ES2858329T3 - Compuestos moduladores del receptor de aril hidrocarburos (AhR) - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I), un enantiómero, diastereómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma **(Ver fórmula)** donde A y B se seleccionan independientemente entre arilo de 6 a 10 miembros, mono o bicíclico y heteroarilo de 5 a 10 miembros, mono o bicíclico, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1-6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilo C1-6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, CN y oxo o donde dos sustituyentes en el grupo arilo o heteroarilo junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6; cada uno de R1, R2, R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, O-alquilo C1-3 y CN; Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y Rb es hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos moduladores del receptor de aril hidrocarburos (AhR)
La presente invención se refiere a compuestos que pueden actuar como moduladores del receptor de aril hidrocarburos (AhR) y, en particular, como antagonistas de AhR. La invención se refiere además al uso de los compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y/o afecciones mediante la unión de dicho receptor de aril hidrocarburos por dichos compuestos.
El receptor de aril hidrocarburos (AhR) es un factor de transcripción modulado por ligando, que pertenece a la familia PAS (dominio de homología Per-Arnt-Sim) de hélice-lazo-hélice básica, que se expresa en la mayoría de los tejidos de ratones y seres humanos y se sabe que media muchas de las toxicidades de la 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-pdioxina (TCDd ) en ratones. La proteína AhR se localiza en el citoplasma de las células eucariotas en complejos con HSP90 y otras proteínas. La unión de ligandos agonistas, tales como TCDD, conduce a la disociación de AhR del complejo que contiene HSP90, el transporte al núcleo y la asociación con su compañero heterodimérico ARNT. Este complejo heterodimérico puede unirse a elementos de respuesta AhR ubicados en regiones promotoras de genes tales como CYP1A1, CYP1B1, ALDH3A1, NQ01, UGT1A1, etc. e induce la transcripción de dichos genes en el caso de agonistas AhR muy potentes y efectivos, tales como TCDD.
Al regular la expresión de genes implicados en la transformación xenobiótica (por ejemplo, CYP1A1), el AhR juega un papel importante en la desintoxicación de sustancias xenobióticas en el hígado y el intestino, que son localizaciones prominentes de expresión de AhR. Esta actividad podría ser la base de algunos de los efectos de supresión tumoral y de quimioprevención descritos ejercidos por AhR. Por otro lado, se sabe que CYP1A1 metaboliza algunos pro-cancerógenos, tales como benzo(a)pireno en intermedios reactivos de ADN que conducen a mutagénesis y formación de tumores (Murray et al. Nat Rev Cancer. dic de 2014; 14(12):801-14; Safe et al Toxicol Sci. sep de 2013; 135(1):1-16).
En modelos de cáncer de ratón, la atenuación génica de AhR normalmente resultó en una menor proliferación y/o invasión y migración de líneas celulares cancerosas y sobreexpresión de resultados de AhR activos constitutivos in vivo en cánceres potenciados de estómago e hígado (Safe et al Toxicol Sci. Sep 2013;135(1):1-16).
El AhR se expresa con relativa fuerza en los tejidos epiteliales intestinales, en el epitelio pulmonar y en la piel. En estos tejidos, la expresión de AhR es particularmente alta en células de origen linfoide tales como células T, células dendríticas, células de Langerhans, Macrófagos, Mastocitos, etc. Una posible función en estos compartimentos es integrar señales de los microbiomas comensales en el intestino, el pulmón y la piel, que se sabe que producen diversas mezclas de moduladores de AhR indólicos que se cree que equilibran las respuestas del sistema inmunitario hacia el microbioma (Bessede et al., Nature. 10 de jul de 2014; 511(7508):184-90, Zelante et al. Immunity. 22 de ago de 2013;39(2):372-85, Romani et al., Eur J Immunol. nov de 2014;44(11):3192-200).
Se ha descubierto que la expresión de AhR es constitutivamente activa en el cáncer de próstata humano avanzado (Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058), sobreexpresada en cáncer de mama (Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 15 de oct de 2014;7(11):7931) y en cáncer de páncreas (Koliopanos et al., Oncogene. 5 de sep de 2002;21(39):6059-70). La modulación de la actividad de la ruta de AhR por moduladores de moléculas pequeñas podría ser beneficiosa para algunas de estas enfermedades devastadoras con opciones de tratamiento muy limitadas.
En una Solicitud de Patente publicada recientemente US 2016/01752278 por los Administradores de la Universidad de Boston, se están reivindicando novedosos agentes de molécula pequeña caracterizados como moduladores de AhR para inhibir la proliferación de células cancerosas y la invasión y metástasis de células tumorales.
El documento US 2013/338201 A desvela un método de tratamiento del cáncer que usa éster metílico del ácido 2-(1'H-indol-3'-carbonil)-tiazol-4-carboxílico, también denominado "ITE", o uno de sus análogos estructurales.
Naud et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 10045-10065, describen inhibidores potentes y selectivos del huso monopolar 1 de la quinasa mitótica (MPS1) basados en el andamio de 1H-pirrolo[3,2-c]-piridina.
Los moduladores de AhR y en particular los moduladores con actividades principalmente antagonistas podrían ser útiles como medicamentos para el tratamiento de tumores sólidos (por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon).
El problema subyacente a la presente invención es proporcionar compuestos que tengan una actividad antagonista de AhR y puedan usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades mediadas por AhR.
Dicho problema se ha resuelto mediante un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) siguiente, un enantiómero, diastereómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma
Figure imgf000003_0001
donde
A y B se seleccionan independientemente entre arilo de 6 a 10 miembros, mono o bicíclico y heteroarilo de 5 a 10 miembros, mono o bicíclico, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa, OC(O)Ra , S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1-6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilo C1-6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, OH, CN y oxo o
donde dos sustituyentes en el grupo arilo o heteroarilo junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, donde el carbocíclico o el heterocíclico está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6;
cada uno de R1, R2, R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, O-alquilo C1-3 y CN;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y
Rb es hidrógeno o alquilo C1-6.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, Rb en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es hidrógeno.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, CN, SO2CH3, C(O)ORa , C(O)N(Ra)2 y cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000003_0002
donde
R4 es independientemente halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa , OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1.6, N(Ra)2 , C(O)N(Ra)2 , NRaC(O)-alquilo C1.6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-6 , donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, CN y oxo y
n es de 0 a 5.
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, n es de 1 a 5 y R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, CN y cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1 -3 y halo-alquilo C1-3.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000004_0001
donde
R4 es independientemente halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa , OC(O)Ra , S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1.6, N(Ra)2 , C(O)N(Ra)2 , NRaC(O)-alquilo C1.6, S(O)2N(Ra)2 , NRaS(O)2-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-6 , donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, CN y oxo;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y
n es de 0 a 5.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000004_0002
donde
X es halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3 y halo-alquilo C1-3;
R5 es independientemente halógeno o CN y
m es de 0 a 4.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000004_0003
donde X es CH3, CH2CH3, CHF2 o CF3 ; R5 es independientemente halógeno o CN
y
m es de 0 a 4.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1.6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1.6, S(O)2-alquilo C1.6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilo C1.6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, CN y oxo y
Ra es hidrógeno o alquilo C1-6.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2 y cicloalquilo C3-6.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 o B es un arilo de 6 o 10 miembros, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000005_0001
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000005_0002
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, cada uno de R1, R2, R3 en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es hidrógeno.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se selecciona entre
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
En una realización más junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se selecciona entre
Figure imgf000011_0001
Ċ
Figure imgf000012_0001
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para su uso como medicamento.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una composición farmacéutica que contiene el mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor de aril hidrocarburos (AhR).
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, la enfermedad o afección mediada por el receptor de aril hidrocarburos (AhR) es cáncer.
En otra realización junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se administra con uno o más agentes terapéuticos para el cáncer seleccionados entre el grupo que consiste en agente PD-1, agente PD-L1, agente CTLA-4, inhibidor de IDO1, agente quimioterapéutico, vacuna antineoplásica y terapia de citocinas o donde el compuesto se administra con terapia de radiación.
Los compuestos de la presente invención comparten una estructura química común de acuerdo con la fórmula (I) en la reivindicación 1.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, la presente invención se refiere a un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Oh , CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6.
En una realización preferida más junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un arilo de 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6.
En una realización igualmente preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es arilo de 10 miembros tal como un grupo naftaleno que está sin sustituir o sustituido con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1-6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilo C1-6, S(O)2N(Ra)2 , NRaS(O)2-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, CN y oxo.
En otra realización igualmente preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un arilo de 6 o 10 miembros, más preferentemente un grupo fenilo, el cual está condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6.
En otra realización más igualmente preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S, el cual está condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6. En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000014_0001
donde
X es CH3, CH2CH3, CHF2 , OCF3, OCH3 o CF3;
R5 es H, CN o halógeno y
m es de 0 a 4.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000015_0002
En una realización más preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, A es
Figure imgf000015_0001
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6, donde el heteroarilo tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, preferentemente N y O lo más preferente N.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6, donde el heteroarilo tiene de 1 a 3 átomos N, preferentemente 2 o 3 átomos N.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6.
En una realización preferida más junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
Figure imgf000016_0001
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, B en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que está sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 , donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-6, donde el heteroarilo tiene de 1 a 3 átomos N, preferentemente 2 o 3 átomos N.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, cada uno de R1, R2 y R3 en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, OH y CN.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, uno de R1, R2 y R3 en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es alquilo C1-3 , halógeno o CN y los otros dos son hidrógeno.
En una realización preferida junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores, R1, R2 y R3 en el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) son hidrógeno.
En el contexto de la presente invención "alquilo C1-6" significa una cadena alquilo saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
La expresión "O-alquilo C1-6" significa que la cadena alquilo se conecta mediante un átomo de oxígeno con el resto de la molécula.
La expresión "halo-alquilo C1-10" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno en la cadena alquilo está reemplazado por un halógeno. Un ejemplo preferido del mismo es CF3.
Un grupo cicloalquilo C3-6 significa un sistema de anillo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, que comprende que comprende de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un sistema de anillo heteroaromático de 5-10 miembros, mono o bicíclico (también denominado heteroarilo en la solicitud), que contiene hasta 4 heteroátomos significa un anillo heteroaromático monocíclico tal como pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Esto significa además un sistema de anillo bicíclico donde el o los heteroátomos puede estar presente en uno o en ambos anillos, incluyendo los átomos cabeza de puente. Los ejemplos del mismo incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, indolilo, indolizinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo y dibenzo[b,d]furanilo. El átomo de nitrógeno o azufre del sistema heteroarilo también puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Si no se indica de otro modo, el sistema heteroarilo se puede conectar mediante un átomo de carbono o de nitrógeno.
Los ejemplos para heterociclos ligados a N son
Figure imgf000016_0002
Por otra parte, cuando no se defina de forma explícita, el heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S.
Un sistema de anillo aromático de 6-10 miembros, mono o bicíclico (denominado arilo en la solicitud), significa un ciclo de carbono aromático tal como fenilo o naftilo.
El término "halógeno" comprende los átomos de halógeno específicos flúor, bromo, cloro y yodo.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, pretende también representar las formas no marcadas así como las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados con isótopos tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl y 125í. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C, se incorporan. Dichos compuestos marcados con isótopos pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección y recogida de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármaco o sustrato o en tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación y los profármacos de los mismos normalmente se pueden preparar realizando los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.
La divulgación incluye también "análogos deuterados" de los compuestos de fórmula (I) en la que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se reemplazan por deuterio, en la que n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos pueden exhibir resistencia aumentada al metabolismo y por lo tanto pueden ser útiles para incrementar la semivida en vivo de cualquier compuesto de fórmula (í) cuando se administra a un mamífero, por ejemplo un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster en Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524. Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
Los compuestos terapéuticos de la divulgación marcados o sustituidos con deuterio pueden tener propiedades DMPK (de metabolismo de fármaco y farmacocinéticas) mejoradas, en relación con la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada, necesidades de dosificación reducidas y/o un índice terapéutico mejorado. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT.
La concentración de dicho isótopo más pesado, en concreto deuterio, se puede definir mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación cualquier átomo que no está específicamente designado como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique otra cosa, cuando una posición está designada específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación cualquier átomo denominado específicamente como deuterio (D) pretende representar deuterio.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de un compuesto profármaco. "Compuesto profármaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto de acuerdo con la presente invención mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico o similar, en una condición fisiológica en el cuerpo vivo, por ejemplo mediante oxidación, reducción, hidrólisis o similar, cada una de las cuales se realiza enzimáticamente. Los ejemplos de los profármacos son compuestos, donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención se acila, alquila o fosforila para formar, por ejemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o donde el grupo hidroxilo se acila, alquila, fosforila o se convierto en el borato, por ejemplo acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o donde el grupo carboxilo se esterifica o se amida. Estos compuestos se pueden producir a partir de los compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos bien conocidos. Otros ejemplos del profármaco son compuestos, donde el carboxilato en un compuesto de la presente invención se convierte, por ejemplo, en un alquil-, aril-, colina-, amino, aciloximetiléster, linolenoiléster.
Donde puede aparecer tautomerismo, como por ejemplo tautomerismo ceto-enol, de los compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, como por ejemplo la forma ceto y enol, están cada una dentro del alcance de la invención, así como sus mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica para los estereoisómeros, como por ejemplo enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros y similares.
Si se desea, los isómeros se pueden separar por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía líquida. Lo mismo se aplica para los enantiómeros usando, por ejemplo, fases estacionarias quirales. Además, los enantiómeros se pueden aislar convirtiéndolos en diastereómeros, es decir, acoplándolos con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, posterior separación de los diastereómeros resultantes y escisión del resto auxiliar. Como alternativa, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros. Otra forma para obtener enantiómeros puros a partir de mezclas racémicas utilizaría cristalización enantioselectiva con contraiones quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En el caso de los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención comprende también sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y sales de amonio. Los ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amonio o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por el experto en la técnica. Si los compuestos de la presente invención contienen de manera simultánea grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención incluye también, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas se pueden obtener por métodos habituales que son conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo, poniendo en contacto estos con una base o un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención incluye también todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuados para su uso como productos farmacéuticos pero que se pueden usar, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Además los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de solvatos, tales como aquellos que incluyen como solvato el agua o solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como alcoholes, en particular etanol.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención o un compuesto profármaco del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
"Composición farmacéutica" significa uno o más principios activos y uno o más ingredientes inertes que conforman el vehículo, así como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más cualesquiera de los ingredientes o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición elaborada mezclando el al menos un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además uno o más de otros compuestos como principios activos, como un compuesto profármaco u otros moduladores del receptor nuclear.
En el uso práctico, los compuestos usados en la presente invención se pueden combinar en forma de principio activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso, obviamente, se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas habituales. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 por ciento del compuesto activo. El porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis eficaz. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía intranasal en forma de, por ejemplo, gotas de líquido o pulverizados.
Los comprimidos, píldoras, las cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Puede haber presentes otros materiales diversos en forma de recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, con azúcar o con ambos. Un jarabe o un elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tales como aroma de cereza o naranja.
Los compuestos usados en la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclados de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar con facilidad. Debe ser estable en las condiciones de elaboración y almacenamiento y se debe proteger contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o disolvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Cualquier vía de administración adecuada puede emplear para proporcionar a un mamífero, en especial un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular y subcutánea), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), nasal y similar. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares. Preferentemente los compuestos de la presente invención se administran por vía oral.
La dosis eficaz de principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección a tratar y la gravedad de la afección a tratar. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad dicha dosis.
Cuando se tratan o se previenen afecciones mediadas por AhR para las que están indicados los compuestos de fórmula (I), normalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis diaria de desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal de un mamífero, preferentemente administrado en forma de una única dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día o en una forma de liberación sostenida. Para los mamíferos más grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total normalmente variará de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 350 mg. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Abreviaturas
En el presente documento y a lo largo de la solicitud, se pueden usar las abreviaturas siguientes.
Ac acetilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
a ancho
CDI 1,1-carbonildiimidazol
d doblete
DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre
dba dibencilidenoacetona
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetilo
dppf 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotnazoM-¡l)-W,W,W'W-tetrametiluromo
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
m multiplete
MCPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico
Me metilo
Ms metanosulfonilo
NBS W-bromosuccinimida
NCS W-clorosuccinimida
NIS W-yodosuccinimida
PE éter de petróleo
ta temperatura ambiente
s singlete
EEM 2-(trimetilsilil)etoximetilo
t triplete
TFA ácido trifluoroacético
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
tBuXPhos 2-di-ferc-butilfosfin-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Esquemas generales
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una combinación de métodos conocidos en la técnica que incluyen los procedimientos descritos en el 1 siguiente. Los esquemas de reacción siguientes solo pretender representar los ejemplos de la invención y no pretenden de ningún modo ser un límite de la invención.
El esquema 1 describe una ruta de preparación para los compuestos de la presente invención. Una 6-cloro-3-yodopiridin-2-amina sustituida o sin sustituir A-1 se convierte en la bis metilsulfonamida A-2 correspondiente con sulfonilcloruro en presencia de trietilamina. El tratamiento de A-2 con NaOH proporciona la mono metilsulfonamida A-3 correspondiente, que se convierte en el azaindol A-4 mediante reacción de acoplamiento/ciclación catalizada por Pd/Cu (I) con un alquino sustituido de forma apropiada. La protección con Boc del intermedio A-5 seguido de amidación de Buchwald proporciona la amida A-6 correspondiente. El intermedio A-6 se convierte en los compuestos de estructura A-7 mediante desprotección con, por ejemplo, TFA.
Figure imgf000021_0001
Esquema 1
El esquema 2 describe una ruta alternativa para la preparación de los compuestos de la presente invención. Una 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina sustituida o sin sustituir B-1 se convierte en el intermedio protegido 2­ (trimetilsilil)etoximetilo B-2 correspondiente mediante tratamiento con NaH y ((clorometoxi)metil)trimetilsilano. El intermedio B-2 se puede yodar mediante tratamiento con n-BuLi a -78 °C seguido de la adición de yodo para dar yoduro B-3. El acoplamiento de Suzuki de B-3 con un ácido o un éster borónico proporciona los intermedios de estructura B-4. La amidación de Buchwald con una amida proporciona los intermedios de estructura B-5 que se pueden desproteger con, por ejemplo, BF3 Et2O para proporcionar compuestos de estructura B-6. Además los compuestos de estructura B-6 se pueden convertir en compuestos de estructura B-8 en una secuencia de hidrólisis de amida con NaOH seguido de acoplamiento de amida con un ácido carboxílico.
Figure imgf000022_0001
B-7 B-8
Esquema 2
Intermedio 1: 1-etinil-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Int 1)
Figure imgf000022_0002
Etapa 1: ((3-fluoro-2-(trifluorometM)fenM)etinil)trimetMsMano (Int 1b)
Una mezcla de Pd(PPh3)4 (95 mg, 0,083 mmol), CuI (32 mg, 0,165 mmol), 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Int 1a) (1,00 g, 4,13 mmol) y etinil-trimetilsilano (1,42 g, 14,5 mmol) en TEA (10 ml) se agitó en atmósfera de N2 a 70 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió EtOAc (20 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: 1-etinil-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Int 1)
A una mezcla de ((3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)etinil)trimetilsilano (Int 1b) (0,881 g, 3,39 mmol) en THF (15 ml) se le añadió TBAF (5 ml, 1 N en THF) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-100 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio 1/1: 3-etinil-2-(trifluorometil)piridina (Int 1/1)
Figure imgf000023_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 3-bromo-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/2: 1-etinil-2-(trifluorometoxi)benceno (Int 1/2)
Figure imgf000023_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-2-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/3: 1-etinil-3-(trifluorometoxi)benceno (Int 1/3)
Figure imgf000023_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-3-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/4: 2-etinil-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno (Int 1/4)
Figure imgf000023_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromo-4-fluoro-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/5: 1-etinilnaftaleno (Int 1/5)
Figure imgf000023_0005
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-yodonaftaleno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/6: 1-etinil-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Int 1/6)
Figure imgf000023_0006
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/7: 1-(difluorometil)-2-etinilbenceno (Int 1/7)
Figure imgf000024_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-2-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/8: 4-etinil-2,3-dihidro-1H-indeno (Int 1/8)
Figure imgf000024_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/9: 2-etinil-3-(trifluorometil)piridina (Int 1/9)
Figure imgf000024_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/10: 1-etinil-2-(metilsulfonil)benceno (Int 1/10)
Figure imgf000024_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/11: 2-etinilbenzoato de metilo (Int 1/11)
Figure imgf000024_0005
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromobenzoato de metilo en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/12: 1-(difluorometil)-3-etinilbenceno (Int 1/12)
Figure imgf000024_0006
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-3-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/13: 1-(difluorometil)-4-etinilbenceno (Int 1/13)
Figure imgf000025_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 1-bromo-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/14: 4-cloro-2-etinil-1-(trifluorometil)benceno (Int 1/14)
Figure imgf000025_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromo-4-cloro-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/15: 2-etinil-1,4-bis(trifluorometil)benceno (Int 1/15)
Figure imgf000025_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-yodo-1,4-bis(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/16: 3-etinilfuran-2-carbaldehído (Int 1/16)
Figure imgf000025_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 3-bromofuran-2-carbaldehído en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/17: 2-etinil-4-metil-1-(trifluorometil)benceno (Int 1/17)
Figure imgf000025_0005
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromo-4-metil-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/18: 4-cloro-1-(difluorometil)-2-etinilbenceno (Int 1/18)
Figure imgf000025_0006
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 1/19: 1-(difluorometil)-2-etinil-4-metilbenceno (Int 1/19)
Figure imgf000026_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera similar a como se describe para el intermedio 1 usando en la etapa 1 2-bromo-1-(difluorometil)-4-metilbenceno en lugar de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
Intermedio 2: 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2)
Figure imgf000026_0002
Etapa 1: W-(6-cloro-3-yodopiridin-2-il)-A/-(metilsulfoml)metanosulfonamida (Int 2b)
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,5 ml, 70,9 mmol) gota a gota a una solución de 6-cloro-3-yodopiridin-2-amina (Int 2a) (5,0 g, 19,7 mmol) en piridina (50 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5 %-100 % de EtOAc en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: W-(6-cloro-3-yodopiridin-2-il)metanosulfonamida (Int 2c)
Se disolvió W-(6-cloro-3-yodopiridin-2-il)-W-(metilsulfonil)metanosulfonamida (Int 2b) (5,3 g, 12,9 mmol) en una mezcla de NaOH acuoso (10 % en p/p, 32,5 ml) y tetrahidrofurano (32,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró, se añadió agua y el pH se ajustó a pH 4 usando ácido cítrico acuoso. El sólido precipitado se filtró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-100 % de EtOAc en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 2d)
Una mezcla de W-(6-cloro-3-yodopiridin-2-il)metanosulfonamida (Int 2c) (2,33 g, 7,02 mmol), 1-etinil-2-metilbenceno (1,22 g, 10,5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (246 mg, 0,35 mmol), yoduro de cobre (I) (39 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (3,19 g, 31,6 mmol) en DMF (25 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 2 h. Se añadió DBU (2,5 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-10 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2)
A una mezcla de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 2d) (651 mg, 2,69 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (645 mg, 2,96 mmol) disuelto en DCM (10 ml), seguido de DMAP (33 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 2/1: 6-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/1)
Figure imgf000027_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/2: 6-cloro-2-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/2)
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-3-(trifluorometil)benceno en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/3: 6-cloro-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/3)
Figure imgf000027_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 3-etinil-2-(trifluorometil)piridina (Int 1/1) en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/4: 6-cloro-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/4)
Figure imgf000027_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-2-(trifluorometoxi)benceno (Int 1/2) en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/5: 6-cloro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/5)
Figure imgf000027_0005
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-3-(trifluorometoxi)benceno (Int 1/3) en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/6: 6-cloro-2-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/6)
Figure imgf000027_0006
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Int 1) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/7: 6-cloro-2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/7)
Figure imgf000028_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 2-etinil-4-fluoro-1-(tr¡fluoromet¡l)benceno (Int 1/4) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/8: 6-cloro-2-(naftalen-1-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/8)
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinilnaftaleno (Int 1/5) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/9: 6-cloro-2-(4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/9)
Figure imgf000028_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)benceno (Int 1/6) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/10: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/10)
Figure imgf000028_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-(difluorometil)-2-et¡n¡lbenceno (Int 1/7) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/11: 6-cloro-2-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/11)
Figure imgf000028_0005
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 4-etin¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno (Int 1/8) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/12: 6-cloro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/12)
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 2-etinil-3-(trifluorometil)piridina (Int 1/9) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/13: 6-cloro-2-(2-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/13)
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-2-metoxibenceno en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/14: 6-cloro-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/14)
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-etinil-2-(metilsulfonil)benceno (Int 1/10) en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/15: 6-cloro-2-(3-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/15)
Figure imgf000029_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-(difluorometil)-3-etinilbenceno (Int 1/12) en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/16: 6-cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/16)
Figure imgf000029_0005
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-(difluorometil)-4-etinilbenceno (Int 1/13) en lugar de l-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/17: 6-cloro-2-(5-cloro-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/17) El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 4-doro-2-etiniM-(trifluorometil)benceno (Int 1/14) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/18: 2-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-6-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/18)
Figure imgf000030_0001
F3C Boc
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 2-etinil-1,4-bis(trifluorometil)benceno (Int 1/15) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/19: 6-doro-2-(5-metil-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/19)
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 2-etinil-4-metil-1-(trifluorometil)benceno (Int 1/17) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/20: 6-doro-2-(5-doro-2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/20)
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 4-doro-1-(difluorometil)-2-etinilbenceno (Int 1/18) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 2/21: 6-doro-2-(2-(difluorometil)-5-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/21)
Figure imgf000030_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 usando en la etapa 3 1-(difluorometil)-2-etinil-4-metilbenceno (Int 1/19) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 3: 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3)
Figure imgf000030_0005
Una mezcla de ácido 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico (7,0 g, 55,1 mmol) en SOCl2 (20 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en NH3/MeOH (7 M, 40 ml) y se agitó a ta durante una noche. El sólido precipitado se eliminó por filtración, se extrajo con Et2O y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
Intermedio 3/1: Furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (Int 3/1)
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 3 usando ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metiMH-1,2,4-triazol-5-carboxílico.
Intermedio 3/2: 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (Int 3/2)
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 3 usando ácido 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-metiMH-1,2,4-triazol-5-carboxílico.
Intermedio 3/3: 5-carbamoiM-metiMH-pirazol-3-carboxilato de metilo (Int 3/3)
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 3 usando ácido 3-(metoxicarbonil)-1-metiMH-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 1-metiMH-1,2,4-triazol-5-carboxílico.
Intermedio 4: 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Int 4)
Figure imgf000031_0004
Una mezcla de 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (Int 4a) (900 mg, 6,38 mmol) en NH3/MeOH (7 M, 15 ml) se agitó durante una noche a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen. Se formó un precipitado, que se eliminó por filtración, se extrajo con Et2O y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
Intermedio 5: 6-cloro-1-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 5)
Figure imgf000031_0005
Etapa 1: 6-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 5a)
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2d, usando en la etapa 3 1-etinil-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Etapa 2: 6-cloro-1-met¡l-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 5)
Una mezcla de 6-cloro-2-(2-(trifluorometil)fen¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡dina (Int 5a) (500 mg, 1,69 mmol), carbonato potásico (350 mg, 2,54 mmol) y Mel (288 mg, 2,03 mmol) en THF (15 ml) se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa (c18, grad¡ente del 25-55 % d aceton¡tr¡lo/NH4HCÜ3 acuoso 10 mM) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Intermedio 6: 2-(6-cloro-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (Int 6)
Figure imgf000032_0001
Una mezcla de W-(6-cloro-3-yodop¡r¡d¡n-2-¡l)metanosulfonam¡da (1,00 g, 3,01 mmol) (Int 2c), 2-et¡n¡lbenzoato de met¡lo (510 mg, 3,19 mmol), d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (II) (114 mg, 0,16 mmol), yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,16 mmol) y TEA (1,45 g, 14,38 mmol) en DMF (15 ml) se ag¡tó en atmósfera de n¡trógeno a 100 °C durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con soluc¡ón acuosa de NH4CI y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (grad¡ente del 5-100 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Intermedio 7: 1-et¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 7)
Figure imgf000032_0002
Una mezcla de 1-et¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (Int 7a) (700 mg, 4,167 mmol) en NH3 acuoso (25 %, 10 ml) se ag¡tó a ta durante una noche. El prec¡p¡tado formado se f¡ltró, se lavó con agua y se secó para proporc¡onar el compuesto del título deseado en forma de un sól¡do de color blanco.
Intermedio 8: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 8) Una mezcla de W-(6-doro-3-yodop¡nd¡n-2-il)metanosulfonam¡da (Int 2c) (692 mg, 2,08 mmol), 3-etimlfuran-2-carbaldehído (Int 1/16) (300 mg, 2,50 mmol), dicloruro de bis^rifemlfosfina^aladio (II) (73 mg, 0,10 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,10 mmol) y TEA (947 mg, 9,37 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con NH4Cl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/PE = 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡na (Int 8 b)
Se añadió DAST (411 mg, 4,62 mmol) a una mezcla de 3-(6-cloro-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)furan-2-carbaldehído (Int 8 a) (300 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 8 c)
A una mezcla de 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡na (Int 8 b) (165 mg, 0,48 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DBU (1 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/PE = 1:8) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (Int 8 )
6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)furan-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡na (Int 8 c) (120 mg, 0,45 mmol) se suspendió en DCM (2 ml). Se añadió Boc2O (345 mg, 1,58 mmol) disuelto en DCM (1 ml), seguido de DMAP (10 mg). Después de que cesara el desprendimiento de dióxido de carbono la mezcla se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/DCM = 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 9: 2-(2-(d¡fluoromet¡l)-5-fluorofen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (Int 9)
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de 2-bromo-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno (73 g, 0,287 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (88 g, 0,345 mol), Pd(dppf)Cl2 (10,4 g, 0,014 mol) y KOAc (95,8 g, 0,978 mol) en 1,4-dioxano (700 ml) y DMSO (30 ml) se agitó a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se inactivó con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad.
El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con PE para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedio 20: 6-cloro-2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 20)
Figure imgf000034_0001
A una solución de 6-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ndina (20,0 g, 131 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió NaH (7,88 g, 197 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió SEMCI (32,8 g, 197 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con DCM (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EP/AE = 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: 6-cloro-2-yodo-1-((2-(t^met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡na (Int 20c)
A una solución de 6-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡na (Int 20b) (20,0 g, 0,071 mol) en THF (300 ml) se le añadió n-BuLi (42,4 ml, 2,5 M en hexano, 0,106 mol) a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después se añadió I2 (23,3 g, 0,092 mol) en THF (40 ml) a -30 °C. La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/E = 100:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 3: 6-cloro-2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 20)
Una mezcla de 6-cloro-2-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 20c) (450 mg, 1,1 mmol), 2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (350 mg, 1,43 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,11 mmol) y K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se agitó a 85 °C durante una noche en atmósfera de N2. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE =100:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Intermedios 20/1 a 20/8
Los intermedios siguientes se prepararon de manera similar a como se describe para el intermedio 20 usando los bloques de construcción de acoplamiento de Suzuki apropiados.
Figure imgf000035_0001
Intermedio 21: 3,6-didoro-2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindma (Int 21)
Figure imgf000036_0001
A una solución de 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 20/4) (205 mg, 0,46 mmol) en DMF (2 ml) se le añad¡ó NCS (81 mg, 0,61 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (grad¡ente de MeCN/H2O = 5 % a 95 %) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Intermed¡o 22: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 22)
Figure imgf000036_0002
Etapa 1: 6-cloro-3-fluoro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 22a)
A una soluc¡ón de 6-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 20a) (2,0 g, 13,16 mmol) en DMF (8 ml) y aceton¡tr¡lo (20 ml) se le añad¡ó Selectfluor (6,96 g, 19,66 mmol) a ta en atmósfera de N2. La mezcla se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se d¡luyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EP/EtoAc = 49:1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 2: 6-cloro-3-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 22b)
A una soluc¡ón de 6-cloro-3-fluoro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 22a) (300 mg, 1,77 mmol) en DMF (3 ml) se le añad¡ó NaH (142 mg, 3,53 mmol) a 0 °C. Después de ag¡tar a la misma temperatura durante 30 m¡n se le añad¡ó SEMCI (442 mg, 2,65 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EP/EtOAc = 49:1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 3: 6-cloro-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 22) A una soluc¡ón de 6-cloro-3-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 22b) (160 mg, 0,533 mmol), 1-bromo-2-(d¡fluoromet¡l)benceno (133 mg, 0,64 mmol) y PPh3 (8 mg, 0,03 mmol) en DMF (2 ml) se le añad¡ó Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) y KOAc (105 mg, 1,07 mmol). La mezcla se agitó a 125 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla se f¡ltró y el res¡duo se extrajo con EtOAc (20 ml). El f¡ltrado se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EP/EtOAc = 49:1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Intermedio 23: 6-cloro-2-(5-c¡cloprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Int 23)
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: 5-ciclopropil-2-(trifluorometil)anilina (Int 23b)
Se añadió Pd(dppf)Cl2 (613 mg, 0,84 mmol) a una mezcla de 5-bromo-2-(trifluorometil)anilina (Int 23a) (2,00 g, 8,37 mmol), ácido ciclopropilborónico (929 mg, 12,56 mmol) y Na2CO3 (1,77 g, 16,70 mmol) en dioxano (25 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-2 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: 2-bromo-4-ciclopropil-1-(trifluorometil)benceno (Int 23c)
Se añadió nitrito de ferc-butilo (1,69 g, 16,41 mmol) rápidamente a una solución de 5-ciclopropil-2-(trifluorometil)anilina (Int 23b) (1,10 g, 5,47 mmol) en CH3CN (50 ml) y la mezcla se agitó a ta en atmósfera de N2 durante 2 min. Se añadió CuBr2 (3,02 g, 13,66 mmol) y la mezcla se agitó a ta en atmósfera de N2 durante 3 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-2 % de DCM en PE) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3: ((5-ciclopropil-2-(trifluorometil)fenil)etinil)trimetilsilano (Int 23d)
A una mezcla de Pd(PPh3)4 (307 mg, 0,26 mmol) y CuI (101 mg, 0,53 mmol) en TEA (20 ml) se le añadió 2-bromo-4-ciclopropil-1-(trifluorometil)benceno (Int 23c) (1,40 g, 5,28 mmol) y etinil trimetilsilano (1,82 g, 18,57 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante una noche. La mezcla se concentró y se añadió EtOAc (80 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: 4-ciclopropil-2-etinil-1-(trifluorometil)benceno (Int 23e)
A una solución de ((5-ciclopropil-2-(trifluorometil)fenil)etinil)trimetilsilano (Int 23d) en MeOH (5 ml) se le añadió K2CO3 (582 mg, 4,22 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Etapas 5-6: 6-cloro-2-(5-ciclopropil-2-(tnfluorometN)fenN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 23) El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 etapas 3 y 4 usando en la etapa 34-ciclopropil-1-etinil-2-(trifluorometil)benceno (Int 23e) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 23/1: 6-cloro-2-(5-etil-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 23/1)
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 23 usando en la etapa 1 ácido etilborónico en lugar de ácido ciclopropilborónico.
Intermedio 24: 6-cloro-2-(2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 24)
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: 4,5-difluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzaldehído (Int 24b)
Una mezcla de Pd(PPh3)4 (260 mg, 0,23 mmol), Cul (43 mg, 0,23 mmol), 2-bromo-4,5-difluorobenzaldehído (1,00 g, 4,50 mmol) y etinil trimetilsilano (1,55 g, 15,80 mmol) en TEA (10 ml) se agitó a 70 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad. Se añadió EtOAc (20 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa de Celite®. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-30 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: ((2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)etinil)trimetilsilano (Int 24c)
A una solución de 4,5-difluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzaldehído (Int 24b) (1,67 g, 7,00 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DAST (2,25 g, 14,00 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-30 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: 1-(difluorometil)-2-etinil-4,5-difluorobenceno (Int 24d)
A una solución de ((2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)etinil)trimetilsilano (Int 24c) (1,30 g, 5,00 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió K2CO3 (1,38 g, 10,00 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título.
Etapas 4-5: 6-cloro-2-(2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 24) El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2 etapas 3 y 4, usando en la etapa 31-(difluorometil)-2-etinil-4,5-difluorobenceno (Int 24d) en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Intermedio 25: 6-cloro-5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 25)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 6-cloro-3-yodo-5-metilpmdin-2-amina (Int 25b)
Se añadió NIS (5,30 g, 23,56 mmol) a una mezcla en agitación de 6-doro-5-metilpiridin-2-amina (Int 25a) (2,50 g, 17,60 mmol) en THF (30 ml) y la agitación continuó a 0 °C durante 30 min. Después, la mezcla se calentó a 50 °C durante 24 h añadiéndose más NIS (5,30 g, 23,56 mmol). La mezcla se dejó enfriar a ta y se concentró a sequedad. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 0-50 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapas 2-5: 6-cloro-5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 25) El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el intermedio 2, etapas 1 a 4, usando en la etapa 16-cloro-3-yodo-5-metilpiridin-2-amina (Int 25b) en lugar de 6-cloro-3-yodopiridin-2-amina y en la etapa 3 1-etinil-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-etinil-2-metilbenceno.
Ejemplo 1: 1-metil-W-(2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (1)
Figure imgf000039_0002
Etapa 1: 6-(1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de rere-butilo (1a) Se añadió Pd2(dba)3 (460 mg, 0,50 mmol) a una mezcla de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2) (340 mg, 0,99 mmol), fosfato potásico (693 mg, 3,28 mmol), 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (250 mg, 2,0 mmol) y tBuXPhos (300 mg, 0,70 mmol) en una mezcla de f-BuOH (6,0 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h con irradiación con microondas. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con DCM (20 ml). El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-100 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 1-metil-W-(2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (1)
A una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (1a) (314 mg, 0,73 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con solución acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 5-100 % de EtOAc en PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8,85 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). (ESI): m/z 332,2 [M+H]+.
Ejemplo 1/1: 1-metil-W-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (1/1)
Figure imgf000039_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16doro-2-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,82 (s, iH), 10,65 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). (ESI): m/z 385,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/2: 1-met¡l-W-(2-(3-(tnfluoromet¡l)feml)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (1/2)
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/2) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,13 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,24-8,22 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). (ESI): m/z 385,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/3: 1-met¡l-W-(2-(2-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (1/3)
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/3) en lugar de 6-cloro-2-(o-tol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2). RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6): 8 ppm 11,91 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,82-8,81 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). (ESI): m/z 386,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/4: 1-met¡l-W-(2-(2-(tnfluorometox¡)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (1/4)
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/4) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,89 (s, 1 H), 10,60 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). (ESI): m/z 401,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/5: 1-met¡l-W-(2-(3-(tnfluorometox¡)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (1/5)
Figure imgf000040_0004
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/5) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,05 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd Ji = J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). (ESI): m/z 401,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/6: 1-met¡l-W-(2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/6)
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2) y 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,03 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 386,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/7: W-(2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡col¡nam¡da (1/7)
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Int 2) y p¡col¡nam¡da en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,95 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,09 (m, 3H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82-7-79 (m, 1H), 7,75-7,66 (m, 3H), 6,57 (s, 1H). (ESI): m/z 382,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/8: 2-fluoro-A/-(2-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)benzam¡da (1/8)
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2) y 2-fluorobenzam¡da en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,89 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,54 (s, 1H). (ESI): m/z 399,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/9: 4-fluoro-A/-(2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)benzam¡da (1/9)
Figure imgf000041_0004
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-blp¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2) y 4-fluorobenzam¡da en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,82 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 6,54 (s, 1H). (ESI): m/z 399,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/10: W-(2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l) nicotinamida (1/10)
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-blpir¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2) y nicotinamida en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 11,85 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,38-8,35 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 6,55 (s, 1H). (ESI): m/z 382,9 [M+H]+.
Ejemplo 1/11: W-(2-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-il)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/11)
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/6) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,09 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/12: W-(2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-metil-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/12)
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/7) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,08 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/13: 1-met¡l-W-(2-(naftalen-1-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-6-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/13) El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(naftalen-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/8) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,14 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,24 (s, 3H). (ESI): m/z 369,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/14: W-(2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/14)
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/9) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,03 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83-7,67 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/15: W-(2-(2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/15)
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/10) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,11 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). 369,2 (ESI): m/z [M+H]+.
Ejemplo 1/16: W-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/16)
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/11) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,92 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H). (ESI): m/z 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 1/17: 1-metil-W-(2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/17)
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/12) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,18 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, J = 2,8 Hz), 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J1 = 5,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,23 (s, 3H). (ESI): m/z 388,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/18: W-(2-(2-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/18)
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/13) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,75 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,94 (s, 3H). (ESI): m/z 349,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/19: W-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (1/19)
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (Int 3/1) en lugar de 1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,93 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,57 (s, 1H). (ESI): m/z 423,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/20: 4-metil-W-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (1/20)
Figure imgf000044_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (Int 3/2) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,99 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 2,56 (s, 3H). (ESI): m/z 388,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/21: 4-metil-W-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (1/21)
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Int 4) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,03 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,97 (s, 3H). (ESI): m/z 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/22: W-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (1/22)
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxamida en lugar de 1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,97 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,46-9,44 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,82-7,66 (m, 4H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 6,57 (s, 1H). (ESI): m/z 422,2 [M+H]+.
Ejemplo 1/23: 1-metil-W-(2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/23)
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/14) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,98 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). (ESI): m/z 397,0 [M+H]+.
Ejemplo 1/24: W-(2-(3-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/24)
Figure imgf000045_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-2-(3-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/15) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2) y 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,26 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,19­ 8,06 (m, 4H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,20-6,98 (m, 2H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 369,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/25: W-(2-(4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/25)
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16­ doro-2-(4-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/16) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butNo (Int 2) y 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,25 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08-8,06 (m, 3H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,19-6,99 (m, 2H), 4,23 (s, 3H). (ESI): m/z 369,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/26: A/-(2-(5-doro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/26)
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(5-doro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2/17) en lugar de 6-cloro-2-(o-tol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2) y 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,10 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/27: W-(2-(5-ddoprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/27)
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(5-ddoprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 23) en lugar de 6­ doro-2-(o-tol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 2) y 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,99 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,10-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H). (ESI): m/z 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/28: W-(2-(2-(d¡fluoromet¡l)-4,5-d¡fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (1/28)
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 24) en lugar de 6-doro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,16 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,17 (t, J = 54 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/29: W-(2-(5-etil-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/29)
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(5-etil-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 23/1) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,00 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H). (ESI): m/z 415,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/30: A/-(2-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/30)
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 12-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-6-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2/18) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,15 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,93-7,91 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 455,0 [M+H]+.
Ejemplo 1/31: 1-metil-W-(5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (31)
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 25) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,96 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91-7,90 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,70-7,69 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). (ESI): m/z 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/32: A/-(2-(2-(difluorometil)furan-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/32)
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(difluorometil)furan-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato defere-butilo (Int 8) en lugar de 6-cloro-2-(otolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,10 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08-7,88 (m, 3H), 7,37 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/33: 1-metil-W-(2-(5-metil-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/33)
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(5-metil-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2/19) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 11,99 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). (ESI): m/z 401,0 [M+H]+.
Ejemplo 1/34: W-(2-(5-doro-2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/34)
Figure imgf000048_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(5-doro-2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2/20) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,18 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,17 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 403,1 [M+H]+.
Ejemplo 1/35: W-(2-(2-(difluorometil)-5-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/35)
Figure imgf000048_0004
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-doro-2-(2-(difluorometil)-5-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2/21) en lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de fere-butilo (Int 2) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡da. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,07 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). (ESI): m/z 383,1 [M+H]+.
Ejemplo 2: 1-met¡l-W5-(2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-3,5-d¡carboxam¡da (2)
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: 6-(3-(metox¡carbon¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)-2-(2-(t f^luoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (2a)
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1, etapa 1 (1a) usando 6-cloro-2-(2-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2/1) en lugar de 6-cloro-2-(otol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (Int 2) y 5-carbamo¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de metilo (Int 3/3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida.
Etapa 2: ácido 1-met¡l-5-((2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-6-¡l)carbamo¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (2) Una mezcla de 6-(3-(metox¡carbon¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-^piridin-1-carboxNato de ferc-butilo (2a) (160 mg, 0,29 mmol) en NH3/MeOH (7 M, 15 ml) se agitó a 50 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,88 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,17 (s, 3H). (ESI): m/z 429,1 [M+H]+.
Ejemplo 3: 1-met¡l-W-(1-met¡l-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b] p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (3)
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 1 usando en la etapa 16-cloro-1-met¡l-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 5) en lugar de 6-cloro-2-(o-toNl)-1H-pirrolo[2,3-^piridin-1-carboxMato de ferc-butilo (Int 1) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) en lugar de 1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). (ESI): m/z 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 4: W-(2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (4)
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: W-(2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxamida (4a)
Una mezcla de 6-cloro-2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Int 20) (180 g, 0,45 mmol), 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) (127 mg, 1,00 mmol), K2CO3 (138 mg, 1,00 mmol), tBuXPhos (200 mg) y Pd2(dba)3 (200 mg) en DMF (4 ml) se agitó a 135 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EP/EtoAc = 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 2: W-(2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (4)
A una mezcla de W-(2-(2-c¡cloprop¡lfen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (4a) (120 mg, 0,245 mmol) en DCM (5 ml) se le añad¡ó BF3 'Et2O (2 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 1 h. La mezcla se d¡luyó agua (2 ml) y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml) y el pH se ajustó a pH = 11 con KOH acuoso al 10 %. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH = 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 ppm 11,92 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 0,94-0,92 (m, 2H), 0,72-0,71 (m, 2H). (ESI): m/z 359,0 [M+H]+.
Ejemplos 4/1 a 4/9
Los ejemplos s¡gu¡entes se prepararon de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 4 usando los bloques de construcc¡ón e ¡ntermed¡os de carboxam¡da aprop¡ados.
Figure imgf000050_0002
continuación
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 5: W-(2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carboxam¡da (5)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: 2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-am¡na (5a)
A una mezcla de W-(2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Ejemplo 1/15) (0,20 g, 0,534 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) se le añad¡ó NaOH (0,217 g, 5,43 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó a ta, se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título.
Etapa 2: W-(2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carboxam¡da (5)
A una mezcla de 2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-am¡na (5a) (0,14 g, 0,54 mmol) y ác¡do 3-met¡l-3H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co (0,102 g, 0,81 mmol) en DMF (3 ml) se le añad¡ó HATU (0,41 g, 1,08 mmol) y DIPEA (0,140 g, 1,08 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 , se futraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 ppm 11,87 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,04­ 8,00 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). (ESI): m/z 368,0 [M+H]+.
Ejemplos 5/1 a 5/2
Los ejemplos s¡gu¡entes se prepararon de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 5 usando los bloques de construcc¡ón de ác¡do carboxíl¡co aprop¡ados.
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 6: ác¡do 2-(6-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡do)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co (6)
Etapa 1: 2-(6-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡do)-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de metilo (6a)
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a como se descr¡be para el ejemplo 1, etapa 1 (1a) usando 2-(6-cloro-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (Int 6) en lugar de 6-cloro-2-(o-tol¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pjr¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Int 1) y 1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Int 3) en lugar de 1-met¡l-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da.
Etapa 2: ác¡do 2-(6-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡do)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co (6)
A una mezcla de 2-(6-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡do)-1-(met¡l sulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b] p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (6a) (100 mg, 0,22 mmol) en THF (5 ml) se le añad¡ó NaOH (soluc¡ón al 10 % en H2O, 5 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche. El pH de la mezcla se ajustó a pH = 4 con HCI acuoso. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 12,95 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 363,1 [M+H]+.
Ejemplo 7: W-(2-(2-carbamo¡lfen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (7)
Figure imgf000053_0001
A una mezcla de 2-(6-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡do)-1-(met¡l sulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (Ejemplo 6) (80 mg, 0,22 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó HATU (126 mg, 0,33 mmol), DIPEA (30 mg, 0,44 mmol) y NH4Cl (15 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLc preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,93 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06-7,85 (m, 3H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 362,1 [M+H]+.
Ejemplo 8: W-(2-(2-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (8)
Figure imgf000053_0002
A una mezcla de 2-(6-(1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡do)-1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (6a) (100 mg, 0,22 mmol) en MeOH (1 ml) se le añad¡ó NHMe2 (soluc¡ón 1 M en MeOH, 10 ml) y la mezcla se ag¡tó a 70 °C durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6): 8 12,03 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,56-7,31 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). (ESI): m/z 390,2 [M+H]+.
Ejemplo 9: ác¡do 1-met¡l-5-((2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l) carbamo¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (9)
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: 1 -metil-5-((2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il) carbamo¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de metilo (9a)
A una mezcla de 6-(3-(metox¡carbonN)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)-2-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-1 -carboxilato de ferc-but¡lo (2a) (150 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 ml) se le añad¡ó TFA (5 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 2: ác¡do 1-metN-5-((2-(2-(tnfluorometN)fenN)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-6-¡l) carbamo¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (9)
Se d¡solv¡ó 1-met¡l-5-((2-(2-(tnfluorometN)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-6-N) carbamo¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo (9a) (111 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de soluc¡ón acuosa de NaOH (10 %, 2 ml) y THF (2 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad. Se añad¡ó agua y el pH se ac¡d¡f¡có a pH = 4 usando soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co. El sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró y se secó para dar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,90 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,04-8,03 (m, 1H), 7,91-7,90 (m, 1H), 7,84­ 7,79 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 4,19 (s, 3H). (ESI): m/z 430,1 [M+H]+.
Ejemplo 10: W-(3-bromo-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1 H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (10)
Figure imgf000054_0002
A una mezcla de W-(2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (Ejemplo 1/15) en DMF (4 ml) se le añad¡ó NBS (39 mg, 0,217 mol) a de - 6 0 °C a -55 °C. La mezcla se ag¡tó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 ppm 12,44 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,73­ 7,70 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,89 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 446,9 [M+H]+.
Ejemplo 10/1: W-(3-bromo-2-(5-cloro-2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tnazol-5-carboxam¡da (10/1)
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 10 usando en la etapa 1 N-(2-(5-cloro-2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Ejemplo 1/34) en lugar de N-(2-(2-(difluorometil) fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Ejemplo 1/15). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 5 ppm 12,48 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 2H), 7,86-7,71 (m, 3H), 6,89 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 481,0 [M+H]+.
Ejemplo 11: N-(3-cloro-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (11)
Figure imgf000055_0001
A una mezcla de N-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Ejemplo 4/9) (105 mg, 0,272 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NCS (36 mg, 0,272 mol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 ppm 12,40 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,58­ 7,51 (m, 2H), 6,92 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H). (ESI): m/z 421,0 [M+H]+.
Ejemplo 12: ácido 3-(6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoico (12)
Figure imgf000055_0002
Etapa 1: 3-(6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metilo (12a)
Una mezcla de 3-(6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metilo (Int 20/5) (250 mg, 0,72 mmol), 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) (137 mg, 1,082 mmol), K2CO3 (298 mg, 2,63 mmol), tBuXPhos (300 mg) y Pd2(dba)3 (300 mg) en DMF (5 ml) se agitó a 140 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: ácido 3-(6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoico (12)
A una mezcla de 3-(6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metilo (12a) (0,50 g, 0,99 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió BF3 Et2O (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml), y se ajustó a pH = 11 con KOH acuoso al 10 %. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 ppm 12,27 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,57 (dd, J1 = J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 363,0 [M+H]+.
Ejemplo 12/1: ácido 4-(6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoico (12/1) El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe para el ejemplo 12 usando en la etapa 14-(6-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metilo (Int 20/6) en lugar de 3-(6-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metilo (Int 20/5). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 ppm 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (ESI): m/z 363,1 [M+H]+.
Ejemplo 13: A/-(2-(2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-W,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (13)
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: 2-(2-(difluorometil)fenil)-6-(A/,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (13a)
Una mezcla de 2-(2-(difluorometil)fenil)-6-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (intermedio para el ejemplo 1/15 Etapa 1) (300 mg, 0,64 mmol), Cs2CO3 (313 mg, 0,96 mmol) y Mel (109 mg, 0,77 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: W-(2-(2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-W,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (13) A una mezcla de 2-(2-(difluorometil)fenil)-6-(W,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo (13a) (250 mg, 0,52 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (2,5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,13 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,81-7,80 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,25-6,98 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). (ESI): m/z 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 14: A/-(3-ciano-2-(2-(difluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (14)
Figure imgf000056_0002
Etapa 1: W-(2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (14a)
Una mezcla de 6-cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20/4) (20 g, 49 mmol), 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) (12,4 g, 9 8 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), tBuXPhos (12,0 g) y Pd2(dba)3 (12,0 g) en DMF (200 ml) se agitó a 135 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (1000 ml) y se extrajo con DCM (3 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: W-(3-bromo-2-(2--((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxamida (14b)
A una mezcla de W-(2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4- tr¡azol-5-carboxam¡da (14a) (220 mg, 0,44 mmol) en DMF (10 ml) se le añad¡ó NBS (79 mg, 0,44 mmol) a de -60 °C a -55 °C y la mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4 , se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EP/EtOAc = 6:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 3: W-(3-c¡ano-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1.2.4- tr¡azol-5-carboxam¡da (14c)
Una mezcla de W-(3-bromo-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (14b) (150 mg, 0,26 mmol), c¡anuro de c¡nc (92 mg, 0,78 mmol) y Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) en DMF ( 6 ml) se calentó en atmósfera de N2 a 125 °C durante 4 h. La mezcla se enfr¡ó a ta y se d¡luyó con agua. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EP/EtOAc = 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Etapa 4: W-(3-c¡ano-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (14) A una mezcla de W-(3-c¡ano-2-(2-(d¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡) met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5-carboxam¡da (14c) (110 mg, 0,21 mmol) en DCM (3 ml) se le añad¡ó BF3 -Et2O (0,5 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua (1 ml) y se concentró a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (10 ml) y el pH se ajustó a pH = 11 con soluc¡ón acuosa al 10 % de KOH. La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 ppm 13,11 (s, 1H), 10,37 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,04 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H). (ESI): m/z 394,1 [M+H]+.
Ensayos biológicos
Ensayo indicador de luciferasa directo AhR en células HepG2
Se usó una línea celular estable (HepG2 CYP1A1-LUC) en la que parte de la reg¡ón promotora del gen CYP1A1 humano se ¡ntegra de manera estable en el genoma de los hepatoc¡tos HepG2 humanos (DSZM # ACC 180) delante de un gen de luc¡ferasa de luc¡érnaga Photinus pyralis. Se a¡sló un fragmento de 1210 pb que comprendía parte del promotor CYP1A1 humano med¡ante d¡gest¡ón de restr¡cc¡ón Sacl y BgllI a part¡r del clon S714555 de L¡ghtsw¡tch (Sw¡tchGearGenom¡cs) y se ¡nsertó entre los s¡t¡os Sacl y BgllI en pGL4.30 (Promega n.° E8481) enfrente del gen de luc¡ferasa de luc¡érnaga. El vector resultante se l¡neal¡zó con Notl, se transfectó en células HepG2 (DSMZ n.° ACC 180) y los clones transfectados de manera estable se selecc¡onaron con 250 pg/ml de H¡grom¡c¡na B. Después de rondas repet¡t¡vas de subclonac¡ón y pruebas para determ¡nar la act¡v¡dad luc¡ferasa fuertemente regulada después de la est¡mulac¡ón con agon¡sta de AhR, se selecc¡onó una línea celular HepG2 CYP1A1-Luc clonal estable.
Las células HepG2 CYP1A1-Luc expresan act¡v¡dad luc¡ferasa basal que puede aumentarse med¡ante potentes agon¡stas de AhR o d¡sm¡nu¡rse med¡ante potentes antagon¡stas de AhR, añad¡dos al med¡o de crec¡m¡ento de las células.
En ensayos de reportero típ¡cos real¡zados con esta línea celular, las células se cult¡van en placas de 96 poc¡llos y los moduladores de AhR se valoran en el med¡o de crec¡m¡ento en d¡luc¡ones en ser¡e en med¡o RPMI-1640 (S¡gma n.° R7509) suplementado con suero de ternero fetal al 8 , 6 % (S¡gma n.° F7524) y que no cont¡enen AhR exógeno agon¡sta o 10 nM del potente agon¡sta de AhR VAF347 (Calb¡ochem n.° 182690). Las células se cult¡van ad¡c¡onalmente durante 18 horas y las act¡v¡dades de luc¡ferasa se determ¡nan a part¡r de extractos de células en tampones que cont¡enen D-Luc¡fer¡na y ATvP usando un lum¡nómetro de m¡croplacas LUMIstar Opt¡ma de BMG Labtech.
La potenc¡a antagon¡sta de AhR de los compuestos de ejemplo se muestra en la Tabla 1 a cont¡nuac¡ón (A = CI50 < 100 nM, B = CI50100 nM - 1 pM, C = CI50 > 1 pM)
Tabla 1
Figure imgf000058_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I), un enantiómero, diastereómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma
    Figure imgf000059_0001
    donde
    A y B se seleccionan independientemente entre arilo de 6 a 10 miembros, mono o bicíclico y heteroarilo de 5 a 10 miembros, mono o bicíclico, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
    donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-6 , O-alquilo C1-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1-6 , S(O)2-alquilo C1-6 , N(Ra)2 , C(O)N(Ra)2 , NRaC(O)-alquilo C1-6 , S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 ,
    donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3 , OH, CN y oxo o donde dos sustituyentes en el grupo arilo o heteroarilo junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S,
    donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6; cada uno de R1, R2, R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3 , OH, O-alquilo C1-3 y CN;
    Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y
    Rb es hidrógeno o alquilo C1-6.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rb es hidrógeno.
    3. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 y 2, donde A es sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 , CN, SO2CH3, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2 y cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3 o halo-alquilo C1-3.
    4. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 y 2, donde A es
    Figure imgf000059_0002
    donde
    R4 es independientemente halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1.6 , N(Ra)2 , C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilo C1.6 , S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-6,
    donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3 , OH, CN y oxo;
    Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y
    n es de 0 a 5.
    5. El compuesto de la reivindicación 4, donde n es de 1 a 5 y R4 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C-i-6, halo-alquilo C-i-6, CN y cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3 y halo-alquilo C1-3.
    6. El compuesto de la reivindicación 4, donde A es
    Figure imgf000060_0001
    donde
    R4 es independientemente halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1.6, N(Ra)2 , C(O)N(Ra)2 , NRaC(O)-alquilo C1.6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-6,
    donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1.3, OH, CN y oxo;
    Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y
    n es de 0 a 5.
    7. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6 , donde
    A es
    Figure imgf000060_0002
    donde
    X es halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6,
    donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3 y halo-alquilo C1-3;
    R5 es independientemente halógeno o CN y
    m es de 0 a 4.
    8. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1,2 y de 4 a 7, donde
    A es
    Figure imgf000060_0003
    donde
    X es CH3, CH2CH3, CHF2 o CF3;
    R5 es independientemente halógeno o CN y
    m es de 0 a 4.
    9. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 , donde B es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1.6, O-alquilo C1.6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquilo C1.6, S(O)2-alquilo C1.6, N(Ra)2 , C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilo C1-6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilo C1 -6 y cicloalquilo C3-6,
    donde el alquilo y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, halo-alquilo C1-3, OH, CN y oxo; y Ra es hidrógeno o alquilo C1-6.
    10. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, donde B es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2 y cicloalquilo C3-6.
    11. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, donde B es un heteroarilo de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 o donde B es un arilo de 6 o 10 miembros, el cual está sin sustituir o sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6. 12. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, donde B es
    Figure imgf000061_0001
    14. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 13, donde cada uno de R1, R2, R3 son hidrógeno. 15. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre
    Figure imgf000061_0002
    Figure imgf000062_0001
    Figure imgf000063_0001
    Figure imgf000064_0001
    16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente fisiológicamente aceptable.
    17. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento.
    18. El compuesto de al menos una de las reivindicaciones 1 a 15 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor de aril hidrocarburos (AhR), donde la enfermedad o afección es cáncer.
    19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, donde el compuesto se administra con uno o más agentes terapéuticos para el cáncer seleccionados entre el grupo que consiste en agente PD-1, agente PD-L1, agente CTLA-4, inhibidor de IDO1, agente quimioterapéutico, vacuna antineoplásica y terapia de citocinas o donde el compuesto se administra con terapia de radiación.
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