UA122745C2 - СПОЛУКИ-МОДУЛЯТОРИ АРИЛГІДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AhR) - Google Patents

СПОЛУКИ-МОДУЛЯТОРИ АРИЛГІДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AhR) Download PDF

Info

Publication number
UA122745C2
UA122745C2 UAA201908353A UAA201908353A UA122745C2 UA 122745 C2 UA122745 C2 UA 122745C2 UA A201908353 A UAA201908353 A UA A201908353A UA A201908353 A UAA201908353 A UA A201908353A UA 122745 C2 UA122745 C2 UA 122745C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
int
halogen
pyrrolo
methyl
Prior art date
Application number
UAA201908353A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістоф Стінек
Кристоф Стинек
Ульріх Дойшле
Ульрих Дойшле
Майкл Альберс
Томас ХОФФМАНН
Original Assignee
Фінекс Фармас'Ютікалс Аг
Финекс Фармасьютикалс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фінекс Фармас'Ютікалс Аг, Финекс Фармасьютикалс Аг filed Critical Фінекс Фармас'Ютікалс Аг
Publication of UA122745C2 publication Critical patent/UA122745C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук, які можуть діяти як модулятори арилгідрокарбонового рецептора (AhR) і, зокрема, як антагоністи AhR. Винахід також стосується застосування сполук для лікування та/або профілактики захворювань, та/або станів шляхом зв'язування зазначеного арилгідрокарбонового рецептора зазначеними сполуками.

Description

для лікування та/або профілактики захворювань, та/або станів шляхом зв'язування зазначеного арилгідрокарбонового рецептора зазначеними сполуками.
Даний винахід стосується сполук, які можуть діяти як модулятори арил-гідрокарбонового рецептора (АПК) і, зокрема, як антагоністи АПК. Винахід також стосується застосування сполук для лікування та/або профілактики захворювань та/або станів шляхом зв'язування зазначеного арил-гідрокарбонового рецептора зазначеними сполуками.
Арил-гідрокарбоновий рецептор (АПК) є ліганд-модульованим фактором транскрипції, що належить до основної структури спіраль-петля-спіраль сімейства РАЗ (домен гомології Рег-Агті- біт), що експресується в більшості тканин у мишей і людей і, як відомо, опосередковує багато токсичностей 2,3,7,8- Тетрахлордибензо-п-діоксину (ТХДД) у мишей. Білок АПК локалізується в цитоплазмі еукаріотичних клітин в комплексах з Н5ОРОО та іншими білками. Зв'язування агоністичних лігандів, таких як ТХДД, призводить до дисоціації арил-гідрокарбонового рецептора з комплексу, що містить Н5РО0О, транспортування до ядра і асоціації з його гетеродимерним партнером ядерним транслокатором арил-гідрокарбонового рецептора (АКМТ). Цей гетеродимерний комплекс може зв'язуватися з АпПКк-респонсивними елементами, розташованими в промоторних ділянках генів, таких як СУР1ТАТ, СУРІ1В1, АГОНЗАТ1, МООЇ,
ОСТІА1 тощо, і індукує транскрипцію таких генів у разі дуже активних і ефективних АПК агоністів, таких як ТХДД.
Регулюючи експресію генів, що беруть участь у трансформації ксенобіотиків (наприклад,
СУРІАТ), АЙК відіграє значну роль у детоксикації ксенобіотичних речовин в печінці та кишечнику, які є значимими локалізаціями експресії АПК. Така активність може бути в основі деяких із описаних ефектів хіміопрофілактики та супресії пухлини, викликаних АПК. З іншого боку, відомо, що СУРІТАТ метаболізує деякі про-канцерогени, такі як бензо(а)пірен, в. ДНК- реактивні інтермедіати, що призводить до мутагенезу та утворення пухлини (Мигтау та ін. Маї
Вем Сапсег. 2014 Оес; 14(12):801-14; Заге та ін. Тохісої Зсі. 2013 Зер; 135(1):1-16).
У моделях раку миші, нокдаун АПК зазвичай призвів до зменшення проліферації та/або інвазії та міграції ліній ракових клітин і надмірна експресія конститутивно активного АРЙК іп мімо призводить до посиленого раку шлунка та печінки (Заге та ін. Тохісої сі. 2013 бер; 135(1):1-16).
АПК відносно сильно експресується в тканинах кишкового епітелію, легеневого епітелію та шкірі. У цих тканинах експресія АНК особливо висока в клітинах лімфоїдного походження, таких як Т-клітини, дендритні клітини, клітини Лангерганса, макрофаги, мастоцити тощо. Однією з
Зо можливих функцій у цих компартментах є інтегрування сигналів з комменсальних мікробіомів в кишечнику, легенях та шкірі, які, як відомо, продукують різноманітні суміші індольних АПК модуляторів, які, як вважають, балансують відповіді імунної системи на мікробіоми (Веззеде та ін., Маїиге. 2014 душі 10; 511(7508):184-90, 2еІапіе та ін., Іттипипйу. 2013 Ацяа 22; 39(2):372-85,
Коптагпі та ін., Єиг У Іттипої. 2014 Мом; 44(11):3192-200).
Було виявлено, що експресія АПК є конститутивно активною при прогресуючому раку простати людини (Кісптопа та ін., 2014, Р о5 ОМЕ 9(4): е95058), проявляє надмірну експресію при раку молочної залози (Гі та ін., Іпї У СіІп Ехр РаїйпоІЇ. 2014 Осі 15; 7(11):7931) ї раку підшлункової залози (Коїйорапо5 та ін., Опсодепе. 2002 Зер 5; 21(39):6059-70). Модуляція активності шляху АПК низькомолекулярними модуляторами може бути перевагою для деяких з цих тяжких захворювань з дуже обмеженими варіантами лікування.
У нещодавно опублікованій заявці на винахід 05 2016/01752278 організацією Трастіс оф
Бостон Юніверсіті, заявлені нові низькомолекулярні агенти, які характеризуються як модулятори
АПЕ, для інгібування проліферації ракових клітин і інвазії пухлинних клітин і метастазування.
Модулятори АЙК і, зокрема, модулятори з переважно антагоністичною активністю можуть бути корисними в якості лікарських засобів для лікування твердих пухлин (наприклад, раку підшлункової залози, раку простати, раку молочної залози, раку товстої кишки).
Задача, що лежить в основі даного винаходу, полягає в тому, щоб запропонувати сполуки, які володіють АпЕ-антагоністичною активністю, і можуть застосовуватись при лікуванні та/або профілактиці АпК-опосередкованих захворювань.
Зазначену задачу було вирішено сполукою згідно із наступною Формулою (1), її енантіомером, діастереомером, таутомером, сольватом, проліками або фармацевтично прийнятною сіллю в! 2 о) узи як АД - ії М'СсМм в во в? (І) де
А і В незалежно вибирають із 6-10-ч-ленного моно- або біциклічного арилу і 5-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із
М ОЇ, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сі-в-алкілу, О-С1-в-алкілу, С(ФО)ОВа, "С(О)На, 5(0)-
Сі-в-алкілу, 5(0)2-Сі-в-алкілу, М(К2)», С(О)М(Нг)», МНгС(О)-Сі-в-алкілу, 5(0)2М(Н2г)», МНгЗБ(О)2-Сч1-6- алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН,
СМ та охо, або де два замісника в арильній або гетероарильній групі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із о,
М ї 5, де карбоциклічне або гетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-в-алкілу та галоген-
Сі -в-алкілу;
В', Ве, ВЗ кожен незалежно вибирають із водню, галогену, С:-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу,
ОН, О-С.-з-алкілу та СМ;
В: означає водень або С-.в-алкіл; та
Ве означає водень або Сз.в-алкіл.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення Р: у сполуці згідно з Формулою (І) є воднем.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) заміщений 1-5 замісниками, вибраними із галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, СМ, ЗО2ОНз, С(О)ОВе, С(О)М(В2)2 та Сз-в-циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений С-з-алкілом або галоген-Сі-з-алкілом.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 2 ве 4 ( пу ( Її (Кк ЕсАЧН ї- ря
Зо Ж , 0-й або М де
В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сч-в-алкіл, О-С:-в-алкіл, С(ФО)ОВаг, "С(О)Наг, 5(0)-С1-6- алкіл, 5(0)2-Сі1-в-алкіл, М(К2)2, С(О)М(ВНг)», МАНгС(О)-Сі-в-алкіл, З(О)2М(Н2)2, МНгЗ(О)2-Сч в-алкіл та
Сз.в-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С.1-з-алкілу, галоген-С.і-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; і п означає від О до 5.
У більш кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення п означає від 1 до 5 і КЕ" незалежно вибирають із галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, СМ та Сзеє-циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу та галоген-
Сі-з-алкілу.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає
Ще де
В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сз-в-алкіл, О-С:-в-алкіл, С(ФО)ОВ», "С(О)Ке, 5(0)-С1-6- алкіл, 5(0)2-Сі1-в-алкіл, М(КУ)», С(О)М(НУ)», МНгС(О)-Сі-в-алкіл, 5(0)2М(Нг)», МАНгЗ(О)2-Сів-алкіл та
Сз.в-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-з-алкілу, галоген-С.і-з-алкілу, ОН, СМ та оксо;
Ва означає водень або С. .в-алкіл; та п означає від О до 5.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає вот / де
Х означає галоген, С:-в-алкіл або Сз-є-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-з-алкілу та галоген-С:-з-алкілу;
В? незалежно означає галоген або СМ); та т означає від 0 до 4.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає х 7 8- -Щж де Х означає СНз, СНгСН»з, СНЕ» або СЕ;
В? незалежно означає галоген або СМ; та т означає від 0 до 4.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5- або б-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ,
Сі-в-алкілу, О-Сів-алкілу, С(Ф0)ОНВ2,"С(0)82а, 5(0)-Сів-алкілу, 5(0)2-Сі-в-алкілу, М(ВБ2)»,
С(О)М(Нег)», МАНгС(О)-Сі-в-алкілу, 5(О0)2М(Н2г)2, МАгЗ(О)2-Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і
Зо циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С.-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; і
Вгозначає водень або С..-в-алкіл.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5- або б6--ленний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С:-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, С(О)ОКг, С(О)М(На)» та Сз-є-циклоалкілу.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 9- або 10-членний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-С1і---алкілу та Сзв-циклоалкілу або В означає 6- або 10-членний арил, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену та Сз-в-алкілу.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає т У, тех, ов вот що г г, Й й
АМ-М | АМ-м | Мед | А-Яї | м , Ме , МУ ,
Е о Бе но; М М - тет -0Итп 5-4 м г
М. ї Й
ОМ Мне М ща | О або 5.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає
Бе рай
Е Е 3 лк м--/ 3
Е, Е ; М. О або ї .
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення кожен із К'", Вг, ВЗ у сполуці згідно з Формулою (І) означає водень.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення сполуку згідно з Формулою (І) вибирають із
СНз ЕзСО
М М у М М у н Н М у, н Н М и
М КМ
СЕз СЕЗ ел ке ль
Н ний "нь ї
ЯМ, п,
СЕз СЕЗ
ММ м ММ у й сх й Н М ;
Е, КМ
ЕзС СЕз
М М у М М М
Н Нм Н Н
Ж тм з Е з
ОСЕ»з СЕЗ
М
М М у - М М у
Н Н ки Н Н ки
ТМ ТМ
Е СЕЗ СЕЗ ачаво зі
ММ па мм па
Н Н у; Е Н Нн у;
МАМ МАМ
Ж з Ж з
Е
Е СЕЗ
М я - М - с но й Й " Ї Х
Уа саке
СЕЗ ОМе
М
СА о
Н
/ Н Й Н й
Ж з Ж з
СЕЗ СЕЗ
4 М, М їй ша
НОМ Сг но" й Й Смн. п-іи М-М
М /
СЕЗ СЕЗ
// ре МУ. о, се сх Ос
М ша М М па "у Н Й Н Н Й
КМ, КМ,
СЕЗ
/ Ще о 7/ Х й Ще о ка о в Мк вно " Н Й Н Н Й
Уа ТМ
СЕЗ го
М М а ни 2 о, Е 5- Е го з о.
М
М ша М М ме но" Й Н Н їй
КМ ри
СЕЗ
Е ММ - ММ а н Н ЩО, СІ н Н М » / М ї ТМ.
Е
СЕз Е й: Ге) сх 1 АХ чо Хм
ММ - м ла н Н М » Е н Н Що,
Ай-Мм АМ-М
СЕЗ СЕЗ цадев Ї оф
М М о М М мих
Н Н у; Н Н у; -м о Х-М
Е
СЕЗ Е
Осо оо
М М - с М М а
Н НК у; Н Ну у;
ТМ КМ
Е
СЕЗ Е
О-- Ї во
М М а М М а
Н Н ? с Н Н о,
КМ, КМ,
Е
Е
М М - М М а
НВ; НВ;
КМ КМ
СМ кан как
Н Ну у; Н Но у;
ТМ ТМ
Е
СМ Е ново зо.
Н Н б,
Е н й н М /
Ж з Ж з
Е Е
ЕСІ ЕЕ
/ | й: Ге) / | й: (е)
М М а М М а н Н їй н Н їй
ТМ ТМ
Е
Е СЕЗ
/ | й (в) / й: Ге) «АХ м вв: н н й у; Ме н Н й у;
М-М МАМ -ж з Ж з
Е Е
Е Е
/ | хх Ге) / | хх Ге) ї М. Ж з
Е Е
Е Е
/ | й5 (в) / | й5 (е) и авт М не авт М ї но ї но (в) і) (Ф)
Сон МН»о
М - - М М а но" Н Я Н Н Й
Ж тм , Ж Що. , / - м (Ф) СЕЗ посі )
М М а М М ну
Н Н у; Н Н й и-М А-М Фін!
Е Е
Е Вг Е Вг
Ж о Же о «ел А м рай й
Н Н » с Н Н у;
М-М ММ
Ж з ї з
Е (9)
Е СІ Іш/Ф) 7 Зо Хі - о зв: А м
Н ни Н "Я, й М-кі М- / | ям
Е
Е о)
Н М М с » Н М М т »
Н м Дт
АТМ яТМ та
Е
ЕСМ
/ Ще о
М М а н НН к у;
АТМ
У ще одному варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення сполуку згідно з Формулою (І) вибирають із
СНз СЕз
М М у М М а
Н Н км Н НН к у;
КМ ТМ
СЕЗ СЕз т -
М 4 сх Мом у "и М н Н /
М. 2 АМ-М
ЕзС Е СЕз
М М ко М М па
Н Н ки Н Ну у;
КМ КМ
Е
СЕЗ Е босі 2.
М М па М М а
Е Н ноги Н ни
М-м М
Ж з Ж з
СЕ»з СЕз
ММ пара ММ мех
Н Н и мн, Н Н М - Й р М А-
СЕз СЕЗ
М М М жу М М а бо Ду;
М, Ї ;
Е
Е хх о й хо 7 Ті 7 т
М М -к Е М М -
Н Н Й н Н ЩО,
КТ ТМ
СЕЗ СЕЗ
Оз во пан ши аш
СІ Н й Н и н Н Я
ТМ 7 М
Е
Е СЕЗ є «АХ цадев Д м ут у у теу В Мк,
ТМ АТМ
СЕЗ СЕЗ
Ах во плн в пе лин В м;
КМ ям
Е
СЕЗ Е
О-- Ї во
М М а М М а
Н Н МИ с Н Н о,
КМ, КМ,
Е
Е
М М - М М а м пи ли Ми Мо,
КМ КМ
СМ ве вве
Н Н їй Н Н Й
ТМ ТМ
Е
СМ Е ново зо.
Н Н Й
Е н й н ч-Й
Ж з Ж з
Е Е
Е СІ ЕЕ
/ | й (в) / | й (в)
М М а М М а
Н Н у; Н Н у;
ХМ-М ХМ-М
Е
Е СЕЗ
/ | т Ге) / Ух ГФ) ще а ще а;
Н Н » є Н Н у;
М-М МАМ - Си ; Ж ;
КЕ Е
Е Е
/ | й: (в) / | й: (в)
М М пк М М пк й М--к М-ї / , / ,
Е Е
Е Е
/ | й: (є; / | йо (є;
ММ м М де пакт М
Н н У Н низ (в) 5
КЕ КЕ
Е Вг Е Вг р (о) ц / | р (о) м нс ММ м ча
Н нН км у; сі Н нН к у;
Ж М з Ж М з
Е КЕ
Е СІ ЕСМ
/ | ех Ге) / | хх ГФ) ке ше
Е н Н у; Н Н у;
ХМ-м ХМем
В іншому варіанті втілення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з Формулою (І) та фізіологічно прийнятний ексципієнт.
В іншому варіанті втілення даний винахід стосується сполуки згідно з Формулою (І) для застосування як лікарського засобу.
В іншому варіанті втілення даний винахід стосується сполуки згідно з Формулою (І) або фармацевтичної композиції, яка містить її, та фізіологічно прийнятного ексципієнту для застосування в профілактиці та/або лікуванні захворювання або стану, опосередкованого арил- гідрокарбоновим рецептором (АПК).
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення захворювання або стан, опосередкований арил-гідрокарбоновим рецептором (АПК), є раком.
В іншому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення сполуку згідно з Формулою (І) вводять з одним або більше терапевтичними агентами проти раку, вибраними із групи, що складається з агента РО-1, агента РО-І1, агента
СТІ А-4, інгібітора ІРО, хіміотерапевтичного агента, протиракової вакцини і цитокінової терапії, або де сполуку вводять під опромінювальною терапією.
Сполуки даного винаходу мають загальну хімічну структуру згідно з Формулою (І) за п. 1.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення даний винахід стосується енантіомера, діастереомера або фармацевтично прийнятної солі сполуки згідно з Формулою (1).
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний арил або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із
ОН, СМ, галогену, Сі-в-алкілу та Сз-є циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С. -в-алкілу.
У ще одному варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-членний арил, заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С.-в-алкілу та Сз-є циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл можуть бути заміщеними 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та Сч-6- алкілу.
В однаково кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 10-членний арил, такий як нафталінова група, який є незаміщеним або заміщений 1-7 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сі-в-алкілу, О-С1-в-алкілу, С(ФОМКаг, "С(О)Кг, 5(О0)-
Сі-в-алкілу, 5(0)2-Сі-в-алкілу, М(К2)2, С(О)М(НУ)», МАНгО(О)-Сч-в-алкілу, 5(0)2М(Н2)2, МНг5(О)2-Сч-в- алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С.і-з-алкілу, ОН,
СМ та охо.
В іншому однаково кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 6- або 10-членний арил, більш переважно фенільну групу, який злитий з 5-7--ленним насиченим або частково ненасиченим карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із О, М і 5, де карбоциклічне або гетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
Зо галогену, Сі-в-алкілу та галоген-С:-в-алкілу.
У ще одному однаково кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5- або б-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який злитий з 5- 7--ленним насиченим або частково ненасиченим карбоциклічним кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із 0, М і 5, де карбоциклічне або гетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С:-в-алкілу та галоген-С:і-в-алкілу.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний арил або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із галогену, Сі-в-алкілу та галоген-Сі-в-алкілу.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З атомів азоту, який є заміщеним 1-2 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С:-є-алкілу, О-С:і-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та
Сі.-в-алкілу.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є заміщеним 1-2 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С:-є-алкілу та Сз-6- циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С. -в-алкілу.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає ву де
Х означає СНз, СН2СНв»з, СНЕ», ОСЕз, ОСН»з або СЕ;
ВЗ означає Н, СМ або галоген; та т означає від 0 до 4.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А у сполуці згідно з Формулою (І) означає
СНз СНЕ» РнНо СЕз 03030303 Олено 90 09
ЕзС СМ ОСЕз ЕЗСО ОСН» 5- в. і) о); о / но Мне М СЕЗ СЕз 2-3 щ-О
Е і дів) з з з і і
СЕз СЕЗ СЕЗ й й СЕЗ
Е , СІ , М , Нзо , ЕзС , В ,
СЕЗ
; СНЕ СНЕ» СН см СНЕ»
Соя СаО з Сі з Е з Нзс з Е з Е з
СНЕ, СЕЗ СЕз
М-- -- (в) 5 0300 , або М.
У більш кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення А означає
СЕЗ
СНз СНЕ» СЕз К СЕЗ СЕЗ : (4 і. (0 Оз Є о У з з з з з з Е з
СЕз СЕЗ СНЕ, СНЕ» СНЕ» 0 0303030
СІ ; ІФ) ; СІ ; Е ;, або Е й
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-10--ленний моно- або біциклічний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену,
Сів-алкілу та Сз-вє-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С. -в-алкілу.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О їі 5, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С1-6- алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та Сі-в-алкілу.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН,
СМ, галогену, Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С.-в-алкілу, де гетероарил має від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О та 5, переважно М та О, і більш переважно М.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О та 5, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, галогену, С1-6- алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С:і-в-алкілу, де гетероарил має від 1 до З М атомів, переважно 2 або З М атомів.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 5-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О та 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із Сі-в-алкілу, галоген-С:і-в-алкілу та Сз-в- циклоалкілу.
У ще одному кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає ке о; ох; / » у,
АЯММОИМеМ або и ММ
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення В у сполуці згідно з Формулою (І) означає 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, який є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із ОН,
СМ, галогену, Сі-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із галогену та С.-в-алкілу, де гетероарил має від 1 до З
Ко) М атомів, переважно 2 або З М атомів.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення К!"', В2 та КЗ у сполуці згідно з Формулою (І) кожен незалежно вибирають із водню, галогену, Сі-з-алкілу, ОН та СМ;
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення один із К', Ще та КЗ у сполуці згідно з Формулою (Ї) означає Сі-з-алкіл, галоген, або СМ, та інші два означають водень.
У кращому варіанті втілення в поєднанні з будь-якими з наведених вище або нижче варіантами втілення КЕ", В: та ЕЗ у сполуці згідно з Формулою (І) означають водень.
У контексті даного винаходу "С:-в-алкіл" означає насичений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, що можуть бути відкритими лінійними або розгалуженими. Його приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і гексил.
Термін "О-С:-в-алкіл" означає, що алкільний ланцюг з'єднаний через атом кисню з іншою частиною молекули.
Термін "галоген-С1-іо-алкіл" означає, що один або більше атомів водню в алкільному ланцюзі заміщені галогеном. Кращим прикладом є СЕз.
Сз-в-циклоалкільна група означає насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему, що містить від З до б атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. 5-10--ленна моно- або біциклічна гетероароматична кільцева система (у заявці також згадується як огетероарил) що включає до 4 гетероатомів, означає моноциклічне гетероароматичне кільце, таке як піроліл, імідазоліл, фураніл, тіофенил, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тріазоліл, оксадіазоліл і тіадіазоліл. Крім того, вона додатково означає біциклічну кільцеву систему, де гетероатом(и) може(уть) бути присутнім(и) в одному або обох кільцях, включаючи атоми в голові моста. Приклади включають хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензодіоксаніл, бензофураніл, бензоксазоліл, індоліл, індолізиніл, піразоло|1,5-а|піримідиніл і дибензої|б, «Іфураніл. Атом азоту або сірки гетероарильної системи також може бути необов'язково окислений до відповідного М- оксиду, 5-оксиду або 5, 5-діоксиду. Якщо не вказано інше, гетероарильна система може бути з'єднана через атом вуглецю або азоту. Прикладами для М-пов'язаних гетероциклів є я Ан
М-х т ку; чу та .
Крім того, якщо не вказано інакше, гетероарил містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складаєтьсяз М, О і 5. 6-10-ч-ленна моно- або біциклічна ароматична кільцева система (у заявці також згадується як арил) означає ароматичний вуглецевий цикл, такий як феніл або нафтил.
Термін "галоген" включає специфічні атоми галогену, фтору, брому, хлору і йоду.
Будь-яка формула або структура, наведена у даному документі, також призначена для представлення немічених форм, а також ізотопно мічених форм сполук. Ізотопно мічені сполуки мають структури, представлені наведеними у даному документі формулами, за винятком того, що один або більше атомів заміщуються атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним розкриттям, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фтору та хлору, таких як, але не обмежуючись ними, 2Н (дейтерій, 0), УЗН (тритій), "С, 790, 190, 19М, 8, 555, 360 та 725І, Різні ізотопно мічені сполуки за даним розкриттям, наприклад ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, "ЗС та 7"7С. Такі ізотопно мічені сполуки можуть бути корисними в метаболічних дослідженнях, дослідженнях кінетичних реакцій, способах виявлення або візуалізації, таких як позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу в тканинах лікарського засобу або субстрату, або у радіоактивному лікуванні пацієнтів. ІзЗоТтопно мічені сполуки за даним розкриттям і їх проліки загалом можна одержати шляхом здійснення процедур, розкритих у схемах або в прикладах, і підготовок, описаних нижче, шляхом заміни легко доступного ізотопно міченого реагенту на неїзотопно мічений реагент.
Розкриття також включає в себе "дейтеровані аналоги" сполук Формули (І), в яких водень від 1 до п, приєднаний до атома вуглецю, заміщений дейтерієм, в якому п є кількістю водню в молекулі. Такі сполуки можуть проявляти підвищену стійкість до метаболізму і, отже, можуть бути корисними для збільшення періоду напіввиведення будь-якої сполуки Формули (І) при введенні ссавцю, наприклад людині. Див., наприклад, Еов5іег іп Тгепа5 РВагтасої. збої. 1984:5;524. Такі сполуки синтезуються добре відомими у даній галузі техніки способами, наприклад, із використанням вихідних матеріалів, в яких один або більше воднів були заміщені дейтерієм.
Мічені дейтерієм або заміщені терапевтичні сполуки за даним розкриттям можуть мати поліпшені властивості ОМРК (метаболізм лікарських речовин та фармакокінетика), що відносяться до розподілу, метаболізму та виведення (АЮОМЕ). Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, може дати певні терапевтичні переваги, що призводять до більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіввиведення іп мімо, знижених вимог до дозування та/або поліпшення терапевтичного індексу. Мічена сполука "ЗЕ може бути корисною для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ.
Концентрація такого важчого ізотопу, зокрема дейтерію, може бути визначена за допомогою фактора ізотопного збагачення. У сполуках за даним розкриттям передбачено, що будь-який атом, конкретно не позначений як конкретний ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп цього атома. Якщо не вказане інше, коли положення позначене, зокрема, як "Н" або "водень", положення слід розуміти як таке, що має водень з його природним ізотопним складом.
Відповідно, передбачено, що у сполуках за даним розкриттям будь-який атом, конкретно позначений як дейтерій (0), позначає дейтерій.
Сполуки за даним винаходом можуть бути у формі сполуки проліків. "Сполука проліків" означає похідну, яка, згідно з даним винаходом, перетворюється на сполуку шляхом реакції з ензимом, шлунковою кислотою або їм подібним у фізіологічному стані в живому тілі, наприклад шляхом окислення, відновлення, гідролізу тощо, кожен з яких здійснюється ферментативно.
Прикладами проліків є сполуки, де аміногрупа у сполуці за даним винаходом ацилюється, алкілюється або фосфорилюється для формування, наприклад ейкозанойламіно, аланіламіно, півалойлоксиметиламіно або де гідроксильна група ацилюється, алкілюється або фосфорилюється або перетворюється на борат, наприклад ацетилокси, пальмітойлокси, півалойлокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланілокси або де карбоксильна група етерифікується або амідується. Ці сполуки можна одержати зі сполук за даним винаходом відповідно до відомих способів. Іншими прикладами проліків є сполуки, де карбоксилат у сполуці за даним винаходом, наприклад, перетворюється на алкіл-, арил-, холін-, аміно-, ацилоксиметилефір, ліноленойлефір.
Метаболіти сполук за даним винаходом входять також до обсягу даного винаходу.
Коли може відбуватися таутомерія, як, наприклад, кето-енольна таутомерія, сполук за даним винаходом або їх проліків, кожна із окремих форм, таких як, наприклад, кето і енольна форма, знаходиться в межах обсягу винаходу, а також їх суміші у будь-якому співвідношенні. Те ж відноситься до стереоізомерів, як, наприклад, енантіомери, цис/транс-ізомери, конформаційні ізомери і тому подібні.
За необхідності ізомери можуть бути розділені способами, добре відомими у даній галузі техніки, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії Те ж саме відноситься до енантіомерів із застосуванням, наприклад, хіральних нерухомих фаз. Окрім того, енантіомери можуть бути виділені шляхом їх перетворення в діастереомери, тобто сполучення з енантіомерно чистою допоміжною сполукою, 3 подальшим відділенням одержаних діастереомерів і розщепленням допоміжного залишку. Як альтернатива, будь-який енантіомер сполуки за даним винаходом можна одержати із стереоселективного синтезу із застосуванням оптично чистих вихідних матеріалів. Інший спосіб одержання чистих енантіомерів із рацемічних сумішей включає енантіоселективну кристалізацію з хіральними протиіїонами.
Сполуки за даним винаходом можуть бути у формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти та органічні основи або кислоти. Якщо сполуки за даним винаходом містять одну або більше кислотних або основних груп, винахід також включає їх відповідні фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема їх фармацевтично придатні солі. Таким чином, сполуки за даним винаходом, які містять кислотні групи, можуть бути присутніми в цих групах і можуть застосовуватись згідно винаходу, наприклад, як солі лужних металів, солі лужноземельних металів або солі амонію. Більш точні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки за даним винаходом, які
Зо містять одну або більше основних груп, тобто груп, які можуть бути протоновані, можуть бути присутніми і можуть застосовуватись згідно винаходу у формі їх адитивних солей із неорганічними або органічними кислотами. Приклади відповідних кислот включають хлорид водню, бромід водню, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуєнсульфонову кислоту, нафталіндисульфонову кислоту, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, форміатну кислоту, пропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту та інші відомі фахівцю у даній галузі техніки кислоти. Якщо сполуки за даним винаходом одночасно містять кислотні та основні групи в молекулі, окрім зазначених форм солей, винахід також включає внутрішні солі або бетаїни (цвіттеріони). Відповідні солі можна одержати звичайними відомими фахівцю у даній галузі техніки способами, наприклад, шляхом контактування їх з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або диспергаторі, або шляхом аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також включає всі солі сполук за даним винаходом, які внаслідок низької фізіологічної сумісності не є безпосередньо придатними для застосування у фармацевтичних препаратах, але можуть застосовуватись, наприклад, як інтермедіати для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути присутніми у формі сольватів, таких як сольвати, які включають в якості сольватної води, або фармацевтично прийнятних сольватів, таких як спирти, зокрема етанол.
Окрім того, даний винахід пропонує фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну сполуку за даним винаходом або її пролікарську сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват як активний інгредієнт разом із фармацевтично прийнятним носієм. "Фармацевтична композиція" означає один або більше активних інгредієнтів і один або більше інертних інгредієнтів, що входять до складу носія, а також будь-який продукт, який, прямо чи опосередковано, є результатом комбінації, комплексування або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або більше інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом охоплюють будь-яку композицію, виготовлену шляхом домішки принаймні однієї сполуки за даним винаходом та фармацевтично прийнятного носія.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково містити одну або більше інших сполук як активних інгредієнтів, таких як пролікарська сполука або інші модулятори ядерних рецепторів.
При практичному застосуванні сполуки, застосовані у даному винаході, можуть бути комбіновані у вигляді активного інгредієнта в однорідній суміші із Фбармацевтичним носієм згідно зі звичайними методами фармацевтичного компаундування. Носій може приймати найрізноманітніші форми залежно від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, пероральної або парентеральної (включаючи внутрішньовенну). При одержанні композицій лікарської форми для перорального застосування можна застосовувати будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо у випадку рідких пероральних препаратів таких, як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини; або носії, такі як крохмаль, цукри, целюлоза мікрокристалічна, розріджувачі, гранулюючі агенти, лубриканти, зв'язувальні агенти, дезінтегруючі агенти тощо у випадку твердих пероральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, тверді та м'які капсули і таблетки, причому тверді пероральні препарати мають перевагу перед рідкими препаратами.
Завдяки легкості введення таблетки та капсули є найкращою лікарською формою для перорального застосування, в яких, очевидно, використовують тверді фармацевтичні носії. За необхідності таблетки можуть бути покриті стандартними водними або неводними методами.
Такі композиції та препарати мають містити принаймні 0,1 95 активної сполуки. Відсоток активної сполуки в цих композиціях, звичайно, може варіюватися і може становити приблизно від 2 905 до приблизно 60 95 питомої ваги. Кількість активної сполуки в таких терапевтично застосовних композиціях є такою, щоб можна було одержати ефективне дозування. Активні сполуки також можна вводити інтраназально у вигляді, наприклад, рідких крапель або спрею.
Таблетки, пігулки, капсули тощо можуть також містити зв'язуючу речовину, таку як трагакантова камедь, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; ексципієнти, такі як дикальцій фосфат; дезінтегрувальний агент, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувач, такий як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як
Зо цукроза, лактоза або сахарин. Коли одинична дозована форма являє собою капсулу, вона може містити, у доповнення до речовин вищезгаданого типу, рідкий носій, такий як жирна олія.
Інші різноманітні матеріали можуть бути присутніми в якості покриттів або для зміни фізичної форми дозованої одиниці. Наприклад, таблетки можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим і іншим. Сироп або еліксир можуть містити, у доповнення до діючої речовини, цукрозу як підсолоджувач, метил та пропілпарабени як консерванти, барвник та ароматизатор, такий як аромат вишні чи апельсина.
Сполуки, застосовані у даному винаході, можна також вводити парентерально. Розчини або суспензії цих активних сполук можуть бути одержані у воді, відповідним чином змішані з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілцеллюлоза. Дисперсії також можуть бути одержані у гліцеролі, рідких поліетиленгліколях та їх сумішах в оліях. За звичайних умов зберігання і застосування ці препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні форми, придатні для застосування для ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії та стерильні порошки для одночасного одержання стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною і бути рідкою, щоб її можна було легко ввести за допомогою шприца. Вона має бути стійкою в умовах виготовлення та зберігання і має бути захищена від заражувальної дії мікроорганізмів, таких як бактерії та гриби. Носієм може бути середовище розчинника або дисперсії, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерол, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші та рослинні олії.
Можна застосовувати будь-який підходящий спосіб введення для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективною дозою сполуки за даним винаходом. Наприклад, можуть бути застосовані пероральні, ректальні, місцеві, парентеральні (включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові та підшкірні), очні (офтальмологічні), легеневі (носові або трансбуккальні інгаляції), назальні тощо. Лікарські форми включають таблетки, троше, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі тощо. Переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально.
Ефективне дозування застосованого активного інгредієнта може змінюватись залежно від конкретної застосованої сполуки, способу введення, стану, який лікується, та ступеня його бо тяжкості. Таке дозування може легко визначити фахівець у даній галузі техніки.
При лікуванні або профілактиці станів, опосередкованих АПЕ, для яких вказані сполуки
Формули (І), загалом задовільні результати одержують, коли сполуки вводять у добовій дозі від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла ссавця, переважно призначають у вигляді разової добової дози або в розділених дозах від двох до шести разів на день, або у формі тривалого вивільнення. Для більшості великих ссавців загальна добова доза становить приблизно від 1 мг до приблизно 1000 мг, переважно від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг. У випадку дорослої людини вагою 70 кг загальна добова доза, загалом, буде становити приблизно від 7 мг до приблизно 350 мг. Такий режим дозування можна регулювати для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді.
Скорочення
По всій заявці можуть бути використані наступні скорочення:
Ас ацетил
Вос трет-бутилоксикарбоніл
Бг широкий
СОБІ 1,1"- карбонілдіімідазол а дублет рА5Т трифторид діетиламіносіри дра дибензиліденацетон
ОВИи 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен
ОСМ дихлорметан
РІВАГ-Н діїзобутилалюміній-гідрид
ПІРЕА М, М-діїзопропілетиламін
ОМАР 4-(диметиламіно)піридин
ОМЕ М, М-диметилформамід
ОМ5О диметилсульфоксид дррі 1,1-бісідифенілфосфаніл)ферроцен
ЕОС 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕгГетил
ЕСО діетиловий ефір
Зо ЕКОАсС етилацетат
НАТИи О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія т мультиплет
МСОРВА З-хлорпероксибензойна кислота
Ме метил
М5 метансульфоніл
МВ5 М-бромсукцинімід
МО5 М-хлорсукцинімід
МІ5 М-йодсукцинімід
РЕ петролейний ефір кт кімнатна температура 5 синглет
ЗЕМ 2-(триметилсиліл)етоксиметил
Ї триплет
ТЕА трифтороцтова кислота
ТЕА триетиламін
ТНЕ тетрагідрофуран
ІвВихРпоз 2-ді-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл
Загальні Схеми
Сполуки за даним винаходом можна одержати шляхом комбінації відомих у даній галузі техніки способів, включаючи методи, описані у схемі 1 нижче. Наступні реакційні схеми призначені лише для відображення прикладів винаходу і жодним чином не означають обмеження винаходу.
Схема 1 описує один шлях одержання сполук за даним винаходом. Заміщений або незаміщений б-хлор-З-йодопіридин-2-амін А-1 перетворюється на відповідний біс- метилсульфонамід А-2 із сульфонілхлоридом у присутності триетиламіну. Обробка А-2 Маон забезпечує відповідний моно-метилсульфонамід А-3, який перетворюється на азаіндол А-4 через Ра/Сці(І) каталізовану реакцію сполучення/циклізації з відповідно заміщеним алкіном. Вос- 60 захист до інтермедіату А-5 з подальшим амідуванням Бухвальда забезпечує відповідний амід
А-6. Інтермедіат А-6 перетворюється на сполуку структури А-7 шляхом депротекції, наприклад, із застосуванням ТЕА. во ве ЕЕ
Баш мевсьсі, ТЕА з у» вки МазОн а! кое
Н : пе и Ї
Кий -- Я ---к Вик Ж. --- Ви й ніж Мої ми МИ ко м Ше: ви н ду о да дз Аз
НМ А в вагРРЙУнОСВ, С в Рахова» ре осо ре ра міш (Бихрвов ле Ак ЕЕ ; оо ре Ав
Я КАНТ нн о
Моз тв іш ше Мото
Воє що Во " д-б А-В Ада
ТЕА ще жо її Мк чи т "в
М д-ї
Схемні
Схема 2 описує альтернативний шлях одержання сполук за даним винаходом. Заміщений або незаміщений б-хлор-1Н-піроло(2,3-Б|Іпіридин В-1 перетворюється на відповідний (2- триметилсиліл)уетоксиметил-захищений інтермедіат В-2 шляхом обробки Ман та ((хлорметокси)метил)триметилсіланом. Інтермедіат В-2 можна йодувати шляхом обробки п-Виї| і при -78 "С з подальшим додаванням йоду, що дає йодид В-3. Сузукі-сполучення В-3 з борною кислотою або складним ефіром забезпечує інтермедіати структури В-4. Амідування Бухвальда амідом дає інтермедіати структури В-5, які можуть бути депротектовані, наприклад, із застосуванням ВЕзЕгО, для забезпечення сполук структури В-6. Додатково сполуки структури
В-6 можуть бути перетворені на сполуки структури В-8 у послідовності гідролізу аміду з МаонН з подальшим сполученням аміду з карбоновою кислотою.
щи: маниме де я: і: - ри жк є х пегеттттттттттттсссснефве СИ та ЛЬ
ЩІ А я -4 4 к Ос хни не М:
ЕМ ЗЕМ ва ваг в.з
А-ВНІОВЬ
З Ра са. я В М в РО се. ХА т пе НЄ: ати а ; ра
Ак Її я й шани Ах ї -щ Кк пиши А А Ї
С М М Моск и: Шк: 7 Н 5ЕМ Н ЕМ в-б в-5 4 масн )
Вк всоон їй дн НАТО ре й й г а ра й и тра ут
До Моск; Дом Н в в-7 Б-8
Схема З
Інтермедіат 1: 1-Етиніл-3-фтор-2-(трифторметил)бензен (Інт 1)
Е во Е с. Е і й. ще | : тя ГО й З
ЯК. Св Стадія Уста Стадія й. ЛОБ
Ї й пееететеетесссссссврнх ї: й пев Ї х
І. Ж й ( р І й ие КеТу Ше Ж ц до хх
БІмез
Івах їв ІнтіІв Інті
Стадія 1: (3-Фтор-2-«трифторметил)феніл)етиніл)/триметилсілан (Інт 165)
Суміш Ра(РРІИз). (95 мг, 0,083 ммоль), Си! (32 мг, 0,165 ммоль), 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензен (Інт 1а) 1,00 г, 4,13 ммоль) та етинілтриметилсілан (1,42 г, 14,5 ммоль) в
ТЕА (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо, додали ЕАс (20 мл) і суміш відфільтрували через Сеїйе?. Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (Гексаном) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: 1-Етиніл-3-фтор-2-(трифторметил)бензен (Інт 1)
До суміші («(3-фтор-2-(трифторметил)феніл)етиніл)утриметилсілана (Інт 15) (0,881 г, 3,39 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додали ТВАЕ (5 мл, 1М в ТНЕ) і суміш перемішували при кт протягом ночі.
Додали воду і суміш екстрагували ЕІЮАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Інтермедіат 1/1: 3-Етиніл-2-(трифторметил)піридин (Інт 1/1)
М. СЕЗ
С
-х
У
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 3-бром-2-(трифторметил)піридин замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/2: 1-Етиніл-2-(трифторметокси)бензен (Інт 1/2)
З
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-бром-2-(трифторметокси)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/3: 1-Етиніл-3-(трифторметокси)бензен (Інт 1/3)
ОСЕз
З
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-бром-3-(трифторметокси)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/4: 2-Етиніл-4-фтор-1-(трифторметил)бензен (Інт 1/4)
СЕз
Ж
З
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-4-фтор-1-(трифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/5: 1-Етинілнафталін (Інт 1/5)
З
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-йоднафталін замість 1-бром-3-фтор-2-(трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/6: 1-Етиніл-4-фтор-2-(трифторметил)бензен (Інт 1/6) жо
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-бром-4-фтор-2-(трифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/7: 1-"Дифторметил)-2-етинілбензен (Інт 1/7)
Е
Со
У
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 /1-бром-2-дифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/8: 4-Етиніл-2,3-дигідро-1Н-інден (Інт 1/8) ц
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії (1 /4-бром-2,З-дигідро-1Н-інден замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/9: 2-Етиніл-3-«(трифторметил)піридин (Інт 1/9) фе
С
ШИ
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-3-(трифторметил)піридин замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/10: 1-Єтиніл-2-(метилсульфоніл)бензен (Інт 1/10) до
З
1 З
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 1-бром-2-(метилсульфоніл)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/11: Метил 2-етинілбензоат (Інт 1/11) ж
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 метил 2-бромбензоат замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/12: 1-«Дифторметил)-3-етинілбензен (Інт 1/12)
КЕ
| Сх
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 /1-бром-3-(дифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/13: 1--«Дифторметил)-4-етинілбензен (Інт 1/13)
Е
З
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 /1-бром-4-(дифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/14: 4-Хлор-2-етиніл-1-(трифторметил)бензен (Інт 1/14) зо СІ Ск
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-4-хлор-1-(трифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/15: 2-Етиніл-1,4-біс(трифторметил)бензен (Інт 1/15)
ЗБ ЕзС Се
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-йод-1,4-бісстрифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/16: 3-Етинілфуран-2-карбальдегід (Інт 1/16) (о,
Х от н в: ДИ
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 З-бромфуран-2-карбальдегід замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/17: 2-Етиніл-4-метил-1-(трифторметил)бензен (Інт 1/17)
СЕз н во
З БУ
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-4-метил-1-(трифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/18: 4-Хлор-1-(дифторметил)-2-етинілбензен (Інт 1/18)
Е
До
СІ й
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-4-хлор-1-(дифторметил)бензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 1/19: 1--«Дифторметил)-2-етиніл-4-метилбензен (Інт 1/19)
Е до нзс з Б
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 1, застосовуючи на стадії 1 2-бром-1-(дифторметил)-4-метилбензен замість 1-бром-3-фтор-2- (трифторметил)бензену.
Інтермедіат 2: трет-Бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-карбоксилат (Інт 2)
Іов, Стадія 1 о зр Стадія 2 о : вам со щі щи М'сеї - МИ Ме око
Ін а Інз 2 Інз 2е
Стилів З І ше Стадія 4 Сн
Я ит ху я б й ва ранинниинощ ей ОТО -О МОМ
Інз 2 Іні 24
Стадія 1: М-(6-Хлор-З-йодопіридин-2-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонамід (Інт 25)
Метансульфонілхлорид (5,5 мл, 70,9 ммоль) додали по краплях до розчину б-хлор-3- йодопіридин-2-аміну (Інт 2а) (5,0 г, 19,7 ммоль) у піридині (50 мл) при 0 "С. Суміші дали нагрітися до кт і перемішували протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5 756-100 906 ЕТОАс в ОСМ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: М-(6-Хлор-3-йодопіридин-2-іл)уметансульфонамід (Інт 2с)
М-(6-Хлор-3-йодопіридин-2-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонамід (Інт 25) (5,3 г, 12,9 ммоль) розчинили у суміші водного Маон (10 ваг./ваг. 9, 32,5 мл) і тетрагідрофурану (32,5 мл).
Суміш перемішували при кт протягом 16 годин. Суміш концентрували, додали воду і рН довели до рН 4 застосовуючи водну лимонну кислоту. Осаджену тверду речовину відфільтрували і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 96 ЕТАс в ОСМ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 3: б6-Хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин (Інт 24)
Суміш М-(б-хлор-3-йодопіридин-2-ілуметансульфонаміду (Інт 2с) (2,33 г, 7,02 ммоль), 1- етиніл-2-метилбензену (1,22 г, 10,5 ммоль), біс(трифенілфосфін) дихлорид паладію (ІІ) (246 мг, 0,35 ммоль), йодиду міді (І) (39 мг, 0,35 ммоль) і триетиламіну (3,19 г, 31,6 ммоль) в ОМЕ (25 мл) перемішували в атмосфері азоту при 100 "С протягом 2 годин. Додали ОВИ (2,5 мл) і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Суміш охолодили до кт, розбавили водним розчином
МНАСІ і екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні шари висушили над безводним Модз5ох і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-10 96 ЕТОАсС в
РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4: трет-Бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піролої2,3-б|піридин-1-карбоксилат (Інт 2)
До суміші б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридину (Інт 242) (651 мг, 2,69 ммоль) в ОСМ (10 мл) додали ді-трет-бутилдикарбонат (645 мг, 2,96 ммоль), розчинений в ОСМ (10 мл), а потім
ОМАР (33 мг, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш абсорбували на силікагелі і очистили колонковою хроматографією (ОСМ/ЕЮАс 9:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Інтермедіат 2/1: трет-Бутил б-хлор-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/1)
СЕЗ
ММ ої
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-2-(трифторметил)бензен замість 1-етиніл-2-метилбензену.
Зо Інтермедіат 2/2: трет-Бутил б-хлор-2-(3-«-трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/2)
ЕзС
ММ ої
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-3-(трифторметил)бензен замість 1-етиніл-2-метилбензену.
Інтермедіат 2/3: трет-Бутил б-хлор-2-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-піроло(|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/3)
СЕз - ММ о
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З З-етиніл-2-(трифторметил)піридин (Інт 1/1) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/4: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/4)
ОС
ММ о
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії 3 1-етиніл-2-(трифторметокси)бензен (Інт 1/2) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/5: трет-Бутил б-хлор-2-(3-«трифторметокси)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/5)
ЕзЗСО лЗ5-сох
ММ со
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-3-«(трифторметокси)бензен (Інт 1/3) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/6: трет-Бутил б-хлор-2-(3-фтор-2-«(трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/6)
Е СЕз 5
ММ о
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-З3-фтор-2-(трифторметил)бензен (Інт 1) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/7: трет-Бутил б-хлор-2-(5-фтор-2-«трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/7)
СЕз
ММ сої
Е Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 2-етиніл-4-фтор-1-(трифторметил)бензен (Інт 1/4) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/8: трет-Бутил б-хлор-2-(нафталін-1-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/8)
ММ Зої
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етинілнафталін (Інт 1/5) замість 1-етиніл-2-метилбензену.
Інтермедіат 2/9: трет-Бутил б-хлор-2-(4-фтор-2-«(трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/9)
СЕз й мото
Вос
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-4-фтор-2-(трифторметил)бензен (Інт 1/6) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/10: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/10)
Е
Е
/й | й:
ММ со
З5 Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії 3 1-(дифторметил)-2-етинілбензен (Інт 1/7) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/11: трет-Бутил б-хлор-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/11)
А со
ММ се
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 4-етиніл-2,3-дигідро-їН-інден (інт 1/8) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/12: трет-Бутил 6б-хлор-2-(3-«трифторметил)піридин-2-іл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/12)
СЕЗ
/ Уч й | й: -мМ ММ со
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 2-етиніл-З-«трифторметил)піридин (Інт 1/9) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/13: трет-Бутил б-хлор-2-(2-метоксифеніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/13)
ОМе нові
ММ ої
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-2-метоксибензен замість 1-етиніл-2-метилбензену.
Інтермедіат 2/14: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(метилсульфоніл)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/14) й о - мом тої
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії 3 1-етиніл-2-(метилсульфоніл)бензен (Інт 1/10) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/15: трет-Бутил б-хлор-2-(3-(дифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/15)
Е
Е
/ | й: ї-
Мото
Вос
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-3З-етинілбензен (Інт 1/12) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/16: трет-Бутил б-хлор-2-(4-(дифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/16)
Е х-ї У-4 | 7 ря
Е МмотМеї
Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-4-етинілбензен (Інт 1/13) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/17: трет-Бутил б-хлор-2-(5-хлор-2-«трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/17)
СЕЗ
/ | 7 -
Мото
СІ Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 4-хлор-2-етиніл-1-(трифторметил)бензен (Інт 1/14) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/18: трет-Бутил 2-(2,5-біс(трифторметил)феніл)-6б-хлор-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/18)
СЕз / | 7
ММ сої
ЕзС Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 2-етиніл-1,4-бісстрифторметил)бензен (Інт 1/15) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 22/19: трет-Бутил б-хлор-2-(5-метил-2-«трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/19)
СЕЗ
7 | й:
ММ ої но Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 2-етиніл-4-метил-1-(трифторметил)бензен (Інт 1/17) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/20: трет-Бутил б-хлор-2-(5-хлор-2-(дифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/20)
Е
Е
/ | Те
ММ со
СІ Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 4-хлор-1-(дифторметил)-2-етинілбензен (Інт 1/18) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 2/21: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-5-метилфеніл)-1 Н-піроло|2,3-
Зо БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/21)
Е
Е
/ | 7 и ке;
Нз3о Вос
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-2-етиніл-4-метилбензен (Інт 1/19) замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Інтермедіат 3: 1-Метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) о с на о ше, М 2 М ке
Ї х пет м рий
М кі р ем
Інт Зв Інч 3
Суміш 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбонової кислоти (7,0 г, 55,1 ммоль) в ОСІ (20 мл) нагрівали до 70 С протягом 2 годин. Суміш концентрували насухо. Залишок розчинили в
МНз/Меон (7М, 40 мл) і перемішували при кт протягом ночі. Осаджену тверду речовину відфільтрували, екстрагували ЕСО і висушили при зниженому тиску для одержання зазначеної в заголовку сполуки.
Інтермедіат 3/1: Фуро|2,3-с|Іпіридин-5-карбоксамід (Інт 3/1) (,
М. о
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 3, застосовуючи фурої|2,3-с|Іпіридин-о-карбонову кислоту замість 1-метил-1ТН-1,2,4-тріазол-5- карбонової кислоти.
Інтермедіат 3/2: 4-Метил-1,2,5-оксадіазол-З-карбоксамід (Інт 3/2)
М-9,
Ще;
НМ в)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 3, застосовуючи 4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбонову кислоту замість 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбонової кислоти.
Інтермедіат 3/3: Метил 5-карбамоїл-1-метил-1Н-піразол-3-карбоксилат (Інт 3/3) ) в)
НьЬМ -6е у
АМ-Мм ОМе
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 3, застосовуючи 3-(метоксикарбоніл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту замість 1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбонової кислоти.
Інтермедіат 4: 4-Метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-карбоксамід (Інт 4) о (0)
М вот ем, ппетнннттттннннняВві Н м йях ум щ м
М і йк -
Іет Ява Івт 4
Суміш метил 4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-З-карбоксилату (Інт 4а) (900 мг, 6,38 ммоль) в
МНз/Меон (7М, 15 мл) перемішували при 65 "С в герметичній пробірці протягом ночі. Суміш концентрували до половини її об'єму. Утворений осад, який відфільтрували, екстрагували ЕСО і висушили при зниженому тиску для одержання зазначеної в заголовку сполуки.
Інтермедіат 5: б6-Хлор-1-метил-2-(2-«трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин (Інт 5)
От Стадія Я-НКО00однитоюу 0 Єтадія? Ноти - 8 М М С -и г щ с зп М "М
Ме
Інж Зе Інн Ха Інт 5
Стадія 1: б6-Хлор-2-(2-«-трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин (Інт 5а)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 24, застосовуючи на стадії З 1-етиніл-2-(трифторметил)бензен замість 1-етиніл-2-метилбензену.
Стадія 2: 6-Хлор-1-метилі-2-(2-«-трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (Інт 5)
Суміш б-хлор-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (Інт Ба) (500 мг, 1,69 ммоль), карбонат калію (350 мг, 2,54 ммоль) та Ме! (288 мг, 2,03 ммоль) в ТНЕ (15 мл) перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили хроматографією з оберненою фазою (с18, градієнт 25-55 95 ацетонітрил / 10 мМ водний
МНАНСО) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Інтермедіат 6: Метил 2-(6-хлор-1-(метилсульфоніл)-1 Н-піроло|(2,3-б|піридин-2-іл)бензоат (Інт 6)
СОооМе оте ри
Де щК сн С- 11 кт гу май ЗЕ чт ДИ М а З
Он Ш-6
Інт 2е Їпатб
Суміш М-(б-хлор-З-йодопіридин-2-ілуметансульфонаміду (1,00 г, 3,01 ммоль) (Інт 2с), метил 2-етинілбензоату (510 мг, 3,19 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) дихлориду (114 мг, 0,16 ммоль), міді(І) йодиду (30 мг, 0,16 ммоль) та ТЕА (1,45 г, 14,38 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували в атмосфері азоту при 100 "С протягом З годин. Суміш розбавили водним розчином МНАСІ і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари висушили над безводним
Ма5О»з, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (градієнт 5-100 96 ЕОАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Інтермедіат 7: 1-Етил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 7) ї ї
Мей" ва НМ - ва
М ем
Інт 7а Інт7
Суміш метил 1-етил-1Н-1,2,4-тріазол-о--карбоксилату (Інт 7а) (700 мг, 4,167 ммоль) у водному МНз (25 9о, 10 мл) перемішували при кт протягом ночі. Утворений осад відфільтрували, промили водою і висушили, отримуючи бажану зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Інтермедіат 8: трет-Бутил 6б-хлор-2-(2-дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 8)
щ Ко т І. ня що ні і 75 т, М 7 ші
Е І А Стадія | ге стання 7 пу ет й
ТБ Ісак мА» меч т п Ше
Іжа Що
Інт зе Інт Ж ТІнт Я ладів З І
Е Е, ! ун ж- Е ц ще Слядів Я п каш а не че: От пр МИ І нини дини ще ЧИ
У НК Ше ном
Ін 8 Ен бе
Стадія 1: 3-(6-Хлор-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ілуфуран-2-карбальдегід (Інт ва)
Суміш М-(б-хлор-3-йодопіридин-2-ілуметансульфонаміду (Інт 2с) (692 мг, 2,08 ммоль), 3- етинілфуран-2-карбальдегіду (Інт 1/16) (300 мг, 2,50 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлориду (73 мг, 0,10 ммоль), міді (І) йодиду (20 мг, 0,10 ммоль) та ТЕА (947 мг, 9,37 ммоль) в
ОМЕ (20 мл) перемішували при 80 "С протягом З годин. Суміш охолодили до кт та розбавили водним МНАСІ. Суміш екстрагували ЕІАс і об'єднані органічні шари висушили над безводним
Ма5О»з, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС/РЕ-1:10) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: 6-Хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1-(метилсульфоніл)-1Н-піролої|2,3-БІ піридин (Інт 86) рАБ5Т (411 мг, 4,62 ммоль) додали до суміші 3-(6б-хлор-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло(|2,3-
ВІпіридин-2-ілуфуран-2-карбальдегіду (Інт ва) (300 мг, 0,92 ммоль) в дихлорметані (10 мл) при 0 С і суміш перемішували при кт протягом 12 годин. Суміш вилили у насичений водний МаНСОз і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари концентрували насухо для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 3: 6-Хлор-2-(2--дифторметил)фуран-з3-іл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин (Інт 8с)
До суміші б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридину (Інт 85) (165 мг, 0,48 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) додали ОВИ (1 мл) і суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш розбавили водним МНАСІ і екстрагували ЕТЮАс. Об'єднані органічні шари висушили над безводним МазО»., відфільтрували і концентрували насухо.
Залишок очистили хроматографією на силікагелі (ЕЄОАС/РЕ-1:8) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 8) б-Хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (Інт вс) (120 мг, 0,45 ммоль) суспендували в ОСМ (2 мл). Додали ВосгО (345 мг, 1,58 ммоль), розчиненого в ОСМ (1 мл), а
Зо потім ОМАР (10 мг). Після припинення виділення вуглекислого газу суміш абсорбували на силікагелі і очистили колонковою хроматографією (ЕФАС/ОСМ-1:10) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Інтермедіат 9: 2-(2-(Дифторметил)-5-фторфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан (Інт 9)
Е Е
Ящик еко АК й й "ВЕ й ей Е й Ко Ж М її ше а. КО ви
КТ
Їах 98 іш с
Суміш 2-бром-1-(дифторметил)-4-фторбензену (73 г, 0,287 моль), 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолану) (88 г, 0,345 моль), Рас(арросіг (10,4 г, 0,014 моль) та
КОАс (95,8 г, 0,978 моль) в 1,4-діоксані (700 мл) та ОМ5О (30 мл) перемішували при 85 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш гасили водою (250 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (З х 500 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, еллюючи РЕ, для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Інтермедіат 20: 6-Хлор-2-(2-циклопропілфеніл)-1-((2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло|2,3-б|піридин (Інт 20) як Стадія | шт Славні як ; і нь М ше Ши. М" шен Мч М ких ві С
І ХМ ЗЕМ їнт 2ба Їнт 20 Ка зе і Стадія З м ще ке їн 2
Стадія 1: б6-Хлор-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин (Інт 205)
До розчину б-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридину (20,0 г, 131 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додали Ман (7,88 г, 197 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кт протягом 1 години. Додали ЗЕМСІ (32,8 г, 197 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш розбавили водою (500 мл) і екстрагували ОСМ (3 х 300 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг5Ох, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією (РЕ/ЕА-20:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: 6-Хлор-2-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин (Інт 20с)
До розчину б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (Інт 205) (20,0 г, 0,071 моль) в ТНЕ (300 мл) додали п-Ви і (42,4 мл, 2,5 М в гексані, 0,106 моль) при - 787С їі суміш перемішували при тій же температурі протягом 1 години. Потім додали І2 (23,3 г, 0,092 моль) в ТНЕ (40 мл) при -30 "С. Суміш перемішували при кт протягом ночі. Додали воду (500 мл) і суміш екстрагували ОСМ (3 х 600 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг5О5, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/Е-100:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія 3: 6б-Хлор-2-(2-циклопропілфеніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин (Інт 20)
Суміш б-хлор-2-йод-1-((2-«"триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (Інт 20с) (450 мг, 1,1 ммоль), 2-(2-циклопропілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (350 мг,
Зо 1,43 ммоль), Ра(аррОсі» (80 мг, 0,11 ммоль) та К»СОз (304 мг, 2,2 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл) перемішували в атмосфері азоту при 85 "С протягом ночі. Додали воду (50 мл) і суміш екстрагували ЕІЮАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Маг50О5, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-100:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Інтермедіати 20/1-20/8
Наступні інтермедіати одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 20, застосовуючи відповідні будівельні блоки Сузукі-сполучення.
Зо
Будівельний блок
Сузукі-сполучення Структура
Інт 20/11 он ї й в М 5 он ї МОСС
ЗЕМ см СМ ох в М р он І М' С
ЗЕМ
СМ СМ о й
Інт 20/3 В «ЩІ о ММ ої
Е Е ЗЕМ
Е Е
Е Е
Інт 20/4 ре; / й
В, | - о МОтМОтеї
ЗЕМ
(в) (в)
М
Мео во
Інт 20/5 он / | й: / в - он МОМ ої
ЗЕМ
(е) ; он| У ( у; У
Інт 20/6 пл ж мес ана
ЗЕМ
СЕЗ СЕз о й
Інт 20/7 В 7 т х - о МОМ тесї їх(Ф) МС ЗЕМ
І Е
Е й ше Є Е
Інт 20/8 вич твно, ре / | 5 ря - вто У-к МОМ сеї п Е ЗЕМ
Інтермедіат 21: 3,6-Дихлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин (Інт 21)
щ КО
А-й А КО
ЛЕ пвх ж т и:
Хш-е А А я хо рий ли й миши ша ми МО
ЕМ 5ЕМ
Інт 20/43 Їнвт 21
До розчину б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридину (Інт 20/4) (205 мг, 0,46 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додали МО5 (81 мг, 0,61 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт Месм/НгО-5 95 до 9595) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Інтермедіат 22: 6-Хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-3-фтор-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин (Інт 22)
К скрдоію я КЕ ше я «Стадія ре сля є Мет нн ФО -- ще іт то шк ее: зи шк
К п щем
Інт З08 Кеет 25а ач 27Ь
Стадія 5
Кк а рт
ЗпТиг М те КУ З
ЕМ
БТнч 2
Ст адія 1: 6-Хлор-3-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин (Інт 22а)
До розчину б-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (Інт 20а) (2,0 г, 13,16 ммоль) в ОМЕ (8 мл) та ацетонітрилу (20 мл) додали селектфтор (6,96 г, 19,66 ммоль) в атмосфері азоту при кт. Суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш розбавили НО (20 мл) і екстрагували ЕІАс (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг5О»:, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-49:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: б-Хлор-3-фтор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|(2,3-Б|Іпіридин (Інт 2260)
До розчину б-хлор-3-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридину (Інт 22а) (300 мг, 1,77 ммоль) в ОМЕ (З мл) додали Ман (142 мг, 3,53 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при тій же температурі протягом 30 хвилин додали 5ЕМСІ (442 мг, 2,65 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАс-49:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 3: 6-Хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-3-фтор-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло|2,3-б|піридин (Інт 22)
До розчину б-хлор-3-фтор-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (Інт 225) (160 мг, 0,533 ммоль), 1-бром-2-(дифторметил)бензену (133 мг, 0,64 ммоль) та РРІз (8 мг, 0,03 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додали Ра(ОАсС)» (16 мг, 0,07 ммоль) та КОАс (105 мг, 1,07 ммоль).
Зо Суміш перемішували при 125 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш відфільтрували і залишок екстрагували ЕАс (20 мл). Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-49:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Інтермедіат 23: трет-Бутил б-хлор-2-(5-циклопропіл-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 23)
СК сть МОЖ» ра МН Стадія | сен МН. Ствдія 2 си ВЕ кое си ве їй | і кох ох
Їахт 238 Інї 230 Інз 23е
Стадія З '
СЕ й й СЕ й СЕ. 0 ли5
ЯКО них Стадії З а 6 А дб Сташя 4 А я ) дк м Ми Кт Моя
Мачу А А
Івнт 23 їнт З3е Інт 33
Стадія 1: 5-Циклопропіл-2-«(трифторметил)анілін (Інт 236)
Ра(арріСі» (613 мг, 0,84 ммоль) додали до суміші 5-бром-2-(трифторметил)аніліну (Інт 2За) (2,00 г, 8,37 ммоль), циклопропілборонової кислоти (929 мг, 12,56 ммоль) та МагСОз (1,77 г, 16,70 ммоль) в діоксані (25 мл) і суміш перемішували при 90 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (0-2 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: 2-Бром-4-циклопропіл-1-(трифторметил)бензен (Інт 23с)
Трет-Бутил нітрит (1,69 г, 16,41 ммоль) швидко додали до розчину 5-циклопропіл-2- (трифторметил)аніліну (Інт 2365) (1,10 г, 5,47 ммоль) в СНІСМ (50 мл) і суміш перемішували при кт в атмосфері азоту протягом 2 хвилин. Додали СиВг2 (3,02 г, 13,66 ммоль) і суміш перемішували при кт в атмосфері азоту протягом З годин. Додали воду (20 мл) і суміш екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (0-2 95 ОСМ в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії.
Стадія 3: (5-Циклопропіл-2-(трифторметил)феніл)етиніл)триметилсілан (Інт 234)
До суміші РА(РРІ:з)4 (307 мг, 0,26 ммоль) та Си! (101 мг, 0,53 ммоль) в ТЕА (20 мл) додали 2- бром-4-циклопропіл-1-(трифторметил)бензен (інт 23с) (1,40 г, 5,28 ммоль) та етиніл триметилсілан (1,82 г, 18,57 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували і додали ЕОАс (80 мл). Суміш відфільтрували через Сеїйе?. Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії.
Стадія 4: 4-Циклопропіл-2-етиніл-1-(трифторметил)бензен (Інт 23є)
До розчину (5-циклопропіл-2-«трифторметил)феніл)етиніл)триметилсілану (Інт 230) в МЕеОН (5 мл) додали КгСОз (582 мг, 4,22 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом 0,5 години.
Суміш вилили в крижану воду і екстрагували діетиловим ефіром (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним М950О», відфільтрували і концентрували насухо, одержуючи зазначеної в заголовку сполуки.
Стадії 5-6: трет-Бутил б-хлор-2-(5-циклопропіл-2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло |2,3-
Зо БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 23)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2 стадій З і 4, застосовуючи на стадії З 4-циклопропіл-1-етиніл-2-(трифторметил)бензен (Інт 23е) замість 1- етиніл-2-метилбензену.
Інтермедіат 23/1: трет-Бутил б-хлор-2-(5-етил-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 23/1)
СЕз йо Ре з х прлиЄ ії я щ СЯ
А Зас МОЯ
Тат ЗЛ
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 23, застосовуючи на стадії 1 етилборонову кислоту замість циклопропілборонової кислоти.
Інтермедіат 24: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 24)
Е
Бо Стадія | а Стадія З Б А зро те Кто ше: ня
Тв КО КЛ их "тма "тм
Інт 24Ча Інт 24 Інт З4с
Стадія З ! т
Е Е денні піди Ставай Я та 5 дор ТЕ
Ту те, 1 ше ши ФВ Щи а нн ке Ме
Е ївт 24 Тат 24
Стадія 1: 4,5-Дифтор-2-(триметилсиліл)етиніл)бензальдегід (Інт 2465)
Суміш РА(РРИз). (260 мг, 0,23 ммоль), Си! (43 мг, 0,23 ммоль), 2-бром-4,5- дифторбензальдегіду (1,00 г, 4,50 ммоль) та етиніл триметилсілану (1,55 г, 15,80 ммоль) в ТЕА (10 мл) перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо. Додали ЕОАс (20 мл) і суміш відфільтрували через прокладку СеїЇйе?. Суміш концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-30 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: (2-(Дифторметил)-4,5-дифторфеніл)етиніл)триметилсілан (Інт 24с)
До розчину 4,5-дифтор-2-(триметилсиліл)етиніл)бензальдегіду (Інт 245) (1,67 г, 7,00 ммоль) в ОСМ (10 мл) додали САБТ (2,25 г, 14,00 ммоль) при 0 "С і суміш перемішували при кт протягом 4 годин. Суміш вилили в крижану воду і екстрагували ОСМ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним МазО»., відфільтрували і концентрували насухо.
Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-30 96 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 3: 1-«-Дифторметил)-2-етиніл-4,5-дифторбензен (Інт 244)
До розчину ((2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)етиніл)триметилсілану (Інт 24с) (1,30 г, 5,00 ммоль) в Меон (2 мл) додали К»СОз (1,38 г, 10,00 ммоль) і суміш перемішували при кт 0,5 години. Суміш вилили в крижану воду та екстрагували діетиловим ефіром (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мо95О», відфільтрували і концентрували насухо для одержання вказаної в заголовку сполуки.
Стадії 4-5: трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н-піроло(2,3-б|піридин- 1-карбоксилат (Інт 24)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2 стадій З
Зо та 4, застосовуючи на стадії З 1-(дифторметил)-2-етиніл-4,5-дифторбензен (Інт 244) замість 1- етиніл-2-метилбензену.
Інтермедіат 25: трет-Бутил 6б-хлор-5-метил-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 25)
стою ОН Стадія | Їх. ово Ствдії 2-5 і з ре АС ща з зе Н.М МО йти М ШО йо
Ї Вос
Інт За Ївт 25) Інт 2
Стадія 1: б6-Хлор-3-йод-5-метилпіридин-2-амін (Інт 256)
МІ (5,30 г, 23,56 ммоль) додали до перемішаної суміші б-хлор-5-метилпіридин-2-аміна (Інт 25а) (2,50 г, 17,60 ммоль) в ТНЕ (30 мл) і перемішування продовжували при 0 "С протягом 30 хвилин. Потім суміш нагрівали при 50 "С протягом 24 годин з додаванням додаткового МІЗ (5,30 г, 23,56 ммоль). Суміші дали охолонути до кт і концентрували насухо. Додали воду (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мао5О5, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі (градієнт 0-50 906 ЕТАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Стадії 2-5: трет-Бутил б-хлор-5-метил-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 25)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Інтермедіату 2 стадій 1- 4, застосовуючи на стадії 1 б-хлор-3-йод-5-метилпіридин-2-амін (Інт 255) замість б-хлор-3- йодопіридин-2-аміну та на стадії З 1-етиніл-2-(трифторметил)бензен замість 1-етиніл-2- метилбензену.
Приклад 1: 1-Метил-М-(2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-6-іл)-1Н-піразол-5-карбоксамід (1) сн; п сн. и, сн. а Стадія | и о Сталіяд су ре ЗНО! ж нн о В ОО на о В пакая ба М М т 7 ка Ж й Ка ос Вос М ї д-к
Інт 2 іа Нриклад ї
Стадія 1: трет-Бутил 6-(1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід)-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Та)
Раг(ава)з (460 мг, 0,50 ммоль) додали до суміші трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилату (Інт 2) (340 мг, 0,99 ммоль), фосфат калію (693 мг, 3,28 ммоль), 1- метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду (250 мг, 2,0 ммоль) та ІВихРноз (300 мг, 0,70 ммоль) у суміші
ІВЧОН (6,0 мл) і води (0,2 мл). Суміш нагрівали при 90 "С протягом З годин при мікрохвильовому опроміненні. Суміш відфільтрували і залишок промили ОСМ (20 мл). Фільтрат концентрували насухо і залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 95 ЕЮАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: 1-Метил-М-(2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1Н-піразол-5-карбоксамід (1)
До суміші о трет-бутил 6-(1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід)-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-
Зо ВІпіридин-1-карбоксилату (Та) (314 мг, 0,73 ммоль) в ОСМ (10 мл) додали ТРА (2 мл) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш розбавили водним розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мод2505, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією (градієнт 5-100 9о
КОАс в РЕ) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б ч./млн. 8,85 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,11 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,99 (й, 9У-8,4
Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (т, 1Н), 7,33-7,27 (т, ЗН), 6,63 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,56 (а, 9-2,0) Гц, 1Н), 4,26 (5, ЗН), 2,51 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 332,2 |Ма-НІ".
Приклад 11: 1-Метил-М-(2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1Н- піразол-5-карбоксамід (1/1)
СЕЗ
М М пак
Н Н ки га,
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трфторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 1). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-адв): б ч./млн. 11,82 (5, 1Н), 10,65 (5, 1Н), 8,03 (а, 96,8 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,85 (й, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,81-7,78 (т, 1Н), 7,71-7,66 (т, 2Н), 7,53 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,26 (й, У-2,0) Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 4,12 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 385,9 М'АНІ".
Приклад 1/2: 1-Метил-М-(2-(3-"трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1Н- піразол-5-карбоксамід (1/2)
ЕзС
М М ко
Н Н ки и
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(3-«'трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/2) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 12,13 (5, 1Н), 10,58 (5, 1Н), 8,31 (в, 1Н), 8,24-8,22 (т, 1Н), 8,01 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,70-7,67 (т, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 7,23 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,13 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,12 (5, ЗН). (Е5І): м/з 385,9 |МАНІ.
Приклад 1/3: 1-Метил-М-(2-(2-«(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-піроло|2,3-бБ|піридин-6-іл)-1Н- піразол-5-карбоксамід (1/3)
СЕз
М
-Щж М М так
Н НК я М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/3) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б ч./млн. 11,91 (5, 1Н), 10,67 (5, 1Н), 8,82- 8,81 (т, 1Н), 8,20 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,53 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,26 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,12 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 386,9 |МАНІ".
Приклад 1/4: 1-Метил-М-(2-(2-«трифторметокси)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1Н- піразол-5-карбоксамід (1/4)
ОСЕз
М М у
Н Нм я М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-піроло|2,3-
Зо Б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/4) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 1-карбоксилату (Інт 2). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б ч./млн. 11,89 (5, 1Н), 10,60 (5, 1Н), 8,06 (а, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (т, 1Н), 7,81 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (т, 4Н), 7,25 (5, 1Н), 6,83 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,12 (5, ЗН). (Е5І): м/з 401,9 МАНІ".
Приклад 1/5: 1-Метил-М-(2-(3-«-трифторметокси)феніл)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1Н- піразол-5-карбоксамід (1/5)
ЕзЗСО
М М ну
Н Н ки
ИМ
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(3-(трифторметокси)феніл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/5) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-
1-карбоксилату (Інт 2). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б ч./млн. 12,05 (5, 1Н), 10,55 (5, 1Н), 8,01- 7,94 (т, ЗН), 7,79 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 7,59 (аа 9у-У2-8,0 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,31 (а, 9-85 Гу, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 4,12 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 401,9 МАНІ".
Приклад 1/6: 1-Метил-М-(2-(2-«"«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (1/6)
СЕз нов
М М а
Н ни у; им
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 ч./млн. 12,03 (5, 1Н), 10,10 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,09 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (т, 2Н), 7,81-7,78 (т, 1Н), 7,71-7,66 (т, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 386,9 |МАНІ".
Приклад 1/7: М-(2-(2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6-іл) піколін-амід (1/7)
СЕЗ
Осо
М й вх нм М ті
Мо
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло (2,3-В|піридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та піколінамід замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500
МГц, ОМ50О-ав): 6 ч./млн. 11,95 (5, 1Н), 10,43 (5, 1Н), 8,78 (а, У-4,0 Гу, 1Н), 8,24 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,15-8,09 (т, ЗН), 7,91 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,82-7-79 (т, 1Н), 7,75-7,66 (т, ЗН), 6,57 (5, 1Н). (Е5І): м/з 382,9 МАНІ".
Приклад 1/8: 2-Фтор-М-(2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-6б-іл)бензамід (1/8)
СЕз ак
М р ие
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 2-фторбензамід замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР
Коо) (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,89 (5, 1Н), 10,60 (5, 1Н), 8,05 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,79-7,67 (т, 4Н), 7,60-7,57 (т, 1Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 6,54 (5, 1Н). (Е5І): м/з 399,9 (М--НІ".
Приклад 1/9: 4-Фтор-М-(2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-6б-іл)бензамід (1/9)
СЕз ан
М ря
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилату (Інт 2) та 4-фторбензамід замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР
(500 МГц, ОМ50-а6): б ч./млн. 11,82 (5, 1Н), 10,68 (5, 1Н), 8,14-8,11 (т, 2Н), 8,03 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,91-7,89 (т, 2Н), 7,80-7,79 (т, 1Н), 7,72-7,66 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,37-7,34 (т, 2Н), 6,54 (5, 1Н). (Е5І): м/з 399,9 МАНІ".
Приклад 1/10: М-(2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл) нікотинамід (1/10)
СЕз
М 7 хх ве ж-
М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та нікотинамід замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О-ав): 6 ч./млн. 11,85 (5, 1Н), 10,92 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 8,77-8,75 (т, 1Н), 8,38-8,35 (т, 1Н), 8,05 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,95-7,90 (т, 2Н), 7,82-7,79 (т, 1Н), 7,72-7,57 (т, 2Н), 7,56-7,54 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н). (ЕБІ): м/з 382,9 |МАНІ"..
Приклад 1/11: М-(2-(3-Фтор-2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/11)
Е СЕЗ
М ї4 -;
ДИ; га,
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 6б-хлор-2-(3-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/6) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,09 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,09 (й, 9У-10,5 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (т, 1Н), 7,64-7,59 (т, 1Н), 7,49 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 4051 (МАНІ.
Приклад 1/12: М-(2-(5-Фтор-2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/12)
СЕЗ
М ї4 -; ї нин
ММ
Її
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 6б-хлор-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/7) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н-
Зо піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 12,08 (5, 1Н), 10,12 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,12 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,00-7,97 (т, 1Н), 7,91 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 7,62-7,60 (т, 1Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (Е5І): м/з 405,1 МАНІ".
Приклад 1/13: 1-Метил-М-(2-(нафтален-1-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1 Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід (1/13)
Ї
М М а
Н ни у; га,
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(нафтален-1-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилат (Інт 2/8) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло 1|2,3-Б|піридин-1-
карбоксилату (Інт 1) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4бв): 5 ч./млн. 12,14 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,30- 8,27 (т, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,12 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,00 (т, 2Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 7,74-7,73 (т, 1Н), 7,66-7,59 (т, ЗН), 6,76 (5, 1Н), 4,24 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 3691 (МАНІ.
Приклад 1/14: М-(2-(4-Фтор-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/14)
СЕ»
Тх
М М -к
Н Ну у; ра
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 6б-хлор-2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/9) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 1-карбоксилату (Інт 1) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 ч./млн. 12,03 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,09 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,89 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 7,83-7,67 (т, ЗН), 6,56 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 405,1 МАНІ.
Приклад 1/15: М-(2-(2--дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1ТН-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (1/15)
Е
Е
Іі з Фо
М 4 -
ДИ Я; им
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 22/10) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин- 1- карбоксилату (Інт 1) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,11 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,12 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,91 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (т, 2Н), 7,62- 7,59 (т, 1Н), 7,15 (Її, 9У-54,5 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). 369,2 (Е5І): м/з МАНІ".
Приклад 11/16: М-(2-(2,3-Дигідро-1Н-інден-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/16)
Ас Ї
М М а
Н НН у; р "М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)-1Н-піроло|2,3-
Зо БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/11) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 1-карбоксилату (Інт 1) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,92 (5, 1Н), 10,01 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,05 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,687 (а, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,61-7,59 (т, 1Н), 7,28-7,25 (т, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 3,15-3,12 (т, 2Н), 2,96-2,93 (т, 2Н), 2,10-2,04 (т, 2Н). (ЕБ5І): м/з 359,2 МАНІ".
Приклад 1/17: 1-Метил-М-(2-(3-«трифторметил)піридин-2-іл)-1Н-піроло(|(2,3-Б|Іпіридин-6-іл)- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/17)
СЕЗ
/ УТ Ме ше; п
Н НН к у; ра М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(3-(трифторметил)піридин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/12) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 1) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,18 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,97 (5, 9-28 Гц), 1Н), 8,36-8,34 (т, 1Н), 8,19-8,17 (т, 2Н), 7,93 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,64 (ай, 9У1-5,0 Гц, 4.2-8,0 Гу, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 3881 (МАНІ.
Приклад 1/18: М-(2-(2-Метоксифеніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-
Б-карбоксамід (1/18)
ОМе
М М а
Н НН к у; га,
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-метоксифеніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/13) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 1) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав): 5 ч./млн. 11,75 (5, 1Н), 9,99 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-8,5 Гу), 7,86-7,84 (т, 2Н), 7,37-7,34 (т, 1Н), 7,17 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,08-7,05 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 3,94 (5, ЗН). (Е5І): м/з 3491 (МАНІ.
Приклад 1/9: М-(2-(-2-"Трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6б-ілуфурої|2,3- сІпіридин-5-карбоксамід (1/19)
СЕз рий
М. 2 Ге!
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2--рифторметил)феніл-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та фуро|2,3-с|Іпіридин-5-карбоксамід (Інт 3/1) замість 1-метил-1Н-піразол-5- карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,93 (5, 1Н), 10,51 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,43 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,16 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,91 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,73-7,66 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н). (ЕБІ): м/з 4231 (МАНІ.
Приклад 1/20: 4-Метил-М-(2-(2-«трифторметил)феніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-б-іл)-1,2,5- оксадіазол-3-карбоксамід (1/20)
СЕЗ с М
М; гу |)
Коо) М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2--рифторметил)феніл-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-карбоксамід (Інт 3/2) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 11,99 (5, 1Н), 11,16 (5, 1Н), 8,07 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (т, 2Н), 7,72-7,66 (т, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 2,56 (5,
ЗН). (Е5І): м/з 388,1 (МАНІ.
Приклад 1/21: 4-Метил-М-(2-(2-«"«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6-іл)-4Н-1,2,4- тріазол-З-карбоксамід (1/21)
СЕЗ бі
М М мах
Н Н М
М-7
Ж
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2--рифторметил)феніл-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1- карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-З-карбоксамід (Інт 4) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б ч./млн. 12,03 (5, 1Н), 10,18 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,08 (й, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,91-7,86 (т, 2Н), 7,81-7,78 (т, 1Н), 7,72-7,66 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 3,97 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 3871 (МАНІ.
Приклад 1/22: М-(2-(2-«"«трифторметил)феніл)-1Н-піроло(2,3-б|піридин-6-іл)імідазо|1,5- а|піридин-3-карбоксамід (1/22)
СЕЗ бо м М а
Нн М / хи
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1- карбоксилату (Інт 2) та імідазо(1,5-а|піридин-З-карбоксамід замість 1-метил-1Н-піразол-5- карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а4в): б ч./млн. 11,97 (5, 1Н), 9,80 (5, 1Н), 9,46-9,44 (т, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 8,10-8,05 (т, 2Н), 7,91-7,89 (т, 2Н), 7,82-7,66 (т, 4Н), 7,22-7,20 (т, 1Н), 7,15-7,21 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н). (Е5І): м/з 422,2 |МАНЕІ.
Приклад 1/23: 1-Метил-М-(2-(2-(метилсульфоніл)феніл)-1 Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/23) 95 58- бі
М М а
Н Н у; /-м
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-метилсульфоніл)феніл-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 22/14) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 ч./млн. 11,98 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,16-8,11 (т, 2Н), 7,91 (а, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,85-7,82 (т, 1Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 6,82 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 3,00 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 397,0 МАНІ.
Приклад 1/24: М-(2-(3--Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1ТН-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (1/24)
Е
Е
І з о
М М -к
Н Ну у; / М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(3-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 22/15) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н-
піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дбв): 5 ч./млн. 12,26 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,19- 8,06 (т, 4Н), 7,89-7,87 (т, 1Н), 7,63-7,53 (т, 2Н), 7,20-6,98 (т, 2Н), 4,22 (5, ЗН). (Е5І): м/з 369,1
ІМ-АНІ".
Приклад 1/25: М-(2-(4--Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1ТН-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (1/25)
ЕК у, | хх о
Е г С
Н Н у; // М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(4-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин- 1-карбоксилат (Інт 22/16) замість трет-бутил б-хлор-2-(0о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,25 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,08-8,06 (т, ЗН), 7,89-7,88 (т, 1Н), 7,67-7,65 (т, 2Н), 7,19-6,99 (т, 2Н), 4,23 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 369,1 МАНІ".
Приклад 1/26: М-(2-(5-Хлор-2-«"«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/26)
СЕз
Іі з оо
М М - гої н н М у; ра
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(5-хлор-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/17) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,10 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,12 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,94-7,91 (т, 2Н), 7,82-7,74 (т, 2Н), 6,65 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 4211 (МАНІ.
Приклад 1/27: М-(2-(5-Циклопропіл-2-«-трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/27)
СЕз
Хі з о
М М а
Н Н у;
ИМ
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(5-циклопропіл-2-(трифторметил)феніл)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилат (Інт 23) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-
Зо ВІпіридин-1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-ТН-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1- метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 ч./млн. 11,99 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,09 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,89 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9У-6,0
Гц, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 2,10-2,02 (т, 1Н), 1,10-1,04 (т, 2Н), 0,89-0,84 (т, 2Н). (ЕБІ): м/з 4271 ІМАНІ..
Приклад 11/28: М-(2-(2--Дифторметил)-4,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/28)
Е
Е ох
Е в 7
М М -
Е н Н »
МАМ
4
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-дифторметил-4,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 24) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,16 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,14 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (т, 1Н), 7,88-7,81 (т, 2Н), 7,17 (І, 9-54 Гу, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 405,1 МАНІ".
Приклад 1/29: М-(2-(5-Етил-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/29)
СЕ»
Хі Ме ше;
М М па
Н Н у; у М-м
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(5-етил-2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 23/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 12,00 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,09 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,62-7,47 (т, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 2,75 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,26 (І, У-7,6 Гц, ЗН). (Е5І): м/з 415,1 МАНІ.
Приклад 1/30: М-(2-(2,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/30)
СЕЗ вдові Ї
М М -
ЕзС й Н й
Ж
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил 2-(2,5-біс(трифторметил)феніл)-6-хлор-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/18) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 ч./млн. 12,15 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,17-8,12 (т, 2Н), 8,08-8,04 (т, 2Н), 7,93-7,91 (т, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 455,0 МАНІ.
Приклад 1/31: 1-Метил-М-(5-метил-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-Б|піридин-6-іл)- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (31)
СЕЗ нов
М М а
Н НН к у
Коо) а,
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-5-метил-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 25) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б ч./млн. 11,96 (5, 1Н), 10,71 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,91-7,90 (т, 2Н), 7,82-7,79 (т, 1Н), 7,70-7,69 (т, 2Н), 6,52 (5, 1Н), 4,18 (в, ЗН), 2,35 (5,
ЗН). (ЕБІ): м/з 401,1 (МАНІ.
Приклад 1/32: М-(2-(2--Дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/32)
Е
Е
Я
Ме: М М -к
Н ник у; я М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)фуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридин-1-карбоксилат (Інт 8) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-о-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 ч./млн. 12,10 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,08-7,88 (т, ЗН), 7,37 (І, 952,0 Гу, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 359,1 (МАНІ.
Приклад 1/33: 1-Метил-М-(2-(5-метил-2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|(2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/33)
СЕз
М 7 -
ДИ; / М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-Бутил б-хлор-2-(5-метил-2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/19) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 ч./млн. 11,99 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,08 (а, 9У-8,5 Гц), 7,89 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,47 (й, 9У-8,0
Гц, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 401,0 (М--НІ".
Приклад 1/34: М-(2-(5-Хлор-2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-6-іл)-1-метил- 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/34)
Е
Е
ШІ
М М а сі Н нок у; я М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-бутил б-хлор-2-(5-хлор-2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/20) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 ч./млн. 12,18 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,14 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,93 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (т, 2Н), 7,67-7,65 (т, 1Н), 7,17 (ї, у-54,5 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 403,1 |М'АНІ".
Приклад 1/35: М-(2-(2--"Дифторметил)-5-метилфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-6-іл)-1-метил-
Зо 1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (1/35)
Е
Е
І
М М а
Н НК у;
У М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 трет-Бутил б-хлор-2-(2-(дифторметил)-5-метилфеніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилат (Інт 2/21) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин- 1-карбоксилату (Інт 2) та 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н- піразол-5-карбоксаміду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 ч./млн. 12,07 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 8,19
(5, 1Н), 8,11 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,91 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,41 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,11 (Її, 9У-55,0 Гц, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 383,1 |МаНІ».
Приклад 2: 1-Метил-М»5-(2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло(2,3-б|піридин-б-іл)-1Н-піразол-
З,5-дикарбоксамід (2)
Ста под Ст соті З ї що Ах с ме -ГЗдІя и чо І ше и В ни и ЧА ЩО ння жи М вн: зай М зм й ша й
Вес Вос л-М 0 ОМе
Інчї ЗЛ 2а
Є
Кия д
Фон ї
З-й В и всі в й; вот
М Мн.
КНриклад 2
Стадія 1: трет-Бутил 6-(3-(метоксикарбоніл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-2-(2- (трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1-карбоксилат (2а)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, стадія 1 (Іа), застосовуючи трет-бутил б-хлор-2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5Б|піридин- 1- карбоксилат (Інт 2/1) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин- 1- карбоксилату (Інт 2) та метил 5-карбамоїл-1-метил-1Н-піразол-3-карбоксилат (Інт 3/3) замість 1- метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду.
Стадія 2: 1-Метил-5-((2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-б-ілукарбамоїл)- 1Н-піразол-3-карбонова кислота (2)
Суміш трет-бутил 6-(3-(метоксикарбоніл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-2-(2- (трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилат (2а) (160 мг, 0,29 ммоль) в
МНаз/Меон (7М, 15 мл) перемішували при 50 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили преп-ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,88 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,04 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (т, 2Н), 7,72-7,66 (т, 2Н), 7,62 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 4,17 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 4291 |МАНІ".
Приклад 3: 1-Метил-М-(1-метил-2-(2-«"трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (3)
СЕЗ
М М - / ни
У М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, застосовуючи на стадії 1 б-хлор-1-метил-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин (Інт 5) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилату (Інт 1) та 1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду. "Н
ЯМР (500 МГц, ОМ5О- ав): б ч./млн. 10,13 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,11 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (т, 2), 7,84-7,82 (т, 1Н), 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,67 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 4,23 (5, ЗН), 3,49 (5,
ЗН). (Е5І): м/з 401,1 (МАНІ.
Приклад 4: М-(2-(2-Диклопропілфеніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (4)
2» Її» ї» й сх - і, братія і; ях ре ве: стадія ! Ат ятеа о а я жк штулеа о є А- 1. нн «НЕ як Й ШИ Бо и ї ен Й Ме ся де | Щи зими че дій М зар й в
ЕМ ЕМ Н -ї н рн
Кнт 2 48 Приклад 4
Стадія (1:00 М-(2-(2-ЦДиклопропілфеніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-б6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (4а)
Суміш б-хлор-2-(2-циклопропілфеніл)-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридину (Інт 20) (180 г, 0,45 ммоль), 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 3) (127 мг, 1,00 ммоль), Кг2СОз (138 мг, 1,00 ммоль), ІВихРпо5 (200 мг) та Раз(ава)з (200 мг) в ОМЕ (4 мл) перемішували при 135 "С протягом ночі. Суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували ЕЮАДс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма250», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-15:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: М-(2-(2-Диклопропілфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-
Б-карбоксамід (4)
До суміші /М-(2-(2-циклопропілфеніл)-1-(2-«"триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-б6-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (4а) (120 мг, 0,245 ммоль) в ОСМ (5 мл) додали ВЕзЕброО (2 мл) і суміш перемішували при кт протягом 1 години. Суміш розбавили водою (2 мл) і концентрували. Залишок розчинили в Меон (5 мл) і рН довели до рН - 11 з 10 95 водним КОН. Суміш перемішували при кт протягом 2 годин і екстрагували ЕЮАсС (2 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг5О» і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеоОН-50:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б ч./млн. 11,92 (5, 1Н), 10,04 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,05 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,87 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (т, 2Н), 7,08 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 2,26-2,19 (т, 1Н), 0,94-0,92 (т, 2Н), 0,72-0,71 (т, 2Н). (ЕБІ): м/з 359,0 (МАНІ.
Приклади 4/1-4/9
Наступні приклади одержали аналогічно описаному для Прикладу 4, застосовуючи відповідні карбоксамідні будівельні блоки та інтермедіати.
Інт 20/1, й й о Н'ЯМР (400 МГц, СОзО0): б
Її | ч./млн. 8,01 (т, ЗН), 7,46-7,44 (т, дя |НА є / | й: 9) 1Н), 7,36-7,26 (т, ЗН), 6,48 (5, 1Н),
Є у р М - М 4,31 (5, ЗН), 2,85 (4,-7,2 Гц, 2Н),
ММ Н М таке » 1,16 4, 9У-7,2 Гц, ЗН). (ЕІ): м/з
Інт З АМ-М 349,0 (М-ААНІ". інт що см "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-б): б
Її ху о ч./млн. 12,28 (5, 1Н), 10,16 (5, 1Н), до НМ о, 7 | 8,18 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 7,99-7,91 2 М; М па (т, ЗН), 7,85-7,81 (т, 1Н), 7,59- -М н Н у; 7,55 (т, 1Н), 7,13 (в, 1Н), 4,23 (5, їнт З Ай-Мм ЗН). (ЕБІ): м/з 344,0 МАНІ".
Інт 20/3, см І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав): б о ч./млн. 12,33 (5, 1Н), 10,19 (5, 1Н), ха мч М: / й (6) 8,21-8,19 (т, 2Н), 8,11-8,07 (т, мз | Ме, |. М 1Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 7,86-7,83 яка їв ММ 70 (т, ТН), 747-743 (т, 1Н), 7,25 (в, що Е й Мк 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 362,1
Інїт З 7 ІМАНЕ.
Е І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б
Інт 20/4, Е ч./млн. 12,06 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н),
Ге) 8,09 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,99 (а, У-8,4 дл М / й о Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,73-
НОМ 2 | ру М 7,67 (т, 2Н), 7,61-7,58 (т, 1Н),
У, їв М їх що 7,52 (5, 1Н), 7,15 (, У-54,4 Гц, 1Н), / чи 7,13 (в, 1Н), 6,57 (т, 1Н), 4,05 (в, 7 ЗН). (ЕІ): м/з 368,0 (МАНІ.
Інт 21, Е І"Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б ч./млн. 7 Е СІ 9,72 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8.23 (а, й - М с у-8,8 Гц, 1Н), 8,05 (й, 9У-8,4 Гц, дво НМ ех, 7 | о 1Н), 7,93 (в, 1Н), 7,85-7,83 (т, 1Н),
Же М М а 7,66-7,61 (т, ЗН), 6,69 (ї, У-54,6
І Н Нн » Гу, 1Н), 4,36 (з, ЗН). (ЕІ): м/з
Інт З Ай-М 402,9 (МАНІ.
Інт 22, Е "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): б ч./млн.
Її ЕЕ 9,72 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8.21 (а,
А М у-7.5 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9-8,7 Гц, вна те, тео 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,83 (й, 9-8,7 Гц, мА М М а 1Н), 7,66-7,52 (т, ЗН), 6,83 (ї,
Й Нн Н М » уУ-54,6 Гц, 1Н), 4,37 (в, ЗН). (ЕБІ):
Іет 5 ра м/з 386,8 (МЕНЕ.
Інт 20/4 І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): б й Е ч./млн. 12,13 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), ві Е 8,21 (5, 1Н), 8,12 (9, 4-84 ГЦ, 1Н), кри А 7,92 (0, У-8,8 Гц, 1Н), 7,82 (а, 9-7.2 4/7 Нім (й й / | з о Гц, 1Н), 7,73-7,67 (т, 2Н), 7,62- с-м М М - 7,58 (т, 1Н), 7,16 (1, У-54,4 Гц, 1Н),
І Нн Н » 6,60 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 4,67 (ад, 95-68
Ів 7 -УМ-м Гц, 2Н), 1,44 (І, 2-6,8 Гц, ЗН). (ЕБІ): м/з 383,0 (МАНІ.
Інт 20/7, СЕз "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц): б ї | / с о ч./млн. 12,11 (5, 1Н), 10,5 (5, 1Н), 4 | на» М | 8,25 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,14-8,11
Ко во й М М па (т, ЗН), 7,92 (а, 9-84 Гц, 1Н), 6,68
М Ме н Н М » (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 4121
Інт: З ТМ ІМААНЕ.
Інт 20/8, Е ІН ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б о Е ч./млн. 12,17 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н),
І ; 8,18-8,13 (т, 2Н), 7,93-7,87 (т, ме | НА зе тро 2Н), 7,59-7,57 (т, 1Н), 7,47-7,42
М - М М а (т, 1Н), 7,15 (І, 9-54,4 Гц, 1Н), 6,67 р Нн Н » (т, 1Н), 4,22 (з, ЗН). (Е5І): м/з
Тват 5 Хм 386,8 (Ма НІ".
Приклад 5: М-(2-(2--(Дифторметил)феніл)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-імідазол-
Б-карбоксамід (5)
Е, І КЕ, й Ко й -д й Стадії и р ра Стадія 2 ож бе п и М т-во у ши ет, -у шин и МАМ Я -йй
Нуршклад 1715 Зав КЕраекожюах Ж
Стадія 1: 2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6б-амін (5а)
До суміші М-(2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-б-іл)-1-метил-1 Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксаміду (Приклад 1/15) (0,20 г, 0,534 ммоль) в Меон (5 мл) і воду (2 мл) додали Маон (0,217 г, 5,43 ммоль) і суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолодили до кт, розбавили водою (50 мл) і екстрагували ЕІЮАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг5О»4, відфільтрували і концентрували насухо для одержання зазначеної в заголовку сполуки.
Стадія 2: М-(2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6-іл)-1-метил-1Н-імідазол-5- карбоксамід (5)
До суміші 2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-б-аміну (5а) (0,14 г, 0,54 ммоль) та З-метил-ЗН-імідазол-4-карбонової кислоти (0,102 г, 0,81 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додали НАТИ (0,41 г, 1,08 ммоль) та ОІРЕА (0,140 г, 1,08 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 5 годин. Суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Маг5О:, відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеоН-10:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): 6 ч./млн. 11,87 (5, 1Н), 10,50 (5, 1Н), 8,04-8,00 (т, 2Н), 7,85-7,80 (т, ЗН), 7,71-7,69 (т, 2Н), 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,15 (І, 9У-54,4 Гц, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 3,88 (5, ЗН). (Е5І): м/з 368,0 |МААНІ».
Приклади 5/1-5/2
Наступні приклади одержали аналогічно описаному для Прикладу 5, застосовуючи відповідні будівельні блоки карбонової кислоти.
Е "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц): б
Е ч./млн. 12,05 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н), ноОос М 8,50 (5, 1Н), 8,09 (а, У-8,8 Гц, 1Н),
БА Ї У / | й: ів) 8,01 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-7,6 о М р М Гу, 1Н), 7,72-7,67 (т, 2Н), 7,61-7,58
Н М М | У (т, 1Н), 7,15 (1, 95-544 Гц, 1Н), 6,58 о (5, 1Н), 2,68 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 369,0
МА-НІ.
Е І"Н 'ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц) б
Е ч./млн. 12,02 (5, 1Н), 9,90 (5, 1Н),
НООС. мМ ху о 9,04 (5, 1Н), 8,10-8,05 (т, 2Н), 7,81 5/2 | У 7 | (а, 5-8.0 Гц, 1Н), 7,70-7,69 (т, 2Н), 5 М М М М 7,61-7,59 (т, 1Н), 7,15 (І, 9У-54,4 Гу,
Н Н | У 1Н), 6,57 (5, 1Н), 2,86 (5, ЗН). (ЕБІ):
З м/з 384,9 МАНІ".
Приклад 6: 2-(6-(1-Метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл/бензойна кислота (6) сОлле Й Дсьме й ох я-е- рин Стадія ул шин а Стадія З оч
ОК ле ДК рн Я - А, пи М тм, ї шкі дм мзмях тк С
Інте ва Нриклад б
Стадія 1: Метил 2-(6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1-(метилсульфоніл)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоат (ба)
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 1, стадії 1 (Іа), застосовуючи метил 2-(6б-хлор-1-(метилсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-2-іл)бензоат (Інт б) замість трет-бутил б-хлор-2-(о-толіл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилату (Інт 1) та 1- метил-1 Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Інт 3) замість 1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду.
Стадія 2: 2-(6-(1-Метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл)бензойна кислота (6)
Зо До суміші метил 2-(6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1-(метилсульфоніл)-1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)бензоату (ба) (100 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додали Маон (10 95 розчин в Нео, 5 мл) і суміш перемішували при кт протягом ночі. рН суміші довели до рН - 4 з водним НСІЇ. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц,
РМ50-дв): 6 ч./млн. 12,95 (5, 1Н), 11,94 (5, 1Н), 10,04 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,05-8,03 (т, 1Н), 7,88-
7,86 (т, 1Н), 7,77-7,76 (т, 1Н), 7,66-7,60 (т, 2Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 363,1 МАНІ.
Приклад 7: М-(2-(2-Карбамоїлфеніл)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-
Б-карбоксамід (7) сон -ян.
Й зх. Її жо
С ле м Шо; ГЕ ик п НИ,
КО0- Ії І і певне о я І Й З ве; М з зе, жен Кишки й ше
ЩО Х 5 у
Мем -м
Вриклах б 7
До суміші метил 2-(6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1-(метилсульфоніл)1-Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)/бензоату (Приклад 6) (80 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали НАТИУ (126 мг, 0,33 ммоль), СІРЕА (30 мг, 0,44 ммоль) та МНАСІ (15 мг, 0,26 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 11,93 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,06- 7,85 (т, ЗН), 7,75-7,73 (т, 1Н), 7,56-7,50 (т, 2Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 6,74 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 362,1 МАНІ".
Приклад 8: М-(2-(2-(Диметилкарбамоїл)феніл)-1Н-піроло(|2,3-5|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (8)
КА же а , Я тр о шив Ме ще . А М Ку у що А й М ще и ; У З і Я У -втО зе! Ку вл ГБ М в КА ву рем М ба Приклад 8
До суміші метил 2-(6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1-(метилсульфоніл)-1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоату (ба) (100 мг, 0,22 ммоль) в Меон (1 мл) додали МНМег» (1М розчин в Меон, 10 мл) і суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав): б ч./млн. 12,03 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,07-8,05 (т, 1Н), 7,87-7,80 (т, 2Н), 7,56-7,31 (т, ЗН), 6,50 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 2,60 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 390,2 (МАНІ.
Приклад 9: 1-Метил-5-((2-(2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-б-іл)укарбамоїл)- 1Н-піразол-3-карбонова кислота (9) я ши о Стадіз 1 дені не а
Вос -М 0 ОМе мок Оме
Е Й - за да
Стадія 2 І
ОБ де ут и дн, п ран ри і
УЖ щ- З т, їй
Н Ян -М он
Нриклял
Стадія 1: Метил 1-метил-5-((2-(2-«(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6- ілукарбамоїл)-1Н-піразол-3-карбоксилат (9а)
До суміші трет-бутил 6-(3-(метоксикарбоніл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-2-(2- (трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-1-карбоксилату (2а) (150 мг, 0,27 ммоль) в ОСМ (5 мл) додали ТЕА (5 мл) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: 1-Метил-5-((2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-б-ілукарбамоїл)- 1Н-піразол-3-карбонова кислота (9)
Метил 1-метил-5-(2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-б-іл). карбамоїл)-1Н- піразол-З-карбоксилат (За) (111 мг, 0,25 ммоль) розчинили у суміші водного розчину МаОН (1095, 2 мл) та ТНЕ (2 мл) і суміш перемішували при кт протягом 1 години. Суміш концентрували насухо. Додали воду і рН підкислили до рН - 4, застосовуючи водний розчин лимонної кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтрували і висушили для одержання зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б ч./млн. 12,90 (5, 1Н), 11,87 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н), 8,04-8,03 (т, 1Н), 7,91-7,90 (т, 1Н), 7,84-7,79 (т, 2Н), 7,72-7,66 (т, ЗН), 6,55 (5, 1Н), 4,19 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 430,1 МАНІ".
Приклад 10: М-(3-Бром-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (10)
КЕ Е ше: ж в ж Ше я рак ри Но; чий М -ю 7 "М яю се й Зппий 7 ЗУ "щ я
А НА я Н Н Ж
М-к УМ-М
Приклаз НІ ШМржкзал 16
До суміші М-(2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксаміду (Приклад 1/15) в ОМЕ (4 мл) додали МВ5 (39 мг, 0,217 моль) при -60 С до -55 "С. Суміш перемішували при тій же температурі протягом 2 годин. Суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували ЕАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма»50О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили препаративною
ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): 6 ч./млн. 12,44 (в, 1Н), 10,26 (5, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,83-7,80 (т, 1Н), 7,73-7,70 (т, 2Н), 7,59-7,57 (т, 1Н), 6,89 (Її, У-54,4 Гу, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБ5І): м/з 446,9
ІМ-АНІ".
Приклад 10/1: М-(3-Бром-2-(5-хлор-2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (10/1)
Е
Е Вг 7 з о
М М а сі Н ВИШ у; зо га,
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 10, застосовуючи на стадії 1 М-(2-(5-хлор-2--дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (Приклад 1/34) замість М-(2-(2-(дифторметил)феніл)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Приклад 1/15). "Н ЯМР (500
МГц, ОМ5О- ав): б ч./млн. 12,48 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,03-8,02 (т, 2Н), 7,86-7,71 (т,
ЗН), 6,89 (І, 9У-54,5 Гц, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 481,0 МАНІ».
Приклад 11: М-(З-Хлор-2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5| піридин-б6-іл)-1- метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (11)
Б Кк
М-Е нка гу ато о й й З о а с ще птн ве ща щи ее: НИ на а ія ре: НИ; ши и ій є Н Мой є н "Ще
А-М Ям
Приклад У її
До суміші М-(2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)-1 Н-піроло|(2,3-б|піридин-6-іл)-1-метил-1 Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Приклад 4/9) (105 мг, 0,272 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додали МО5 (36 мг, 0,272 моль). Суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б ч./млн. 12,40 (5, 1Н), 10,27 (в, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,11 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,02 (9, 9-84 Гу, 1Н), 7,91-7,88 (т, 1Н), 7,58-7,51 (т, 2Н), 6,92 (І, У-54,4 Гц, 1Н), 4,23 (5, 1Н). (ЕБ5І): м/з 421,0 МАНІ.
Приклад 12: 3-(6-(1-Метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2- іл)бензойна кислота (12) й о о
Мей- | Мей-е по а но-
Я чу Стадія | у: ши ШИ ШЬя жк шия тки Є "М чати Мо ей, чу, шк ке вЕМ вЕМ реч і Лк
Тет ЛК і2а Приклад ІЗ
Стадія 1: Метил 3-(6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-БІ піридин-2-іл)бензоат (12а)
Суміш метил 3-(б-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-2- іл/бензоату (Інт 20/5) (250 мг, 0,72 ммоль), 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 3) (137 мг, 1,082 ммоль), К»2СОз (298 мг, 2,63 ммоль), ІВиХхРПо5 (300 мг) та Раз(ава)з (300 мг) в
ОМЕ (5 мл) перемішували при 140 "С протягом 5 годин. Суміш розбавили водою (100 мл) і екстрагували ОСМ (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-20:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: 3-(6-(1-Метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-2- іл)бензойна кислота (12)
До суміші метил 3-(6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-2-іл)бензоату (12а) (0,50 г, 0,99 ммоль) в
ОСМ (3 мл) додали ВЕз'ЄСО (5 мл). Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш розбавили водою (2 мл) і концентрували. Залишок розчинили в Меон (10 мл) і довели до рН - 11 р 10 95 водним КОН. Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш розбавили водою (300 мл) і екстрагували ЕІОАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним
Ма?5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили хроматографією на
Зо силікагелі «(ЮСМ/МеОНн-10:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б ч./млн. 12,27 (5, 1Н), 10,05 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,13 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,05 (а, 9-8,68 Гц, 1Н), 7,91-7,87 (т, 2Н), 7,57 (аа, 9У1-9У2-7,6 Гц, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕІ): м/з 363,0 МАНІ".
Приклад 12/1: 4-(6-(1-Метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-2- іл/бензойна кислота (12/1) о) й /- Ге о но М 4 -
М
/ М
Зазначену в заголовку сполуку одержали аналогічно описаному для Прикладу 12, застосовуючи на стадії 1 метил 4-(6б-хлор-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-2-іл)бензоат (Інт 20/6) замість метил 3-(6-хлор-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-2-іл/бензоату (Інт 20/53. "НН ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б ч./млн. 8,18 (5, 1Н), 8,07 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,00-7,96 (т, 4Н), 7,88 (й, 98,4 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 4,22 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 363,1 МАНІ".
Приклад 13: М-(2-(2--Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-бБ|піридин-6-іл)-М, 1-диметил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (13)
ща Й рлв и, ра р шк: ні НЕ ІНН жк ж о НИ НН ль дн и НК
АК Кот, на ВО Я Я
Вай и - Во моб н Ко
КЕрижлаз 1/15, Стахів ї ізи Приклад 1
Стадія 1: трет-Бутил 2-(2-(дифторметил) феніл)-6-(М, 1-диметил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилат (13За)
Суміш трет-бутил 2-(2-(дифторметил)феніл)-6-(1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамідо)- 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-1-карбоксилату (Інтермедіат для Прикладу 1/15 стадії 1) (300 мг, 0,64 ммоль), С520Оз (313 мг, 0,96 ммоль) та Меї (109 мг, 0,77 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: М-(2-(2--"Дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-іл)-М, 1-диметил-1Н-1,2,4- тріазол-5-карбоксамід (13)
До суміші трет-бутил 2-(2-(дифторметил)феніл)-6-(М, 1-диметил-1Н-1,2,4-тріазол-5- карбоксамідо)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилату (1За) (250 мг, 0,52 ммоль) в ОСМ (5 мл) додали ТРА (2,5 мл) і суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш концентрували насухо і залишок очистили препаративною ВЕРХ для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б ч./млн. 12,13 (5, 1Н), 7,98-7,96 (т, 1Н), 7,81-7,680 (т, 1Н), 7,73-7,68 (т, ЗН), 7,62-7,59 (т, 1Н), 7,25-6,98 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 4,03 (5, ЗН), 3,53 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 383,2 МАНІ".
Приклад 14: М-(3-Ціано-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-б-іл)-1-метил-1Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (14) р -- - тр іч гадія З був Ве жи ШО рик ли Ше: ПНЯ т уж йо
Хо і уча що Хоб ут Ам Мой тн Я ек шк
ЗЕМ ЕМ Н і ЕМ ше
Ін 20 1із Й ї4ь Й
Стадія З ' ї ЕсМ ї всм я ие о рин АК чо ж ОО ж щі
Мсггий І: сват М. я-кй о п пе і МН А ЕМ |: дл ЩО
Нраклад 14 14
Стадія 1: М-(2-(2-(Дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-б6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (14а)
Суміш б-хлор-2-(2-дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
ВІпіридину (Інт 20/4) (20 г, 49 ммоль), 1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (Інт 3) (12,4 г, 98 ммоль), КгСОз (13,5 г, 98 ммоль), ІВИиХРпо5 (12,0 г) та Раз(ара)з (12,0 г) в ОМЕ (200 мл) перемішували при 135 "С протягом 12 годин. Суміш розбавили водою (1000 мл) і екстрагували
ОСМ (3х800 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма?»5О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-20 1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Зо Стадія -(-2: М-(3-Бром-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-ВІпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (145)
До суміші М-(2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-б6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (14а) (220 мг, 0,44 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додали МВ5 (79 мг, 0,44 ммоль) при -60 "С до -55 С і суміш перемішували при тій же температурі протягом З годин. Суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували ЕІОАс (3х10 мл).
Об'єднані органічні шари висушили над Маг5О»., відфільтрували і концентрували насухо.
Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕТАс-6:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: 0/0 М-(3-Ціано-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піроло|2,3-ВІпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (14с)
Суміш М-(3-бром-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-((2-(триметилсиліл)етокси) метил)-ТН- піроло|2,3-ВІпіридин-б-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (146) (150 мг, 0,26 ммоль), цианід цинку (92 мг, 0,78 ммоль) та РаА(РРПз)« (150 мг, 0,13 ммоль) в ОМЕ (6 мл) нагрівали в атмосфері азоту при 125 "С протягом 4 годин. Суміш охолодили до кт та розбавили водою.
Суміш екстрагували ЮСМ (2х300 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма»5О», відфільтрували і концентрували. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-4:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4:00 М-(3-Ціано-2-(2-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-6-іл)-1-метил-1 Н- 1,2,4-тріазол-5-карбоксамід (14)
До суміші М-(З-ціано-2-(2-(дифторметил)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси) метил)-1Н- піроло (2,3-5|Іпіридин-б6-іл)-1-метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-карбоксаміду (14с) (110 мг, 0,21 ммоль) в
ОСМ (З мл) додали ВЕзЕгО (0,5 мл) і суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш розбавили водою (1 мл) і концентрували насухо. Залишок розчинили в Меон (10 мл) і рн довели до рН-11 з 10 95 водним розчином КОН. Суміш перемішували при кт протягом 2 годин.
Суміш розбавили водою (30 мл) і екстрагували ЕАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Маг50О», відфільтрували і концентрували насухо. Залишок очистили колонковою хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеОоН-10:1) для одержання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц): б ч./млн. 13,11 (5, 1Н), 10,37 (а, 9-4.2 Гц, 1Н), 8,27-8,25 (т, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,10-8,07 (т, 1Н), 7,86-7,85 (т, 1Н), 7,79-7,75 (т, 2Н), 7,73-7,70 (т, 1Н), 7,04 (І, 9-54.4 Гц, 1Н), 4,21 (5, ЗН). (ЕБІ): м/з 394,1 МАНІ».
Біологічні Аналізи
Прямий аналіз репортерного гену люциферази АНК в клітинах Нерос2.
Застосували стабільну клітинну лінію (Нерб2 СУРІТА1-ГОС), в якій частина промоторної ділянки гена СУРІАТ людини стабільно інтегрована в геном гепатоцитів Нерс2 людини (052МЯАСС 180) перед геном люциферази світляків Рпоїїпи5 ругаїї5. Фрагмент довжиною 1210 пар основ, що містить частину промотора СУРІАТї людини, виділили за допомогою
Зо рестрикційного розщеплення засі та Во від Гіднізуийс Сіопе 5714555 (5мийспосеагоепотісв) і вставили між сайтами зас! та Во в ро1/ 4.30 (Рготеда Ж Е8481) перед геном люциферази світляків. Одержаний вектор лінеаризували з Мої, трансфікували в клітини Нерс2 (05М2АЖАСС 180) ії стабільно трансфікували клони, вибрані з 250 мкг/мл гігроміцина В. Після повторних циклів субклонування і тестування на сильно регульовану люциферазну активність після стимуляції агоністом АНК обрали стабільну клональну клітинну лінію Нерс2 СУР1ТАТ1-Ї ис.
Клітини Нерс2 СУРІТА1-Гис експресують базальну активність люциферази, яку можна підвищити за допомогою активних агоністів АРК або знизити за допомогою активних антагоністів АПК, доданих до середовища росту клітин.
У типових аналізах репортерного гену, проведених за допомогою цієї клітинної лінії, клітини вирощують у 9б-лункових планшетах, а модулятори АйК титрують у середовище росту серійними розведеннями в середовищі КРМІ-1640 (бідта Ж К7509) з додаванням 8,6 95 фетальної телячої сироватки (Зідта Ж Е7524) і не містить екзогенного агоніста АБК, або 10 нм активного АПК агоніста МАЕЗ347 (СаІріоспет Ж 182690). Клітини додатково культивують протягом 18 годин, а активність люоциферази визначають з екстрактів клітин у буферах, що містять О-
Люциферин та АТУР, застосовуючи мікропланшетний люмінометр ГОМІ5їаг Орійта від ВМО
І абтесн.
АПЕ антагоністична активність ілюстративних сполук показана в Таблиці 1 нижче (А:хіІСво « 100 нм, В-ІСво 100 нМ - 1 мкМ, С-ІСво» 1 мкМ)
Таблиця 1 ме |в 8 11111в''
ло їв г Ф 8 їв 275 Ї1771111в' м 111 в' м 111 в' 228 1111в''' ( 8 1111в' 4 | в 48 11111 в'' г Ф 246 1111 в' г Ф 51 111111в'б 16 111111111с 711в' 281 11111с1

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена Формулою (І), її енантіомер, діастереомер, таутомер, сольват або її фармацевтично прийнятна сіль:
є до ї ше ше ОК й М МВ ще во КК що де А і В незалежно вибирають із 6-10-членного моно- або біциклічного арилу і 5-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сі-в-алкілу, О-Сі-в-алкілу, С(О)ОВе, ОС(О)Не, 5(0)-Сч- в-алкілу, 5(0)2-С1-в-алкілу, М(Н2г)2, С(О)М(Нг)», МНгГС(О)-Сі-в-алкілу, 5(0)2М(Н2)2, МАг(О)2-Ст-6- алкілу та Сз.є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, ОН, СМ та оксо, або де два замісники в арильній або гетероарильній групі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-7-ч-ленне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце, або гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних ізо, Мі 5, де карбоциклічне або гетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, С:-в-алкілу та галоген-С:-в-алкілу; В", В, ВЗ кожен незалежно вибирають із водню, галогену, С:-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН,
О-С.і.з-алкілу та СМ; Ве означає водень або С. .в-алкіл; та Ве означає водень або Сз.в-алкіл.
2. Сполука за п. 1, де Р? означає водень.
3. Сполука за принаймні одним із пп. 1 або 2, де А заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, СМ, 5О2СНз, С(О)ОНВа, С(О)М(НВЗ)» та Сз.в- циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений С.-з-алкілом або галоген-Сі-з-алкілом.
4. Сполука за принаймні одним із пп. 1 або 2, де А означає: Я гУЯ пе ШИ І Лк, н (Кн ; ще ву, Й ве ПС кН се , о або М де В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сі-в-алкіл, О-С:1-в-алкіл, С(О)ОН»г, ОС(О)На, 0 5(0)-Сі-в-алкіл, 5(0)2-Сі-в-алкіл, М(Нг)2, С(О)М(Нг)», МАгС(О)-Сів-алкіл, 5(0)2М(Н2)», МАгО(О)2-С.і в-алкіл та Сз-є-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; Ва означає водень або С. .в-алкіл; та п означає від 0 до 5.
5. Сполука за п. 4, де п означає від 1 до 5 і В" незалежно вибирають із галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, СМ та Сзеє-циклоалкілу, який є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу та галоген-
Сі.-з-алкілу.
6. Сполука за п. 4, де А означає і Га З пе, Я Шу де В" незалежно означає галоген, ОН, СМ, Сі-в-алкіл, О-Сів-алкіл, С(О)ОВа, ОС(О)Не, 5(0)-Сз-в- алкіл, 5(О)2-С1-в-алкіл, М(На)», С(О)М(НУ)», МАНгС(О)-Ст-в-алкіл, 5(0)2М(Н2)», МАНгЗ(О)2-Сів-алкіл та Сз-є-циклоалкіл,
де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; Ве означає водень або С. .в-алкіл; та п означає від О до 5.
7. Сполука за принаймні одним із пп. 1, 2, 4 таб, де А означає ж (КО ка ж до де Х означає галоген, С.-в-алкіл або Сз-є-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу та галоген-Сі-з-алкілу; В? незалежно означає галоген або СМ); та т означає від 0 до 4.
8. Сполука за принаймні одним із пп. 1, 2 та 4-7, де А означає Х пе ї ОС Кк Й й інн ; де Х означає СНз, СНеСНз, СНЕ»: або СЕз; Во незалежно означає галоген або СМ; та т означає від 0 до 4.
9. Сполука за принаймні одним із пп. 1-8, де В означає 5- або б--ленний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, ОН, СМ, Сз-в-алкілу, О- Сів-алкілу, С(О)ОНВе, ОС(О)Нг, 5(0)-Сі-в-алкілу, 5(0)2-Сі-в-алкілу, М(Н2г)2, С(О)М(Н2)2, МНгС(О)- Сі-в-алкілу, З(0)2М(Н2)2, МНеУЗ(О)2-Сз в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, ОН, СМ та оксо; і Ве означає водень або С. .-в-алкіл.
10. Сполука за принаймні одним із пп. 1-9, де В означає 5- або б-членний гетероарил, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або Зо заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, СО) Ва, С(О)М (НВ) » та Сз-в-циклоалкілу.
11. Сполука за принаймні одним із пп. 1-8, де В означає 9- або 10-ч-ленний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з С-в-алкілу, галоген-Сі-в--алкілу та Сзє-циклоалкілу або де В означає 6- або 10-ч-ленний арил, який є незаміщеним або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену та Сз-в-алкілу.
12. Сполука за принаймні одним із пп. 1-10, де В означає:
і. З ІЗ 5 У « ІЗ 2 т ДЕ там, бчиеМ, он Тк, ін не т сан М : Ї 2 ий й ОМ ик о лиш і | ї М ся и шо нн і: с п е п то в Я їх, б Те М по М м «М т р | що: ШЕ | шо шо або Мо.
13. Сполука за принаймні одним із пп. 1-8 та 11, де В означає:
; йтериєт ХК под Сх В су й Я ий с ії я З є 1 ; іх. і гай Єр с В Ц Й: Це . й | у Є х до жд и па Шен Уч хі КЗ ва Е Е Ши М ее ча М і р ! : або -Ж.
14. Сполука за принаймні одним із пп. 1-13, де кожен із В', В, ВЗ означає водень.
15. Сполука за п. 1, яку вибирають із: с Сех ди щ Кох Манн чі т Кия К ОВ ще не ше НН»: и ше ше: для тру МК, роя щк чи ори ДМ Кох ХХ М ье г Уж Го - кн От М х Е з з М - ке Не н о Н Н У МК ем з
СЕ. Ск р я ко збух ях рен З СІ Не а НИ; ин Ми НИ КЕ ой у ро Дек ж ЕчАннНННЯ хан и мн ень я десрая т, оно М й « б М й пе сх М НК й 7 ж х Н ЕД : Я чи я ; КАС Є СЕ З пику Дешие ення сі и, - Син ши ше с и І У ох ри МД. А чт зячні й поновив ня х ОПТ М я и ко км хуя о ЗЛ» М в М в х Не М шк з. ши МАВ ши у І я з К пою х у ска КЕ пні шк его шенні я ХМ К Кай Ж ра со ОККО я (З й рани її М її Її У 1 т 1 х КА НЕ х ОК ї - 1 це р М ит щи вч м - мана Не щі М Щи М Б М як не М.
в. МИ М ШО; нн Н я Е ША Мом ем ре я , . Са СЕ дн дек я йо не Ум й , их х я | ІН п Х я и, ГЕ М я й х рей ШИК, шт роя Ко х. й ат ж ше ше миши и и ме а ши ша А Її У їі че т ий Ї ї І ве М ї « Й М - М д-й деле ВЖ, їх тА дну АК п БК р ше І яООчу ше ОО С ца р си: | НІ и С ОВ і КЕ Ж для й в орех, «у, о Ж що 2 я й рн, Оу УК Й М Мих хни Ши ме ее МХпТЯ хи и ав з І | о ше: м ЕІ ї | В Но я І НІ кЇ з ще з м М, ся з М Кей й М У не к иа Жкоун У » ЕК шт рин ну Б хх ух їй Й Ї 7 і о х шин Я х. шк ! т 1 ан НН ЕЕ. ши І І Це ї : М лжний М мкм Мій» М ис -к М Е Кеея М тку щи м а я М . їх г го пе я ' : і: Н ся М м їй н Я ОА І з ;
ще 5 сг ші ШЕ: А Як Ж ее слух рон х чх Я тк Ух й ві ї Ш (3 , АЖ З Бе й Що М ям сс ІН ро Й С га М в вл к Є Ск ке со НН КО уки х | Я ! о й щі веди з рела сі Най і 7 поши КЕ Ка М Ко І ІБ я М ще М. --Е ! й Н ше ТК те їй є Й - з рлЕх я М шк М тер Ех щк шй я : І 7 г р ке ' й не М шко й | : де в І м сш шу х Кощій в КО ши щи З х УМ в У НУ Н ЕК - щ-М пен ри я . де Ка | ж М Мч М дет ' Ше Я хх ре их Кк. х ; ди мем ще ДЯ» ва мм Й я - що я ; І я ча я іч Е як хе З т й м М и: цк: ян хе В Ж х Ь ХТЛМ х М Н де ж « й С - шу я Е в; Ох дз х У тен НІ Ше Кк, Знях ЕЕ з ди ке ї Я о ше й Ж шим, ДН НЕ тех КИ Е. Я хи. Ії г р по Шо і М хи х рн т, сх як "ше пиши ще о ше ДМ шок Й Мем Я вин і: Кк ! Е й в ваш Ка г в ; й їх К ТЕ бше ле В. п У й ран М шк, ще Н т шт ї в ЩЕ й х. ніц дм я ще х Кн че , 5 2 шен о
М р. : мен, вік Її х «ех ВІ Не Ж М - шо В з Не Що х
М М. т ЖЖ Ме Ка Су щ Бу Ух я чик ЗХ щ х ран ОО кі С ; мий 5 ВЕ Н Б для щ щи Я й ршЕх ; я СМ - хо н іш: Мити Не ї Е ча чо М ше ї й і. н й М 7 кош ОМ з Я я 7 й де я є я М. й хх «дО ЕК ! к - М х х я щи Ще 4 МК Е ри, ск, В Ко ХУ щ . й зе з чай бо аа, вера -- НН у но їй се М р а х ке пиеья -ї й Ї ся венах і : рем Км щи: хе ? ше» да Н за ре Їх Я Я ри не к. она і" В Н 15 сш Я рих ЩІ т й - і ух чо. ШИЯ 1; ра Кая А що іі х х чи М дк, м ГУ Я й я т і пий З х зни я її ох Ен У пи Хай Ве М ГУ і ї В. Є й і Де я ї Кок цу я Н х ху Н М ЩО ем ' 5 й
М. но Не щ з
КЕ у; х і реч М ЗК ко се уп Мі з М ит щі ї зу - рОше З в ; о» н А Не Ше Що «Мем К К Ь х їй С Ше же ше ше ве Шо же ЗЕ НИ НН ше ши с НИ х поих с М о их о - ЕС ння ще "в т й ве ща як, рн і й че каш СІЯ ! і іх: НН «дії си о є ними ши що: но Й в ІЗ т. я -Е я и Ку г ях фени Кх г Кен Кт кри нім МУ сум не иа І и: ше шк ть» то | ше Е К КЕ Я ше 09 ре ден З хо Мн й : НІ ї нн і ГЕ х КЕ я Ка РО Ц У і. ї У А А її х Кене ее м чи тен, пло Вр» х т тх кро М ши ше шк ши ше Е КЕ КУ дя х Ве Б ОМ нн р чи п ни о ше ШК и ХЛТЛТЄ Оз юр ту М сон по А й ши и ам и Ме а ї г Е ОО й: - хи і Е Мк Н к. Ш та Ел
16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за принаймні одним із пп. 1-15 та фізіологічно прийнятний ексципієнт.
17. Застосування сполуки за принаймні одним із пп. 1-15 як лікарського засобу.
18. Застосування сполуки за принаймні одним із пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за п. 16 в профілактиці та/(або лікуванні захворювання або стану, опосередкованого арилгідрокарбоновим рецептором (АНВЕ).
19. Застосування за п. 18, де захворювання або стан, опосередкований арилгідрокарбоновим рецептором (АПРЕ), є раком.
20. Застосування за п. 19, де сполуку вводять з одним або більше терапевтичними агентами проти раку, вибраними із групи, що складається з агента РО-1, агента РО-11, агента СТІ А-4, інгібітора ІРО, хіміотерапевтичного агента, протиракової вакцини і цитокінової терапії, або де сполуку вводять під опромінювальною терапією.
UAA201908353A 2017-02-01 2018-02-01 СПОЛУКИ-МОДУЛЯТОРИ АРИЛГІДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AhR) UA122745C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17000158 2017-02-01
PCT/EP2018/052542 WO2018141857A1 (en) 2017-02-01 2018-02-01 Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modulator compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122745C2 true UA122745C2 (uk) 2020-12-28

Family

ID=57960223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201908353A UA122745C2 (uk) 2017-02-01 2018-02-01 СПОЛУКИ-МОДУЛЯТОРИ АРИЛГІДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AhR)

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10981908B2 (uk)
EP (1) EP3577112B1 (uk)
JP (1) JP6849823B2 (uk)
KR (1) KR102320516B1 (uk)
CN (1) CN110248940B (uk)
AR (1) AR110789A1 (uk)
AU (1) AU2018216957B2 (uk)
BR (1) BR112019015716A2 (uk)
CA (1) CA3050827C (uk)
CL (1) CL2019002108A1 (uk)
CO (1) CO2019007881A2 (uk)
CR (1) CR20190392A (uk)
CU (1) CU20190069A7 (uk)
EA (1) EA038318B1 (uk)
EC (1) ECSP19055169A (uk)
ES (1) ES2858329T3 (uk)
IL (1) IL268080B (uk)
MX (1) MX2019008994A (uk)
MY (1) MY196831A (uk)
NI (1) NI201900076A (uk)
PE (1) PE20191478A1 (uk)
PH (1) PH12019550135A1 (uk)
SG (1) SG11201906958TA (uk)
TW (1) TWI752155B (uk)
UA (1) UA122745C2 (uk)
UY (1) UY37589A (uk)
WO (1) WO2018141857A1 (uk)
ZA (1) ZA201904771B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
JP7382348B2 (ja) 2018-02-06 2023-11-16 アイディアヤ バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド ＡｈＲモジュレータ
WO2020021024A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
SG11202105213XA (en) * 2018-11-30 2021-06-29 Celularity Inc Expansion of natural killer cells and ilc3 cells with novel aromatic compounds
US20230108408A1 (en) * 2020-01-23 2023-04-06 Phenex Pharmaceuticals Ag Oxalamide substituted heterocyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
AU2021226411A1 (en) 2020-02-26 2022-09-22 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Pyridopyrimidine derivatives useful in modulation of AhR signalling
US20230234967A1 (en) * 2020-05-28 2023-07-27 Senda Biosciences, Inc. Fused Azole Heterocycles as AHR Antagonists
CN114181212B (zh) * 2020-09-15 2023-06-06 山东轩竹医药科技有限公司 哒嗪酮类AhR抑制剂
CN114835687B (zh) * 2021-04-02 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂
CN115572282A (zh) * 2021-07-05 2023-01-06 华东理工大学 含芳杂环结构的吡唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2024076300A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Compounds useful in modulation of ahr signalling

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002500A1 (en) 1990-07-31 1992-02-20 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-phenylindole derivative
ES2215242T3 (es) * 1996-11-19 2004-10-01 Amgen Inc. Agentes antiinflamatorios de pirrol condensado sustituido con arilo y heteroarilo.
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
US20050032869A1 (en) 2003-07-08 2005-02-10 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ATE485294T1 (de) 2005-11-18 2010-11-15 Hoffmann La Roche Azaindol-2-carboxamid-derivate
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CA2777565C (en) 2009-10-13 2019-06-18 Ligand Pharmaceuticals Inc. Hematopoietic growth factor mimetic diphenylamine small molecule compounds and their uses
EP2496081B1 (en) * 2009-11-02 2020-03-25 Ariagen, Inc. Ite for cancer intervention and eradication
US20130338201A1 (en) * 2009-11-02 2013-12-19 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Method of Cancer Treatment with 2-(1H-Indole-3-Carbonyl)-Thiazole-4-Carboxylic Acid Methyl Ester
CN102834393B (zh) 2010-02-03 2015-07-22 武田药品工业株式会社 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2598138B1 (en) 2010-07-27 2020-05-06 Trustees of Boston University Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modifiers as novel cancer therapeutics
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
MX2015004500A (es) 2012-10-17 2015-07-06 Hoffmann La Roche Derivados de 6-aminoindol como antagonistas del canal receptor de potencial transitorio (trp).
CN105308036B (zh) 2012-12-21 2019-06-21 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TW201835070A (zh) 2017-02-21 2018-10-01 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI752155B (zh) 2022-01-11
PH12019550135A1 (en) 2020-06-01
IL268080A (en) 2019-09-26
BR112019015716A2 (pt) 2020-03-24
CL2019002108A1 (es) 2019-12-20
ECSP19055169A (es) 2019-08-30
TW201831480A (zh) 2018-09-01
KR102320516B1 (ko) 2021-11-02
US10981908B2 (en) 2021-04-20
EP3577112A1 (en) 2019-12-11
MY196831A (en) 2023-05-03
CR20190392A (es) 2019-10-21
CU20190069A7 (es) 2020-03-04
IL268080B (en) 2022-03-01
ES2858329T3 (es) 2021-09-30
CN110248940B (zh) 2022-07-01
EA201991599A1 (ru) 2020-03-10
CN110248940A (zh) 2019-09-17
JP2020506228A (ja) 2020-02-27
WO2018141857A1 (en) 2018-08-09
UY37589A (es) 2018-02-28
AU2018216957B2 (en) 2020-09-24
CO2019007881A2 (es) 2019-10-09
CA3050827C (en) 2021-09-07
EP3577112B1 (en) 2020-12-30
AR110789A1 (es) 2019-05-02
SG11201906958TA (en) 2019-08-27
NI201900076A (es) 2020-01-23
KR20190104410A (ko) 2019-09-09
CA3050827A1 (en) 2018-08-09
AU2018216957A1 (en) 2019-08-22
JP6849823B2 (ja) 2021-03-31
NZ755709A (en) 2021-04-30
PE20191478A1 (es) 2019-10-16
EA038318B1 (ru) 2021-08-09
US20190389857A1 (en) 2019-12-26
MX2019008994A (es) 2019-12-19
ZA201904771B (en) 2022-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122745C2 (uk) СПОЛУКИ-МОДУЛЯТОРИ АРИЛГІДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AhR)
US11376241B2 (en) Aryl hydrocarbon receptor (AhR) modulator compounds
JP2020508311A (ja) アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーター化合物
WO2020021024A1 (en) Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
EP3129373B1 (en) Histone deacetylase inhibitors
HUE030067T2 (en) Bicyclic pyrazinone derivatives
WO2015087151A1 (en) Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2023016543A1 (zh) 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其多种医药应用
WO2016104451A1 (ja) 新規複素環誘導体
CN115215799A (zh) 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其多种医药应用