ES2438540T3 - Derivados de piridino-piridinonas, su preparación y su aplicación en terapéutica - Google Patents

Derivados de piridino-piridinonas, su preparación y su aplicación en terapéutica Download PDF

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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa -(CH2)n'-B en el que n'>=0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo(C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi (C1-C4), U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan independientemente entre sí un grupo - CH- o un átomo de carbono opcionalmente sustituido con un grupo R7 o un heteroátomo, o ningún átomo, entendiéndose que el ciclo debe ser aromático y comprende entre 5 y 6 eslabones, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5), m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R6 representa -(CH2)n-L en el que n>= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes : o un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4), o un grupo cicloalquilo (C3-C5), o un arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4), un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 4 y 7 eslabones con al menos un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un 25 átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida, pudiendo ser la configuración absoluta de un carbono sustituido sobre dicho heterociclo R o S, o racémica, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un átomo de halógeno, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de solvato, así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas sus mezclas.

Description

Derivados de piridino-piridinonas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
La presente invencion se refiere a derivados de piridino-piridinonas sustituidos en posicion 7 con un arilo o heteroarilo el mismo sustituido de manera optima con un resto de tipo -[C(R3)(R4)]m-U-N(R5)(R6), a su preparacion y a su aplicacion en terapeutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGF (Platelet derived growth factors) y opcionalmente de los receptores del ligando FLT3 (fms-like tyrosine kinase receptor).
Los receptores FLT3 y PDGF-R son miembros de la clase III de la familia de los receptores con tirosina quinasas (RTK), de la que forman parte igualmente el receptor del Stem cell factor (c-kit) y de M-CSF (c-fms). Se caracterizan por un dominio extracelular compuesto por 5 dominios semejantes a inmunoglobulina que contienen la region de union al ligando, un dominio transmembrana, y una parte intracelular compuesta por un dominio yuxtamembrana y por un dominio quinasa separado en dos por un dominio de inserto (split domain) (Ullrich y Schlessinger, 1990).
La fijacion de los ligandos sobre los RTK induce la dimerizacion de los receptores y la activacion de su parte tirosina quinasa que da lugar a la transfosforilacion de los restos tirosina (Weiss y Schlessinger, 1998). Estos restos fosforilados sirven asi de punto de anclaje a las proteinas intracelulares de la senalizacion que en ultimo termino provocan diferentes respuestas celulares : mantenimiento, division, proliferacion, diferenciacion, o tambien migracion celular. (Claesson-Welsh, 1994).
El gen que codifica FLT3 esta situado en el cromosoma 13q12 (Rosnet et al, 1992) y codifica la proteina FLT3 (antigeno CD135) expresada especificamente por las celulas hematopoyeticas y mas particularmente las celulas inmaduras como las celulas madre hematopoyeticas y los progenitores multipotentes mieloides y linfoides y su expresion desaparece durante la diferenciacion hematopoyetica. Su ligando, el ligando FLT3 induce la dimerizacion del receptor, seguido de la autofosforilacion de la parte intracelular del receptor que da lugar a la activacion de la cascada de senalizacion. Los efectos de la activacion del receptor por su ligando son la supervivencia y la expansion de los progenitores multipotentes.
Se han puesto de manifiesto dos isoformas de receptores de los PDGFs, la cadena PDGF-Ralfa y la cadena PDGF-Rbeta, que en respuesta a la fijacion de sus ligandos se homo o se heterodimerizan e inducen la senalizacion intracelular. Los receptores de los PDGF son expresados esencialmente por las celulas de origen mesenquimatoso y se encuentran principalmente en los fibroblastos, las celulas musculares lisas, los pericitos y las celulas gliales (Ross et al.1986, Heldin, 1992).
El « Platelet Derived Growth Factor », PDGF, proteina con un peso molecular de aproximadamente 30.000 daltons, es secretada esencialmente por las plaquetas, accesoriamente por el endotelio, los musculos lisos vasculares y los monocitos. Esta formado por dos cadenas polipeptidicas unidas entre si por puentes disulfuro que forman bien homodimeros o bien heterodimeros. Se han descrito cuatro genes (7p22, 22q13, 4q31 y 11q22) que codifican 4 cadenas polipeptidicas diferentes (A, B C y D), que una vez dimerizadas proporcionan cinco ligandos biologicamente activos PDGF-AA, BB, CC, DD y AB (para revision, Yu et al, 2003). Existe una especificidad de union, principalmente PDGF-AA para la isoforma alfa del receptor, PDGF-D para la forma BB, y PDGF-C para la forma alfa y alfa beta. Los ligandos PDGF son mitogenos potentes, pero estan implicados igualmente en los fenomenos de migracion, supervivencia, apoptosis y transformacion celular.
Los inhibidores de la funcion de PDGF-R alfa, beta y FLT3 intervienen en diferentes dominios terapeuticos. Entre los fenomenos fisiopatologicos en los que pueden estar implicados estos receptores se encuentran, los canceres liquidos o leucemias, los canceres solidos con o sin metastasis dirigidos a las celulas tumorales y/o las celulas del entorno tumoral (vasculares, fibroblasticas), las fibrosis y las enfermedades vasculares :
A. Cánceres líquidos
Las leucemias son de diferentes tipos y afectan bien al compartimento mieloide o bien al compartimento linfoide.
La expresion de FLT3 en las celulas leucemicas procedentes de leucemias agudas mieloides (LAM) es del orden de 100% de los casos, y FLT3 contribuye asi a estimular la supervivencia y la proliferacion de las celulas leucemicas (Carow et al, 1996 ; Drexler et al, 1996, Stacchini et al, 1996).
Ademas, FLT3 es el foco de mutaciones activadoras en 22 a 30% de las LAM adultas y 11 % de los ninos. Se trata muy frecuentemente de duplicaciones en tandem (ITD) en la region transmembrana del receptor (mas particularmente los exones 14 y 15). Estas mutaciones conservan el marco de lectura y su tamano puede variar entre 18 y 111 pares de bases. Mas raramente en aproximadamente 7% de las LAM, se encuentra una mutacion puntual en el resto D835 situado en el dominio quinasa. En la mayoria de los casos, las formas FLT3 ITD tienen un mayor riesgo de recaida y son marcadores de pronostico de supervivencia baja. Estos dos tipos de mutaciones dan lugar a una actividad constitutiva del dominio quinasa independiente de la estimulacion por el ligando y se ha mostrado que transforman las celulas hematopoyeticas in vitro e in vivo (Mizuki et al, 2000; Tse et al ; 2000). De forma elegante, Kelly et al. (2002), han mostrado en un modelo de reconstitucion de medula osea en el raton que FLT3 ITD provocaba un sindrome mieloproliferativo.
El interes de utilizar inhibidores de la actividad tirosina quinasa se ha mostrado a la vez in vitro e in vivo por varios equipos, y recientemente en el modelo de reconstitucion de medula osea FLT3 ITD, se ha mostrado que un inhibidor de este tipo es capaz de inducir la regresion del tumor y aumentar la supervivencia de los animales (Ofarrel, 2003).
Ademas, datos recientes ponen de manifiesto el interes de combinar dichos inhibidores con citotoxicos tales como la daunorrubicina (Levis et al, 2004).
De forma interesante, las celulas blasticas de tipo LAM pueden igualmente sobreexpresar otros receptores con actividad quinasa como c-kit o tambien PDGF-R.
Los síndromes mieloproliferativos/displásicos
De forma bastante frecuente, se han mostrado anormalidades citogeneticas en respuesta a translocaciones cromosomicas en los sindromes mieloproliferativos. Estas reorganizaciones generan proteinas de fusion con actividad tirosina quinasa desrreguladas implicadas en la proliferacion de las celulas mieloides blasticas.
-proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R beta
Las proteinas de fusion con actividad quinasa PDGF-R beta estan constituidas por la parte intracelular de PDGF-Rbeta y por otra parte por un dominio N-ter de otra proteina (generalmente un factor de transcripcion). Se han mostrado principalmente en las leucemias mielomonocitaria cronica (LMMC) : Rab5/PDGF-Rbeta, H4-PDGF-Rbeta, HIP1-PDGF-RB o tambien Tel/PDGF-R beta. Esta ultima es la mas representada. Procede de la translocacion t(5;12)(q31;p12) y codifica una proteina de fusion constituida por la parte N-terminal del factor de transcripcion Tel y por la parte C-terminal de PDGF-Rbeta. Un dominio de oligomerizacion presente en la parte Tel, da lugar a una forma dimerizada de la proteina de fusion y a la actividad constitutiva del dominio quinasa. Se ha mostrado en varias ocasiones que esta proteina es capaz in vitro de transformar las celulas hematopoyeticas y principalmente de forma detallada en el articulo de M. Carrol et al. (PNAS, 1996, 93, 14845-14850). In vivo, esta proteina de fusion da lugar a un sindrome de hiperproliferacion de las celulas mieloides (Ritchie et al., 1999).
Ademas, tanto en animales como en clinica en el ser humano, se ha mostrado que los inhibidores de la actividad tirosina quinasa inhiben la proliferacion de las celulas blasticas y permiten detener el proceso de leucemogenesis.
-proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R alfa
Se han mostrado dos proteinas de fusion que implican PDGF-R alfa: bcr-PDGF-Ralfa presente en una leucemia mieloide cronica (CML) atipica y FIP1L1-PDGF-Ralfa encontrada en una sub-poblacion de leucemias, las LEC « leucemias de eosinofilos », que proceden de un sindrome de hiper-eosinofilia (Griffin et al. 2003). Esta proteina de fusion contiene una actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R alfa y es responsable de la proliferacion anarquica de estas celulas.
Los inhibidores de la actividad quinasa de PDGF-R alfa han mostrado la eficacia en la proliferacion de celulas FIP1L1-PDGF-R alfa positivas y recientemente un compuesto inhibidor ha recibido la indicacion para las HES/CEL.
Asi, inhibir la actividad quinasa de PDGF-Ralfa y beta y la actividad FLT3wt y FLT3ITD como hacen los compuestos de la invencion, se revelara de interes terapeutico para las LAM.
Ademas de las LAM y los sindromes mieloproliferativos, otras leucemias pueden ser interesantes como dianas de dichos inhibidores como las B-LAL y las T-LAL (leucemias agudas linfoides-B o linfoides-T), en las que FLT3 esta expresado igualmente. Ademas, en virtud de la expresion normal de FLT3 en las celulas madre hematopoyeticas y la evidencia de su expresion en las celulas madre leucemicas, los inhibidores de la actividad quinasa de FLT3 podran revelarse de interes en todas las leucemias (como las CML) en las que esta implicado el papel de las celulas madre leucemicas en la recidiva o la resistencia.
B. Cánceres sólidos
Los inhibidores de la actividad tirosina quinasa de los receptores PDGF-R alfa y beta pueden ser de interes para los canceres solidos bien dirigiendose directamente a la celula tumoral que por autocrinia o paracrinia es sensible a la actividad del inhibidor TK de PDGF-R, o bien dirigiendose a las celulas del entorno desestabilizando la red para favorecer la asociacion con otros agentes terapeuticos.
- Ejemplos de cánceres sólidos en los que la diana es la célula tumoral
* Cáncer de tejidos blandos : el sarcoma de Ewing
El sarcoma de Ewing es una forma de cancer de huesos que afecta principalmente a los ninos y los adultos jovenes (la media de edad es 13 anos). Representa el 10% de los tumores oseos primarios y el riesgo de metastasis es importante. Es un tumor raro que afecta a 2 a 3 personas por millon de habitantes por ano. Las celulas tumorales se caracterizan por una translocacion cromosomica t(11;22) que codifica la proteina de fusion EWS/FLI1.
Las celulas responsables son las del mesenquima, que expresan el receptor PDGF-R-beta que induce la motilidad y el crecimiento de las celulas del sarcoma de Ewing bajo estimulacion con PDGF-BB (Oren et al, 2003). Ademas, Zwerner y May (2001) han mostrado la expresion de PDGF-C por las celulas de sarcoma de Ewing.
Estas mismas celulas expresan igualmente el receptor RTK c-kit y se ha mostrado que un inhibidor de la actividad quinasa de PDGF-R y c-kit es capaz de inhibir el crecimiento tumoral de lineas de sarcoma de Ewing en un modelo de xenoinjerto en el raton (Merchant et al., 2002).
* Tumor del tejido conjuntivo (GIST, dermatofibrosarcoma)
- GIST (tumores estromales gastro-intestinales)
El grupo de Fletcher (2004) se intereso en el 15 % de los GIST en los que KIT no esta ni mutado ni sobreexpresado (KIT-wt). Estos autores han observado una fuerte sobreexpresion del receptor PDGF-R alfa. Esta situacion se encuentra en aproximadamente un tercio de estos GIST KIT-wt. En cuanto a las mutaciones de PDGFRA, los autores observan (35 %) en el caso en el que KIT es normal. Los PDGFRA mutados tienen una actividad tirosina quinasa elevada y constitutiva y afectan al acido aspartico en posicion 842. De la misma forma que para los Sarcomas de Ewing, dos inhibidores de la actividad quinasa de c-kit y PDGF-R han mostrado su eficacia in vitro e in vivo sobre la proliferacion de las celulas PDGF-Ralfa mutado (Le Tourneau et al. 2007; Corless et al., 2005).
-dermatofibrosarcomas (de Darier y Ferrand o protuberantes o DFSP)
El dermatofibrosarcoma de Darier y Ferrand (o DFSP) es un tumor dermico de celulas fusiformes de malignidad intermedia caracterizado por una evolucion lenta con un riego grande de recidiva en caso de exeresis insuficiente. En 1990 se descubrio una anomalia genetica presente en 95% de los casos, con la puesta de manifiesto principalmente de la translocacion de los cromosomas 17 y 22 t(17-22)(q22; q13) que resulta en la fusion de los genes COL1A1 y PDGF B y la gran cantidad de PDGFB sobreexpresa su receptor tirosina quinasa, PDGFR. Inhibir la actividad quinasa de PDGF-R es una terapia prometedora ya que in vitro, esta da lugar a la inhibicion de la proliferacion y la apoptosis de las celulas tumorales e in vivo esta permite la reduccion del crecimiento tumoral en los modelos de injerto de tumores en los ratones inmunodeficientes (Sjoblom T et al., 2001). Ademas, los estudios clinicos han mostrado la eficacia (remision completa o total) de una molecula de este tipo en los DFSP (para revision vease Mc Arthur, 2007).
* Gliomas y Glioblastomas :
El glioblastoma es el tumor de cerebro mas propagado y mas agresivo con una supervivencia media de alrededor de 1 ano. Los PDGF y sus receptores (alfa y beta) estan expresados frecuentemente en los gliomas. Existe la posibilidad de que un bucle autocrino/paracrino pueda contribuir a la patogenicidad de estos tumores. El receptor PDGF-R-alfa se expresa preferentemente en las celulas del tumor, mientras que el receptor PDGF-beta se expresa preferentemente en las celulas endoteliales vasculares del tumor. Bloquear la actividad quinasa de PDGF-R ha mostrado su eficacia 1) in vitro por la disminucion del numero de colonias en agar blando y la inhibicion de la proliferacion de lineas celulares 2) en la reduccion del crecimiento tumoral en modelos de injerto en el raton desnudo 3) en asociacion con la irradiacion en modelos de injerto intracraneal de celulas de lineas de glioblastomas (Oerbel et al, 2006; Geng et al., 2005, Strawn et al.,1994 Chin et al, 1997).
Asi, los compuestos de la invencion son de interes para los sarcomas de Ewing, los GIST, los dermatofibrosarcomas pero tambien los tumores desmoides, los hemangiomas y otros fibrosarcomas para los que existen datos de expresion de PDGF-R.
C. PDGF-R como diana en el entorno tumoral
Angiogénesis
Las celulas del entorno del tumor forman parte integrante del desarrollo del cancer ya sea en el caso de un tumor primario o secundario (metastasis). Entre las celulas del entorno que expresan PDGF-R y para las que el papel de este receptor se ha puesto de manifiesto, se encuentran las celulas murales de los vasos es decir los pericitos y las celulas musculares lisas pero tambien los fibroblastos activados.
La angiogenesis es un proceso de generacion de nuevos vasos capilares a partir de vasos preexistentes o por movilizacion y diferenciacion de celulas de la medula osea. Asi, se observa a la vez una proliferacion incontrolada de celulas endoteliales y una movilizacion de angioblastos a partir de la medula osea en los procesos de neovascularizacion de los tumores. Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan la proliferacion endotelial como VEGF y los FGF. Ademas de estos mecanismos, se ha puesto igualmente de manifiesto que las celulas murales como los pericitos y las celulas musculares lisas participan en la estabilizacion de los vasos neoformados. La invalidacion de PDGF-R beta causa un deficit de los pericitos en el raton y da lugar a la muerte de los animales al final de la gestacion debido a micro-hemorragias y edemas (Hellstrom et al, 1999, Hellstrom et al, 2001). En un estudio elegante de transplante, se ha mostrado que la expresion de PDGF-R-beta por los pericitos es necesaria para su reclutamiento a nivel de los vasos tumorales a traves de la retencion de PDGF-B por las celulas endoteliales pero tambien por el PDGF-B secretado por las celulas tumorales (Abramsson et al, 2003). En el modelo transgenico Rip1Tag2 de tumor pancreatico, Song et al. han mostrado igualmente la expresion de PDGF-R beta en los progenitores perivasculares en la medula procedente de la medula osea, progenitores que se diferencian en pericitos maduros alrededor del tumor.
El interes de bloquear la actividad de PDGF-R en los pericitos tumorales se ha demostrado por la utilizacion de inhibidor de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R en modelos animales (modelo transgenico de tumor de pancreas e implante de tumor de glioma), y el efecto sobre el crecimiento tumoral se revela profundo en asociacion con un inhibidor de la actividad quinasa de VEGF-R (Bergers et al., 2003). Los datos de la bibliografia (Cao et al, 2002, Fons et al., 2004) han puesto de manifiesto la intervencion de PDGF-R alfa y de PDGF-C en la angiogenesis y en la diferenciacion de los progenitores endoteliales hacia las celulas de tipo pericitos y celulas musculares lisas.
Fibroblastos activados
PDGF-R es abundante en el estroma tumoral y se encuentra en los fibroblastos activados (miofibroblastos). Se ha mostrado en dos estudios que la asociacion de inhibidores o antagonistas de PDGF-R con agentes citotoxicos da lugar a una disminucion de la microdensidad de los vasos de los canceres de ovario (Apte et al.2004) y los canceres de pancreas (Hwang et al., 2003). PDGF-R beta regula la presion del tejido intersticial del tumor (Heuchel et al.,1999) y la co-administracion de inhibidores de PDGF-R y de agentes de quimioterapia mejora su liberacion en las celulas tumorales disminuyendo la presion intra-tumoral (Griffon-Etienne, 1999). Finalmente, en un modelo murino, la administracion de un inhibidor de la actividad quinasa de PDGF-R mejora el consumo de agentes de quimioterapia por el tumor y aumenta asi su eficacia (Griffon-Etienne, 1999; Pietras et al., 2002 ; Pietras et al., 2003). Estos efectos son ciertamente el efecto de los TAF (tumour associated fibroblast), tambien denominados CAF (carcinoma associated fibroblastes), fibroblastos activados presentes alrededor del tumor que expresan PDGF-R, como ilustran los trabajos recientes de Hwang et al. (2008), Kain et al (2008), Pietras et al (2008) en modelos vivos de cancer pancreatico y de cancerogenesis cervical. La estimulacion por el ligando PDGF producido por las celulas tumorales estimula los fibroblastos que producen la matriz extracelular y aumentan asi la tension intersticial. Tambien, disminuir esta tension puede facilitar la liberacion de los farmacos en el seno del tumor y aumentar asi su eficacia. Los fibroblastos activados presentes en el estroma tumoral representan por lo tanto una nueva diana terapeutica en oncologia (para revision vease Bouzin y Feron, 2007).
Metástasis
Varios trabajos indican que la pareja PDGF-R y PDGF-ligando esta implicada en el desarrollo de las metastasis, ciertamente por su accion sobre la angiogenesis y la metastatizacion por la circulacion sanguinea, pero tambien por un efecto directo sobre la linfangiogenesis y por lo tanto las metastasis diseminadas por los vasos linfaticos. Una revision documenta principalmente el papel directo de PDGF-BB en la linfangiogenesis y las metastasis linfaticas (Cao et al., 2005). Pero la mayoria de los trabajos implican la expresion de PDGF-R en el entorno de las metastasis que favorece la solidificacion y el desarrollo de los tumores secundarios. El ejemplo mostrado mas frecuentemente es el desarrollo de las metastasis oseas.
* Ejemplo de cáncer de la próstata :
El hueso es frecuentemente el centro de las metastasis. 85 a 100% de los pacientes que mueren de cancer de prostata tienen metastasis oseas. La quimioterapia mejora la supervivencia sin progresion y la supervivencia global, sin embargo debido a la extrema heterogeneidad de las metastasis oseas en un mismo paciente, la quimioterapia no es curativa. Se ha mostrado utilizando un modelo de ratones inmunodeficientes que PDGF-BB juega un papel importante en el desarrollo de las metastasis oseas osteoblasticas in vivo (Yu et al., 2003). El PDGF-DD, en cuanto a el, acelera el crecimiento de las celulas tumorales prostaticas y aumenta su interaccion con las celulas del estroma. La expresion del receptor PDGF alfa y beta se ha puesto de manifiesto respectivamente en 62 y 75% de los canceres de prostata. Ademas, un estudio inmunohistoquimico ha mostrado que el tumor prostatico y sus metastasis expresaban PDGF-R (Hwang et al., 2003). Kim et al. (2003) han mostrado que PDGF-R se expresa en las metastasis oseas y las celulas endoteliales vasculares dependientes de las metastasis. Un inhibidor de tirosina quinasa de PDGF R asociado con un agente citotoxico, reduce sustancialmente las metastasis oseas del cancer de la prostata en un modelo murino (Uehara et al., 2003). Ademas, esta misma asociacion da lugar a la apoptosis de las celulas tumorales, de las celulas vasculares endoteliales y a la inhibicion del crecimiento de las celulas tumorales en el hueso. El bloqueo de estos receptores y de sus vias de senalizacion en el hueso constituye un metodo terapeutico nuevo (Hwang et al. 2003; Uehara et al., 2003). En el ser humano, los ensayos clinicos han mostrado la ganancia que presenta la asociacion de un inhibidor de PDGF-R y de un agente citotoxico en los pacientes que padecen canceres de prostata hormonoresistentes con metastasis oseas. Una disminucion del marcador (antigeno prostatico especifico) PSA > 50% se ha observado en efecto en 38% de los pacientes. La duracion media de la respuesta de PSA era de 8 meses y la duracion de la supervivencia sin progresion era de 11 meses.
A la vista de estos diferentes trabajos, parece que los compuestos de la invencion son de interes para el tratamiento de los canceres solidos por su efecto sobre las celulas del entorno y en asociacion con otros agentes terapeuticos como los agentes citotoxicos o los inhibidores de la angiogenesis.
D. Fibrosis
Las fibrosis son frecuentemente la causa de un evento primario como un cancer, el tratamiento con radioterapia, hepatitis, alcoholemia. La implicacion de PDGF esta claramente demostrada en la fibrosis pulmonar (incluyendo asbestosis), renal (glomerulonefritis), medular (frecuente asociada con leucemias de megacariocitos), inducida por radioterapia asi como la fibrosis hepatica y pancreatica (ligada a la alcoholemia o a hepatitis) (para revision vease JC Bonner, 2004). Una sobreexpresion de PDGF se ha mostrado claramente y se han mostrado igualmente resultados en los modelos in vivo con inhibidores de la actividad TK de PDGF-R. Entre estos estudios, el de Einter et al. (2002) ha mostrado que PDGF-CC es un inductor potente de la fibrosis renal. Los autores han ensayado la eficacia de un anticuerpo neutralizante en un modelo de ligadura uretral unilateral, en el que la fibrosis se desarrolla particularmente rapidamente. Han observado un efecto antifibrosante muy marcado con una reduccion de la acumulacion de miofibroblastos, una reduccion de la acumulacion de matriz extracelular y una reduccion de los depositos de colageno IV. Otro estudio realizado en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por Bleomicina en el raton ha mostrado la eficacia de un inhibidor de la actividad TK de PDGF-R sobre la prevencion de la fibrosis por inhibicion de la proliferacion de las celulas mesenquimales (Aono et al., 2005). En un modelo de fibrosis inducida por amianto, un inhibidor de PDGF-R TK redujo la progresion de la fibrosis en el parenquima pulmonar y el deposito de colageno (Vuorinen K, Gao F, Oury TD, Kinnula VL, Myllarniemi M. El mesilato de imatinib inhibe la fibrogenesis en neumonia intersticial inducida por asbestos. Exp Lung Res. 2007 Sep;33(7):357-73). Varios equipos han mostrado la implicacion de PDGF-R en la fibrosis hepatica. Se ha mostrado claramente que PDGFBB y DD poseen caracteristicas pro-fibrogenicas sobre las celulas estrelladas hepaticas (Rovida et al., 2008; Borkham-Kamphorst et al., 2007). In vivo, un inhibidor de PDGF-R TK es capaz de reducir la fibrogenesis precoz en un modelo de ligadura del canal biliar en la rata (Neef et al.,2006).
Tambien, a la vista de los datos de la bibliografia, los compuestos de la invencion parecen de interes terapeutico para los diferentes tipos de fibrosis.
E. Enfermedades vasculares : aterosclerosis y restenosis, arteriosclerosis
La proliferacion y la migracion de celulas musculares lisas vasculares contribuye a la hipertrofia intima de las arterias y juega asi un papel preponderante en la aterosclerosis y en la restenosis despues de la angioplastia y endoarterectomia. Se ha demostrado claramente in vitro e in vivo en modelos animales, que PDGF esta implicado en estos fenomenos. In vivo, se ha mostrado principalmente un aumento de la expresion de PDGF en un modelo « Vein graft » en el cerdo. Ademas, se ha mostrado igualmente que un inhibidor de la actividad TK de PDGF-R disminuia consecuentemente el tamano de las lesiones de la arteria toracica y abdominal de ratones diabeticos ApoE-KO (animales tratados con estreptozotocina). Otro estudio ha mostrado que la inhibicion de la senalizacion inducida por PDGF (TK o PDGF A antisentido) da lugar a una disminucion de la formacion de la neointima en modelos « balloon injury » y « coronary artery restenosis ». (Deguchi J, 1999, Ferns et al. 1991, Sirois et al, 1997, Lindner et al. 1995)
Asi, los inhibidores de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R, tales como los compuestos de la presente invencion representan una terapia destacada, bien sola, bien en asociacion con compuestos antagonistas de otros factores de crecimiento implicados en estas patologias como FGF, en el tratamiento de las patologias ligadas a la proliferacion de las celulas musculares lisas vasculares tales como aterosclerosis, restenosis post-angioplastia o resultante de la colocacion de protesis endovasculares (stents) o durante los puentes aorto-coronarios.
Los compuestos de la invencion por su actividad inhibidora de la actividad TK de PDGF-R parecen de interes para tratar estas enfermedades vasculares.
F. Otros
Otras patologias parecen poder ser indicaciones para los compuestos de la invencion como la hipertension arterial pulmonar (HTAP) idiopatica. La HTAP caracterizada por una elevacion importante y continua de la presion en la arteria pulmonar, da lugar a insuficiencia ventricular derecha y, frecuentemente, a la muerte del paciente. Esta asociada al incremento de la proliferacion y a la migracion de las celulas musculares lisas de los vasos pulmonares. Schermuly et al. (2005) han mostrado que la inhibicion de la actividad tirosina quinasa de los receptores de PDGF mejora considerablemente la evolucion de la enfermedad. Para esto, se han utilizado entre otros un modelo de hipertension arterial pulmonar experimental en la rata obtenido por administracion de monocrotalina durante 28 dias. Todas las ratas tratadas sobrevivieron, mientras que 50% de ellas murieron en el grupo testigo no tratado.
Compuestos heterociclicos que son utiles como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGF y FLT3 han sido descritos por Supuran et al. (Expert Opinion on Therapeutic patents 2004, 14(1), 35-53).
La presente invencion tiene por objeto los compuestos que responden a la formula (I) :
10 en la que R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa -(CH2)n'-B en el que n'=0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo(C3-C5) o un grupo alquilo(C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi(C1-C4), 15 U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan independientemente entre si un grupo -CH- o un atomo de carbono opcionalmente sustituido con un grupo R7 o un heteroatomo tal como un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre o un atomo de oxigeno; o ningun atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y comprende entre 5 y 6 eslabones, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o 20 R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5), m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), R6 representa -(CH2)n-L en elque n= 0, 1,2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes :
25 un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4),
un grupo cicloalquilo (C3-C5),
un arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo 30 de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4),
un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 4 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo(C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo
35 cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil(C1-C4)sulfonamida,
R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno.
La presente invencion tiene por objeto los compuestos que responden a la formula (I) :
en la que R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa -(CH2)n'-B en el que n'=0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo(C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4)
sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi (C1-C4), U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un atomo de carbono sustituido
opcionalmente con un grupo R7 o un heteroatomo tal como un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre, o un atomo
de oxigeno, o sin atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y comprender entre 5 y 6 eslabones, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5),
m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), R6 representa -(CH2)n-L en el que n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos
siguientes :
un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4),
un grupo cicloalquilo (C3-C5),
un arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4),
un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil(C1-C4)sulfonamida,
R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno.
Los compuestos de formula (I) pueden contener uno o varios atomos de carbono asimetricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiomeros o de diastereoisomeros. Estos enantiomeros, diastereoisomeros, asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas, forman parte de la invencion.
Por ejemplo, cuando L representa un heterociclo, la configuracion absoluta de un carbono sustituido en dicho heterociclo puede ser R o S.
Los compuestos de formula (I) pueden existir especialmente en el estado de bases o de sales de adicion de acidos. Tales sales de adicion forman parte de la invencion.
Estas sales pueden prepararse con acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos utiles, por ejemplo, para la purificacion o el aislamiento de los compuestos de formula (I) forman parte igualmente de la invencion.
Los compuestos de formula (I) pueden existir igualmente en forma de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moleculas de disolvente. Dichos solvatos forman parte igualmente de la invencion.
En el marco de la presente invencion, se entiende por:
5 • un grupo alquilo: un grupo alifatico saturado que comprende de 1 a 7 atomos de carbono (ventajosamente, de 1 a 4 atomos de carbono) y que es lineal o, cuando la cadena alquilo comprende al menos 3 atomos de carbono, puede ser ramificado o ciclico (incluida una ciclacion solamente parcial). A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, metil-ciclopropilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, heptilo, etc ., asi como los grupos cicloalquilos definidos a continuacion ;
10 • un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo ciclico que comprende de 3 a 7 atomos de carbono (ventajosamente de 3 a 5 atomos de carbono) y en el que todos los atomos de carbono estan implicados en el ciclo. Se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo ;
•
un grupo alcoxi : un grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente ;
•
un atomo de halogeno: un fluor, cloro, bromo o yodo ;
15 • un grupo halogenoalquilo: un grupo que comprende un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios atomos de hidrogeno han sido sustituidos por un atomo de halogeno tal como se ha definido anteriormente ;
•
un heteroatomo : un atomo de nitrogeno, de oxigeno o de azufre ;
•
un grupo arilo: un grupo aromatico monociclico que comprende 6 eslabones, por ejemplo un grupo fenilo ;
20 • un grupo heteroarilo : un grupo aromatico monociclico que comprende entre 5 y 7 eslabones con entre 1 y 3 heteroatomos tales como se han definido anteriormente. A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos piridina, piracina, pirimidina, imidazol, pirrol, tiofeno, tiazol ;
• un heterociclo : un grupo alquilo ciclico que comprende entre 5 y 7 eslabones con uno o varios
heteroatomos tales como se han definido anteriormente. A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos 25 pirrolidina, morfolina, piperidina, piperacina.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, se puede citar un grupo de compuestos que se define como sigue :
R1 representa un grupo alquilo (C1-C4),
y/o
30 R2 representa -(CH2)n'-B en el que n'=0,1 y B es un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi (C1-C4),
y/o
U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-,
y/o
35 Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un atomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o un heteroatomo tal como un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre, o sin atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y comprender entre 5 y 6 eslabones,
y/o
R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) 40 lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5),
y/o m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4,
y/o
R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4),
y/o
R6 representa -(CH2)n-L en el que n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes :
un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4),
un grupo cicloalquilo (C3-C5),
un arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4),
un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil(C1-C4)sulfonamida,
y/o
R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un primer subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que U representa un grupo carbonilo.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un segundo subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que U representa un grupo -CH2-.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un tercer subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que el ciclo que comprende Y, Z, V y W se elige entre los grupos fenilo, piridina, tiazol, tiofeno.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un cuarto subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los R3 representa un atomo de hidrogeno.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un quinto subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los R4 representa un atomo de hidrogeno.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un sexto subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los R5 representa un atomo de hidrogeno.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un septimo subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que L representa un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4).
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un octavo subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que L representa un grupo cicloalquilo (C3-C5).
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un noveno subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que L representa un grupo heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4). Ventajosamente, el grupo heteroarilo se elige entre los grupos piridina, piracina, pirimidina, imidazol, pirrol, tiazol.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un decimo subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que L representa un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluida sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos
5 entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida. Ventajosamente, dicho grupo heterociclico se elige entre los grupos pirrolidina, morfolina.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un undecimo subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que m es igual a 1.
10 Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un duodecimo subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que la cadena -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6) esta en posicion para respecto al ciclo al que esta unida.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, un decimotercer subgrupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los que la cadena -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6) esta en posicion meta respecto al
15 ciclo al que esta unida. Todos los grupos y subgrupos pueden utilizarse independientemente los unos de los otros en combinacion para obtener los compuestos segun la invencion.
Entre las combinaciones de grupos y subgrupos correspondientes a los compuestos objeto de la invencion, se puede citar una primera combinacion correspondiente a los compuestos para los que : 20 U representa un grupo carbonilo, R3, R4 representan un atomo de hidrogeno, R5 representa un atomo de hidrogeno, R7 representa un atomo de hidrogeno, m es igual a 1, 25 y R1, R2, Y, Z, V, W, R6, n son tales como se han definido anteriormente. Se puede citar una segunda combinacion correspondiente a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa -(CH2)n'-B con n' = 0 o 1 y B es un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4), U representa un grupo carbonilo, 30 Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroatomo, un atomo de carbono sustituido con un grupo R7 o un grupo -CH-, R7 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquilo (C1-C4), R3 representa un atomo de hidrogeno, R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), 35 R5 representa un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo seleccionado entre los grupos siguientes :
o arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
o heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre,
o heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), grupo alquilo (C1-C4) o un grupo cicloalquilo (C3-C5),
m es igual a 1, y n es tal como se ha definido anteriormente.
Se puede citar una tercera combinacion correspondiente a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa -(CH2)n'-B con n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo (C1-C4), U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroatomo, un atomo de carbono
sustituido con un grupo R7 o un grupo -CH-, R7 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquilo (C1-C4), R3 representa un atomo de hidrogeno, R4 representa un atomo de hidrogeno, R5 representa un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo seleccionado entre los grupos siguientes :
o arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
o heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre,
o heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4) o un grupo alquilo (C1-C4),
m es igual a 1, y n es tal como se ha definido anteriormente.
Se puede citar una cuarta combinacion correspondiente a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa un grupo -(CH2)n'-B en el que n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo (C1-C4), U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroatomo, un grupo -CH-, R3 representa un atomo de hidrogeno, R4 representa un atomo de hidrogeno, R5 representa un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo seleccionado entre los grupos siguientes :
5 arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de
halogenos, heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre,
heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un
10 heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo cicloalquilo (C3-C5),
y m y n son tales como se han definido anteriormente. Se puede citar una quinta combinacion correspondiente a los compuestos segun la invencion para los que : 15 R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa un grupo -(CH2)n'-B en el que n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo (C1-C4), U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan un grupo -CH-, R3, R4 representan un atomo de hidrogeno, 20 R5 representa un atomo de hidrogeno, R7 es un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4) o un grupo cicloalquilo (C3-C5), m es igual a 1, 25 y n es tal como se ha definido anteriormente. Una sexta combinacion corresponde a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa un grupo -(CH2)n'-B en el que n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo (C1-C4), U representa un grupo carbonilo, 30 Y, Z, V, W representan un grupo -CH-, R3, R4 representan un atomo de hidrogeno, R5 representa un atomo de hidrogeno,
R7 es un atomo de hidrogeno,
R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos, m es igual a 1, y n es tal como se ha definido anteriormente.
Una septima combinacion corresponde a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa -(CH2)n'-B con n' = 0 o 1 y B es un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4)
sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroatomo, un grupo -CH-, un
atomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o sin atomo,
R3, R4 representan un atomo de hidrogeno, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5), R5 representa un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo heterociclo saturado sustituido opcionalmente en
cualquier posicion, incluida sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida,
R7, m y n son tales como se han definido anteriormente. Una octava combinacion corresponde a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), R2 representa un grupo -(CH2)n-B donde n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi(C1-C4), U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroatomo o un atomo de carbono
o un grupo -CH-, R7 es un atomo de hidrogeno, R3, R4 representan un atomo de hidrogeno, R5 representa un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo heteroarilo, sustituido opcionalmente con un
alquilo (C1-C4), m es igual a 1, y n es tal como se ha definido anteriormente.
Una novena combinacion corresponde a los compuestos segun la invencion para los que : R1 representa un grupo alquilo (C1-C4),
R2 representa un grupo -(CH2)n'-B en el que n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo (C1-C4), U representa un grupo -CH2-, Y, Z, V, W representan un grupo -CH- R3, R4 representan un atomo de hidrogeno, R5 representa un atomo de hidrogeno, R6 representa -(CH2)n-L en el que L representa un grupo heteroarilo, m es igual a 1, y n es tal como se ha definido anteriormente.
Entre los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, se pueden citar principalmente los compuestos
siguientes: 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n01)
2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil](metil)amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8
naftiridina-3-carboxamida (compuesto n02) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-3-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n03)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3
carboxamida (compuesto n04) 2-amino-7-(4-{2-[(2-clorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n05)
2-amino-7-(4-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3
carboxamida (compuesto n06) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n07)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3
carboxamida (compuesto n08) 2-amino-1-etil-7-(4-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetil}fenil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n09)
2-amino-7-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3
carboxamida (compuesto n010) 2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(1-metiletil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n011)
2-amino-7-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3
carboxamida (compuesto n012) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piracin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n013)
2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n014)
2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n015)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(pirimidin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n016)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n017)
2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n018)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{5-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-2-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n019)
2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[1-metil-2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n020)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-3-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n021)
2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n022)
2-amino-1-etil-7-[6-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)piridin-3-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n023)
2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n024)
2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-1-metil-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n025)
2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n026)
2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n027)
2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n028)
2-amino-1-etil-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]piridin-2-il}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n029)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-({[(2R)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)etil]fenil}-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n030)
2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n031)
2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1-metiletil)morfolin-3-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n032)
2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n033)
2-amino-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]piridin-2-il}-1-etil-N-metil-4-oxo1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n034)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(1,3-tiazol-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n035)
2-amino-1-etil-N-metil-7-[4-(2-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n036)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-piridin-3-iletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n037)
2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n038)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-piridin-2-iletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n039)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto 40)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto 41)
2-amino-1-etil-N-metil-7-[4-(2-{[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n042)
2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n043)
2-amino-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina3-carboxamida (compuesto n044)
2-amino-7-[4-(2-{[1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n045)
2-amino-1-etil-7-[4-(3-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-3-oxopropil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n046)
2-amino-1-etil-7-[4-(4-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4-oxobutil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n047)
2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-N-propil-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n048)
2-amino-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n049)
2-amino-1-ciclopentil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n050)
2-amino-1-etil-7-[4-(5-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-5-oxopentil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n051)
1-etil-7-[5-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n052)
2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-1-(2-metilpropil)-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 53)
2-amino-1-etil-7-{4-[1-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}carbamoil)ciclopropil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 54)
2-amino-1-etil-7-{2-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 55)
2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-2-fluorofenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 56)
2-amino-7-[3-cloro-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto 57)
2-amino-7-[3-fluoro-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto 58)
2-amino-7-[3-metil-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto 59)
2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 60)
2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)-2-metilfenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridin-3-carboxamida (compuesto 61)
2-amino-1-etil-7-[3-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n062)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{3-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n063)
2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 64).
Debe indicarse que los compuestos anteriores se han denominado en nomenclatura IUPAC mediante el programa informatico ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development).
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una funcion reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una sintesis y, por otra parte, regenerar la funcion reactiva intacta al final de la sintesis. Ejemplos de grupos protectores asi como de metodos de proteccion y desproteccion se proporcionan en "Protective Groups in Organic Syntesis", Green et al., 2a Edicion (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991).
En el texto que sigue, se entiende por grupo saliente un grupo que puede ser escindido facilmente de una molecula por ruptura de un enlace heterolitico, con salida de un par electronico. Por ejemplo, este grupo puede ser asi reemplazado facilmente por otro grupo durante una reaccion de sustitucion. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halogenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes asi como referencias para su preparacion se proporcionan en « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3a Edicion, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Segun la invencion, se pueden preparar los compuestos de la formula (I) segun el procedimiento siguiente:
Esquema 1
Segun el esquema 1, un acido 2,6-dihalogenonicotinico de formula (II) se mono-sustituye en posicion 2 con una
5 amina de formula R2-NH2 (en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de formula (I), a temperatura ambiente, o a una temperatura de 500C a 1000C, en calentamiento clasico o con microondas y en un disolvente protico tal como un alcohol por ejemplo etanol, n-butanol, terc-butanol o agua. El acido (III), procedente de la etapa (i), se activa en derivado de formula (IV) bien en forma de fluoruro de acido por la accion del fluoruro de cianurilo a temperatura ambiente, en presencia de una base tal como la trietilamina o la
10 piridina y en un disolvente tal como diclorometano o THF, como describen G. Olah et al. en Synthesis (1973), 487, o en forma de imidazolida por la accion de carbodiimidazol en un disolvente tal como DMF o THF o por otros metodos conocidos por el experto en la tecnica, tales como los descritos por Mukaiyama y Tanaka en Chem. Lett. (1976), 303
o por Ishikawa y Sasaki en Chem. Lett. (1976), 1407.
El fluoruro de acido o la imidazolida de formula (IV) obtenidos despues de la etapa (ii), muy reactivos pero estables, 15 se ponen a reaccionar con una cianoacetamida N-sustituida de formula (V) segun los metodos A o B.
Segun el metodo A, dos equivalentes de una base tal como hidruro de sodio o terc-butoxido de potasio, se utilizan para la etapa (iv) de condensacion del derivado cianoacetamida N-sustituido (V), con un compuesto de formula (IV), despues de una noche a temperatura ambiente, se obtiene una �-ceto-cianoacetamida de formula (VI), que se cicla en piridino-piridinona de formula (VII) por calentamiento a una temperatura comprendida entre 90 y 1250C en un
20 disolvente polar tal como n-butanol, DMSO o DMF.
El metodo B es similar al metodo A para la etapa de condensacion (iv) pero a la mezcla de reaccion, se anade un tercer equivalente de la base utilizada y el compuesto de formula (VI) formado, se cicla in situ, a temperatura ambiente, para preparar directamente el compuesto piridino-piridinona de formula (VII).
Las N-alquilcianoacetamidas de formula (V) se preparan segun la etapa (iii) haciendo reaccionar el cianoacetato de
25 etilo con un exceso de amina de formula R1-NH2 (en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de formula (I) objeto de la invencion) en un disolvente tal como THF o etanol, a una temperatura que va de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema 2
Para la obtencion de los compuestos de formula (I) objeto de la presente invencion son utilizables dos metodos a partir del intermedio halogenado de formula (VII). Segun el metodo 1 descrito en el esquema 2, el intermedio (VII) se aplica en la etapa (vi) en una reaccion de acoplamiento de Suzuki con un acido boronico o un ester boronico de bispinacol (I�a) y m, R3 y R4 y V, W, Y, Z son tales como se han definido anteriormente respecto a los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, entendiendose que el ciclo debe comprender entre 5 y 6 eslabones, y G es bien un grupo alcoxi(C1-C4) tal como OEt o un resto -NR5R6, en el que R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de formula (I). Esta reaccion (vi) se hace en presencia de un complejo de paladio (en el estado de oxidacion (0) o (II)) tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, �phos o PdCl2(dppf), en un disolvente polar, protico o no tal como DME, etanol, DMF, dioxano, o mezclas de estos disolventes, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio acuoso, o K3PO4, calentando clasicamente entre 80 y 120 0C o bien bajo la accion de microondas entre 130 y 1700C.
En el caso en el que G es un resto NR5R6, en el que R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de formula (I), esto es la via 1, el compuesto de formula (I) objeto de la invencion se obtiene directamente despues de este acoplamiento (vi).
En el caso en el que G es un grupo alcoxi(C1-C4) tal como OEt segun la via 2, es el compuesto (�) el que se obtiene por el acoplamiento de Suzuki de la etapa (vi). El compuesto (�) se saponifica, en la etapa (vii) en presencia de un reactivo nucleofilo tal como LiOH o NaOH en disolucion acuosa, en un disolvente tal como un disolvente polar tal como THF, DMF, MeOH o EtOH, a una temperatura que va de la temperatura ambiente a 800C, para proporcionar el compuesto (�I) que se aplica en una reaccion de acoplamiento peptidico, en la etapa (viii), con la amina HNR5R6 elegida, en la que R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de formula (I), en presencia de un agente de acoplamiento tal como TBTU, HBTU o CDI y de una base, por ejemplo diisopropiletilamina, trietilamina o NaHCO3, en un disolvente aprotico tal como diclorometano, THF o DMF o por otros metodos conocidos por el experto en la tecnica, tales como los descritos por « Principales of Peptide Synthesis », 2a Ed 1993 M Bodanszky, Springer Laboratory, para proporcionar el compuesto de formula (I) objeto de la invencion.
Esquema 3
Para la obtencion de los compuestos de formula (I) objeto de la presente invencion, es utilizable un segundo metodo a partir del intermedio halogenado de formula (VII), este metodo 2 se describe en el esquema 3. El intermedio halogenado de formula (VII) puede transformarse en derivado de ester boronico de bispinacol o de acido boronico de formula (VIII) segun la etapa (ix), por reaccion con bis(pinacolato)diborano en presencia de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) y de acetato de potasio o de carbonato de potasio en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, DME o dioxano, a una temperatura comprendida entre 50 y 1000C, segun la metodologia descrita por ISHIYAMA, T. et al. en J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510 y GIROU�, A. et al. en Tet. Lett., 1997, 38, 3841-3844. En la etapa (x) siguiente, el compuesto acido o ester boronico (VIII) se aplica en una reaccion de tipo Suzuki, con un compuesto aromatico halogenado de formula (I�b) en la que �, m, R3 y R4 , U, y V, W, Y, Z son tales como se han definido anteriormente respecto a los compuestos de formula (I) objeto de la invencion, entendiendose que el ciclo debe comprender entre 5 y 6 eslabones y G es bien un grupo alcoxi(C1-C4) tal como OEt o un resto -NR5R6, en el que R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de formula (I). Para esta reaccion (x) pueden aplicarse las condiciones de acoplamiento de SUZUKI descritas en la etapa (vi) del esquema 2.
En el caso en el que G es un resto NR5R6, en el que R5 y R6 son tales como se han definido anteriormente y U es bien un carbonilo bien un resto metileno, el compuesto de formula (I) objeto de la invencion se obtiene directamente despues de la etapa de acoplamiento (x) (via 1).
En el caso en el que G es un grupo OEt y U es un carbonilo, se sigue la via 2, y es el compuesto (�) el que se obtiene por este acoplamiento de Suzuki (x). Este compuesto (�) se aplica en la etapa (xi) proporcionando el compuesto acido (�I) transformado el mismo en la etapa (xii) en compuesto de formula (I) objeto de la invencion. Las etapas (xi) y (xii) son identicas respectivamente a las etapas (vii) y (viii) descritas anteriormente.
Cuando no se describen los modos de preparacion, de los compuestos de partida, de los reactivos, tal como las aminas HNR5R6 o de los compuestos de formula I�a y I�b, utilizados en los esquemas 1, 2 y 3, estan disponibles comercialmente o pueden prepararse segun los metodos que se describen en la bibliografia o que son conocidos por el experto en la tecnica.
Si es necesario, determinadas funciones reactivas situadas sobre el grupo R2, R5 o R6 pueden protegerse durante estas reacciones con grupos protectores, tales como los descritos en « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2a Edicion (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
La invencion, segun otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de formulas (VIII), (�), (�I). Estos compuestos son utiles como intermedios de sintesis de los compuestos de formula (I).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparacion de determinados compuestos segun la invencion. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen mas que ilustrar la presente invencion. Los numeros de los compuestos ejemplificados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras quimicas y las propiedades fisicas de algunos compuestos segun la invencion.
Se utilizan las abreviaturas y las formulas brutas siguientes:
AcOEt
Acetato de etilo
CDI
Carbonildiimidazol
DCM
Diclorometano
0C
Grados Celsius
DME
Dimetoxietano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Sulfoxido de dimetilo
EDC .HCl Hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil-N'-etil carbodiimida FAMSO Metiltiometil sulfoxido de metilo HBTU Hexafluorofosfato de O-(-benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio. h Hora(s) HCl �cido clorhidrico LiOH Hidroxido de litio Na2CO3 Carbonato de sodio NH4Cl Cloruro de amonio NaHCO3 Hidrogenocarbonato de sodio Na2SO4 Sulfato de sodio NaCl Cloruro de sodio NaOH Hidroxido de sodio NH4OH hidroxido de amonio Na2SO4 Sulfato de sodio min. Minutos mL Mililitro P2O5 Pentoxido de difosforo TBTU Tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-iloxi) (dimetilamino)metiliden]-N-metilmetanaminio THF Tetrahidrofurano
T.A. Temperatura ambiente
�phos 2-DiciclohexilfosfinoI-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Aparato microondas utilizado: Biotage, initiator
Condición de análisis :
Condiciones de acoplamiento LC/UV/MS :
Instrumento (Agilent) : equipo HPLC : Serie 1100, Espectrometro de masa MSD SL (Agilent), Programa Informatico : Chemstation version B.01.03 de Agilent
LC/UV
columna: Symmetry C18 3,5�m (2,1 x 50 mm) (Waters), Temp. columna :250C, Post run : 5 min Deteccion UV : 220 nm. Volumen de inyeccion : 2�l de una disolucion 0,5 mg/ml
Condición 1 : pH 3 gradiente 15 minutos
Eluyentes : A: H2O � 0,005 % TFA / B : CH3CN � 0,005 % TFA, Caudal : 0,4 mL/min. Gradiente: 0 a 10 min 0 a 100% B y de 10 a 15 min 100 B%
Condición 2 : pH 3 gradiente 30 minutos
columna: Symmetry C18 3,5�m (2,1 x 50 mm) (Waters), Temp. columna :250C, Eluyentes : A: H2O � 0,005 % TFA /
B : CH3CN � 0,005 % TFA, Caudal : 0,4 mL/min. Gradiente: 0 a 30 min 0 a 100% B y de 30 a 35 min 100 B% Post run : 6 min. Deteccion UV: 220 nm. Volumen de inyeccion : 2�l de una disolucion 0,5 mg/ml
Condición 3 : pH 7 gradiente 20 minutos
columna: � terra MS C18 3,5 �m (2,1�50 mm), Temp columna : 200C Eluyentes : A H2O � AcNH4 (5 nM) � 3% CH3CN / B : CH3CN . Gradiente 0 a 20 min 0 a 100% de B. Deteccion UV : 210 nm.
Condición GC CI/CH4+) : ionización CI/CH4 +, 30 minutos
columna: Agilent HP-5MS 30 m x 250 �m pelicula 0,25 �m de espesor. Temperatura 250 0C, Gas vector : Helio, caudal constante 1,4 ml/ min
Espectrometría de masa (MS)
Modo de ionizacion: Electropulverizacion modo positivo ESI�, Gama de masa : 90-1.500 uma
Camara de Pulverizacion Temp. gas : 3500C Gas de Secado (N2) :10,0 l/min Pres. neb. : 30 psig Vcap : 4.000 V
Los espectros RMN 1H se obtuvieron utilizando los Espectrometros RMN Bruker 250, 300 o 400 MHz en DMSO-d6, utilizando el pico de DMSO-d5 como referencia. Los desplazamientos quimicos d se expresan en partes por millon (ppm). Las senales observadas se expresan asi: s = singlete ; d = doblete ; t = triplete ; m = masivo o singlete ancho ; H = proton.
Los puntos de fusion inferiores a 2600C se midieron con un aparato banco Koffler y los puntos de fusion superiores a 2600C se midieron con un aparato Buchi B-545.
Los poderes rotatorios se midieron en un polarimetro de tipo: Polarimetro Perkin-Elmer, energia 55�A.
Ejemplo 1: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°27)
1.1 : ácido 6-cloro-2-(etilamino)piridina-3-carboxílico :
Una disolucion de 18,0 g (84,4 mmoles) de acido 2,6-dicloronicotinico en 180 ml (3,45 moles) de una disolucion de etilamina al 70 % en agua se calienta a 500C durante 10 horas. El exceso de amina se evapora bajo presion reducida y se anade una disolucion acuosa de acido acetico al 10 % hasta la precipitacion del producto. El solido beige se filtra con succion, se lava con agua fria y se seca en estufa. Se obtienen 10,5 g del producto esperado. Rendimiento = 62 %. Punto de fusion : 158-1600C. MH�: 201,1 (tr: 7,7 min, condicion 1).
1.2: fluoruro de 6-cloro-2-(etilamino)piridina-3-carbonilo
A una suspension de 10,5 g (52,3 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.1 en diclorometano (250 ml), se anaden sucesivamente 4,2 ml (52,3 mmoles) de piridina y 8,4 ml (99,6 mmoles) de fluoruro cianurico. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtra. El solido se lava con diclorometano (100 ml) y el filtrado se lava dos veces con agua helada (60 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presion reducida. Se obtienen 10,44 g de producto, en forma de aceite naranja. Rendimiento = 99 %. El producto se utiliza sin purificacion en la etapa siguiente.
1.3: 2-ciano-N-metilacetamida
A 10,9 g (353,6 mmoles) de una disolucion de metilamina en THF enfriada a 00C, se anaden gota a gota 20 g (176,8 mmoles) de cianoacetato de etilo y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporan bajo presion reducida y el producto se purifica por recristalizacion en tolueno. Se obtienen 16,8 g de producto, en forma de un solido beige. Rendimiento = 96 %. Punto de fusion = 990C.
Método A (1.4 y 1.5 siguientes).
1.4 : 3-[6-cloro-2-(etilamino)piridin-3-il]-2-ciano-3-hidroxi-N-metilprop-2-enamida
A una disolucion, enfriada a 0-50C, de 9,80 g (100 mmoles), del compuesto obtenido despues de la etapa 1.3, en 100 ml de DMF anhidro, se anaden en pequenas cantidades 3,98 g (100 mmoles) de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral. Despues del final de la liberacion de hidrogeno, la mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se enfria de nuevo a 0-50C. Se anade una disolucion de 10,1 g (49,8 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.2, en 60 ml de DMF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y se anaden 2,85 ml (49,8 mmoles) de acido acetico. El DMF se evapora bajo presion reducida, el resto se recoge en agua y el producto se extrae dos veces con una mezcla diclorometano : metanol en las proporciones 95 para 5, y una vez con una mezcla acetato de etilo : THF (2:1). Las fases organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y los disolventes se evaporan bajo presion reducida. Se obtienen 19,0 g de producto utilizado tal cual en la etapa siguiente.
1.5 : 2-amino-7-cloro-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
Una disolucion de 19,0 g (49,8 mmoles) del producto bruto obtenido despues de la etapa 1.4 en 600 ml de n-butanol se calienta durante 48 horas a 1100C. El disolvente se evapora bajo presion reducida y el solido obtenido se tritura en metanol. El solido se filtra y se seca en estufa. Se obtienen 7,9 g del producto esperado en forma de solido amarillo claro. Rendimiento = 57 %. Punto de fusion : 283-2860C. MH�: 281,2 (tr= 6,99 min, condicion 1)
Método B (1.6 siguiente en lugar de 1.4 y 1.5).
1.6 : 2-amino-7-cloro-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
A una disolucion enfriada a 0-50C de 0,48 g (4,9 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.3, en DMF anhidro (7 ml), se anaden en pequenas partes 0,4 g (9,95 mmoles) de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral. La mezcla se agita a esta temperatura durante diez minutos y se anade una disolucion de 1,0 g (4,93 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.2 en DMF anhidro (5 ml). La mezcla de reaccion se agita durante 1 noche a temperatura ambiente y se vuelven a anadir en pequenas partes 0,2 g (4,9 mmoles) de hidruro de sodio al 60 %. La agitacion se continua a esta temperatura durante 30 minutos, se anaden 0,56 ml (9,8 mmoles) de acido acetico, seguidos de 60 ml de agua y el solido se filtra, se lava con agua y se seca en estufa. Se obtienen 1,30 g del producto esperado. Rendimiento = 94 %. Punto de fusion : 283-2840C. MH�: 281,2 (tr= 6,99 min, condicion 1)
1.7 ácido [7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoil)-5-oxo-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il]borónico
Una suspension de 8 g (0,03 moles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.5 o 1.6 (segun se haya empleado el metodo A o B), de 8,0 g (0,03 moles) de bis(pinacolato) diborano y de 8,5 g (0,08 moles) de acetato de potasio en sulfoxido de dimetilo (130 ml), se desgasifica con argon durante 15 minutos. Se anaden 1,4 g (1,7 mmoles) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), formando un complejo con diclorometano (1 :1) y la mezcla se calienta a 800C durante 30 minutos, bajo argon, se enfria y se diluye con 1,1 l de agua y se acidifica a pH = 4 mediante la adicion de acido acetico (50 ml). La mezcla se filtra y el precipitado negro se lava con agua (40 ml) y con eter (60 ml). El resto negro se recoge en 575 ml de una disolucion NaOH (1N) y la mezcla se filtra sobre celite 545. El filtrado se acidifica con 60 ml de acido acetico y el precipitado se filtra, se lava con agua y con eter y se seca en estufa. Se obtienen 6,85 g de producto en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 83%. Punto de fusion : 3350C. MH�: 291,2 (tr= 5,3 min, condicion 1) RMN 1H (250MHZ, DMSO-d6), � (ppm) : 11,69 (s, 1 H); 11,12(q, 1H, 4,67Hz); 8,47 (s, 2H); 8,44 (d, 1H, 7,7Hz); 7,9(s, 1H); 7,75(d, 1H, 7,7Hz); 4,72 (m, 2H); 2,8 (d, 3H, 4,67 Hz); 1,22(t, 3H, 6,9 Hz).
1.8: 1-tritil-D-prolinamida
En frio (bano de hielo) y bajo atmosfera inerte, se anaden 10 ml de trietilamina (69,7 mmoles) a 5 g (33,2 mmoles) de hidrocloruro de prolinamida en suspension en cloroformo (50 ml) y se anaden 9,7 g (34,9 mmoles) de cloruro de tritilo por partes. La reaccion se deja con agitacion a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla de reaccion se disuelve en diclorometano (200 ml) y se lava sucesivamente 2 veces con una disolucion de HCl (1N) (150 ml), con agua (150 ml), con una disolucion de NaHCO3 saturada (150 ml) y una disolucion de NaCl saturada (150 ml). La fase organica se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora bajo presion reducida. El resto se recristaliza en 20 ml de etanol caliente y se obtienen 11 g del compuesto en la forma de cristales blancos. Rendimiento = 93 %. Punto de fusion : 1620C
1.9: 1-[(2R)-1-tritilpirrolidin-2-il]metanamina
En frio (bano de hielo) y bajo atmosfera inerte, se anaden gota a gota 60 ml (61,6 mmoles) de una disolucion de hidruro de litio y de aluminio (1N) en THF a 11 g (30,8 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.8 en suspension en THF (60 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calienta 3 horas a 700C y se enfria a 00C. Se anaden gota a gota, sucesivamente, 2,8 ml de agua (formacion de un precipitado), 2,8 ml de disolucion de NaOH (1N) y 8,3 ml de agua. Esta mezcla se agita 30 minutos, se filtra, el solido se lava con THF (10 ml) y el filtrado se concentra bajo presion reducida. Se obtienen 10 g de compuesto en forma de polvo amarillo intenso y se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Rendimiento = 95 %. Punto de fusion : 1000C.
1.10: 2-(4-yodofenil)-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]acetamida
Bajo atmosfera inerte y a temperatura ambiente, se anaden 4 ml (43,8 mmoles) de cloruro de oxalilo a 3,8 g (14,6 mmoles) de acido 4-yodofenil acetico en suspension en diclorometano (54 ml). Se introducen dos gotas de DMF y la mezcla de reaccion se agita una hora a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. El resto se recoge en tolueno y se concentra de nuevo. El cloruro de acido asi obtenido se pone en disolucion en diclorometano (10 ml) y se anade gota a gota a 5 g (14,6 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.9 en suspension en diclorometano (30 ml) en presencia de 2,45 g (29,2 mmoles) de NaHCO3, en frio (bano de hielo) y bajo atmosfera inerte. El medio de reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra bajo presion reducida. Se obtienen 8,5 g de producto en forma de espuma amarilla y se utilizan directamente en la etapa siguiente sin purificacion. MH�: 586
Se recogen 8,5 g (14,6 mmoles) de este compuesto, obtenido despues de la etapa anterior en una mezcla etanol/ HCl 35% (41 ml / 3,2 ml) en frio (bano de hielo). El medio de reaccion se agita 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reaccion se concentra bajo presion reducida, se recoge en agua (30 ml) y se extrae con eter (30 ml x2). La fase acuosa, enfriada, se basifica mediante una disolucion de NaOH 35% vertida gota a gota hasta pH=10. El producto se extrae con diclorometano (100 ml x 6). La fase organica se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora bajo presion reducida. Se obtienen 4,6 g de compuesto, en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 92% para las tres etapas. Punto de fusion : 1200C. MH�: 345 (tr: 4,65 min, condicion 1)
1.11: N-{[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}-2-(4-yodofenil)acetamida
En un tubo sellado, se anaden 0,53 g de NaHCO3 (6,4 mmoles) y 0,49 g de 1-yodo,-2-fluoroetano (2,8 mmoles) a 0,88 g (2,6 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.10 en disolucion en DMF (6 ml). El tubo se sella y se calienta a 900C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfria, el DMF se evapora bajo presion reducida y el resto obtenido se recoge en agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presion reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/metanol, 1% NH4OH), con un gradiente de 0% a 10% de metanol. Se obtienen 0,82 g de compuesto, en forma de polvo beige. Rendimiento = 85%. Punto de fusion : 960C. MH�: 391 (tr: 5,1 min, condicion 1)
1.12: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-Nmetil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°27)
En un tubo para sellar, se anaden 2,1 ml de una disolucion acuosa de NaHCO3 saturada a 0,19 g (0,51 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.11 y a 0,15 g (0,53 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.7 en disolucion en una mezcla de 1,2-dimetoxietano/etanol 2/1 (6 ml). Despues de 15 minutos de desgasificacion con argon, se anaden 0,03 g (0,03 mmoles) de Paladio tetraquistrifenilfosfina. El medio de reaccion se calienta a 1000C durante 3 horas. El medio de reaccion se enfria a temperatura ambiente, se anade agua (10 ml), el precipitado formado se filtra, se lava con agua (5 ml �2), con diclorometano (5 ml �2) y se seca en estufa. Se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/metanol, 1% NH4OH), con un gradiente de 0% a 10% de metanol. Se obtienen 0,05 g de producto en forma de polvo blanco. Los 0,05 g (0,1 mmoles) de este compuesto asi obtenidos, se ponen en suspension en 3 ml de metanol y se anaden 0,1 ml (0,1 mmoles) de una disolucion de HCl (1N) en eter. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente 30 minutos, se anaden 5 ml de eter, el precipitado formado se recoge por filtracion y se seca en estufa. Se obtienen 0,031 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento de 19%.
Punto de fusion : 1800C. MH�: 509,3 (tr: 4,6 min, condicion 1)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,71 (s ancho, 1H); 11,16 (d, 1H); 10,36(s ancho, 1H); 8,61 (m, 1 H); 8,53 (d, 1H, 8,1Hz); 8,16 (d, 2H, 8,3 Hz, ); 7,96 (s�d,2H, 8,1 Hz); 7,47 (d, 2H, 8,3 Hz); 4,83 (m ancho, 2H); 4,61 (m, 2H); 3,84-3,37 (muy ancho masivo, 8H); 3,15 (m, 1 H); 2,82 (d, 3H, 4,6 Hz); 2,15-1,68 (m muy ancho, 4H); 1,33 (t, 3H, 6,9Hz).
Ejemplo 2: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1-metiletil)morfolin-3-il]metil}amino)-2oxoetil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°32)
2.1: 4-(1-metiletil)morfolina-3-carboxamida
A una disolucion de 1,1 g (6,3 mmoles) de morfolina-3-carboxamida (de la que una sintesis se describe en WO2005026156, Hennequin L.F.A et al) en acetonitrilo (16 ml) se anaden sucesivamente 1,86 g (22,2 mmoles) de hidrogenocarbonato en polvo y 0,7 ml (7,0 mmoles) de yoduro de isopropilo y la mezcla se calienta a 1500C bajo microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfria a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (30 ml) y se filtra sobre celite. El filtrado se concentra bajo presion reducida y se obtienen 1,1 g de compuesto en forma de polvo beige, utilizados sin purificacion en la etapa siguiente. Rendimiento: 97%. MH�: 173,2 (tr: 0,72 min, condicion 1)
2.2 : Hidrocloruro de 1-[4-(1-metiletil)morfolin-3-il]metanamina
Bajo atmosfera inerte a una disolucion de 1,1 g (6,15 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.1, en THF anhidro, se anaden gota a gota 15,4 ml de una disolucion (1M) de hidruro de litio y de aluminio en THF, la mezcla de reaccion se calienta a 700C durante 2 horas y se enfria a temperatura ambiente. Se anaden lentamente y sucesivamente 0,6 ml de agua, 0,6 ml de sosa (1N) y 1,8 ml de agua, la mezcla de reaccion se agita 30 minutos a temperatura ambiente, el precipitado formado se elimina por filtracion, se lava con THF (20 ml), el filtrado se concentra bajo presion reducida, se anaden 6,2 ml de una disolucion de HCl (1M) en eter dietilico, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra bajo presion reducida. Se obtiene 1,0 g de compuesto hidroclorado en forma de un polvo marron y se utilizan sin purificacion en la etapa siguiente. Rendimiento: 86%. MH�: 159,4 (tr: 0,53 min, condicion 1)
2.3 : [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de etilo
Una mezcla de 9,5 g (32,8 mmoles) de (4-yodo-fenil)-acetato de etilo y de 9,16 g (36,1 mmoles) de bispinacolatodiborano en disolucion en sulfoxido de dimetilo anhidro (65 ml) se desgasifica con argon 15 minutos, se anaden 27,8 g (98,4 mmoles) de acetato de potasio y 1,34 g (1,64 mmoles) de paladio dicloro(fosfinoferroceno) y la mezcla de reaccion se calienta a 550C durante 1h30 bajo argon. La mezcla de reaccion se diluye con 220 ml de acetato de etilo, la fase organica se lava tres veces con agua (200 ml), se seca sobre Na2SO4, y se concentra bajo presion reducida. Se obtienen 10,8 g de compuesto en forma de un aceite marron impuro, pero que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. MH�: 291,2 (tr: 9,4 min, condicion 1)
2.4: {4-[7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoil)-5-oxo-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il]fenil}acetato de etilo
A 6,16 g (21,9 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.5 o 1.6 (segun se haya empleado el metodo A o B) y a 7,64 g (26,3 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.3 en disolucion en una mezcla de 1,2-dimetoxietano/ etanol 2/1 (275 ml), se anaden 88 ml de una disolucion acuosa de NaHCO3 saturada. Despues de 15 minutos de desgasificacion con argon, se anaden 1,27 g (1,1 mmoles) de Paladio tetraquistrifenilfosfina. El medio de reaccion se calienta a 1000C durante 4 horas. El medio de reaccion se enfria a temperatura ambiente, se anade agua (300 ml), el precipitado formado se filtra, se lava con agua (20 ml �2), se lava con acetato de etilo (50 ml) y se seca en vacio sobre P2O5. Se obtienen 5,3 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 59%. Punto de fusion 1950C. MH�: 409,1 (tr: 5,89 min, condicion 1)
2.5: ácido {4-[7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoil)-5-oxo-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il]fenil}acético
A una suspension de 0,87 g (2,1 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.4 en una mezcla 1/1/1 /de THF/ metanol/agua (12 ml), se anaden en una porcion 0,134 g (3,2 mmoles) de hidroxido de litio. La mezcla de reaccion se calienta a 700C durante 3 horas y se enfria a temperatura ambiente. Se anade agua (10 ml) y el medio se acidifica con una disolucion de HCl (1N) hasta pH=2, el precipitado formado se aisla por filtracion y se seca en vacio sobre P2O5. Se obtienen 0,78 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento 96%. Punto de fusion 2600C. MH�: 381,1 (tr: 6,74 min, condicion 1)
2.6: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1-metiletil)morfolin-3-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°32)
Bajo atmosfera inerte, se anaden 0,18 g de N,N-carbodiimidazol a una suspension de 0,4 g (1,1 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.5 en DMF (5 ml), la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente 1 hora y media, se anaden 0,225 g (1,2 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.2 en disolucion en DMF (1 ml), y previamente agitada en presencia de 0,13 g (1,3 mmoles) de carbonato de sodio y la mezcla se calienta a 800C durante 2 horas. El DMF se elimina por evaporacion bajo presion reducida y el resto se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/ metanol /1% de NH4OH), con un gradiente de 0% a 5% de metanol. Se obtienen 0,3 g de producto, en forma de polvo blanco. Rendimiento: 57%. MH�: 521,3
A una suspension de 0,28 g (0,54 mmoles) de este compuesto en metanol (2 ml), se anaden 0,05 ml de una disolucion concentrada de HCl (35%). La mezcla se agita durante una hora, se anade eter dietilico (10 ml), el solido formado se aisla por filtracion y se seca en vacio. Se obtienen 0,26 g de producto hidroclorado en forma de un polvo anaranjado. Rendimiento 87%. Punto de fusion 1920C. MH�: 521,3 (tr: 9,1 min, condicion 2)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,75(s, 1H); 11,13 (q, 1H, 4,6 Hz);10,86,(s, 1H); 8,52 (d, 2H, 8,1 Hz); 8,16 (d, 2H, 8,3 Hz); 8,01 (s, 1H); 7,95 (d,1H, 8,1 Hz); 7,46 (d, 2H, 8,3 Hz); 4,61 (q, 2H, 6,8Hz); 3,96 (m, 3H); 3,83-3,02 (m ancho, 9H); 2,8 (s, 3H); 1,24 (m, 9H).
Ejemplo 3: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{5-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-2-il}-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°19)
3.1 : 2-(6-Cloro-piridin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida
Bajo atmosfera inerte, se anaden 6,23 g (38,5 mmoles) de N,N-carbodiimidazol a una suspension de 6 g (35 mmoles) de acido 2-cloropiridil acetico en THF anhidro (90 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agita a esta temperatura durante 2 horas, se anaden 5,43 g (57,7 mmoles) de 2-aminopiridina y la mezcla se calienta durante 2 horas a reflujo. Se anaden 200 ml de diclorometano a la mezcla de reaccion, enfriado a temperatura ambiente, la fase organica asi obtenida se lava con una disolucion saturada de cloruro de amonio, con una disolucion acuosa de sosa (1N), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El resto se purifica por cromatografia flash en gel de silice (Eluyente diclorometano / acetato de etilo de 0% a 70% de acetato de etilo). Se obtienen 5,6 g de compuesto en forma de un polvo blanco. Rendimiento 65%. Punto de fusion : 1300C. MH�: 248,1 (tr: 5,45 min, condicion 1).
3.2: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{5-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-2-il}-1,4-dihidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°19)
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 0,32 g (1,3 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 3.1, de 0,41 g (1,4 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.7, de 74 mg (0,06 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, de 14,5 ml de una disolucion saturada de hidrogenocarbonato en una mezcla de 1,2-dimetoxietano/etanol (2/1) (19 ml), y de 0,26 ml de una disolucion de HCl (1M) en eter, se obtienen 0,095 g de producto hidroclorado en forma de un polvo amarillo. MH�: 458,3 (tr: 6,3 min, condicion 1). Rendimiento: 16%. Punto de fusion : 268-2880C(descomposicion)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,77(s, 1H); 11,3(s, 1H); 11,12(s, 1H); 8,74(d, 1H, 2Hz); 8,62(d, 1H, 8,1Hz); 8,49(d, 1H, 8,2Hz); 8,36(m, 1H); 8,35 (d, 1H, 8,1 Hz); 8,05(s� dd, 2H, 2- 8,2Hz); 8(d, 1H, 8,4Hz); 7,9(dd, 1H, 7,2- 8,4Hz); 7,2 (dd, 1H, 5,2-7,2 Hz); 6,33(2HCl); 4,64(m, 2H); 3,97 (s, 2H); 2,82(s, 3H); 1,33(t, 3H, 6,8Hz).
Ejemplo 4 : 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-3-il}-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°21)
4.1 : 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-N-piridin-2-il-acetamida
Bajo atmosfera inerte, a 0,26 g (0,95 mmoles) de acido (5-bromo-piridin-2-il)-acetico (del que una sintesis se describe en Tetrahedron, 1997, 53(24) 8257-8268 Gurnos J. et al) en disolucion en THF anhidro (4 ml), se anaden sucesivamente 0,09 g (0,95 mmoles) de 2-aminopiridina, 0,31 g (2,4 mmoles) de diisopropiletilamina y 0,35 g (1,1 mmoles) de TBTU. La mezcla de reaccion se agita 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y el resto se recoge en acetato de etilo (20 ml), la fase organica asi obtenida se lava con una disolucion saturada de cloruro de amonio (15 ml) y con una disolucion saturada de hidrogenocarbonato (15 ml), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El resto se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/acetato de etilo, 1% NH4OH), con un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo, 1% NH4OH. Se obtienen 0,125 g de compuesto en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 45%. Punto de fusion : 1310C. MH�: 292-294 (tr: 6,1 min, condicion 1)
4.2 : 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-3-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (compuesto n°21)
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 0,42 g (1,4 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 4.1, de 0,46 g (1,6 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 1.7, de 83 mg (0,07 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, de 15 ml de una disolucion saturada de hidrogenocarbonato en una mezcla de 1,2-dimetoxietano/etanol (2/1) (24 ml), se obtienen 0,03 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 5%.
Punto de fusion : 2660C. MH� 458,1 (tr: 6,5 min, condicion 1)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,76 (s, 1H); 11,10 (q, 1H, 4,6 Hz); 10,78 (s, 1 H); 9,32 (d, 1H, 2,3Hz); 8,57 (d, 1 H, 8,1 Hz); 8,53 (dd, 1 H, 2,3-8,2 Hz); 8,34 (d, 1 H, 5Hz); 8,07 (d, 1 H, 8,2Hz); 8,04 (d�s, 2H, 8,2 Hz); 7,78 (dd, 1H, 7,4-8,2 Hz); 7,59 (d, 1 H, 8,1 Hz); 7,12 (dd, 1 H, 5, 7,4Hz); 4,61 (m, 2H); 4,05 (s, 2H); 2,82 (d, 3H, 4,6 Hz); 1,3 (t, 3H, 6,8Hz).
Ejemplo 5: Hidrocloruro de 2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-Nmetil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°33)
5.1 : 4-ciclopropilmorfolina-3-carboxamida
A 1,2 g (7,2 mmoles) de hidrocloruro de morfolina-3-carboxamida (de la que una sintesis se describe en WO2005026156, Hennequin L.F.A. et al) en disolucion en metanol (36 ml), se anaden sucesivamente 2,9 g de tamiz molecular 3A , 4,3 g (72 mmoles) de acido acetico, 7, g (43,2 mmoles) de 2(1-etoxi-ciclopropil)oxi]trimetilsilano y 4,4 g (31,7 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reaccion se calienta a 700C durante 3 horas y media, se enfria a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra bajo presion reducida, el resto se recoge en diclorometano (200 ml) y se lava 3 veces con una disolucion acuosa de NaOH (1N) (100 ml). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. Se obtienen 0,58 g de producto, en forma de un polvo blanco. Rendimiento 47%. Punto de fusion 1160C. MH�: 171,2 (tr: 1,03 min, condicion 1).
5.2 : 1-(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metanamina hidroclorada
Bajo atmosfera inerte, a una disolucion de 0,58 g (3,4 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 5.1, en THF anhidro, enfriado a 00C, se anaden gota a gota 13,6 ml (13,6 mmoles) de una disolucion (1N) de triborohidruro formando un complejo con tetrahidrofurano en THF. La mezcla de reaccion se calienta a 700C durante 3 h. Se anaden 15 ml de una disolucion (1N) de HCl sobre la mezcla de reaccion enfriada a temperatura ambiente, despues de 30 min de agitacion la fase acuosa se decanta y se extrae 2 veces con eter (15 ml) y se alcaliniza por adicion de una disolucion (1N) de sosa. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo 4 veces (20 ml) y con diclorometano 4 veces (20 ml). Las fases organicas reunidas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El resto se recoge en metanol (4 ml) y se anaden 3,4 ml de una disolucion de HCl en eter, la disolucion se agita 30 minutos, se anaden 5 ml de eter, el solido formado se recoge por filtracion y se seca en vacio sobre P2O5. Se obtienen 0,51 g de producto, en forma de un polvo blanco. Rendimiento 78%. MH�: 157,2 (tr: 0,4 min, condicion 1).
5.3: Hidrocloruro de 2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°33)
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0,33 g (0,88 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.5, en suspension en DMF anhidro (5 ml), se anaden 0,15 g (0,92 mmoles) de CDI y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h 40. En paralelo bajo atmosfera inerte, a 0,22 g (0,97 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 5.2, en disolucion en DMF (2 ml), se anaden 0,11 g (1,1 mmoles) de carbonato de sodio y la mezcla se agita a TA durante 2 h, el sobrenadante se toma y se anade gota a gota sobre el intermedio imidazolida formado anteriormente. La mezcla se calienta a 800C durante 2 h. El DMF se evapora bajo presion reducida y el resto se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/metanol) con un gradiente de 0% a 5% de metanol. Se obtienen 0,13 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 28%.
A 0,13 g (0,25 mmoles) de este compuesto, en disolucion en 2 ml de metanol, se anaden 0,02 g (0,3 mmoles) de una disolucion de HCl concentrada al 35,6%. La mezcla se agita a TA durante 1 h, el solido formado se recoge por filtracion y se seca sobre P2O5 en vacio. Se obtienen 0,13 g de compuesto en forma de un polvo blanco. Rendimiento 92%. Punto de fusion : 2500C. MH�: 519,2 (tr: 5,5 min, condicion 1). RMN (400MHz, DMSO-d6) 11,74(s, 1H); 11,13(q, 1H, 4,6Hz); 10,33(s, 1H); 8,53 (d, 1H, 8,1Hz); 8,38(s, 1 H); 8,16(d, 2H, 8,1Hz); 8,0(s, 1 H); 7,97(d, 1 H, 8,1Hz); 7,45(d, 2H, 8,1Hz); 4,61 (m, 2H); 4,03-3,79(m,3H) ; 3,69-3,24(m,8H) ; 2,95(m, 1H); 2,81(s, 3H); 1,32(t, 3H, 6,9Hz); 1,16-0,92(m, 4H).
Ejemplo 6 : Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°26)
6.1 : (4R)-1-etil-4-fluoro-L-prolinamida
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0,88 g (5,2 mmoles) de 4(R)-fluoro2(S)-pirrolinacarboxamida (de la que una sintesis se describe en Bioorg Med Chem 12(23), 2004, 6053-6061, Fukushima H. et al), de 0,90 g (5,7 mmoles) de yoduro de etilo y de 1,53 g (18,3 mmoles) de NaHCO3 en DMF anhidro (17 ml), se obtienen 0,84 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 100%. Punto de fusion : 1270C. MH�: 161,2 (tr: 0,36 min, condicion 1).
6,2 : 1-[(2S,4R)-1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metanamina hidroclorada
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 5, etapa 5.2, a partir de 0,69 g (4,3 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 6.1, de 17,3 ml (17,3 mmoles) de una disolucion (1M en THF) de trihidruro de boro formando un complejo con tetrahidrofurano, en THF anhidro (30 ml), y 4,3 ml de una disolucion de HCl (1M) en eter, se obtienen 0,33 g de producto en forma de aceite amarillo y se utilizan sin mas purificacion en la etapa siguiente. Rendimiento: 52%. MH�: 147,3 (tr: 0,36 min, condicion 1).
6.3: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°26)
Bajo atmosfera inerte, a una suspension de 0,85 g (2,2 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa 2.5, en diclorometano (9 ml), se anaden 0,45 g (4,4 mmoles) de trietilamina. La mezcla se enfria a 00C (bano de hielo) y se anaden gota a gota 0,61 g (4,4 mmoles) de fluoruro de cianurilo en disolucion en (1 ml) de diclorometano. La mezcla se agita a TA durante 3h30, se diluye con 30 ml de diclorometano, se lava con 20 ml de una disolucion de NaHCO3 saturada, previamente enfriada, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El fluoruro de acido obtenido se utiliza sin purificacion en la etapa siguiente.
A 0,24 g (1,6 mmoles) de compuesto procedente de la etapa 6.2 en disolucion en DMF anhidro (4 ml), se anaden 0,41 g (4,1 mmoles) de trietilamina seguidos de 0,63 g (1,7 mmoles) de fluoruro de acido procedente de la etapa anterior. La mezcla se agita a TA durante una noche, el DMF se evapora en vacio, el resto se recoge en diclorometano (20 ml) y la fase organica se lava con una disolucion saturada de NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El resto se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/metanol), con un gradiente de 0% a 3% de metanol. Se obtienen 0,075 g de compuesto en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 9%. Alfa D= -12 (concentracion 25 mg/ml en MeOH). MH�: 509 (tr: 5,2 min, condicion 1).
A 0,07 g (0,13 mmoles) del compuesto procedente de la etapa anterior en disolucion en metanol (2,5 ml), se anaden 0,13 ml (0,13 mmoles) de una disolucion HCl (1M) en eter. La mezcla se agita a TA durante 1 hora y se concentra bajo presion reducida. El solido se tritura en diclorometano (2 ml), se filtra y se seca en vacio sobre P2O5. Se obtienen 0,05 g de compuesto en forma de un polvo amarillo claro. Rendimiento: 59%. Punto de fusion 1700C. MH�: 509,3 (tr: 5,2 min, condicion 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,73(s1H); 11,12(m, 1H); 10,56(s, 1 H); 8,59(t, 1 H, 5,6Hz); 8,54(d, 1 H, 8,1 Hz); 8,16 (d, 2H, 8,3 Hz); 7,99(s,1 H); 7,96 (d, 1H, 8,1 Hz); 7,48(d, 2H, 8,3Hz); 5,41 (dt, 1 H, 4,9-53,2Hz); 4,61 (m, 2H); 3,9(m, 1 H); 3,82-3,44(m,6H) ; 3,38(m, 1 H); 3,12(m,1 H); 2,82(m, 3H); 2,36(m, 1 H); 2,02(m, 1 H); 1,33(t, 3H, 6,8Hz); 1,24(t, 3H, 7,9Hz)
Ejemplo 7 : Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°24)
7.1 : 1-etil-4,4-difluoro-L-prolinamida
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0,2 g (1,1 mmoles) de 4,4-difluoro2(S)-pirrolinacarboxamida (de la que una sintesis se describe en Bioorg Med Chem 12(23), 2004, 6053-6061, Fukushima H. et al), de 0,18 g (1,2 mmoles) de yoduro de etilo y de 0,32 g (3,7 mmoles) de NaHCO3 en DMF anhidro (3,5 ml), se obtienen 0,18 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 95%. Punto de fusion : 1380C. MH�: 179,2 (tr: 1,25 min, condicion 1).
7,2 : hidrocloruro de 1-[(2S)-1-etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metanamina:
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 2, etapa 5.2, a partir de 0,18 g (1 mmol) de compuesto procedente de la etapa 7.1, de 8,2 ml (8,2 mmoles) de una disolucion (1M en THF) de trihidruro de boro formando un complejo con tetrahidrofurano, en THF anhidro (12 ml), y de 2 ml de una disolucion (1M) de HCl en eter, se obtienen 0,2 g de producto en forma de un polvo gris y se utilizan sin mas purificacion. Rendimiento: 100%. MH�: no detectable
7.3: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°24)
Bajo atmosfera inerte, a 0,32 g (0,85 mmoles) de compuesto obtenido despues de la etapa 2.5 en suspension en DMF anhidro (4 ml), se anaden sucesivamente 0,37 ml (3,8 mmoles) de diisopropiletilamina y una disolucion en DMF (2 ml) de 0,20 g (0,85 mmoles) del compuesto procedente de la etapa 7.2 en presencia de 0,3 ml (1,7 mmoles) de diisopropiletilamina, a esta mezcla de reaccion, enfriada con un bano de hielo, se anaden 0,31 g (0,9 mmoles) de TBTU. La mezcla de reaccion se agita 6 horas a 700C y se concentra bajo presion reducida. El resto se purifica por cromatografia flash en gel de silice (eluyente : diclorometano/acetato de etilo, 1% NH4OH), con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo, 1% NH4OH. Se obtienen 0,087 g de compuesto en forma de un polvo rosado.
A 0,087 g (0,17 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa anterior, en disolucion en 2 ml de metanol, se anaden 0,17 ml (0,17 mmoles) de una disolucion de HCl (1M en eter). La mezcla se agita a TA durante 1 h, se anaden 5 ml de eter y el solido formado se recoge por filtracion y se seca sobre P2O5 en vacio. Se obtienen 0,065 g de producto en forma de polvo rosado. Rendimiento: 70 %. Punto de fusion : 2660C. MH�: 527,3 (tr: 6,04 min, condicion 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,74(s, 1H); 11,12(q, 1H, 4,6Hz); 11,08(s, 1 H); 8,58(s, 1 H); 8,53 (d, 1H, 8,1 Hz); 8,16 (d, 2H, 8,3 Hz); 7,98(s, 1 H); 7,96(d, 1 H, 8,1Hz); 7,47 (d, 2H, 8,3 Hz); 4,61 (m, 2H); 4,18(q, 1H, 10,7Hz); 3,91(m, 1H); 3,82(q, 1 H, 12,9Hz); 3,59(s, 2H); 3,56(m, 3H); 3,17(m, 1 H); 2,81 (s, 3H); 2,75(m, 1 H); 2,43(m, 1H); 1,32(t, 3H, 6,8Hz); 1,21(t, 3H, 7,1 Hz).
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°22)
8.1 : 4-Etil-morfolina-3-carboxamida:
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0,2 g (1,1 mmoles) de morfolina-3carboxamida (de la que la sintesis se describe en WO2005026156, Hennequin L.F.A.. et al), de 0,18 g (1,2 mmoles) de yoduro de etilo y de 0,32 g (3,7 mmoles) de NaHCO3 en DMF anhidro (3,5 ml), se obtienen 0,18 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 95%. Punto de fusion : 1270C. MH�: 159,3 (tr:0,35 min, condicion 1).
8.2 : 1-(4-etilmorfolin-3-il)metanamina
Bajo atmosfera inerte, a 0,06 g (0,38 mmoles) de compuesto procedente de 8.1 en disolucion en THF anhidro, se anaden 0,76 ml (0,76 mmoles) de una disolucion (1M) en THF de hidruro de litio y de aluminio y la mezcla de reaccion se calienta a 700C durante 5 h. A la mezcla enfriada a TA, se anaden sucesivamente 28 �l de agua, 28 �l de sosa (1N) y 84 �l de agua para formar una « torta ». La mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos y el precipitado se elimina por filtracion. El filtrado se concentra bajo presion reducida para proporcionar 0,06 g de producto en forma de un aceite incoloro, que se utiliza sin purificacion en la etapa siguiente.
Rendimiento: 100%.
RMN 1H (300MHZ, DMSO-d6), � (ppm) :3,82(m, 2H); 3,61 (m, 2H); 2,92(m, 2H); 2,77(m, 2H); 2,4(m, 3H); 1,53(s, 2H); 1.1(t, 3H, 7,5Hz).
8.3: Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 7, etapa 7.3, a partir de 0,14 g (0,37 mmoles) de compuesto procedente de la etapa 2.5, de 0,05 g (0,37 mmoles) del compuesto procedente de la etapa 8.2, de 0,13 g (0,4 mmoles) de TBTU y de 0,12 g (0,92 mmoles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (4 ml), y de 0,17 ml de una disolucion de HCl (1M) en eter. Se obtienen 0,07 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 50%. Punto de fusion : 1900C. MH�: 507,1 (tr: 5,4 min, condicion 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,73(s, 1H); 11,12(q, 1H, 4,6Hz); 11,03�10,76(2s, 1H); 8,52 (d, 2H, 8,1Hz); 8,15(d, 2H, 8,1Hz); 7,98(s ancho, 1H); 7,95 (d,1H, 8,1 Hz); 7,47(d, 2H, 8,1Hz); 4,61 (m, 2H); 3,94(m, 2H); (3,81(m, 1H); 3,58(m, 3H); 3,38(m, 4H); 3,18(m, 3H); 2,81(d, 3H, 4,6Hz); 1,28 (m, 6H).
Ejemplo 9: 1-etil-7-[5-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°52)
9.1 : ácido (5-clorotiofen-2-il)acético
A 19,7 g (158,8 mmoles) de FAMSO, se anaden 1,2 g (29,8 mmoles) de hidroxido de sodio en polvo, la mezcla se calienta a 700C durante 30 min, se anaden 3 g (19,8 mmoles) de 5-cloro-2-tiofencarboxaldehido y la mezcla se calienta de nuevo a 700C durante una noche. A temperatura ambiente, se anaden 850 ml de agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 veces 430 ml). Las fases organicas reunidas se lavan con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. Se obtienen 6,7 g de producto en forma de un aceite marron y se utilizan sin purificacion en la etapa siguiente.
MH+: 253 (tr : 7,6 min condición 1)
A 6,7 g del compuesto obtenido despues de la etapa anterior, en disolucion en etanol (44 ml), se anaden 33 ml (132 mmoles) de una disolucion de HCl (4M) en dioxano y la mezcla se calienta a 800C durante 2h15. La mezcla enfriada a TA, se diluye con acetato de etilo (400 ml) y se lava con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (350 ml), y de NaCl (200 ml), la fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El resto se purifica por cromatografia flash en columna de gel de silice (eluyente : heptano/ diclorometano), con un gradiente de 0% a 50% de diclorometano. Se obtienen 1,93 g de producto en forma de un aceite marron. Rendimiento: 32%. MH�: 205,1 (tr : 5,33 min condicion 1)
A 1,93 g (6,6 mmoles) del compuesto obtenido despues de la etapa anterior, en disolucion en una mezcla de disolvente (THF/ metanol/ agua 1/ 1/ 1) (33 ml), se anaden 0,97 g (23,1 mmoles) de hidroxido de litio monohidratado. La mezcla se calienta a 700C durante 2 h, se enfria a TA y se acidifica hasta pH=1 por adicion de 23 ml de una disolucion acuosa de HCl (1N) y se extrae con diclorometano (2 veces 30 ml). Las fases organicas reunidas se lavan con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. Se obtienen 1,44 g de producto en forma de un polvo marron y se utilizan sin purificacion en la etapa siguiente. MH�: 176 (tr : 12,3 min condicion GC CI/CH4�).
9.2 : 2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]acetamida:
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 4, etapa 4.1, a partir de 1,77 g (10 mmoles) de compuesto obtenido despues de la etapa anterior, de 5,4 g (40 mmoles) de 1-etilpirrolidinilmetilamina, de 6,4 g (20 mmoles) de TBTU y de 2,58 g (20 mmoles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (100 ml). Se obtienen 1,62 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 56%. Punto de fusion : MH�: 287,1 (tr: 4,1 min, condicion 1).
9.3 1-etil-7-[5-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°52)
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 1 g (3,5 mmoles) de compuesto obtenido despues de la etapa 9.2, de 1,3 g (4,5 mmoles) de compuesto obtenido despues de la etapa 1.7, de 0,24 g (0,2 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina y de 14 ml de una disolucion NaHCO3 saturada, en una mezcla de DME/ EtOH/ 2/1 (35 ml). Se obtienen 0,05 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 2 %. Punto de fusion : 2500C. MH�: 497 (tr: 5,3 min, condicion 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 11,7 (s, 1 H); 11,1(q, 1 H, 4,5Hz); 8,43(d, 1 H, 8,3Hz); 8,0 (m, 1 H); 7,95 (s ancho, 1 H); 7,82(d, 1 H, 8,3Hz); 7,80(d, 1 H, 3,7Hz); 7,0(d, 1 H, 3,7Hz); 4,5 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,27 (m, 1 H); 3,01 (m, 1 H); 2,89 (m, 1 H); 2,8(t, 3H, 4,5Hz); 2,76 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 2,18 (m, 1 H); 2,07 (m, 1 H); 1,76 (m, 1 H); 1,61 (m, 2H); 1,48 (m, 1 H); 1,3 (t, 3H, 6,9Hz); 1,01 (t, 3H, 7,2Hz);
Ejemplo 10 : Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto 64)
10.1 N-[2-(4-bromofenil)etil]piridin-2-amina
En un tubo sellado, se calienta una mezcla de 1,9 g (20,4 mmoles) de 2-aminopiridina y 6,1 g (30,6 mmoles) de 4bromofenetilo amina en disolucion en butanol (10 ml) a 2300C durante 1h bajo microondas. La mezcla enfriada a temperatura ambiente se vierte sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces 100 ml), las fases organicas reagrupadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El resto se purifica por cromatografia flash en columna de gel de silice (eluyente : diclorometano/ Acetato de etilo, de 0% a 50% de acetato de etilo) y se obtienen 1,4 g de producto en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 24%. Punto de fusion : 710C. MH�: 278,1 (tr : 3,71 min, condicion 1).
10.2 : Hidrocloruro de 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (compuesto 64)
Mismo modo de operacion que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 0,3 g (1,1 mmoles) de compuesto obtenido despues de la etapa 10.1, de 0,345 g (1,2 mmoles) de compuesto obtenido despues de la etapa 1.7, de 0,06 g (0,05 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina y de 4,7 ml de una disolucion NaHCO3 saturada, en una mezcla de DME/ EtOH/ 2/1 (15 ml). 0,12 g de producto asi obtenidos se recogen en metanol (3 ml) y se anaden 0,03 ml HCl concentrado 36%. Se obtienen 0,130 g de producto en forma de polvo blanco. Rendimiento: 25 %. Punto de fusion : 2420C. MH�: 497 (tr: 5,33 min, condicion 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), � (ppm): 13,7(s, 1H); 11,73(m, 1H); 11,12(q, 1H, 4,5Hz); 8,9(s, 1 H); 8,52(d, 1 H, 8,1 Hz); 8,17(d, 2H, 8,3Hz); 8,02 (s ancho, 1 H); 7,96(d, 1 H, 8,1 Hz); 7,89(m, 1 H); 7,51 (d, 2H, 8,3Hz); 7,08(d, 1 H, 9,1 Hz); 6,84(t ancho, 1 H, 6,7Hz); 4,6(m, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,01 (t, 2H, 7,2Hz); 2,81 (d, 3H, 4,5Hz); 1,32 (t, 3H, 6,9Hz).
Los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 25, 28, 30, 31, 45, 46, 47, 51, 52, 56, 62, 63 y 64 se sintetizaron segun la via de sintesis descrita en el ejemplo 1. Los compuestos 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 48, 49, 50, 53, 54, y 55 se sintetizaron segun la via de sintesis descrita en el ejemplo 2. Los compuestos 29, 34 y 43 se sintetizaron segun la via de sintesis descrita en el ejemplo 3.
Las tablas que siguen ilustran las estructuras quimicas y las propiedades fisicas de algunos ejemplos de compuestos segun la invencion.
La tabla 1 ilustra los compuestos de formula (Ia) correspondiente a los compuestos de formula (I) para los que U representa un grupo carbonilo y R6 = -(CH2)n-L
La tabla 2 ilustra los compuestos de formula (Ib) correspondiente a los compuestos de formula (I) para los que U representa un grupo carbonilo, Y, V y W representan un grupo -CH-, Z representa un atomo de carbono, R7 representa un atomo de hidrogeno y R6 = -(CH2)n-L.
La tabla 3 ilustra los compuestos de formula (Ic) correspondiente a los compuestos de formula (I) para los que U representa un grupo -CH2-, Z, Y, V y W representan un grupo -CH-, R7 representa un atomo de hidrogeno, y R6 = -(CH2)n-L.
En estas tablas:
• en la columna « sal », « - » representa un compuesto en forma de base libre, mientras que « HCl » representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relacion entre parentesis es la relacion (acido:base),
• -Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu e i-Bu representan respectivamente los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo, y
• - Ph y Bn representan respectivamente los grupos fenilo y bencilo.
Tabla 1 :
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
1
1
0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 7,2 (3)97 %456,36 299
2
1 1 CH3 H H CH3 Et CH CH CH CH - 9,694,5%505,4 138
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
3
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 6,4 (3)100 %457 270
4
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 6,7 (3)95,6%457 258
5
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 7,9 (3)96 %490 >260
6
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 8,1100 %492 >260
7
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 4,9 (3)97 %471,1 230
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
8
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,1 (3)96 %471,1 268
9
1 2 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 6,298,4%438,5 262
10
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 6,396,5%420,3 >260
11
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 6,699,2%422,5 315
12
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 14,3 (2)98,7%448,3 300
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
13
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 6,697 %458,3 290
14
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 4,897,4%491,3 270
15
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 4,897,9%491,3 262
16
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 6.596,5%458,3 >280
17
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,0796 %457,3 250
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
18
1 2 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,34100 %493,2 220-222
19
1 0 CH3 H H H Et CH CH N CH HCl(1,15) 6,397,7%458,3 268-288
20
1 0 CH3 H CH3 H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 7,797,7%471,1 188
21
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH N - 6,596,3%458,1 266
22
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,15) 5,495%507,1 188-190
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
23
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH N HCl(1,07) 4,697,8%508,4 199
24
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 6,04100 %527,3 266
25
1 1 CH3 H CH3 H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,796,5%521,3 190
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
26
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,296,7%509,3 170
27
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HC(1,07) 4,64509,3 180
28
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 6,797,2%541,2 >260
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
29
1 1 CH3 H H H Et CH CH N CH HCl(1,07) 4,9792%510,2 194
30
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 7,199,1%545,2 >260
31
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 9,8 (2)96,4%527,3 214-228
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
32
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 9,1 (2)93,2%521,3 192
33
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,597,8%519,2 250
34
1 1 CH3 H H H Et CH CH N CH HCl(1,07) 5,292,1%528,2 260
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
35
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 7,294,4%463,2 303
36
1 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,296,3%474,2 270
37
1 2 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,498,7%485,2 222
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
38
1 3 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,298,2%507,2 196
39
1 2 CH3 H H H Et CH CH CH CH HCl(1,07) 5,496,5%485,2 248
40
1 2 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 7,799,3%484,2 270
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
41
1 3 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 8,3 (3)97,1%498,3 278
42
1 2 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 7,396,4%487,2 252
43
1 1 CH3 H H H Et CH S N - HCl(1,07) 5,196,2%498,2 228
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
44
1 0 CH3 H H H CH CH CH CH HCl(1,07) 6,4599,8%501,3 230
45
1 0 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 5,498%513,2 267
46
2 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 9,8 (2)97,6%505,4 218
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
47
3 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 5,797,6%519,4 230
48
1 1 -(CH2 ) 2 -CH3 H H H Et CH CH CH CH - 5,996,8%519,4 264
49
1 1 CH3 H H H CH2 CF 3 CH CH CH CH - 5,697,1%545,2 300
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
50
1 1 CH3 H H H CH CH CH CH - 5,798,7%531,4 222
51
4 1 CH3 H H H Et CH CH CH CH - 5,994,2%533,4 180
52
1 1 CH3 H H H Et - S CH CH - 5,398%497 250
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
53
1 1 CH3 H H H IsoBu CH CH CH CH - 5,6698,9%519,3 233
54
1 1 CH3 H Et CH CH CH CH - 5,899,3%517,2 189
55
1 1 CH3 H H H Et - N CH S - 5,0699,6%498,2 214
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
56
1 1 CH3 H H H Et CH CF CH CH - 5,4798%509,2 253
57
1 1 CH3 H H H Et CCI CH CH CH HCl(1,07) 5,5896,6%525,2 228
58
1 1 CH3 H H H Et CF CH CH CH - 5,4593,2%509,2 275
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 V W Y Z Sal LCMS tr min (*)pureza MH+ Puntodefusión (°C)
59
1 1 CH3 H H H Et CCH3 CH CH CH - 5,5196 %505,2 277
60
1 1 CH3 H H H CH CH CH CH - 5,5998,3%517,2 260
61
1 1 CH3 H H H Et CH CCH3 CH CH - 5,5292%505,2 178
Tabla 2:
Con Y, V, W que representan un grupo -CH-, Z representa un atomo de carbono, R7 representa un atomo de hidrogeno y R6 = -(CH2)n-L (�) condicion LC/UV/MS, si no semencionan, se utilizan las condiciones 1.
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 Sal LCMS tr min (�) pureza MH� Punto defusión (°C)
62
1 1 CH3 H H H Et HCl (1,07) 5,4 213
97,7%
491,4
63
1 0 CH3 H H H Et HCl (1,07) 6,3 176
99,6%
457,3
Tabla 3 :
N°
m n R1 R3 R4 R5 R6 R2 Sal LCMS tr min (�) pureza MH� Punto defusión (°C)
64
1 0 CH3 H H H Et HCl (1,07) 5,57 242
97,5%
443,2
Los compuestos segun la invencion han sido objeto de ensayos farmacologicos que permiten determinar su efecto inhibidor de proteinas con actividad tirosina quinasas.
A titulo de ejemplo, sus efectos inhibidores de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R y/o Flt-3, se han medido in vitro en modelos celulares.
La actividad inhibidora frente a los receptores PDGF o Flt-3 se proporciona por la concentracion que inhibe 50% de la actividad de proliferacion respectivamente de las celulas Baf3 tel/PDGF o MV4-11.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor de PDGF beta (PDGF-Rβ) (Baf-3 tel/PDGFRβ) :
Este ensayo consiste en evaluar los efectos de los compuestos sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF beta.
El efecto de inhibicion de los compuestos segun la invencion sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF-R se evaluo en la linea celular murina hematopoyetica BaF/3 transfectada con un plasmido que codifica la proteina de fusion Tel/PDGF-R beta. Esta proteina de fusion se encuentra en las leucemias cronicas mieloides mielomonocitarias (CMML). Comprende la parte N-Terminal del factor de transcripcion Tel y la parte transmembrana e intracelular del receptor PDGF-R beta. Esta proteina de fusion esta presente en forma dimerizada (presencia de un dominio de oligomerizacion en la parte N-Terminal de Tel) y por esto da lugar a la actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R beta. Esta linea BaF3 Tel/PDGF se ha descrito en la bibliografia en numerosas ocasiones y principalmente de forma detallada en el articulo de M CARROLL et al, PNAS,1996, 93, 14845-14850, M CARROLL et al., Blood 2002, 99, 14845-14850.
Las celulas BaF3 Tel/PDGF se lavan con tampon fosfato y se siembran en placas de 96 pocillos, a la densidad de
5.104 celulas/ml (100 ml por pocillo), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Despues de 72 h de incubacion, las celulas viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante la utilizacion del kit CellTiter-Glo� (Promega, Cat G7571). Las celulas se tratan segun las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parametros siguientes : medida : unica ; tiempo de integracion : 1.000 ms, intervalo : 5 s.
Parece asi que los compuestos segun la invencion tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa de PDGF-R beta. Esta actividad se proporciona por la concentracion que inhibe 50% de la proliferacion de las celulas Baf3 tel/PDGF (CI50). Las CI50 de los compuestos segun la invencion son inferiores a 1,0�M.
Por ejemplo, los compuestos n0 6, 14, 19, 22, 24, 29, 33, 35, 41, 47 y 48 mostraron una CI50 de respectivamente 11, 11, 27, 0,07, 2, 35, 4,7, 3,7, 5,5, 48, 162 nM en el ensayo de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa :
El efecto de inhibicion de los compuestos segun la invencion sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa se evaluo sobre la linea celular EOL-1, linea establecida a partir de una leucemia de tipo Leucemia cronica de eosinofilos (CEL) activa de forma constitutiva. Se ha descrito que la linea EOL-1 expresa la proteina de fusion FIP1L1-PDGF-Ralfa y es sensible a los inhibidores de quinasas en los ensayos de proliferacion (Cools J et al, Blood 2004, 103, 2802-2005). La actividad inhibidora esta correlacionada con la inhibicion del crecimiento de las celulas.
Las celulas EOL-1 se lavan con tampon PBS y se siembran en placas de 96 pocillos, a la densidad de 5.104 celulas/ml (100 �l por pocillo), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Despues de 72 h de incubacion, las celulas viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante la utilizacion del kit CellTiter-Glo � (Promega, Cat G7571). Las celulas se tratan segun las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parametros siguientes : medida : unica ; tiempo de integracion : 1.000 ms, intervalo : 5 s.
Parece asi que los compuestos segun la invencion tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa de PDGF-R alfa. Esta actividad se proporciona por la concentracion que inhibe 50% de la proliferacion de las celulas EOL-1. Las CI50 de los compuestos segun la invencion son inferiores a 1,0�M.
Por ejemplo, los compuestos n05, 6, 22, 19, 24, 33, 35, 43, 50, 51 mostraron una CI50 de respectivamente, 1,6, 0,57, �0,01, 0,4, �0,01, �0,01, 0,8, 29,7, 3,2, 92,7 nM en el ensayo de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa.
Ademas de sus propiedades de inhibicion de la tirosina quinasa de PDGF-R, parece igualmente que los compuestos segun la invencion presentan propiedades de inhibicion de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3, como se describe a continuacion.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3
El efecto de inhibicion de los compuestos segun la invencion sobre la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 se evaluo sobre la linea celular MV4-11, linea establecida a partir de una leucemia de tipo AML y portadora de un mutante Flt3ITD, activo de forma constitutiva. La actividad inhibidora esta correlacionada con la inhibicion del crecimiento de las celulas, segun los protocolos descritos por SPIEKERMANN, K. et al, Blood, 2003, 101, (4) 14941504 y O'FARRELL, A.-M. et al., Blood, 2003, 101, (9) 3597-3605.
Las celulas MV4-11 se lavan con tampon PBS y se siembran en placas de 96 pocillos, a la densidad de 1.105 celulas/ml (100 �l por pocillo), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Despues de 72 h de incubacion, las celulas viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante la utilizacion del kit CellTiter-Glo � (Promega, Cat G7571). Las celulas se tratan segun las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parametros siguientes : medida : unica ; tiempo de integracion : 1.000 ms, intervalo : 5 s.
La actividad inhibidora frente al receptor Flt-3 se proporciona por la concentracion que inhibe 50% de la proliferacion de las celulas MV4-11. Parece asi que los compuestos segun la invencion tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 con CI50 inferiores a 1,0 �M.
Por ejemplo, los compuestos n03, 4, 5, 6, 14, 16, 19, 22, 24, 33, 35 mostraron una CI50 de respectivamente 0,33, 0,21, 0,19, 0,1, 0,34, 0,182, 0,1, 0,13, 0,19, 0,056, 0,083 �M, en el ensayo de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3.
Se midio una actividad ex vivo de los compuestos de la invencion. Estos compuestos se administran por via oral a ratones hembra Balb/c a una dosis de 10, 30 o 100 mg/ kg en suspension o en disolucion en un vehiculo tal como metilcelulosa/ tween y la inhibicion de la actividad tirosina quinasa se mide in vitro en un ensayo celular, a partir de plasmas extraidos a 15 minutos, 1 hora y 4 horas.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa ex vivo :
1) protocolo de administración de los productos a los ratones
Los productos se preparan en mortero con 0,5% de tween 80 y metilcelulosa 0,6% csp volumen final. Segun los casos de las preparaciones pueden utilizarse vehiculos diferentes : agua, mezcla labrasol solutol agua glucosada 5%. Los productos en suspension o solubilizados se administran con el alimento (10ml/kg) a ratones hembra Balb/c con edades de 8 a 15 sem.
Los animales se toman a tiempos determinados por el protocolo (15min, 1h, 4h, 16h).
Los animales se anestesian por inyeccion (10ml/kg) intra-peritoneal de una mezcla (0,1g/kg) ketamina- (20mg/kg) xilazina. Se efectua una laparotomia para desnudar el conjunto aorta abdominal descendente y vena cava inferior. La extraccion sanguinea se realiza con jeringa y aguja secas a nivel de la vena o de la arteria. La sangre se transfiere inmediatamente a tubos con heparina litio (BD microtainer). Una centrifugacion de 3 min a 12000 rpm/min permite recuperar el plasma sobre el que puede efectuarse el ensayo bioquimico despues de conservacion por congelacion a -200C.
2) preparación de las células HEK Tel/PDGF-R y medida de la fosforilación de PDGF-R
Con el fin de detectar la actividad ex-vivo de los productos a partir de los plasmas de raton, previamente las celulas HEK se transfectan transitoriamente con un vector de expresion que codifica la proteina de fusion Tel/PDGF-R (proteina de fusion descrita anteriormente). Despues de 24h de transfeccion, a las celulas se les quita el suero una noche y se incuban durante 30 min con los plasmas de los animales tratados con los productos de la invencion. Las celulas se lisan en tampon RIPA, y la deteccion de la fosforilacion de PDGF-R beta se realiza por tecnica ELISA, utilizando un kit comercial (R&D systems, DYC1767). Los resultados se expresan en porcentaje de inhibicion de la autofosforilacion.
En este ensayo de medida de la actividad ex vivo, el efecto de los compuestos de la invencion se cuantifica por el porcentaje de inhibicion de la fosforilacion del dominio quinasa del receptor PDGF-R beta en las celulas HEK, inducido por la actividad inhibidora del producto presente en el plasma de los animales tratados, tal como se describe en la tabla siguiente :
Administracion 30mg/kg po
% de inhibicion de la autofosforilacion de la tirosina quinasa de PDGFR en las celulas HEK.
Compuesto n=0
15 min 1h 4 h
18
55 62 17
24
85 57 74
26
58 67 20
31
85 68 42
33
80 82 75
34
73 64 58
Asi, segun uno de los objetos de la presente invencion, los compuestos de formula (I) presentan una actividad muy interesante de inhibicion de la fosforilacion del dominio quinasa del receptor PDGF-R beta en las celulas HEK, inducido por la actividad inhibidora del producto presente en el plasma de los animales tratados.
5 Los compuestos segun la invencion son por lo tanto inhibidores de proteinas quinasas, principalmente de los receptores tirosina quinasa PDGF alfa y beta y, para algunos de ellos, igualmente del receptor Flt-3 tirosina quinasa.
Los compuestos segun la invencion pueden utilizarse por lo tanto para la preparacion de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de proteinas quinasas.
Se trata de medicamentos inhibidores de proteina quinasa, principalmente de medicamentos inhibidores de la 10 tirosina quinasa del receptor PDGF-R y opcionalmente de la tirosina quinasa del receptor Flt-3.
Asi, segun otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de formula (I), o una sal de adicion de este ultimo a un acido farmaceuticamente aceptable, o tambien un solvato del compuesto de formula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapeutica, principalmente en el tratamiento de las enfermedades
15 ligadas a la actividad de las proteinas quinasas y principalmente de las enfermedades proliferativas tales como los canceres de tumores liquidos, leucemias cronicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y sindromes mieloproliferativos, y sindromes mielodisplasicos.
Y tales como los canceres de tumores solidos por ejemplo canceres de pulmon (NSCLC), de hueso, de pancreas, de la piel, sindrome de Kaposi, melanomas intraoculares, canceres de mama, de utero, del cuello del utero, de ovarios, 20 del endometrio, de la vagina, de la vulva, de la uretra, del pene, de la prostata, carcinomas de las trompas de Falopio, canceres tal como GIST y de la region anal, del recto, del intestino delgado, de colon, del estomago, del esofago, de las glandulas endocrinas, tiroides, paratiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, ostesarcomas, dermatofibrosarcoma y otros fibrosarcomas, canceres de la vejiga o del rinon, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoides, gliomas del tronco cerebral
25 y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metastasis.
Otro aspecto de la invencion comprende una asociacion entre al menos un compuesto segun la invencion y al menos un agente de quimioterapia.
En efecto, los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse solos o mezclados con al menos un agente de quimioterapia que puede elegirse entre los agentes citotoxicos y/o los antiangiogenicos. Por ejemplo, los agentes
30 antiangiogenicos pueden ser un compuesto inhibidor de la actividad quinasa de VEGF-R o un compuesto antagonista de un factor de crecimiento.
Es posible igualmente combinar los compuestos segun la invencion con un tratamiento con radiaciones.
Las combinaciones de los compuestos de la invencion con los agentes de quimioterapia citados anteriormente y/o las radiaciones son otro objeto de la presente invencion.
35 Los agentes de quimioterapia citados anteriormente y/o las radiaciones pueden administrarse simultaneamente, separadamente o secuencialmente. El medico adaptara el tratamiento en funcion de la enfermedad a tratar.
Estos medicamentos encuentran igualmente su empleo en terapeutica, en enfermedades proliferativas no-malignas, como por ejemplo restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertension arterial pulmonar, fibrosis, nefropatia diabetica, glomerulonefritis, pielonefritis cronica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, esclerodermatitis, inmunosupresion (rechazo de injertos por ejemplo).
5 Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto segun la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de este ultimo, o tambien un solvato de dicho compuesto, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseado, entre los 10 excipientes habituales que son conocidos por el profesional.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de formula (I) anterior, o su sal o solvato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administracion, mezclado con excipientes farmaceuticos clasicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
15 trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administracion apropiadas comprenden las formas por via oral, tales como comprimidos, capsulas blandas o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalacion, las formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, las formas de administracion rectal y los implantes. Para la
20 aplicacion topica, se pueden utilizar los compuestos segun la invencion en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administracion de un compuesto segun la invencion en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto segun la invencion
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sodica
6,0 mg
Almidon de maiz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
La presente invencion, segun otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un metodo de tratamiento de las 25 patologias indicadas anteriormente que comprende la administracion, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto segun la invencion, o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que responde a la formula (I)
    R1 representa un grupo alquilo (C1-C4),
    5 R2 representa -(CH2)n'-B en el que n'=0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo(C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi (C1-C4), U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan independientemente entre si un grupo -CH- o un atomo de carbono opcionalmente
    sustituido con un grupo R7 o un heteroatomo, o ningun atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y
    10 comprende entre 5 y 6 eslabones, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5),
    m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4), 15 R6 representa -(CH2)n-L en el que n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes :
    o un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4),1
    o un grupo cicloalquilo (C3-C5),
    o un arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de 20 halogenos,
    o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4),
    un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 4 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en
    25 cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida, pudiendo ser la configuracion absoluta de un carbono sustituido sobre dicho heterociclo R o S, o racemica,
    R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno,
    30 en el estado de base o de sal de adicion a un acido, en el estado de solvato, asi como sus enantiomeros y diastereoisomeros, incluidas sus mezclas.
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), y/o
    35 R2 representa -(CH2)n'-B enel que n'=0, 1 y B es un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi (C1-C4), y/o
    U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, y/o Y, Z, V y W representan independientemente entre si un grupo -CH- o un atomo de carbono opcionalmente
    sustituido con un grupo R7 o un heteroatomo, o ningun atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y
    comprende entre 5 y 6 eslabones,
    y/o R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5),
    y/o
    m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4,
    y/o
    R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4),
    y/o
    R6 representa -(CH2)n-L en el que n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos
    siguientes :
    un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4),
    un grupo cicloalquilo (C3-C5),
    arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
    heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4),
    un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida, pudiendo ser la configuracion absoluta de un carbono sustituido sobre dicho heterociclo R o S, o racemica,
    y/o
    R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno,
    en el estado de base o de sal de adicion a un acido, en el estado de solvato, asi como sus enantiomeros y diastereoisomeros, incluidas sus mezclas.
  3. 3.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque U representa un grupo carbonilo.
  4. 4.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el ciclo que comprende Y, Z, V y W se elige entre los grupos fenilo, piridina, tiazol, tiofeno.
  5. 5.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R3 y/o R4 y/o R5 representan un atomo de hidrogeno.
  6. 6.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la cadena -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6) esta en posicion para o meta respecto al ciclo al que esta unida.
  7. 7.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque se elige entre uno de los compuestos siguientes :
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil](metil)amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-3-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-7-(4-{2-[(2-clorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-7-(4-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-(4-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetil}fenil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-7-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(1-metiletil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-7-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piracin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(pirimidin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{5-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-2-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[1-metil-2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-3-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[6-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)piridin-3-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-1-metil-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]piridin-2-il}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-({[(2R)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)etil]fenil}-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1-metiletil)morfolin-3-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2,2-dfluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetilpiridin-2-il}-1-etil-N-metil-4-oxo1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(1,3-tiazol-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-[4-(2-{[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-piridin-3-iletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-piridin-2-iletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-7-[4-(2-{[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina3-carboxamida,
    2-amino-7-[4-(2-{[1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(3-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-3-oxopropil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(4-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4-oxobutil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-N-propil-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-ciclopentil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(5-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-5-oxopentil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    1-etil-7-[5-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-1-(2-metilpropil)-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[1-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}carbamoil)ciclopropil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{2-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-2-fluorofenil}-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-[3-cloro-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-[3-fluoro-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-7-[3-metil-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)-2-metilfenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-7-[3-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{3-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida,
    2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida,
    en el estado de base o de sal de adicion a un acido, en el estado de solvato, asi como sus enantiomeros y diastereoisomeros, incluidas sus mezclas.
  8. 8. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (�I) :
    con un compuesto de formula HNR5R6, en presencia de un agente de acoplamiento y de una base, siendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z, m tales como se han definido en la reivindicacion 1.
  9. 9. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (VII) :
    con un compuesto de formula (I�a)
    en la que � representa un atomo de halogeno, G representa un grupo alcoxi(C1-C4) o un grupo -NR5R6, y 20 siendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z, m tales como se han definido en la reivindicacion 1.
  10. 10. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (VII) :
    con un compuesto de formula (I�b) : en la que G representa un grupo alcoxi(C1-C4) o un grupo -NR5R6, � representa un atomo de halogeno y siendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z, m tales como se han definido en la reivindicacion 1.
  11. 11.
    Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal de adicion de este compuesto a un acido farmaceuticamente aceptable, o tambien un solvato del compuesto de formula (I).
  12. 12.
    Composicion farmaceutica, caracterizada porque comprende un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato de este compuesto, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  13. 13.
    Utilizacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas.
  14. 14.
    Utilizacion segun la reivindicacion 13 para la que las enfermedades proliferativas son canceres de tumores liquidos, leucemias cronicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y los sindromes mieloproliferativos, y los sindromes mielodisplasicos.
  15. 15.
    Utilizacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas.
  16. 16.
    Utilizacion segun la reivindicacion 15, para la que las enfermedades proliferativas son los canceres de tumores solidos, por ejemplo canceres de pulmon (NSCLC), de hueso, de pancreas, de la piel, sindrome de Kaposi, melanomas intraoculares, canceres de mama, de utero, del cuello del utero, de ovarios, del endometrio, de la vagina, de la vulva, de la uretra, del pene, de la prostata, carcinomas de las trompas de Falopio, canceres tal como GIST y de la region anal, del recto, del intestino delgado, de colon, del estomago, del esofago, de las glandulas endocrinas, tiroides, paratiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, ostesarcomas, dermatofibrosarcoma y otros fibrosarcomas, canceres de la vejiga o del rinon, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoides, gliomas del tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metastasis.
  17. 17.
    Utilizacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas no malignas.
  18. 18.
    Utilizacion segun la reivindicacion 17 para la que las enfermedades proliferativas no malignas son restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertension arterial pulmonar, fibrosis, nefropatia diabetica, glomerulonefritis, pielonefritis cronica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como la psoriasis, esclerodermatitis, inmunosupresion.
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