定-2-基胺基)乙基]苯基}-1,4-二氫-1,8-萘。定-3-曱醯胺, 2 -胺基-7-(4-{2-[(2-氣苯基)胺基]-2-側氧基乙基}苯 基)-1-乙基-Ν-曱基-4-側氧基-1,4-二氫- ΐ,8 -萘„定_3_甲醯 胺, 141103.doc 201004955 2-胺基-7-(4-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-2-側氧基乙基} 苯基)-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-i,8-萘咬_3_甲 醯胺, 2_胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-{2_側氧基_2_ [(°比啶-4-基甲基)胺基]乙基}苯基)-M-二氫-1,8-萘咬_3_ 甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-N-曱基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2_ [(»比啶-2-基甲基)胺基]乙基}笨基)-14-二氫。,^萘。定-3_ 甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-7-(4-{2-[(2-甲氧基乙基)胺基]_2_側氧 基乙基}苯基)-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫- i,8-萘咬_3-甲 醯胺, 2-胺基-7-{4-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]苯基}_^ 乙基-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺, 2-胺基-1-乙基-N-甲基-7-(4-{2-[(l -甲基乙基)胺基]_2_ 側氧基乙基}苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-甲醯 胺, 2-胺基-7-{4-[2-(環戊基胺基)-2-側氧基乙基]苯基卜i_ 乙基-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘。定-3-曱酸胺, 2-胺基-1-乙基->1-甲基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(0比 °秦-2-基胺基)乙基]苯基}-1,4-二氫-1,8-萘η定·3_甲醯胺, 2-胺基-1-乙基- 7-{4-[2-({[(2R)-l -乙基〇比0各。定_2_基]甲 基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基}-Ν-甲基-4-側氧基-1,4-二 氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺, 141103.doc 201004955 2-月女基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2S)-l -乙基η比略咬_2-基]曱 基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基卜N_甲基_4_側氧基_丨,4_二 氫-1,8 -萘咬-3-曱酿胺, 2-月女基-1-乙基->|[-曱基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-('>密 咬-4-基胺基)乙基]苯基卜;I,4 -二氫-1,8 -萘u定_3_甲醢胺, 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-侧氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(。比 咬-4-基胺基)乙基]苯基4 -二氮-1,8 -茶η定-3-曱酿胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-7-(4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺 基]-2-側氧基乙基}苯基)-4-側氧基-1,4-二氫- ΐ,8-萘。定- 3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-侧氧基-7-{5-[2-侧氧基-2-(σ比 °定-2-基胺基)乙基]°比咬-2.-基}-1,4-二氯-1,8-蔡咬-3-甲酿 胺, 2 -胺基-1-乙基-Ν-甲基- 7- {4-[1-甲基-2 -側氧基-2-(°比 π定-2-基胺基)乙基]苯基]-4-側乳基-1,4_二氯- i,8-蔡咬-3_ 曱醯胺, 2-胺基-1 -乙基-N-甲基_4_側氧基-7-{6-[2-側氧基-2-(0比 啶-2-基胺基)乙基]吡啶-3-基}-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯 胺, 2 -胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(4-乙基嗎琳-3-基)甲基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]-N-曱基-4-側氧基-l,4-二氫-l,8- 萘啶-3-曱醯胺, 2 -胺基-1-乙基-7-[6-(2-{[(4-乙基嗎琳-3-基)甲基]胺 基}-2-側氧基乙基)°比啶-3-基]-N-甲基-4-側氧基- i,4-二 141103.doc -6- 201004955 氩-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2S)-l_ 乙基-4,4-二氟吡咯 咬-2-基]曱基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基甲基_4_側氧 基-1,4 -二氫-1,8 -萘咬-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(4-乙基嗎啉-3-基)甲基]胺 基}-1-曱基-2-側氧基乙基)苯基]_Ν_曱基_4_側氧基_丨,4_二 氮-1,8-蔡。定-3-甲酿胺, 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2S,4R)-l-乙基-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基]笨基}_N_甲基_4_側氧基_ 1,4 -二氫-1,8 -萘。定-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-7-{4-[2-({[(2R)-l_(2-氟乙基)π比咯啶_2-基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基]笨基}_Ν_曱基_4_側氧基_ 1,4-二氬-1,8-萘°定-3-曱酸胺, 2-胺基-1-乙基甲基_7_{4_[2_({[(2幻小(甲基磺醯基) 吼咯啶-2-基]甲基}胺基)_2_側氧基乙基]笨基卜‘側氧基_ 1,4 -二氫-1,8 -萘咬-3-甲®| 胺, 2_胺基-1-乙基-7-{5_[2_(U(2R)小(2碰乙基)〇比咯啶_2· 基]甲基}胺基)-2-侧氧基乙基]吡啶_2_基卜N_甲基_4_側氧 基-1,4 -二氫_1,8 -萘咬-3-甲酿胺, 2-胺基-1-乙基_N_曱基_4_側氧基_7·{4_[2-側氧基-2_ ({[(211)-1-(2,2,2-二敗乙基)《1比11各。定_2_基]甲基}胺基)乙基] 笨基}-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-甲酿胺, 2-胺基2_二氟乙基)〇 比咯啶 _2_ 基] 曱基}胺基)-2-側氧基乙基]笨基卜丨_乙基_N_曱基_4_側氧 141103.doc 201004955 基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-N-曱基-7-{4-[2-({[4-(l-曱基乙基)嗎啉_ 3_基]甲基}胺基)-2-側氧基乙基]苯基}-4-側氧基―丨,‘二 氫-1,8 -萘。定-3-甲酸胺, 2-胺基-7-[4-(2-{[(4-環丙基嗎啉-3-基)曱基]胺基卜2_側 氧基乙基)笨基]-1-乙基甲基-4-側氧基-1,4-二氫-l,8-萘啶-3 -曱醯胺, 2-胺基-7-{5-[2-({[(211)-1-(2,2-二氟乙基)〇比咯啶-2_基] 甲基}胺基)-2-側氧基乙基]。比啶-2-基}-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-1,4-二氳-1,8-萘啶-3-曱醯胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-4-側氧基-7-{4-[2-側氧基-2-(1,3-噻唑-2-基胺基)乙基]苯基卜l,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱 醯胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-曱基-7-[4-(2-{[(1-曱基-1Η-咪唑-5-基)曱基]胺基}-2-侧氧基乙基)苯基]-4-側氧基-l,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基-2-[(2-。比啶-3-基乙基)胺基]乙基}苯基)_丨,4-二氫-l,8-萘啶·3-甲 醯胺, 2·胺基_1·乙基甲基- 7-(4-{2-[(3 -嗎淋·4-基丙基)胺 基]-2-側氧基乙基}苯基)-4-侧氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-曱基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基-2-[(2-°比°定-2-基乙基)胺基]乙基}苯基)·1,4-二氫-1,8-萘咬-3-曱 141103.doc 201004955 醯胺, 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2-[(2-苯基乙基)胺基]乙基}苯基)-1,4 -二氫-1,8 -萘α定_3_甲酸 胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-4-側氧基-7-(4-{2-側氧基_2-[(3-苯基丙基)胺基]乙基}苯基)_l,4-二氫-l,8-萘n定_3_甲酿 胺, 2-胺基-1-乙基-Ν-甲基-7-[4-(2-{[2-(1-曱基-1Η-吡咯-2-基)乙基]胺基}-2-側氧基乙基)苯基]-4-側氧基-ΐ,4-二氫_ 1.8- 萘啶-3-曱醯胺, 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(1-乙基吼洛咬-2-基)曱基]胺 基}-2-侧氧基乙基)-1,3_售。坐_2_基]-Ν-曱基-4-侧氧基-ΐ,4_ 一氮-1,8 -蔡。定-3-曱酿胺, 2-胺基-1-(3-甲氧基丙基)-Ν-曱基-4-側氧基_7-{4-[2-側 氧基-2-(°比咬-2-基胺基)乙基]苯基}-1,4-二氫_ι,8_萘咬_3_ 甲醯胺, 2-胺基-7-[4-(2-{[1-(2,2·二氟乙基)°比。各π定_3_基]胺基卜 2_側氧基乙基)苯基]-1-乙基-Ν-曱基-4-側氧基_ 1 ,心二氣_ 1.8- 萘啶-3 -甲醯胺, 2-月女基-1-乙基-7-[4-(3-{[(1-乙基°比略。定_2_基)曱基]胺 基}-3-側氧基丙基)苯基]-Ν-甲基-4-側氧基_i,4_二氫_丨,8_ 秦°定-3 -甲酿胺, 2-胺基-1-乙基_7-[4-(4-{[(1-乙基D比η各啤基)甲基]胺 基}_4-側氧基丁基)笨基]-Ν-曱基-4-側氧基],^二氫],8_ 14ll03.doc -9- 201004955 萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基-7-[4-(2-{[(l-乙基吡咯啶-2-基)曱基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]_4-側氧基-:^-丙基-1,4-二氫-1,8-萘σ定-3 -甲醯胺, 2-胺基-7-[4-(2-{[(1-乙基。比咯啶-2-基)曱基]胺基}-2-側 氣基乙基)本基]曱基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氣乙基)_ 1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-環戊基-7-[4-(2-{[(l-乙基”比咯啶·2-基)甲基] 胺基}-2-側氧基乙基)苯基]-ΑΓ-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2 -月女基-1-乙基-7-[4-(5-{[(1-乙基0比咯。定-2-基)甲基]胺 基}-5-側氧基戊基)苯基]-7V-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8- 奈α定-3 -曱酿胺, 1- 乙基-7-[5-(2-{[(1-乙基吼咯啶-2-基)甲基]胺基卜2_側 氧基乙基)嗟吩·2_基]-iV,2_二曱基_4_側氧基- I,4·二氫_ι,8_ 萘°定-3 -曱醯胺, 2- 胺基-7-{4-[2-({[(2R)-l-乙基吼咯啶-2-基]甲基}胺 基)-2-側氧基乙基]苯基}-N-甲基-1-(2-甲基丙基)_4_側氧 基-I,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基- 7-{4-[l-({[(2R)-l -乙基η比u各u定_2_基]甲 基}胺甲醯基)環丙基]苯基}-Ν-曱基-4-側氧基-匕^二氯_ 1,8-萘咬-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基- 7-{2-[2-({[(2R)-l -乙基。比略η定_2_基]甲 基}胺基)-2-側氧基乙基]-1,3-°塞唾-4-基}-!^-曱基_4_側氧 141103.doc •10· 201004955 基_1,4 -一鼠_1,8-奈咬-3-曱酿胺’ 2-胺基-1-乙基-7-{4_[2-({[(2R)-l -乙基。比咯啶_2_基]曱 基}胺基)-2-側氧基乙基]_2_氟苯基}-N-曱基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-7-[3-氯_4-(2-{[(1-乙基。比咯啶-2-基)曱基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]_;!_乙基曱基-4-側氧基-1,4-二 氫-1,8 -萘咬-3-甲醯胺, 2-胺基-7-[3-氟-4-(2-{[(1-乙基吡咯啶-2-基)曱基]胺 基}-2-侧氧基乙基)苯基;i-丨-乙基-N-曱基-4-側氧基-1,4-二 氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-7-[3-甲基-4-(2-{[(1-乙基吡咯啶-2-基)曱基]胺 基} -2 -側氣基乙基)笨基]-1 -乙基-N-曱基-4-側氧基_ 1,4-二 氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-(環丙基甲基)-7-[4-(2-{[(1-乙基°比略咬_2_基) 甲基]胺基}-2-側氧基乙基)苯基]-N-甲基-4-側氧基_丨,4_ 二氫-1,8-萘啶_3_曱醯胺, 2-胺基-1-乙基- 7- [4-(2-{[(l -乙基°比嘻。定-2-基)曱基]胺 基}-2-側氧基乙基)-2-曱基苯基]甲基-4-側氧基_丨,4_二 氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺, 2-胺基-1-乙基- 7-[3-(2-{[(i -乙基。比洛咬_2-基)曱基]胺 基}-2-側氧基乙基)苯基]-N-曱基-4-側氧基- l,4_二氯_i 8_ 萘啶-3-曱醢胺, 2-胺基-1-乙基-N-甲基-4-側氧基-7-{3-[2-側氧基_2_(0比 啶-2-基胺基)乙基]苯基}-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱酿胺, 141103.doc -U · 201004955 1 ^ & -7-(4 Γ9 ^ t ^ 基)乙基]苯基}-M-二氫」 { 基堪 畎疋甲醯胺, 呈其鹼或酸加成鹽形式, 冰 8. 體及非對映異構體形式,包含其混:J物以及對映異損 -種製備如請求項1至7中住_項之式⑴化合物之方法, 其特彳玫在於在偶合劑及鹼存在下使式(XI)化合物與式HNR5R6之化合物反應, Rl、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y、Z及 m 皆如請求 項1中所定義。 9- 一種製備如請求項1至7中任一項之式(I)化合物之方法’ 其特徵在於使式(VII)化合物 Ο 〇 X 人 νΓ" γ 人 NH2 r2 與式(IXa)化合物反應:14II03.doc -12- 201004955 其中X表示鹵素原子, G表示(CVC4)烷氧基或基團-NR5R6,且 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y、乙及饥皆如請求 項1中所定義。 1 〇. —種製備如請求項1至7中任一項之式(I)化合物之方法, 其特徵在於使式(VII)化合物:與式(IXb)化合物反應:其中G表不(Ci_C4)烷氧基或基團-NR5R6,X表示鹵素 子且 R1、R2、R3、R4、R5、R6、v、w、y、M4 請求項1中所定義。 11· -種樂劑’其特徵在於其包括如請求項⑴中任一項 式⑴化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸之加 鹽、或該式⑴化合物之溶合物。 12. 一種醫藥組合物’其特徵在於其包括如請求項⑴中 ::之式⑴化合物、或該化合物之醫藥上可接受之越 -種如…/ 可接受之賦形劑。 1 種如凊求項1至7中任一 Jg + 4 /Tw 員之式⑴化合物之用途,其>) 141103.doc •13· 201004955 用於製備絲治療與蛋自激㈣性㈣之疾病 14· 一種如請求項1至7中任-項之式⑴化合物之用途匕 用於製備心治療增生型疾病之㈣m例^ ; 及心〖生白血病、淋巴細胞性淋巴瘤 霍金氏症(H〇dgkin,s disease)、及骨趙增生症候群X 髓發育不良症候群。 及月 15. -種如請求項⑴中任一項之式⑴化合物之用途 用於製備用來治療详哇刑广十a —十丨 、係 — 曰型疾病之樂劑,該等疾病係例如 貫體腫瘤癌症,例如肺库 师届(NSCLC)、骨癌、胰腺癌或皮 癌、卡波西氏(Kap〇si,s)肉瘤、眼内黑色素瘤、乳腺 癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮内膜癌、险道 癌、外陰癌、尿道癌、陰莖癌或前列腺癌、輸印;癌 f諸士 GIST癌及肛門區癌、直腸癌、小腸癌、腸癌、 胃癌、食道癌、+ 内刀泌癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎 上腺癌、軟組織肉瘤、尤因氏(Ewing,s)肉瘤、骨肉瘤、 皮膚纖維肉瘤及1μ _ & ^ + 么一 / ”他纖維肉瘤、膀胱癌或腎癌、中樞神 經系統之贅瘤、脊柱腫瘤及硬纖維瘤、腦幹膠質瘤及惡 ί"生膠貝瘤、垂體腺瘤及其轉移。 16.種如。月求項!至7中任一項之式⑴化合物之用途其係 用於製備用來治療非惡性增生型疾病之藥劑,該等疾病 :例如再狹窄症、動脈粥樣硬化、血拴形成、心功能不 臟月大肺動脈尚壓、纖維化、糖尿病腎病、腎 小球腎火、性腎盂腎炎、血管瘤、諸如乾癬、硬化性 皮炎及免疫抑制之自體免疫疾病。 141103.doc -14· 201004955 1 7.如請求項1至7中任— 、之式⑴化合物,其係用於努 來治療與該蛋白激酶活性有關之疾病之藥劑。、脅用 18.如請求項ί至7中任— 員之式⑴化合物,其係用於製借用 來治療增生型疾病之藥劑 、脊用 夜r ,, , ^ 以寺疾病係例如液體腫瘤 癌、反性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、 症、及骨髓增生症候群、及骨趙發育不良症候群。。 1 9.如請求項ί至7中任— ί 來,.λ貞之式⑴化合物,其係用於製備用 〜、曰i疾病之藥劑,該等疾病係例如實體腫瘤癌 症,例如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌或皮膚癌、卡波 西氏肉瘤、眼内黑色素瘤、乳腺癌、子宮癌、子宮頸 癌、卵巢癌、子宮内膜癌、陰道癌、外陰癌、尿道癌、 陰莖癌或前列腺癌、輸印管癌瘤、諸如⑺灯癌及肛門區 癌、直腸癌、小腸癌、腸癌、胃癌、食道癌、内分泌 癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌、軟組織肉瘤、 尤因氏肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤及其他纖維肉瘤、 膀胱癌或腎癌、中樞神經系統之贅瘤、脊柱腫瘤及硬纖 維瘤、腦幹膠質瘤及惡性膠質瘤、垂體腺瘤及其轉移。 20.如吻求項ί至7中任一項之式⑴化合物,其係用於製備用 來治療非惡性增生型疾病之藥劑,該等疾病係例如再狹 乍症、動脈粥樣硬化、血栓形成 '心功能不全、心臟肥 大、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病腎病、腎小球腎炎、 慢性腎盂腎炎 '血管瘤、諸如乾癖、硬化性皮炎及免疫 抑制之自體免疫疾病。 2 1. —種包含至少一種如請求項}至7中任一項之式⑴化合物 141103.doc 15 V 201004955 與至少一種化學治療劑之組合。 22.如請求項18之化合物,其有能力抑制HEK細胞中PDGF-ΙΙβ受體之激酶結構域的磷酸化。 23 .如請求項1 9之化合物,其有能力抑制ΗΕΚ細胞中PDGF-RP受體之激酶結構域的磷酸化。 24.如請求項20之化合物,其有能力抑制ΗΕΚ細胞中PDGF-Rp受體之激酶結構域的磷酸化。 141103.doc -16- 201004955 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:141103.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0803862A FR2933700B1 (fr) | 2008-07-08 | 2008-07-08 | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201004955A true TW201004955A (en) | 2010-02-01 |
Family
ID=40219672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW098122666A TW201004955A (en) | 2008-07-08 | 2009-07-03 | Pyridopyridone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8436011B2 (zh) |
EP (1) | EP2315767B1 (zh) |
JP (1) | JP5606434B2 (zh) |
KR (1) | KR20110031372A (zh) |
CN (1) | CN102149713B (zh) |
AR (1) | AR072798A1 (zh) |
AU (1) | AU2009267827B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0915438A2 (zh) |
CA (1) | CA2729833A1 (zh) |
CL (1) | CL2011000048A1 (zh) |
CO (1) | CO6341476A2 (zh) |
CR (1) | CR11866A (zh) |
DO (1) | DOP2011000008A (zh) |
EA (1) | EA019362B1 (zh) |
EC (1) | ECSP11010742A (zh) |
ES (1) | ES2438540T3 (zh) |
FR (1) | FR2933700B1 (zh) |
HK (1) | HK1159108A1 (zh) |
HN (1) | HN2011000076A (zh) |
IL (1) | IL210514A (zh) |
MA (1) | MA32544B1 (zh) |
MX (1) | MX2011000330A (zh) |
MY (1) | MY149705A (zh) |
NI (1) | NI201100011A (zh) |
NZ (1) | NZ590862A (zh) |
PE (1) | PE20110405A1 (zh) |
SV (1) | SV2011003800A (zh) |
TW (1) | TW201004955A (zh) |
UA (1) | UA102858C2 (zh) |
UY (1) | UY31971A (zh) |
WO (1) | WO2010004197A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201100210B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0205455D0 (en) | 2002-03-07 | 2002-04-24 | Molecular Sensing Plc | Nucleic acid probes, their synthesis and use |
FR2933700B1 (fr) | 2008-07-08 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2952934B1 (fr) * | 2009-11-23 | 2012-06-22 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2954943B1 (fr) * | 2010-01-07 | 2013-03-01 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2955109B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2012-09-07 | Sanofi Aventis | Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
EP2524915A1 (en) * | 2011-05-20 | 2012-11-21 | Sanofi | 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors |
EA027982B1 (ru) * | 2012-07-17 | 2017-09-29 | Санофи | Применение ингибиторов vegfr-3 для лечения гепатоклеточной карциномы |
UA110688C2 (uk) * | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
JP2018052878A (ja) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 第一三共株式会社 | ピリジン化合物 |
EP3709986B1 (en) | 2017-11-14 | 2023-11-01 | Merck Sharp & Dohme LLC | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
CN111344287B (zh) | 2017-11-14 | 2023-12-19 | 默沙东有限责任公司 | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物 |
JP7319977B2 (ja) * | 2017-12-06 | 2023-08-02 | リン バイオサイエンス,インコーポレイテッド | チューブリン阻害剤 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845008A (en) * | 1973-03-02 | 1974-10-29 | Du Pont | Brake lining composition comprising particulate tar residue |
US4959363A (en) * | 1989-06-23 | 1990-09-25 | Sterling Drug Inc. | Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals. |
WO1994005822A1 (en) * | 1992-09-09 | 1994-03-17 | Stackpole Limited | Powder metal alloy process |
US5332422A (en) * | 1993-07-06 | 1994-07-26 | Ford Motor Company | Solid lubricant and hardenable steel coating system |
AU7811194A (en) * | 1993-10-02 | 1995-05-01 | Cerasiv Gmbh | Molded article |
US5518639A (en) * | 1994-08-12 | 1996-05-21 | Hoeganaes Corp. | Powder metallurgy lubricant composition and methods for using same |
US5641580A (en) * | 1995-10-03 | 1997-06-24 | Osram Sylvania Inc. | Advanced Mo-based composite powders for thermal spray applications |
JP3537286B2 (ja) * | 1997-03-13 | 2004-06-14 | 株式会社三協精機製作所 | 焼結含油軸受およびそれを用いたモータ |
CA2207579A1 (fr) * | 1997-05-28 | 1998-11-28 | Paul Caron | Piece frittee a surface anti-abrasive et procede pour sa realisation |
US6689424B1 (en) * | 1999-05-28 | 2004-02-10 | Inframat Corporation | Solid lubricant coatings produced by thermal spray methods |
CA2396577C (en) * | 2000-11-16 | 2006-12-19 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Metallic sliding member, piston for internal combustion engine, method of surface-treating these, and apparatus therefor |
JP2004124130A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Fujimi Inc | 溶射用粉末及びその製造方法並びに該溶射用粉末を用いた溶射方法 |
US7300488B2 (en) * | 2003-03-27 | 2007-11-27 | Höganäs Ab | Powder metal composition and method for producing components thereof |
TW200502236A (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-16 | Hoffmann La Roche | Novel pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
DE10326769B3 (de) * | 2003-06-13 | 2004-11-11 | Esk Ceramics Gmbh & Co. Kg | Dauerhafte BN-Formtrennschichten für das Druckgießen von Nichteisenmetallen |
US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
EP1664030A1 (en) * | 2003-09-16 | 2006-06-07 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
US7553564B2 (en) * | 2004-05-26 | 2009-06-30 | Honeywell International Inc. | Ternary carbide and nitride materials having tribological applications and methods of making same |
US7968503B2 (en) * | 2004-06-07 | 2011-06-28 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Molybdenum comprising nanomaterials and related nanotechnology |
US7687112B2 (en) * | 2004-07-14 | 2010-03-30 | Kinetitec Corporation | Surface for reduced friction and wear and method of making the same |
GB0423554D0 (en) * | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
DE102005001198A1 (de) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | H.C. Starck Gmbh | Metallische Pulvermischungen |
US7575619B2 (en) * | 2005-03-29 | 2009-08-18 | Hitachi Powdered Metals Co., Ltd. | Wear resistant sintered member |
US7470307B2 (en) * | 2005-03-29 | 2008-12-30 | Climax Engineered Materials, Llc | Metal powders and methods for producing the same |
TW200801513A (en) | 2006-06-29 | 2008-01-01 | Fermiscan Australia Pty Ltd | Improved process |
EP2097416B1 (en) * | 2006-12-18 | 2012-09-12 | Amgen, Inc | Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
FR2917413B1 (fr) * | 2007-06-13 | 2009-08-21 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2917412B1 (fr) | 2007-06-13 | 2009-08-21 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 7-alkynyl, 1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2010000020A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Cathrx Ltd | A catheter |
FR2933701A1 (fr) * | 2008-07-08 | 2010-01-15 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2933700B1 (fr) | 2008-07-08 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8038760B1 (en) * | 2010-07-09 | 2011-10-18 | Climax Engineered Materials, Llc | Molybdenum/molybdenum disulfide metal articles and methods for producing same |
-
2008
- 2008-07-08 FR FR0803862A patent/FR2933700B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-03 TW TW098122666A patent/TW201004955A/zh unknown
- 2009-07-06 EP EP09784467.4A patent/EP2315767B1/fr not_active Not-in-force
- 2009-07-06 BR BRPI0915438A patent/BRPI0915438A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-06 AU AU2009267827A patent/AU2009267827B2/en not_active Ceased
- 2009-07-06 WO PCT/FR2009/051321 patent/WO2010004197A2/fr active Application Filing
- 2009-07-06 CN CN2009801348457A patent/CN102149713B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-06 UA UAA201101399A patent/UA102858C2/ru unknown
- 2009-07-06 MY MYPI2011000087A patent/MY149705A/en unknown
- 2009-07-06 ES ES09784467.4T patent/ES2438540T3/es active Active
- 2009-07-06 KR KR1020117002883A patent/KR20110031372A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-06 PE PE2011000014A patent/PE20110405A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-06 EA EA201170154A patent/EA019362B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-06 JP JP2011517200A patent/JP5606434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-06 MX MX2011000330A patent/MX2011000330A/es active IP Right Grant
- 2009-07-06 NZ NZ590862A patent/NZ590862A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-06 CA CA2729833A patent/CA2729833A1/fr not_active Abandoned
- 2009-07-07 AR ARP090102532A patent/AR072798A1/es unknown
- 2009-07-08 UY UY0001031971A patent/UY31971A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-22 CR CR11866A patent/CR11866A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-01-05 EC EC2011010742A patent/ECSP11010742A/es unknown
- 2011-01-06 US US12/985,749 patent/US8436011B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-01-06 IL IL210514A patent/IL210514A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-07 NI NI201100011A patent/NI201100011A/es unknown
- 2011-01-07 CL CL2011000048A patent/CL2011000048A1/es unknown
- 2011-01-07 SV SV2011003800A patent/SV2011003800A/es unknown
- 2011-01-07 CO CO11001537A patent/CO6341476A2/es active IP Right Grant
- 2011-01-07 DO DO2011000008A patent/DOP2011000008A/es unknown
- 2011-01-07 ZA ZA2011/00210A patent/ZA201100210B/en unknown
- 2011-01-07 HN HN2011000076A patent/HN2011000076A/es unknown
- 2011-02-08 MA MA33590A patent/MA32544B1/fr unknown
- 2011-12-21 HK HK11113761.7A patent/HK1159108A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW201004955A (en) | Pyridopyridone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
JP5562858B2 (ja) | タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 | |
JP5596023B2 (ja) | レセプターチロシンキナーゼのインヒビターとしてのイミダゾピリジン誘導体 | |
TWI674260B (zh) | 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物 | |
EP2504338B1 (fr) | Dérivés de pyridino-pyridinones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP6151919B2 (ja) | ヘタリールアミノナフチリジン | |
EP2521725B1 (fr) | Dérivés de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
TW202220994A (zh) | 雙環化合物,包含其的藥物組合物及其用途 | |
WO2020038460A1 (zh) | 一种新型的喹啉衍生物抑制剂 | |
WO2022263548A1 (en) | 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators |