KR102320516B1 - 아릴 탄화수소 수용체 조절제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아릴 탄화수소 수용체 (AhR) 조절체 역할을 할 수 있는 화합물에 관한 것이고, 특히 AhR 길항제에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이 상기 화합물에 의해 상기 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질병 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 사용에 관한 것이다.
Description
아릴 탄화수소 수용체 조절제 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor, AhR) 조절제의 역할을 할 수 있고, 특히 AhR 길항제(antagonists)로서의 역할을 할 수 있다. 또 다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물에 의한 상기 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 사용과 관련이 있다. AhR은 기본 헬릭스-루프-헬릭스 PAS (Per-Arnt-Sim homology domain) 그룹에 속하는 리간드-조절 전자 인자이고, 마우스와 인간의 대부분의 조직에서 발현되며, 마우스 안에서 2,3,7,8-테트라클로로다이벤조-p-다이옥신 (TCDD)의 독성을 조절하는 것으로 알려져 있다. AhR 단백질은 HSP90 및 다른 단백질과 복합체에서 진핵 세포의 세포질에 위치해 있다. TCDD와 같은 작용(agonistic) 리간드와 결합은 HSP90을 포함하는 복합체로부터 AhR의 해리를 유도하고, 핵으로 운반하여 이의 이종이중체 파트너(heterodimeric partner) ARNT와 협력한다. 이 이종이중체 복합체는 CYP1A1, CYP1B1, ALDH3A1, NQO1, UGT1A1등과 같은 유전자의 프로모터 영역에 위치한 AhR 반응 요소에 결합할 수 있으며, TCDD와 같은 매우 강력하고 효과적인 AhR 작용제인 경우 이러한 유전자의 전사를 유도한다.
생체이물 전환 (예: CYP1A1)에 관여하는 유전자의 발현을 조절하여, AhR은 간 및 장의 생체이물 물질의 해독에 중요한 역할을 하며, 이는 AhR의 발현이 두드러지는 위치이다. 이러한 활성은 AhR에 의해 발휘되는 화학예방 및 종양 억제 효과의 일부일 수 있다. 한편, CYP1A1은 벤조(a)피렌과 같은 일부 발암유전자(pro-cancergens)를 DNA 반응성 중간체로 대사하여 돌연변이 유발 및 종양 형성을 유발하는 것으로 알려져있다. (Murray et al. Nat Rev Cancer. 2014 Dec; 14(12):801-14; Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep; 135(1):1-16).
마우스 암 모델에서, AhR의 녹다운은 전형적으로 암 세포주의 증식 및/또는 침습 및 이동을 감소시켰고, 개선된 위암 및 간암에서 생체 내에서 구성적 활성 AhR결과의 과발현을 초래하였다. (Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16).
AhR은 장 상피 조직, 폐 상피 및 피부에서 강하게 발현된다. 이들 조직에서 AhR 발현은 T-세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 대식세포, 비만 세포 등과 같은 림프계 세포에서 특히 높다. 이 구획에서 가능한 기능 중 하나는 미생물 시스템에 대한 면역계의 반응의 균형을 맞추는 것으로 생각되는 다양한 인돌릭 AhR 조절제의 혼합물을 생성하는 것으로 알려진 장, 폐 및 피부 내의 공생 미생물로부터의 신호를 통합하는 것이다. (Bessede et al., Nature. 2014 Jul 10; 511(7508):184-90, Zelante et al. Immunity. 2013 Aug 22;39(2):372-85, Romani et al., Eur J Immunol. 2014 Nov;44(11):3192-200).
AhR의 발현은 진행된 인간 전립선 암에서 구성적 활성을 가지고(Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058), 유방암(Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct 15;7(11):7931)과 췌장암(Koliopanos et al., Oncogene. 2002 Sep 5;21(39):6059-70)에서 과발현되는 것으로 알려져 있다. 소분자 조절제에 의한 AhR 경로 활성의 조절은 매우 제한된 치료 옵션을 갖는 파괴적 질병 중 일부에 유리할 수 있다.
보스턴 대학교 이사회의 최근 공개된 특허 출원 US 2016/01752278은, AhR 조절제로 특징 지어지는 신규 소분자 제제가 암 세포 증식 및 종양 세포 침윤 및 전이를 억제하는 것에 관한 발명이다.
AhR 조절제 및 특히 주로 길항 작용을 갖는 조절제는 고형 종양(예를 들어 췌장암, 전립선 암, 유방암, 결장암)의 치료를 위한 약제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 근본적 문제는 AhR 길항 활성을 가지며 AhR 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.
상기 문제는 하기 화학식 1에 따른 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 이의 용매화물, 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 통해 해결된다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 A 및 B는 6 내지 10 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, O 및S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 10 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환이거나, 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7종의 치환체가 치환된 아릴 및 헤테로아릴이고,
상기 알킬 또는 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 종의 치환체가 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고, 또는
상기 아릴 또는 헤테로아릴에 치환된 두 개의 치환체가 함께 연결되어 5 내지 7 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-6알킬 및 할로-C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5종의 치환체가 치환된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭이고;
R1, R2, R3는 수소, 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, -OH, -O-C1-3-알킬, 및 CN로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
Rb는 수소 또는 C1-6-알킬일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 Rb는 수소일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 상기 A는, 비치환된 또는 C1-3-알킬 또는 할로-C1-3-알킬로 치환된, 할로겐, C1-6-알킬 할로C1-6-알킬, CN, SO2CH3, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 종의 치환체가 치환된 것일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 상기 A는, 
, 
또는 
이고,
상기 R4는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 종의 치환체가 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
n은 0 내지 5일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 더욱 바람직한 실시예에서 상기 n은 1 내지 5이고, 및
R4 는, 비치환된 또는 할로겐, C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 종의 치환체가 치환된 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, CN 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 것일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 상기 A는 
이고,
상기 R4 는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 종의 치환체가 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
n은 0 내지 5일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 상기 A는 
이고,
상기 X는 할로겐, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 종의 치환체가 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
R5 은 독립적으로 할로겐 또는 CN이고; 및
m은 0 내지 4일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 상기 A는 
이고,
상기 X는 CH3, CH2CH3, CHF2 또는 CF3이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 CN이고; 및
m은 0 내지 4일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 B는 비치환된 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-alkyl, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 종의 치환체가 치환된, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 종의 치환체가 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 B는 비치환된 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 종의 치환체가 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 B는 비치환된 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체가 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 9 또는 10원자의 헤테로아릴이거나, 또는
상기 B는 비치환된 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체가 치환된 6 또는 10원자의 아릴일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 B는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 B는 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 R1, R2, R3 각각은 수소일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서 상기 화학식 1에 따른 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물의 의학적 사용을 위한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물 및 생리학적으로 허용되는 첨가체를 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서, 상기 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 질병 또는 상태는 암이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물은 PD-1 제제, PD-L1 제제, CTLA-4 제제, IDO1 저해제, 화학체료제(chemotherapeutic agent), 항암 백신(anticancer vaccine), 및 사이토카인 치료(cytokine therapy)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 암의 치료제와 함께 투여되는 것이거나, 또는 상기 화합물은 방사선 치료 하에 투여되는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 청구항 제1항의 화학식 1에 따른 공통된 화학적 구조를 공유한다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 6-원자의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택죄는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 또는 6 원자의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환이거나 또는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 또 다른 더 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체가 치환된 6원자의 아릴이고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 동일한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 비치환이거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환체로 치환된 나프탈렌과 같은 10 원자의 아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 oxo로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 동일한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 6 또는 10원자의 아릴이거나, 더 바람직하게는 5 내지 7원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리로 융합되었거나 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리이고 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 불포화되었거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 동일한 더욱 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 헤테로사이클릭 고리로 융합된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고, 상기 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환이거나 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 6원자의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원자의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환이거나 또는 할로겐, C1-6-알킬, 및 할로-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체가 치환된, 1 내지 3개의 질소원자를 포함하는 6원자의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체가 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 모노사이클릭 헤테로아릴이고 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 
이고,
상기 X는 CH3, CH2CH3, CHF2 또는 CF3이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 CN이고; 및
m은 0 내지 4일 수 있다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 
, 
, 
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, 
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, 
,
, 
또는
이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 A는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 비치환이거나 또는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 5 내지 10 원자의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포?t하는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 비치환이거나 또는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 모노사이클릭 헤테로아릴이고 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 비치환이거나 또는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 5 내지 6원자의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 및 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 바람직하게는 N, O이고, 가장 바람직하게는 N을 포함한다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 비치환이거나 또는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원자늬 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 N 원자를 포함하고, 바람직하게는 2 또는 3개의 N 원자를 포함한다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 비치환이거나 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 원자의 헤테로아릴이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 더 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 
, 
또는 
이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 화합물의 B는 비치환이거나 또는 OH, CN, 할로겐, C1-6-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 9 또는 10원자의 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나 또는 할로겐 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체가 치환된 것이고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 N 원자를 포함하고, 바람직하게는 2 또는 3개의 N 원자를 포함한다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 R1, R2 및 R3는 각각 수소, 할로겐, C1-3-알킬, OH, 및 CN로부터 독립적으로 선택된다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 R1, R2 및 R3 중 하나는 C1-3-알킬, 할로겐, 또는 CN이고 다른 두개는 수소이다.
상기 혹은 하기의 어느 실시예와 조합한 바람직한 실시예에서, 화학식 1에 따른 R1, R2 및 R3는 수소이다.
본 발명에 있어서, "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 포화된 알킬체인을 말하며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜텔, 및 헥실이 있다.
용어 "O-C1-6-알킬"은 산소원자를 통해 나머지 분자와 함께 연결된 알킬 체인을 말한다.
용어 "할로-C1-10-알킬"은 알킬 체인의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 것을 의미한다. 바람직한 예로는 CF3이다.
C3-6-사이클로알킬 그룹은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이 있다.
최대 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아로마틱 고리 시스템(본 출원에서는 헤테로아릴이라고도 표현됨)은 피롤릴, 이미다졸일, 퓨란일, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 트리아졸일, 옥사다이아졸일 및 사이아다이아졸일과 같은 모노사이클릭 헤테로아로마틱 고리를 의미한다. 더나아가, 이는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하고 상기 헤테로아톰은 하나 혹은 브릿지헤드 원자를 포함하는 두개의 고리에 나타난다. 예를 들어, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴논옥사린일, 벤즈이미다졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸엘, 인돌일, 인돌리진일, 피라졸[1,5-a]피리미딘일 및 다이벤조[d,b]퓨란일이 있다. 헤테로아릴 시스템의 질소 또는 황 원자는 추가로 옥시다이즈된 N-옥사이드, O-옥사이드 또는 S,S-다이옥사이드일 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어 N-연결된 헤테로사이클은 
및 
이다. 또한, 명시적으로 정의되지 않은 경우, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
6-10 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 아로마틱 고리 시스템(본 출원에서는 아릴이라고도 표현됨)은 페닐 또는 나프탈렌 같은 아로마틱 탄소 고리를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 클로린 및 아이오딘과 같은 구체적인 할로겐 원자를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위 원소 표지 된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위 원소 표지 된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 개시 내용의 화합물에 혼입 될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위 원소이고 예컨대 2H (중수소, D), 3H (트리튬), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl 및 125I가 있다. 본 개시의 다양한 동위 원소 표지 된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위 원소가 혼입 된 것들이 있다. 이러한 동위 원소 표지 된 화합물은 신진 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)과 같은 약물 또는 기질 조직 분포 분석 또는 방사성 치료에 유용 할 수 있다. 본 개시 내용의 동위 원소 표지 된 화합물 및 그의 전구 약물은 일반적으로 비 동위 원소 표지 된 시약을 쉽게 입수 가능한 동위 원소 표지 된 시약으로 대체함으로써 하기 반응식 또는 실시 예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조 될 수 있다.
본 발명은 또한 탄소 원자에 부착 된 1 내지 n 개의 수소가 중수소로 대체된 화학식 1의 화합물의 "중수소화 된 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가 된 내성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유 동물, 예를 들어 포유 동물에 투여 될 때 화학식 1의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 인간. 예를 들어 Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524을 참조할 수 있다. 이러한 화합물은 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시 내용의 중수소 표지 또는 치환 된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가, 투여 량 요건 감소 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지 된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용 할 수 있다.
이러한 무거운 동위 원소, 특히 중수소의 농도는 동위 원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물에서, 특정 동위 원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위 원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 그 위치는 천연 풍부 동위 원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시의 화합물에서 중수소 (D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물의 형태 일 수있다. "프로드러그 화합물"은 생체 내에서 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체, 예를 들어 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해 각각 효소적으로 수행된다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물에서 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 예를 들어 에이코사노일아미노(eicosanoylamino), 알라닐아미노(alanylamino), 피발로 일옥시메틸아미노(pivaloyloxymethylamino)를 형성하거나 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산염으로 전환되는 화합물이다. 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피 발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시 또는 카르복실기가 에스테르 화되거나 아미드화되는, 이들 화합물은 공지 된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조 될 수 있다. 프로드러그의 다른 예는 본 발명의 화합물에서 카르복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일에스테르로 전환된 화합물이다.
본 발명의 화합물의 대사 산물 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
케토-엔올 토토머리즘과 같은 본 발명 화합물의 토토머리즘 또는 이들의 프로드러그는 각각 본 발명의 범위 및 이들의 혼합물을 임의의 비율로 포함한다. 예를 들어, 거울상 이성질체, 시스/트랜스 이성질세, 컨포머 등과 같은 입체 이성질체에 대해서도 동일하게 적용된다.
필요한 경우, 이성질체는 액체 크로마토그래피와 같은 당업계 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체 대해서도 카이랄 정지상을 이용하여 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상 이성질체는 부분입체 이성질체로 전환하여 분리될 수도 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링, 결과적인 부분 입체 이성질체의 분리 및 보조 잔여물의 절단에 의에 단리될 수 있다. 대안으로는, 본 발명의 화합물의 임이의 거울상 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체 선택적 합성으로부터 수득될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 순수한 거울상 이성질체를 얻는 또 다른 방법은 카이랄 반대 이온과 거울상 이성질체 결정화를 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학 적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 약학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸 아민, 에탄올 아민, 트리에탄올 아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있으며 무기 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄 설 폰산, p- 톨루엔 설 폰산, 나프탈렌 디설 폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산을 포함한다. 산, 프로피온산, 피 발산, 디에틸아세트산, 말 론산, 숙신산, 피 멜산, 푸마르산, 말레 산, 말산, 설파민산, 페닐 프로피온산, 글루콘산, 아스코르브 산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 알려진 다른 산이 있다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급 된 염 형태 외에 내염 또는 베타인 (양이온)을 포함한다. 각각의 염은 예를 들어, 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 이들을 접촉시키거나, 또는 다른 것과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 공지 된 통상적인 방법에 의해 수득 될 수있다. 염류. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을위한 중간체 또는 제약의 제조를 위해 사용될 수있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로 본 발명의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화물, 또는 알코올과 같은 약학적으로 허용되는 용매화물, 특히 에탄올을 포함하는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 프로 러그 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분, 및 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 유래될 수있다. 따라서, 본 발명의 약제 학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조 된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 적 조성물은 전구 약물 화합물 또는 다른 핵 수용체 조절제와 같은 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함 할 수있다.
실제 사용에서, 본 발명에 사용 된 화합물은 통상적 인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀한 혼합물로 활성 성분으로서 배합 될 수있다. 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경 구 (정맥 내 포함) 투여를 위해 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수있다. 경구 투여 형태를위한 조성물을 제조 할 때, 경구 액체 제제의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미 제, 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 통상적 인 제약 매체가 사용될 수있다. 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액; 또는 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제의 경우 고체와 함께 전분, 당, 미세 결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕 해제 등과 같은 담체 액체 제제보다 경구 제제가 바람직하다.
그들의 용이 한 투여로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 명백히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비 수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 다양 할 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2 % 내지 약 60 % 사이 일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량이 얻어지도록하는 양이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액체 방울 또는 스프레이와 같이 비강 내로 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐등은 또한 검 트래 거 캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디 칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕 해제; 스테아르 산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수 크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제. 투약 단위 형태가 캡슐 인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 수 크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물은 또한 비경구 투여 수있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시로필셀룰로스와 같은 계면 활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 오일로 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 이러한 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유한다.
주 사용으로 적합한 약학 형태는 멸균 주 사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고 쉬운 주사 가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건에서 안정적이어야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대비하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유 동물, 특히 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경 구 (정맥 내, 근육 내 및 피하 포함), 눈 (안과), 폐 (비강 또는 구강 흡입), 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액 제, 캡슐 제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인될 수있다.
화학식 1의 화합물이 지시되는 AhR- 매개 상태를 치료 또는 예방하는 경우, 일반적으로 화합물이 포유 동물 체중 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여 량으로 투여 될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 1 일 1 회 용량 또는 1 일 2-6 회 분할 용량으로 또는 서방 형으로 제공된다. 대부분의 큰 포유 동물의 경우, 총 일일 복용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 성인 인간의 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 350 mg 일 것이다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
본 발명은 아릴 탄화수소 수용체 (AhR) 조절체 역할을 할 수 있는 화합물에 관한 것이고, 특히 AhR 길항제에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이 상기 화합물에 의해 상기 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질병 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 사용에 관한 것이다.
약어
본원 명세서 및 출원 전반에 걸쳐, 다음과 같은 약어가 사용될 수 있다.
Ac 아세틸(acetyl)
Boc tert-뷰틸옥시카보닐(tert-butyloxycarbonyl)
br broad
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)
d 이중항(doublet)
DAST (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드
((diethylamino)sulfur trifluoride)
dba 다이벤질리덴아세톤(dibenzylideneacetone)
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-켄
(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCM 다이클로로메테인(dichloromethane)
DIBAL-H 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드
(diisobutylaluminum hydride)
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)
DMAP 4-(다이메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)
DMF N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)
DMSO 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)
dppf 1,1'-bis(다이페닐포스판일)페로센
(1,1'-bis(diphenylphosphanyl) ferrocene)
EDC 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)
Et 에틸(ethyl)
Et2O 다이에틸 에터(diethyl ether)
EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)
m 다중항(multiplet)
MCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)
Me 메틸(methyl)
Ms 메테인설포닐(methanesulfonyl)
NBS N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)
NCS N-클로로석신이미드(N-chlorosuccinimide)
NIS N-이오도석신이미드(N-iodosuccinimide)
PE 석유 에터(petroleum ether)
rt 상온(room temperature)
s 단일항(singlet)
SEM 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸
(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)
t 삼중항(triplet)
TFA 트라이플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
TEA 트라이메틸아민(trimethylamine)
THF 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)
tBuXPhos 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'- 트라이아이소프로필바이페닐
(2-di-tert-butylphosphino-2
,4′',6′'-triisopropylbiphenyl)
일반적인 반응식
본원 발명의 화합물은 아래의 반응식 1로 나타낸 과정을 포함하여 이 기술분야에 알려진 방법을 조합하여 제조할 수 있다. 하기 반응식은 본원 발명의 예를 나타내기 위함이며, 본원발명을 한정하려는 것은 아니다.
반응식 1은 본원발명의 화합물을 제조하기 위한 한 경로를 나타낸 것이다. 치환된 또는 비치환된 6-클로로-3-이오도피리딘-2-아민 A-1은 트라이에틸아민의 존재하에 설폰클로라이드와 반응하여 bis 메틸설폰아마이드 A-2로 전환된다. A-2를 NaOH로 처리하면 모노 메틸설폰아마이드 A-3이 되고, A-3은 Pd/Cu(Ⅰ)로 촉매되어 적절한 치환기로 치환된 알카인과 함께 커플링/고리화 반응을 거쳐서 아자인돌 A-4이 된다. 중간체 A-5를 Boc-보호한 다음, Buchwald 아미노화 반응에 의해 아마이드 A-6로 전환된다. 중간체 A-6은 예로서 TFA에 의해 탈보호화 반응을 하여 A-7 구조의 화합물로 전환된다.
반응식 2는 본원발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 경로를 나타낸 것이다. 치환된 또는 비치환된 6-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘 B-1은 NaH및 ((클로로메톡시)메틸)트라이메틸실레인을 처리하여 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸로 보호된 중간체 B-2로 전환된다. 중간체 B-2는 -78 ℃에서 n-BuLi를 처리한 다음, 요오드를 첨가하여 요오드화 반응하여 요오드 B-3로 전환된다. B-3를 보로닉 산 또는 에스터와 스즈키 커플링(Suzuki coupling)하여 B-4 구조의 중간체를 제호할 수 있다. 아마이드와 Buchwald 아미노화 반응을 하면 B-5 구조의 중간체로 전환되고, BF3 . Et2O로 탈보호화 되어 B-6 구조의 화합물로 전환된다. 또한, B-6 구조의 화합물은 NaOH로 아마이드 가수분해하고, 카복실산으로 아마이드 커플링하여 B-8 구조의 화합물로 전환될 수 있다.
중간체1: 1-에틴일-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 ((1-Ethynyl-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene) (Int 1)
Step 1: ((3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)트라이메틸실레인 (((3-Fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)trimethylsilane) (Int 1b)
Pd(PPh3)4 (95 mg, 0.083 mmol), Cul (32 mg, 0.165 mmol), 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1a) (1.00 g, 4.13 mmol) 및 에틴일-트라이메틸실레인 (1.42 g, 14.5 mmol) in TEA (10 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 N2 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물은 건조한 상태로 농축되었고, EtOAc (20 mL)를 첨가한 뒤, 혼합물을 Celite®를 통과시켜 필터링 하였다. 여과된 액체는 건조된 상태로 농축한 뒤 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인)으로 정제하여 ((3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)트라이메틸실레인을 노란색 오일로 얻었다.
Step 2: 1-에틴일-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (1-Ethynyl-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene) (Int 1)
((3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸일)트라이메틸실레인 (Int 1b) (0.881 g, 3.39 mmol) in THF (15 mL)의 혼합물에 TBAF (5 mL, 1N in THF)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4 조건에서 건조시키고, 필터한 수 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-100% EtOAc in PE)으로 정제하여 1-에틴일-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 노란색 오일로 얻었다.
중간체 1/1: 3-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (3-Ethynyl-2-(trifluoromethyl)pyridine) (Int 1/1)
3-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)피리딘은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/2: 1-에틴일-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (1-Ethynyl-2-(trifluoromethoxy)benzene) (Int 1/2)
1-에틴일-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/3: 1-에틴일-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (1-Ethynyl-3-(trifluoromethoxy)benzene) (Int 1/3)
1-에틴일-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로모-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/4: 2-에틴일-4-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (2-Ethynyl-4-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene) (Int 1/4)
2-에틴일-4-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-브로모-4-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/5: 1-에틴일나프탈렌 (1-Ethynylnaphthalene) (Int 1/5)
1-에틴일나프탈렌은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-이오도나프탈렌을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/6: 1-에틴일-4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (1-Ethynyl-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene) (Int 1/6)
1-에틴일-4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로보-4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/7: 1-(다이플루오로메틸)-2-에틸벤젠) (1-(Difluoromethyl)-2-ethynylbenzene) (Int 1/7)
1-(다이플루오로메틸)-2-에틸벤젠)은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로모-2-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/8: 4-에틴일-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (4-Ethynyl-2,3-dihydro-1H-indene) (Int 1/8)
4-에틴일-2,3-다이하이드로-1H-인덴은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/9: 2-에틴일-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (2-Ethynyl-3-(trifluoromethyl)pyridine) (Int 1/9)
2-에틴일-3-(트라이플루오로메틸)피리딘은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/10: 1-에틴일-2-(메틸설포닐)벤젠 (1-Ethynyl-2-(methylsulfonyl)benzene) (Int 1/10)
1-에틴일-2-(메틸설포닐)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로모-2-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/11: 메틸-2-에틴일벤조에이트 (Methyl-2-ethynylbenzoate) (Int 1/11)
메틸 2-에틴일벤조에이트는 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-메틸-2-브로모벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/12: 1-(다이플루오로메틸)-3-에틴일벤젠 (1-(Difluoromethyl)-3-ethynylbenzene) (Int 1/12)
1-(다이플루오로메틸)-3-에틴일벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/13: 1-(다이플루오로메틸)-4-에틴일벤젠 (1-(Difluoromethyl)-4-ethynylbenzene) (Int 1/13)
1-(다이플루오로메틸)-4-에틴일벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-브로모-4-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/14: 4-클로로-2-에틴일-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (4-Chloro-2-ethynyl-1-(trifluoromethyl)benzene) (Int 1/14)
4-클로로-2-에틴일-1-(트라이플루오로메틸)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-브로모-4-클로로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/15: 2-에틴일-1,4-bis(트라이플루오로메틸)벤젠 (2-Ethynyl-1,4-bis(trifluoromethyl)benzene) (Int 1/15)
2-에틴일-1,4-bis(트라이플루오로메틸)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-이오도-1,4-bis(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/16: 3-에틴일퓨란-2-카바알데하이드 (3-Ethynylfuran-2-carbaldehyde) (Int 1/16)
3-에틴일퓨란-2-카발알데하이드은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 3-브로모퓨란-2-카바알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/17: 2-에틴일-4-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (2-Ethynyl-4-methyl-1-(trifluoromethyl)benzene) (Int 1/17)
2-에틴일-4-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-브로모-4-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/18: 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일벤젠 (4-Chloro-1-(difluoromethyl)-2-ethynylbenzene) (Int 1/18)
4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-브로모-4-클로로-1-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 1/19: 1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일-4-메틸벤젠 (1-(Difluoromethyl)-2-ethynyl-4-methylbenzene) (Int 1/19)
1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일-4-메틸벤젠은 중간체 1의 step 1에서 1-브로모-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 2-브로모-1-(다이플루오로메틸)-4-메틸벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2: tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2)
Step 1: N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메테인설폰아마이드 (N-(6-Chloro-3-iodopyridin-2-yl)-N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide) (Int 2b)
메테인설포닐 클로라이드 (5.5 mL, 70.9 mmol)를 0 ℃에서 6-클로로-3-이오도피리딘-2-아민 (Int 2a) (5.0 g, 19.7 mmol) in 피리딘 (50 mL) 수용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5%-100% EtOAc in DCM)로 정제하여 N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메테인설폰아마이드을 노란색 고체로 얻었다.
Step 2: N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드 (N-(6-Chloro-3-iodopyridin-2-yl)methanesulfonamide) (Int 2c)
N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메테인설폰아마이드 (Int 2b) (5.3 g, 12.9 mmol)를 NaOH 수용액 (10 w/w %, 32.5 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (32.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 물을 첨가한 뒤 시트르산 수용액을 이용하여 pH 4가 되도록 하였다. 침전된 고체를 필터한 뒤 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-100% EtOAc in DCM)로 정제하여 N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드를 노란색 고체로 얻었다.
Step 3: 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 2d)
N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드 (Int 2c) (2.33 g, 7.02 mmol), 1-에틴일-2-메틸벤젠 (1.22 g, 10.5 mmol), bis(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드 (246 mg, 0.35 mmol), 커퍼(Ⅰ) 아이다이드 (39 mg, 0.35 mmol) 및 트라이에틸아민 (3.19 g, 31.6 mmol) in DMF (25 mL)의 혼합물을 질소 하에서 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. DBU (2.5 mL)를 첨가한 뒤 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 식힌 다음 NH4Cl 수용액으로 묽히고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조된 상태로 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-10% EtOAc in PE)로 정제하여 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 노란색 고체로 얻었다.
Step 4: tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2)
6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 2d) (651 mg, 2.69 mmol) in DCM (10 mL) 혼합물에 DCM (10 mL) 용매의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (645 mg, 2.96 mmol)를 첨가하고, DMAP (33 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 실리카에 흡수시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 9:1)로 정제하여 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 노란색 고체로 얻었다.
중간체 2/1: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/1)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/2: tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/2)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-3-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/3: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/3)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신3-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/4: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/4)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/5: tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/5)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (Int 1/3)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/6: tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/6)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/7: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/7)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 2-에틴일-4-플루오로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1/4)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/8: tert-뷰틸 6-클로로-2-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(naphthalen-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/8)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일나프탈렌 (Int 1/5)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/9: tert-뷰틸 6-클로로-2-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/9)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1/6)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/10: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/10)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일벤젠 (Int 1/7)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/11: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/11)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신4-에틴일-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (Int 1/8)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/12: tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/12)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 2-에틴일-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (Int 1/9)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/13: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/13)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-2-메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/14: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/14)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-2-(메틸설포닐)벤젠 (Int 1/10)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/15: tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/15)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-(다이플루오로메틸)-3-에틴일벤젠 (Int 1/12)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/16: tert-뷰틸 6-클로로-2-(4-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(4-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/16)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(4-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-(다이플루오로메틸)-4-에틸벤젠 (Int 1/13)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/17: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(5-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/17)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 4-클로로-2-에틴일-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1/14)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/18: tert-뷰틸 2-(2,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐-6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 2-(2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/18)
tert-뷰틸 2-(2,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐-6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 2-에틴일-1,4-bis(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1/15)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/19: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(5-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/19)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 2-에틴일-4-메틸-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 1/17)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/20: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페틸)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(5-chloro-2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/20)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페틸)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일벤젠 (Int 1/18)을 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 2/21: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-
(다이플루오로메틸)-5-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(difluoromethyl)-5-methylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 2/21)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-
(다이플루오로메틸)-5-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 2의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일-4-메틸벤젠 (Int 1/19)을 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 3: 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (Int 3)
1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산 (7.0 g, 55.1 mmol) in SOCl2 (20 mL) 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 NH3/MeOH (7M, 40 mL)에 용해시키고, 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과한 후, Et2O로 추출하고 감압된 상태에서 건조하여 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 제조하였다.
중간체 3/1: 퓨로[2,3-c]피리딘-5-카복사미드 (Furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide) (Int 3/1)
퓨로[2,3-c]피리딘-5-카복사미드는 중간체 3의 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산 대신 퓨로[2,3-c]피리딘-5-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 3/2: 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복사미드 (4-Methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carboxamide) (Int 3/2)
4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복사미드는 중간체 3의 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산 대신 4-메틸-1,2,5-옥사졸-3-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 3/3: 메틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (Methyl 5-carbamoyl-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate) (Int 3/3)
메틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트는 중간체 3의 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산 대신 3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 4: 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드 (4-Methyl-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide) (Int 4)
4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (Int 4a) (900 mg, 6.38 mmol) in NH3/MeOH (7M, 15 mL) 혼합물을 65 ℃에서 봉인된 튜브에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 부피의 절반이 되도록 농축하여 침전물이 형성되었고 필터하고 Et2O로 추출한 뒤 감압된 상태에서 건조하여 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드를 제조하였다.
중간체 5: 6-클로로-1-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-1-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (Int 5)
Step 1: 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 5a)
6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 중간체 2d의 step 3에서 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고 동일하게 제조하였다.
Step 2: 6-클로로-1-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-1-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ) (Int 5)
6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 5a) (500 mg, 1.69 mmol), 포타슘 카보네이트 (350 mg, 2.54 mmol) 및 MeI (288 mg, 2.03 mmol) in THF (15 mL) 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축하고 잔여물을 역상 크로마토그래피 (c18, gradient 25-55% acetonitrile / 10 mM aqueous NH4HCO3)로 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 흰색 고체로 얻었다.
중간체 6: 메틸 2-(6-클로로-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조네이트 (Methyl 2-(6-chloro-1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoate) (Int 6)
N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)메테인설폰아마이드 (1.00 g, 3.01 mmol) (Int 2c), 메틸 2-에틴일벤조네이트 (510 mg, 3.19 mmol), bis(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드 (114 mg, 0.16 mmol), 커퍼(Ⅰ) 아이오다이드 (30 mg, 0.16 mmol) 및 TEA (1.45 g, 14.38 mmol) in DMF (15 mL)의 혼합물을 질소 하에서 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 묽히고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4하에서 건조하고, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (gradient 5-100 % EtOAc in PE)로 여과하여 메틸 2-(6-클로로-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조네이트를 노란색 고체로 얻었다.
중간체 7: 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Ethyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (Int 7)
1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트 (Int 7a) (700 mg, 4.167 mmol) in aqueous NH3 (25%, 10 mL) 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 만들어진 침전물을 여과한 후, 물로 워싱한 뒤 건조하여 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
중간체 8: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(difluoromethyl)furan-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 8)
Step 1: 3-(6-클로로-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)퓨란-2-카바알데하이드 (3-(6-Chloro-1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)furan-2-carbaldehyde) (Int 8a)
N-(6-클로로-3-이오도피리딘-2-일)메테인설폰아미드 (Int 2c) (692 mg, 2.08 mmol), 3-에틴일퓨란-2-카바알데하이드 (Int 1/16) (300 mg, 2.50 mmol), bis(트라이페닐포스피린) 팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드 (73 mg, 0.10 mmol), 커퍼(Ⅰ) 아이오다이드 (20 mg, 0.10 mmol) and TEA (947 mg, 9.37 mmol) in DMF (20 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 식힌 다음 NH4Cl로 묽혔다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4하에서 건조한 다음, 여과하고 건조한 상태로 농축시겼다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:10)로 정제하여 3-(6-클로로-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)퓨란-2-카바알데하이드를 노란색 고체로 얻었다.
Step 2: 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-(difluoromethyl)furan-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 8b)
0 ℃에서 DAST (411 mg, 4.62 mmol)를 3-(6-클로로-2-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)퓨란-2-카바알데하이드 (Int 8a) (300 mg, 0.92 mmol) in 다이클로로메테인 (10 mL) 혼합물에 첨가한 뒤, 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조한 상태로 농축시켜서 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 노란색 고체로 얻었다.
Step 3: 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-(difluoromethyl)furan-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 8c)
6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 8b) (165 mg, 0.48 mmol) in DMF (1.5 mL) 혼합물에 DBU (1 mL)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 묽히고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4하에서 건조하고, 필터한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:8)로 정제하여 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 노란색 고체로 얻었다.
Step 4: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(difluoromethyl)furan-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 8)
6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 8c) (120 mg, 0.45 mmol)을 DCM (2 mL)에 현탁시켰다. DCM (1 mL)에 용해된 Boc2O (345 mg, 1.58 mmol)를 첨가한 뒤 DMAP (10 mg)를 첨가하였다. 이산화탄소의 방출이 중지된 후, 혼합물을 실리카에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM = 1:10)로 정제하여 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다.
중간체 9: 2-(2-(다이플루오로메틸-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사포로레인 (2-(2-(Difluoromethyl)-5-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (Int 9)
2-브로모-1-(다이플루오로메틸)-4-플루오로벤젠 (73 g, 0.287 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5',-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-다이옥사보로레인) (88 g, 0.345 mol), Pd(dppf)Cl2 (10.4 g, 0.014 mol), KOAc (95.8 g, 0.978 mol) in 1,4-다이옥세인 (700 mL) 및 DMSO (30 mL) 혼합물을 N2 하에서 85 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (250 mL)로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 브라인(brine)으로 워싱하고, 무수 Na2SO4하에서 건조시킨 후, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 PE로 용출시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 2-(2-(다이플루오로메틸-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사포로레인를 노란색 오일로 얻었다.
중간체 20: 6-클로로-2-(2-사이클로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-cyclopropylphenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 20)
Step 1: 6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
(6-Chloro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 20b)
0 ℃에서 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20.0 g, 131 mmol) in DMF (30 mL) 용액에 NaH (7.88 g, 197 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. SEMCl (32.8 g, 197 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 묽히고, DCM (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4하에서 건조하고, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20:1)로 정제하여 6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 노란색 오일로 얻었다.
Step 2: 6-클로로-2-이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 20c)
-78 ℃에서 6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 20b) (20.0 g, 0.071 mol) in THF (300 mL) 용액에 n-BuLi (42.4 mL, 2.5 M in 헥세인, 0.106 mol)를 첨가한 뒤, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 -30 ℃에서 I2 (23.3 g, 0.092 mol) in THF (40 mL)를 첨가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가한 뒤 DCM (3 x 600 mL)로 혼합물을 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4하에서 건조한 후, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/E = 100:1)로 정제하여 6-클로로-2-이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 갈색 고체로 얻었다.
Step 3: 6-클로로-2-(2-사이틀로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-cyclopropylphenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 20)
6-클로로-3-이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 20c) (450 mg, 1.1 mmol), 2-(2-사이클로프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (350 mg, 1.43 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (304 mg, 2.2 mmol) in 1,4-다이옥세인 (6 mL) 혼합물을 85 ℃에서 N2 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 혼합물을 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4하에서 건조시키고, 여과한 뒤 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA =100:1)로 정제하여 6-클로로-2-(2-사이틀로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 노란색 오일로 얻었다.
중간체 20/1 내지 20/8
하기의 중간체들은 적절한 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 빌딩 블록을 이용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조되었다.
| Int. # | 스즈키 커플링 빌딩 블록 | 구조 |
| Int 20/1 |
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| Int 20/2 |
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| Int 20/3 |
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| Int 20/4 |
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| Int 20/5 |
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| Int 20/6 |
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| Int 20/7 |
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| Int 20/8 |
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중간체 21: 3,6-다이클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3,6-Dichloro-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 21)
6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 20/4) (205 mg, 0.46 mmol) in DMF (2 mL) 용액에 NCS (81 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후, 잔여물을 컬럼 그로마토그래피 (gradient MeCN/H2O = 5% to 95%)로 정제하여 3,6-다이클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 흰색 고체로 얻었다.
중간체 22: 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-3-fluoro-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 22)
Step 1: 6-클로로-3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-3-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 22a)
6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 20a) (2.0 g, 13.16 mmol) in DMF (8 mL) 및 아세토나이트릴 (20 mL) 용액에 상온, N2 기체 하에서 Selectfluor (6.96 g, 19.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 묽히고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 하에서 건조시키고, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 49:1)로 정제하여 6-클로로-3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 흰색 고체로 얻었다.
Step 2: 6-클로로-3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-3-fluoro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 22b)
0 ℃에서 6-클로로-3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 22a) (300 mg, 1.77 mmol) in DMF (3 mL)용액에 NaH (142 mg, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후 SEMCl (442 mg, 2.65 mmol)를 첨가하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 49:1)로 정제하여 6-클로로-3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 노란색 오일로 얻었다.
Step 3: 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6-Chloro-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-3-fluoro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine) (Int 22)
6-클로로-3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 22b) (160 mg, 0.533 mmol), 1-브로모-2-(다이플루오로메틸)벤젠 (133 mg, 0.64 mmol) 및 PPh3 (8 mg, 0.03 mmol) in DMF (2 mL) 수용액에 Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol) 및 KOAc (105 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃, N2 기체 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 뒤 잔여물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 여과된 액체를 건조한 상태로 농축시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 49:1)를 이용하여 정제하여 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 노란색 오일로 얻었다.
중간체 23: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 ( tert-Butyl 6-chloro-2-(5-cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 23)
Step 1: 5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)아닐린 (5-Cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)aniline) (Int 23b)
Pd(dppf)Cl2 (613 mg, 0.84 mmol)를 5-브로보-2-(트라이플루오로메틸)아닐린 (Int 23a) (2.00 g, 8.37 mmol), 사이클로프로필보론산 (929 mg, 12.56 mmol) 및 Na2CO3 (1.77 g, 16.70 mmol) in 다이옥세인 (25 mL)의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (0-2% EtOAc in PE)로 정제하여 5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)아닐린를 노란색 오일로 얻었다.
Step 2: 2-브로모-4-사이클로프로필-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (2-Bromo-4-cyclopropyl-1-(trifluoromethyl)benzene) (Int 23c)
tert-뷰틸 나이트릴 (1.69 g, 16.41 mmol)을 5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)아닐린 (Int 23b) (1.10 g, 5.47 mmol) in CH3CN (50 mL) 용액에 빠르게 첨가하고, 혼합물을 N2 기체하에서 2분 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물에 CuBr2 (3.02 g, 13.66 mmol)을 첨가한 뒤, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조한 상태로 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (0-2% DCM in PE)로 정제하여 2-브로모-4-사이클로프로필-1-(트라이플루오로메틸)벤젠를 무색의 오일로 얻었다.
Step 3: ((5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)트라이메틸실레인 (((5-Cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)trimethylsilane) (Int 23d)
Pd(PPh3)4 (307 mg, 0.26 mmol) 및 CuI (101 mg, 0.53 mmol) in TEA (20 mL) 혼합물에 2-브로모-4-사이클로프로필-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 23c) (1.40 g, 5.28 mmol) 및 에틴일 트라이메틸실레인 (1.82 g, 18.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 뒤 EtOAc (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 Celite®을 통해 여과하였다. 여과된 액체를 건조한 상태로 농축시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 ((5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)트라이메틸실레인을 무색의 오일로 얻었다.
Step 4: 4-사이클로프로필-2-에틴일-1-(트라이플루오로메틸)벤젠 (4-Cyclopropyl-2-ethynyl-1-(trifluoromethyl)benzene) (Int 23e)
((5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)트라이메틸실레인 (Int 23d) in MeOH (5 mL) 용액에 K2CO3 (582 mg, 4.22 mmol)를 첨가하고, 혼합뮬을 상온에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 다이에틸 에터 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4하에서 건조시키고, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켜서 4-사이클로프로필-2-에틴일-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 얻었다.
Steps 5-6: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(5-cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 23)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 중간체 2의 step 3 및 step 4에서 step 3의 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 4-사이클로프로필-1-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (Int 23e)을 사용한 것을 제외하고 동일하게 제조하였다.
중간체 23/1: tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(5-ethyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 23/1)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 중간체 23의 step1에서 사이클로프로필보론산 대신 1-에틸보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 24: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(difluoromethyl)-4,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 24)
Step 1: 4,5-다이플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데하이드 (4,5-Difluoro-2-((trimethylsilyl)ethynyl)benzaldehyde) (Int 24b)
Pd(PPh3)4 (260 mg, 0.23 mmol), Cul (43 mg, 0.23 mmol), 2-브로모-4,5-다이플루오로벤즈알데하이드 (1.00 g, 4.50 mmol) 및 에틴일 트라이메틸실레인 (1.55 g, 15.80 mmol) in TEA (10 mL) 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후, EtOAc (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 Celite® 패드를 통과시켜 여과하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-30% EtOAc in PE)로 정제하여 4,5-다이플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데하이드를 노란색 오일로 얻었다.
Step 2: ((2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)에틴일)트라이메틸실레인 (((2-(Difluoromethyl)-4,5-difluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane) (Int 24c)
4,5-다이플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데하이드 (Int 24b) (1.67 g, 7.00 mmol) in DCM (10 mL) 용액에 0 ℃에서 DAST (2.25 g, 14.00 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4 하에서 건조한 뒤 여과하고 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-30% EtOAc in PE)로 정제하여 ((2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)에틴일)트라이메틸실레인을 노란색 오일로 얻었다.
Step 3: 1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일-4,5-다이플루오로벤젠 (1-(Difluoromethyl)-2-ethynyl-4,5-difluorobenzene) (Int 24d)
((2-다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)에틴일)트라이메틸실레인 (Int 24c) (1.30 g, 5.00 mmol) in MeOH (2 mL) 용액에 K2CO3 (1.38 g, 10.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 다이에틸 에터 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4 하에서 건조한 뒤 여과하고 건조한 상태로 농축시켜 1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일-4,5-다이플루오로벤젠를 얻었다.
Steps 4-5: tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-2-(2-(difluoromethyl)-4,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 24)
tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3b]피리딘-1-카복실레이트를 중간체 2의 step 3 및 4에서 step 3의 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-(다이플루오로메틸)-2-에틴일-4,5-다이플루오로벤젠 (Int 24d)을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
중간체 25: tert-뷰틸 6-클로로-5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-5-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 25)
Step 1: 6-클로로-3-아이오도-5-메틸피리딘-2-아민 (6-Chloro-3-iodo-5-methylpyridin-2-amine) (Int 25b)
NIS (5.30 g, 23.56 mmol)을 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민 (Int 25a) (2.50 g, 17.60 mmol) in THF (30 mL) 혼합물에 첨가한 후 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 24시간 동안 가열한 후 추가로 NIS (5.30 g, 23.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 식힌 다음 건조한 상태로 농축시켰다. 물 (30 mL)을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)를 이용하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4 하에서 건조한 후 여과하고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (gradient 0 - 50 % EtOAc in PE)로 정제하여 6-클로로-3-아이오도-5-메틸피리딘-2-아민를 흰색 고체로 얻었다.
Steps 2-5: tert-뷰틸 6-클로로-5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-chloro-5-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (Int 25)
tert-뷰틸 6-클로로-5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 중간체 2의 step 1 내지 4에서 step 1의 6-클로로-3-아이오도피리딘-2-아민 대신 6-클로로-3-아이오도-5-메틸피리딘-2-아민을 사용하고, step 3의 1-에틴일-2-메틸벤젠 대신 1-에틴일-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
실시예 1: 1-메틸-N-(2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1)
Step 1: tert-뷰틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드)-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이드 (tert-Butyl 6-(1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (1a)
Pd2(dba)3 (460 mg, 0.50 mmol)를 t-BuOH (6.0 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물을 용매로 한 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) (340 mg, 0.99 mmol), 포타슘 포스페이트 (693 mg, 3.28 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (250 mg, 2.0 mmol) 및 tBuXPhos (300 mg, 0.70 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 90 ℃에서 마이크로파 (microwave irradiation)를 조사하여 가열하였다. 혼합물을 여과한 뒤 잔여물을 DCM (20 ml)로 워싱하였다. 여과된 액체를 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-100% EtOAc in PE)로 정제하여 1-메틸-N-(2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드를 노란색 오일로 얻었다.
Step 2: 1-메틸-N-(2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1)
tert-뷰틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드)-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (1a) (314 mg, 0.73 mmol) in DCM (10 mL) 혼합물에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 상온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 수용성 NaHCO3 용액으로 묽혔다. 수용성 층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Mg2SO4 하에서 건조시키고, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (gradient 5-100% EtOAc in PE)로 정제하여 1-메틸-N-(2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H). (ESI): m/z 332.2 [M+H]+.
실시예 1/1: 1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1/1)
1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드를 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.82 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 385.9 [M+H]+.
실시예 1/2: 1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1/2)
1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드를 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/2)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 385.9 [M+H]+.
실시예 1/3: 1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1/3)
1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드를 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.91 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 -7.85 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 386.9 [M+H]+.
실시예 1/4: 1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1/4)
1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/4)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.89 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 401.9 [M+H]+.
실시예 1/5: 1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide) (1/5)
1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/5)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.05 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd J 1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.54 ( s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 401.9 [M+H]+.
실시예 1/6: 1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/6)
1-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 386.9 [M+H]+.
실시예 1/7: N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피콜린-아마이드 (N-(2-(2-(Trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl) picolin-amide) (1/7)
N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피콜린-아마이드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 피콜린아마이드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.95 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 3H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7-79 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 6.57 (s, 1H). (ESI): m/z 382.9 [M+H]+.
실시예 1/8: 2-플루오로-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)벤즈아마이드 (2-Fluoro-N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)benzamide) (1/8)
2-플루오로-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)벤즈아마이드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 2-플루오로벤자미드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.89 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.36- 7.32 (m, 2H), 6.54 (s, 1H). (ESI): m/z 399.9 [M+H]+.
실시예 1/9: 4-플루오로-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)벤즈아마이드 (4-Fluoro-N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)benzamide) (1/9)
4-플루오로-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)벤즈아마이드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 4-플루오로벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.82 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.54 (s, 1H). (ESI): m/z 399.9 [M+H]+.
실시예 1/10: N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)니코틴아마이드 (N-(2-(2-(Trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl) nicotinamide) (1/10)
N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)니코틴아마이드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 니코틴아마이드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.85 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 6.55 (s, 1H). (ESI): m/z 382.9 [M+H]+.
실시예 1/11: N-(2-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(3-Fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/11)
N-(2-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/6)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.09 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+.
실시예 1/12: N-(2-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(5-Fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/12)
N-(2-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸6-클로로-2-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/7)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.08 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+.
실시예 1/13: 1-메틸-N-(2-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(naphthalen-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/13)
1-메틸-N-(2-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/8)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.14 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.24 (s, 3H). (ESI): m/z 369.1 [M+H]+.
실시예 1/14: N-(2-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(4-Fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/14)
N-(2-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/9)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+.
실시예 1/15: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/15)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/10)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.11 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). 369.2 (ESI): m/z [M+H]+.
실시예 1/16: N-(2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/16)
N-(2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/11)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.92 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H). (ESI): m/z 359.2 [M+H]+.
실시예 1/17: 1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/17)
1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/12)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.18 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.97 (s, J = 2.8 Hz), 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 388.1 [M+H]+.
실시예 1/18: N-(2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 ( N-(2-(2-Methoxyphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/18)
N-(2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 1-메틸-N-(2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/13)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). (ESI): m/z 349.1 [M+H]+.
실시예 1/19: N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카복사미드 ( N-(2-(2-(Trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide) (1/19)
N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 퓨로[2,3-c]피리딘-5-카복사미드 (Int 3/1)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.93 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.57 (s, 1H). (ESI): m/z 423.1 [M+H]+.
실시예 1/20: 4-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복사미드 (4-Methyl-N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxamide) (1/20)
4-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복사미드 (Int 3/2)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
실시예 1/21: 4-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드 (4-Methyl-N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide) (1/21)
4-메틸-N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드 (Int 4)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). (ESI): m/z 387.1 [M+H]+.
실시예 1/22: N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이미다졸[1,5-a]피리딘-3-카복사미드 (N-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide) (1/22)
N-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이미다졸[1,5-a]피리딘-3-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복사미드를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.97 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.46-9.44 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.82-7.66 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 6.57 (s, 1H). (ESI): m/z 422.2 [M+H]+.
실시예 1/23: 1-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(2-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/23)
1-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/14)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.98 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). (ESI): m/z 397.0 [M+H]+.
실시예 1/24: N-(2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(3-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/24)
N-(2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 1-메틸-N-(2-(2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/15)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.26 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19-8.06 (m, 4H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.20-6.98 (m, 2H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 369.1 [M+H]+.
실시예 1/25: N-(2-(4-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(4-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/25)
N-(2-(4-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(4-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/16)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 2H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 369.1 [M+H]+.
실시예 1/26: N-(2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(5-Chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/26)
N-(2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/17)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
The title compound was prepared similar as described for Example 1 using in step 1 tert-butyl 6-chloro-2-(5-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate (Int 2/17) in place of tert-butyl 6-chloro-2-(o-tolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate (Int 2) and 1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide (Int 3) in place of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H), 6.65 (s, 1H) , 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 421.1 [M+H]+.
실시예 1/27: N-(2-(5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(5-Cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/27)
N-(2-(5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 23)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.99 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H). (ESI): m/z 427.1 [M+H]+.
실시예 1/28: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)-4,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/28)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 24)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.16 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.17 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+.
실시예 1/29: N-(2-(5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(5-Ethyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/29)
N-(2-(5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-에틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 23/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.00 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). (ESI): m/z 415.1 [M+H]+.
실시예 1/30: N-(2-(2,5-Bis(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-6-카복사미드 (N-(2-(2,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/30)
N-(2-(2,5-Bis(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-6-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 2-(2,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)-6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/18)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.15 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 455.0 [M+H]+.
실시예 1/31: 1-메틸-N-(5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(5-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (31)
1-메틸-N-(5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-5-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 25)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.96 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). (ESI): m/z 401.1 [M+H]+.
실시예 1/32: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)furan-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/32)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 8)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.10 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-7.88 (m, 3H), 7.37 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 359.1 [M+H]+.
실시예 1/33: 1-메틸-N-(2-(5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(2-(5-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/33)
1-메틸-N-(2-(5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/19)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.99 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). (ESI): m/z 401.0 [M+H]+.
실시예 1/34: N-(2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(5-Chloro-2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/34)
N-(2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/20)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.18 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.17 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 403.1 [M+H]+.
실시예 1/35: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)-5-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)-5-methylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (1/35)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)-5-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/21)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.07 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). (ESI): m/z 383.1 [M+H]+.
실시예 2: 1-메틸-N 5-(2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-피라졸-3,5-다이카복사미드 (1-Methyl-N 5-(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide) (2)
Step 1: tert-뷰틸 6-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 6-(3-(methoxycarbonyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (2a)
tert-뷰틸 6-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트는 실시예 1의 step 1 (1a)에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2) 대신 tert-뷰틸 6-클로로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 2/1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 메틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (Int 3/3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
Step 2: 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산 (1-Methyl-5-((2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) (2)
tert-뷰틸 6-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (2a) (160 mg, 0.29 mmol) in NH3/MeOH (7M, 15 mL) 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.88 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.17(s, 3H). (ESI): m/z 429.1 [M+H]+.
실시예 3: 1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (1-Methyl-N-(1-methyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (3)
1-메틸-N-(1-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 1의 step 1에서 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 1) 대신 6-클로로-1-메틸-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 5)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). (ESI): m/z 401.1 [M+H]+.
실시예 4: N-(2-(2-사이클로프로필페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-Cyclopropylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (4)
Step 1: N-(2-(2-사이클로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-Cyclopropylphenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (4a)
6-클로로-2-(2-사이클로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 20) (180 g, 0.45 mmol), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3) (127 mg, 1.00 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol), tBuXPhos (200 mg) and Pd2(dba)3 (200 mg) in DMF (4 mL) 혼합물을 135 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 묽히고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시킨 다음, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 정제한 뒤 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 15:1)로 정제하여 N-(2-(2-사이클로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 노란색 오일로 얻었다.
Step 2: N-(2-(2-사이클로프로필페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-Cyclopropylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (4)
N-(2-(2-사이클로프로필페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (4a) (120 mg, 0.245 mmol) in DCM (5 mL)의 혼합물에 BF3 . Et2O (2 mL)를 첨가한 뒤 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 묽히고 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, KOH를 이용하여 pH를 pH = 11로 조절하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 하에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 정제한 뒤 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1)로 정제하여 N-(2-(2-사이클로프로필페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 11.92 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H) , 0.72-0.71 (m, 2H). (ESI): m/z 359.0 [M+H]+.
실시예 4/1 내지 4/9
하기 실시예들은 적절한 카복사미드 빌딩 블록과 중간체들을 사용하여 실시에 4와 유사하게 제조하였다.
| # | Int. # | 구조 | 분석 데이터 |
| 4/1 |
Int 20/1,
 |
 |
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.01 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (ESI): m/z 349.0 [M+H]+. |
| 4/2 |
Int 20/2,
 |
 |
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.28 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.18 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 344.0 [M+H]+. |
| 4/3 |
Int 20/3,
 |
 |
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 362.1 [M+H]+. |
| 4/4 |
Int 20/4,
 |
 |
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52 (s, 1H),7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.05 (s, 3H). (ESI): m/z 368.0 [M+H]+. |
| 4/5 |
Int 21,
 |
 |
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 6.69 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 3H). (ESI): m/z 402.9 [M+H]+. |
|
4/6
|
Int 22,
 |
 |
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 6.83 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H). (ESI): m/z 386.8 [M+H]+. |
| 4/7 |
Int 20/4
 |
 |
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.13 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.16 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H). (ESI): m/z 383.0 [M+H]+. |
| 4/8 |
Int 20/7,
 |
 |
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.11 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 412.1 [M+H]+. |
| 4/9 |
Int 20/8,
 |
 |
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.17 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 386.8 [M+H]+. |
실시예 5: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide) (5)
Step 1: 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine) (5a)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (실시예 1/15) (0.20 g, 0.534 mmol) in MeOH (5 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물에 NaOH (0.217 g, 5.43 mmol)를 첨가한 뒤, 혼합물을 2시간 동안 가열하면서 교반시켰다. 혼합물을 상온으로 식힌 후 물 (50 mL)로 묽히고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 하에서 건조시키고, 여과한 후 건조한 상태로 농축시켜 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민를 얻었다.
Step 2: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide) (5)
2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-아민 (5a) (0.14 g, 0.54 mmol) 및 3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 (0.102 g, 0.81 mmol) in DMF (3 mL)의 혼합물에 HATU (0.41 g, 1.08 mmol) 및 DIPEA (0.140 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 묽히고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시킨 후, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 정제한 뒤 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 11.87 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.04- 8.00 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). (ESI): m/z 368.0 [M+H]+.
실시예 5/1 내지 5/2
하기 실시예들은 적절한 카복실산 빌딩 블록들을 사용하여 실시에 5와 유사하게 제조하였다.
| # | 빌딩 블록 | 구조 | 분석 데이터 |
| 5/1 |
 |
 |
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.68 (s, 3H). (ESI): m/z 369.0 [M+H]+. |
| 5/2 |
 |
 |
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.02 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.86 (s, 3H). (ESI): m/z 384.9 [M+H]+. |
실시예 6: 2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산 (2-(6-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoic acid) (6)
Step 1: 메틸 2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (Methyl 2-(6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoate) (6a)
메틸 2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트는 실시예 1에서 step 1 (1a)의 tert-뷰틸 6-클로로-2-(o-tolyl
-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (Int 1) 대신 메틸 2-(6-클로로-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (Int 6)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
Step 2: 2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산 (2-(6-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoic acid) (6)
2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (6a) (100 mg, 0.22 mmol) in THF (5 mL)의 혼합물에 NaOH (10% solution in H2O, 5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 HCl 수용액을 이용하여 pH = 4로 조절하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, 잔여물을 HPLC로 정제하여 2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.95 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.1 [M+H]+.
실시예 7: N-(2-(2-카바모일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-Carbamoylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (7)
2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 6) (80 mg, 0.22 mmol) in DMF (5 mL)의 혼합물에 HATU (126 mg, 0.33 mmol), DIPEA (30 mg, 0.44 mmol) 및 NH4Cl (15 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 HLPC로 정제하여 N-(2-(2-카바모일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.93 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-7.85 (m, 3H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 362.1 [M+H]+.
실시예 8: N-(2-(2-(다이메틸카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Dimethylcarbamoyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (8)
메틸 2-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-(메틸설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (6a) (100 mg, 0.22 mmol) in MeOH (1 mL)의 혼합물에 NHMe2 (1M solution in MeOH, 10 mL)를 첨가한 뒤, 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 HLPC로 정제하여 N-(2-(2-(다이메틸카바모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.56-7.31 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). (ESI): m/z 390.2 [M+H]+.
실시예 9: 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산 (-Methyl-5-((2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl) carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) (9)
Step 1: 메틸 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (ethyl 1-methyl-5-((2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl) carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate) (9a)
tert-뷰틸 6-(3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (2a) (150 mg, 0.27 mmol) in DCM (5 mL)의 혼합물에 TFA (5 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 HPLC로 정제하여 메틸 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다.
Step 2: 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산 (1-Methyl-5-((2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl) carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) (9)
메틸 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (9a) (111 mg, 0.25 mmol)를 NaOH (10%, 2 mL) 수용액 및 THF (2 mL)의 혼합물에 녹인 후, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시켰다. 물을 첨가한 후 시트르산 용액을 이용하여 pH = 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과한 후 건조시켜 1-메틸-5-((2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.90 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.84 -7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.19 (s, 3H). (ESI): m/z 430.1 [M+H]+.
실시예 10: N-(3-브로모-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Bromo-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (10)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (실시예 1/15) in DMF (4 mL)의 혼합물에 -60 ℃ 내지 -55 ℃의 온도에서 NBS (39 mg, 0.217 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 묽히고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 하에서 건조시킨 후, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 HPLC로 정제하여 N-(3-브로모-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.89 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 446.9 [M+H]+.
실시예 10/1: N-(3-브로모-2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Bromo-2-(5-chloro-2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (10/1)
N-(3-브로모-2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드는 실시예 10의 step 1에서 N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (실시예 1/15) 대신에 N-(2-(5-클로로-2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (실시예 1/34)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.48 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 2H), 7.86-7.71 (m, 3H), 6.89 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 481.0 [M+H]+.
실시예 11: N-(3-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Chloro-2-(2-(difluoromethyl)-5-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (11)
N-(2-(2-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (실시예 4/9) (105 mg, 0.272 mmol) in DMF (4 mL)의 혼합물에 NCS (36 mg, 0.272 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 HPLC로 정제하여 N-(3-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ ppm 12.40 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 6.92 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H). (ESI): m/z 421.0 [M+H]+.
실시예 12: 3-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피라졸[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산 (3-(6-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoic acid) (12)
Step 1: 메틸 3-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (Methyl 3-(6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoate) (12a)
3-(6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (Int 20/5) (250 mg, 0.72 mmol), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3) (137 mg, 1.082 mmol), K2CO3 (298 mg, 2.63 mmol), tBuXPhos (300 mg) 및 Pd2(dba)3 (300 mg) in DMF (5 mL)의 GHSGKQANF을 140 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 묽히고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 하에서 건조시키고, 여과한 후 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1)로 정제하여 메틸 3-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트를 노란색 고체로 얻었다.
Step 2: 3-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산 (3-(6-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoic acid) (12)
메틸 3-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (12a) (0.50 g, 0.99 mmol) in DCM (3 mL)의 혼합물에 BF3 . Et2O (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 묽히고 농축하였다. 잔여물을 MeOH (10 mL)에 용해시킨 후, 10% aqueous KOH를 이용하여 pH = 11로 조정하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)로 묽히고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 하에서 건조시키고, 여과한 후 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 3-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.27 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.0 [M+H]+.
실시예 12/1: 4-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산 (4-(6-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoic acid) (12/1)
4-(6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조산은 실시예 12의 step 1에서 메틸 3-(6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (Int 20/5) 대신 메틸 4-(6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (Int 20/6)를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.1 [M+H]+.
실시예 13: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-N,1-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (13)
Step 1: tert-뷰틸 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (tert-Butyl 2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-6-(N,1-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate) (13a)
tert-뷰틸 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (실시예 1/15 step 1의 중간체) (300 mg, 0.64 mmol), Cs2CO3 (313 mg, 0.96 mmol) 및 MeI (109 mg, 0.77 mmol) in DMF (10 mL)의 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 HPLC로 정제하여 tert-뷰틸 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다.
Step 2: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-N,1-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (13)
tert-뷰틸 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (13a) (250 mg, 0.52 mmol) in DCM (5 mL)의 혼합물에 TFA (2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. tert-뷰틸 2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (13a) (250 mg, 0.52 mmol) in DCM (5 mL)의 혼합물에 TFA (2.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시킨 후 잔여물을 HLPC로 정제하여 N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.25-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). (ESI): m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 14: N-(3-사이아노-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Cyano-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (14)
Step 1: N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(2-(2-(Difluoromethyl)phenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (14a)
6-클로로-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Int 20/4) (20 g, 49 mmol), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (Int 3) (12.4 g, 98 mmol), K2CO3 (13.5 g, 98 mmol), tBuXPhos (12.0 g) 및 Pd2(dba)3 (12.0 g) in DMF (200 mL)의 혼합물을 135 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1000 mL)로 묽히고, DCM (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시킨 후, 여과하고 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20:1)로 정제하여 N-(2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 노란색 고체로 얻었다.
Step 2: N-(3-브로모-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Bromo-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (14b)
N-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (14a) (220 mg, 0.44 mmol) in DMF (10 mL)의 혼합물에 -60 ℃ 내지 -55 ℃에서 NBS (79 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 묽히고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시킨 후, 여과한 뒤 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 6:1)로 정제하여 N-(3-브로모-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
Step 3: N-(3-사이아노-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Cyano-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (14c)
N-(3-브로모-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (14b) (150 mg, 0.26 mmol), zinc cyanide (92 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.13 mmol) in DMF (6 mL)의 혼합물을 N2 하에서 125 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 식힌 후 물로 묽혔다. 혼합물을 DCM (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시킨 후, 여과한 뒤 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:1)로 정제하여 N-(3-사이아노-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 노란색 고체로 얻었다.
Step 4: N-(3-사이아노-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (N-(3-Cyano-2-(2-(difluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carboxamide) (14)
N-(3-사이아노-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드 (14c) (110 mg, 0.21 mmol) in DCM (3 mL)의 혼합물에 BF3 . Et2O (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 묽히고 건조한 상태로 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (10 mL)에 녹인 뒤 10% KOH 수용액을 이용하여 pH = 11로 조정하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 묽히고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 하에서 건조시킨 후, 여과한 뒤 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 N-(3-사이아노-2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 13.11 (s, 1H), 10.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.04 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H). (ESI): m/z 394.1 [M+H]+.
생물학적 분석
HepG2 세포에서 AhR 의 루시퍼레이즈 리포터 분석(luciferase reporter assay)
인간 CYP1A1 유전자의 프로모터 영역의 일부가 Photinus pyralis Firefly Luciferase 유전자 앞의 인간 HepG2 간세포 (DSZM#ACC 180) 게놈에 안정적으로 통합되는 안정한 세포계 (HepG2 CYP1A1-LUC)가 사용되었다. 인간 CYP1A1 promoter의 일부를 포함하는 1210 bp fragment을 Lightswitch Clone S714555 (SwitchGearGenomics)로부터 SacI 및 BglII 제한 소화(restriction digestion)를 통해 분리하고, Firefly Luciferase 유전자 앞 pGL4.30 (Promega # E8481)의 SacI 및 BglII 부위에 삽입하였다. 생성된 벡터를 NotI로 선형화하고, HepG2 세포 (DSMZ#ACC 180)로 형질 간염시키고 250μg/ml Hygromycin B로 선택된 안정하게 형질 감염된 클론을 수득하였다. 반복적인 서브 클로닝 라운드 및 AhR 작용제 자극 후 강하게 조절된 루시페라제 활성에 대한 테스트 후, 안정적인 클론 HepG2 CYP1A1-Luc 세포계를 선택하였다.
HepG2 CYP1A1-Luc 세포는 세포의 성장 배지에 첨가된, 강력한 AhR 작용제를 통해 증가될 수 있거나, 강력한 AhR 길항제를 통해 감소될 수 있는 기저 루시페라제 활성을 발현한다.
이 세포계로 수행된 전형적인 리포터 분석에서, 세포는 96-well플레이트에서 성장하고 AhR 조절제는 8.6% 태아 송아지 혈청이 보충된 RPMI-1640 배지 (Sigma #R7509)의 연속 희석으로 성장 배지(Sigma F7524)로 적정 및 외인성 AhR 작용제 또는 10 nM의 강력한 AhR 작용제 VAF347 (Calbiochem #182690)를 함유하지 않는다. 세포를 18시간 동안 추가로 배양하고, 루시퍼라제 활성은 BMG Labtech의 LUMIstar Optima microplate Luminometer를 사용하여 D-루시페린 및 ATvP를 함유하는 완충액 중의 세포 추출물로부터 결정된다.
실시예 화합물의 AhR 길항제 효력을 아래 표 1에 나타내었다. (A = IC50 < 100 nM, B = IC50 100 nM - 1 μM, C = IC50 > 1 μM)
| 실시예 # | AhR 효력 |
| 1 | A |
| 1/1 | A |
| 1/2 | B |
| 1/3 | B |
| 1/4 | C |
| 1/5 | C |
| 1/6 | A |
| 1/7 | A |
| 1/8 | A |
| 1/9 | A |
| 1/10 | B |
| 1/11 | A |
| 1/12 | A |
| 1/13 | A |
| 1/14 | A |
| 1/15 | A |
| 1/16 | A |
| 1/17 | C |
| 1/18 | B |
| 1/19 | B |
| 1/20 | A |
| 1/21 | B |
| 1/22 | A |
| 1/23 | C |
| 1/24 | A |
| 1/25 | A |
| 1/26 | A |
| 1/27 | A |
| 1/28 | A |
| 1/29 | A |
| 1/30 | A |
| 1/31 | B |
| 1/32 | A |
| 1/33 | A |
| 1/34 | A |
| 1/35 | A |
| 2 | B |
| 3 | B |
| 4 | A |
| 4/1 | A |
| 4/2 | B |
| 4/3 | B |
| 4/4 | A |
| 4/6 | B |
| 4/7 | A |
| 4/8 | A |
| 4/9 | A |
| 5 | B |
| 5/1 | A |
| 5/2 | A |
| 6 | C |
| 7 | B |
| 8 | C |
| 12/1 | C |
| 14 | A |
Claims (22)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
상기 A는 6 또는 10 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환이거나, 또는 할로겐, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, C(O)N(Ra)2, 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3종의 치환체가 치환된 아릴 및 헤테로아릴이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐이 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고, 또는
상기 아릴 또는 헤테로아릴에 치환된 두 개의 치환체가 함께 연결되어 5 원자의 포화된 카보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 카보사이클릭 고리는 비치환된 카보사이클릭 고리이고;
상기 B는 6 원자의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 9 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환이거나, 또는 할로겐, C1-6-알킬, C(O)ORa, 및 C(O)N(Ra)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2종의 치환체가 치환된 아릴 및 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3는 수소, 할로겐, C1-3-알킬 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
Rb는 수소 또는 C1-6-알킬이다).
- 제1항에 있어서,
상기 Rb는 수소인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 A는,
할로겐, C1-6-알킬, 할로C1-6-알킬, CN, SO2CH3, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2 및 비치환된 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 종의 치환체가 치환된 것인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 A는,
또는
이고,
상기 R4는 독립적으로 할로겐, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, C(O)N(Ra)2, 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐이 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
n은 0 내지 3인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제4항에 있어서,
상기 n은 1 내지 3이고, 및
R4는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, CN 및 비치환 또는 1 또는 2개의 할로겐이 치환된 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제4항에 있어서,
상기 A는이고,
상기 R4는 독립적으로 할로겐, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, C(O)N(Ra)2, 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐이 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
n은 0 내지 3인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 A는이고,
상기 X는 할로겐, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
상기 알킬 및 사이클로알킬은 비치환이거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐이 치환된 알킬 및 사이클로알킬이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 CN이고; 및
m은 0 내지 2인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 A는이고,
상기 X는 CH3, CH2CH3, CHF2 또는 CF3이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 CN이고; 및
m은 0 내지 2인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 B는 비치환된 또는 할로겐, C1-6-알킬, C(O)ORa 및 C(O)N(Ra)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2종의 치환체가 치환되고, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고; 및
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 B는 비치환된 또는 C1-6-알킬, C(O)ORa 및 C(O)N(Ra)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2종의 치환체가 치환되고, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 B는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2개 포함하고 비치환된 9 원자의 헤테로아릴이거나, 또는
상기 B는 비치환된 또는 1 또는 2개의 할로겐이 치환된 6 원자의 아릴인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 B는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 B는,
,
, 또는
인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R1, R2, R3 각각은 수소인 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 토토머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
.
- 제1항 또는 제2항의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제16항에 있어서,
상기 암은 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 것인 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서,
상기 화합물은 PD-1 제제, PD-L1 제제, CTLA-4 제제, IDO1 저해제, 화학치료제(chemotherapeutic agent), 항암 백신(anticancer vaccine), 및 사이토카인 치료(cytokine therapy)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 암의 치료제와 함께 투여되는 것이거나, 또는 상기 화합물은 방사선 치료 하에 투여되는 것인 약학적 조성물.
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