BR112019015716A2 - Composto, e, composição farmacêutica. - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se aos compostos que podem atuar como moduladores de receptor de hidrocarboneto de arila (ahr) e, em particular, como antagonistas de ahr. a invenção refere-se, adicionalmente, ao uso dos compostos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou condições mediante a ligação de dito receptor de hidrocarboneto de arila pelos ditos compostos.
Description
COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [001] A presente invenção refere-se aos compostos que podem atuar como moduladores de receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) e, em particular, como antagonistas de AhR. A invenção refere-se, adicionalmente, ao uso dos compostos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e/ou condições mediante a ligação de dito receptor de hidrocarboneto de arila pelos ditos compostos.
[002] O receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) é um fator de transcrição modulado por ligante, pertencendo à família (domínio de homologia Per-Arnt-Sim) PAS-hélice-alça-hélice básico, que é expressado na maioria dos tecidos em camundongos e humanos e é conhecido por mediar muitas das toxicidades de 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) em camundongos. A proteína AhR está localizada no citoplasma de células eucarióticas em complexos com HSP90 e outras proteínas. A ligação de ligantes agonísticos, como TCDD, resulta em dissociação de AhR do complexo contendo HSP90, transporte para o núcleo e associação com seu parceiro heterodimérico ARNT. Este complexo heterodimérico pode ligar-se aos elementos de resposta de AhR localizados nas regiões de promotor de genes como CYP1A1, CYP1B1, ALDH3A1, NQO1, UGT1A1 etc. e induz a transcrição de tais genes no caso de agonistas de AhR muito potentes e eficazes, como TCDD.
[003] Pela regulação da expressão de genes envolvidos em transformação xenobiótica (por exemplo CYP1A1), o AhR desempenha uma função significativa na destoxificação de substâncias xenobióticas no fígado e no intestino, que são localizações importantes de expressão de AhR. Esta atividade podería estar subjacente a alguns dos descritos efeitos de quimioprevenção e de supressão de tumor pelo AhR. Por outro lado, CYP1 Al é conhecido por metabolizar alguns agentes pró-cancerígenos, como benzo(a)pireno em intermediários reativos ao DNA resultando em
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2/96 mutagênese e formação de tumor (Murray et al. Nat Rev Cancer. 2014 Dec; 14(12):801-14; Safe et al. Toxicol Sei. 2013 Sep; 135(1):1-16).
[004] Em modelos de câncer em camundongo, a atenuação de AhR tipicamente resultou em proliferação e/ou invasão e migração decrescidas de linhagens celulares cancerosas e superexpressão de AhR ativo constitutivo resulta in vivo em cânceres de estômago e de fígado intensificados (Safe et al. Toxicol Sei. 2013 Sep;135(l):l-16).
[005] O AhR é relativamente fortemente expressado em tecidos epiteliais intestinais, epitélio pulmonar e pele. Nestes tecidos a expressão de AhR é particularmente alta em células de origem linfoide como Células-T, Células Dendríticas, Células de Langerhans, Macrófagos, Mastócitos etc. Uma possível função nestes compartimentos é integrar os sinais dos microbiomas comensais no intestino, no pulmão e na pele, que são conhecidos por produzirem misturas diversas de moduladores de AhR indólicos que são supostos em equilibrar as respostas do sistema imune para o microbioma (Bessede et al., Nature. 2014 Jul 10; 511(7508):184-90, Zelante et al. Immunity. 2013 Aug 22;39(2):372~85, Romani et al., Eur J Immunol. 2014 Nov;44(l 1):3192-200).
[006] Tem sido descoberto que a expressão de AhR é ativa constitutiva em câncer de próstata humano avançado (Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058), superexpressado em câncer de mama (Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct 15;7(11):7931) e câncer de pâncreas (Koliopanos et al., Oncogene. 2002 Sep 5;21(39):6059-70). A modulação da atividade da via de AhR por moduladores de molécula pequena poderia ser benéfica para algumas das doenças devastadoras com opções de tratamento muito limitadas. Em um Pedido de Patente recentemente publicado US 2016/01752278 pela “The Trustees of Boston University”, novos agentes de molécula pequena distinguidos como moduladores de AhR estão sendo reivindicados para inibição de proliferação de célula cancerosa e de invasão de célula tumoral e
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3/96 de metástase.
[007] Os moduladores de AhR e, em particular, os moduladores com atividades principalmente antagonísticas poderíam ser úteis como medicamentos para o tratamento de tumores sólidos (por exemplo, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon).
[008] O problema subjacente à presente invenção é prover compostos que têm uma atividade antagonística para AhR e podem ser usados no tratamento e/ou na profilaxia de doenças mediadas por AhR.
[009] O dito problema tem sido solucionado por um composto de acordo com a seguinte Fórmula (I), um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
(I) em que
A e B são independentemente selecionados dentre arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 7 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, CN, alquila-Ci_6, O-alquila-Ci_6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci.6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquila-Ci_6 e cicloalquila-Cs-ô, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir
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4/96 do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, CN e oxo, ou em que dois substituintes no grupo arila ou heteroarila juntos com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, em que o anel carbocíclico ou anel heterocíclico está não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-6 e halo-alquila-Ci-6;
R1, R2, R3 são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, O-alquila-Ci-3, e CN;
Ra é hidrogênio ou alquila-Ci-6; e
Rb é hidrogênio ou alquila-Ci-6.
[0010] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, Rb no composto de acordo com a Fórmula (I) é hidrogênio.
[0011] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) está substituído com 1 a 5 substituintes selecionado dentre halogênio, alquilaC1-6, halo-alquila-Ci-6, CN, SO2CH3, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2e cicloalquila-Cs-ó que está não substituída ou substituída com alquila-Ci-3 ou halo-alquila-Ci-3. [0012] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é
R4 é independentemente halogênio, OH, CN, alquila-Ci-6, Oalquila-Ci-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci_6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci-6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquila
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5/96
Ci-6 e cicloalquila-C3-6, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, CN e oxo; e n é 0 a 5.
[0013] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, néla5eR4é independentemente selecionado dentre halogênio, alquila-Ci-6, halo-alquilaC1-6, CN e cicloalquila-Cs-ó que está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3 e halo-alquila-Ci-3.
[0014] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é
em que
R4 é independentemente halogênio, OH, CN, alquila-Ci_6, Oalquila-Ci-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci_6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilaC1-6 e cicloalquila-Cs-ô, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci.3, halo-alquila-Ci.3, OH, CN e oxo;
Ra é hidrogênio ou alquila-Ci_6, e n é 0 a 5.
[0015] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é
X
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6/96 em que
X é halogênio, alquila-Ci-6 ou cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3 e halo-alquila-Ci-3;
R5 é independentemente halogênio ou CN; e m é 0 a 4.
[0016] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é
X
em que X é CH3, CH2CH3, CHF2 ou CF3;
R5 é independentemente halogênio ou CN; e m é 0 a 4.
[0017] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, CN, alquila-Ci-6, O-alquila-Ci-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci-6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquila-Ci.6 e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, CN e oxo; e
Ra é hidrogênio ou alquila-Ci-6.
[0018] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é
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7/96 uma heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em alquila-Ci-6, halo-alquila-Ci-6, C(O)ORa, C(0)N(Ra)2 e cicloalquila-Cs-ó· [0019] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila de 9 ou 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em alquila-Ci-6, halo-alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó ou B é uma heteroarila de 6 ou 10 membros, que está não substituída ou substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio e alquila-Ci-6.
[0020] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é
[0021] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é
[0022] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, cada de R1, R2, R3 no composto de acordo com a Fórmula (I) são hidrogênio.
[0023] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das
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8/96 modalidades acima ou abaixo, o composto de acordo com a Fórmula (I) é selecionado dentre
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9/96
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10/96
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11/96
/
ο
[0024] Em uma outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, o composto de acordo com a Fórmula (I) é selecionado dentre
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14/96
[0025] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a Fórmula (I) e um excipiente fisiologicamente aceitável.
[0026] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a o composto de acordo com a Fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0027] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a o composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo e um excipiente fisiologicamente aceitável para uso na profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou condição mediada por um receptor de hidrocarboneto de arila (AhR).
[0028] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, a doença ou condição mediada pelo receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) é câncer.
[0029] Em outra modalidade em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, o composto de acordo com a Fórmula (I) é
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15/96 administrado com um ou mais agentes terapêuticos para câncer selecionados a partir do grupo consistindo em agente PD-1, agente PD-L1, agente CTLA-4, inibidor de IDO1, agente quimioterapêutico, vacina anticâncer, e terapia com citocinas, ou em que o composto é administrado sob terapia de irradiação. [0030] Os compostos da presente invenção compartilham uma estrutura química comum de acordo com a Fórmula (I) na reivindicação 1. [0031] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, a presente invenção é direcionada a um enantiômero, diastereômero ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com a Fórmula (I).
[0032] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma arila de 6 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que as arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6.
[0033] Em uma outra modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma arila de 6 membros substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila podem estar substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6.
[0034] Em uma modalidade igualmente preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é arila de 10 membros, como um grupo naftaleno,
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16/96 que está não substituída ou substituída com 1 a 7 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, CN, alquila-Ci-6, O-alquila-Ci_6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci-6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquila-Ci-6 e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, CN e oxo.
[0035] Em outra modalidade igualmente preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila de 6 ou 10 membros, mais preferível um grupo fenila, que está fundido com um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, em que o anel carbocíclico ou heterocíclico está não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-6 e halo-alquila-Ci-6.
[0036] Em uma outra modalidade igualmente preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está fundida com um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, em que o anel carbocíclico ou heterocíclico está não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-6 e halo-alquila-Ci-6.
[0037] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a
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Fórmula (I) é uma arila de 6 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que as arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, alquila-Ci-6, e halo-alquila-Ci-6.
[0038] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila monocíclica de 6 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, que está substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, Oalquila-Ci-6 e cicloalquila-C3-6, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6.
[0039] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-C3-6, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6.
[0040] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a Fórmula (I) é
em que
X é CH3, CH2CH3, CHF2, OCF3, OCH3 ou CF3;
R5 é H, CN ou halogênio; e
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18/96 m é 0 a 4.
[0041] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A no composto de acordo com a
Fórmula (I) é
[0042]
Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, A é
[0043] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a
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Fórmula (I) é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6.
[0044] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6.
[0045] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que está não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6, em que a heteroarila tem 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, preferivelmente N e O, e com a máxima preferência N.
[0046] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente
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20/96 selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci-6, em que a heteroarila tem 1 a 3 átomos de N, preferivelmente 2 ou 3 átomos de N.
[0047] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é uma heteroarila de 5 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre alquila-Ci-6, halo-alquila-Ci-6 e cicloalquila-Cs-ó· [0048] Em uma outra modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é
[0049] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, B no composto de acordo com a Fórmula (I) é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros que está não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, halogênio, alquila-Ci_6, e cicloalquila-Cs-ô, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e alquila-Ci_6, em que a heteroarila tem 1 a 3 átomos de N, preferivelmente 2 ou 3 átomos de N.
[0050] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R1, R2, e R3 no composto de acordo com a Fórmula (I) são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquila-Ci.3, OH, e CN.
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21/96 [0051] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, um dentre R1, R2, e R3 no composto de acordo com a Fórmula (I) é alquila-Ci-3, halogênio, ou CN, e os outros dois são hidrogênio.
[0052] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, R1, R2, e R3 no composto de acordo com a Fórmula (I) são hidrogênio.
[0053] No contexto da presente invenção “alquila-Ci-ô” significa uma cadeia alquila saturada tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ser cadeia linear ou ramificada. Exemplos das mesmas incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, íerc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e hexila.
[0054] O termo “O-alquila-Ci-ô” significa que a cadeia alquila é conectada via um átomo de oxigênio ao restante da molécula.
[0055] O termo “halo-alquila-Ci-10” significa que um ou mais átomos de hidrogênio na cadeia alquila estão substituídos por um halogênio. Um exemplo preferido da mesma é CF3.
[0056] Um grupo cicloalquila-Cs-ó significa um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[0057] Um sistema de anel heteroaromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros (dentro do pedido também referido como heteroarila) contendo até 4 heteroátomos significa um anel heteroaromático monocíclico como pirrolila, imidazolila, furanila, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Significa, ainda, um sistema de anel bicíclico em que o(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um ou ambos anéis incluindo os átomos cabeça-de-ponte. Exemplos das mesmas incluem quinolinila,
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22/96 isoquinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzodioxanila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila, indolizinila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila e dibenzo[b,d]furanila. O átomo de nitrogênio on de enxofre do sistema heteroarila pode também estar opcionalmente oxidado para o correspondente A-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Se não declarado de outra maneira, o sistema heteroarila pode estar conectado via um átomo de carbono ou de nitrogênio. Exemplos de heterociclos /V-ligados são
[0058] Além disso, onde não explicitamente definido, a heteroarila contém 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S.
[0059] Um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros (dentro do pedido também referido como arila) um ciclo aromático de carbonos como fenila ou naftila.
[0060] O termo “halogênio” compreende os átomos de halogênio específicos flúor, bromo, cloro e iodo.
[0061] Qualquer fórmula ou estrutura aqui apresentada, é também pretendida para representar formas não marcadas e também formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas exceto que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo tendo uma massa atômica selecionada ou um número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da revelação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), nC, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36C1 e 125I. Vários compostos isotopicamente marcados da presente revelação, por exemplo são aqueles nos quais isótopos radioativos como 3H, 13C e 14C estão incorporados. Tais compostos isotopicamente marcados podem ser úteis
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23/96 em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, técnicas de detecção ou de imageamento, como tomografia por emissão de positrons (PET, Positron Emission Tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, Single-Photon Emission Computed Tomography) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido ou em tratamento radiativo de pacientes. Os compostos isotopicamente marcados desta revelação e os pró-fármacos dos mesmos podem ser preparados pela realização dos procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos(as) abaixo pela substituição de um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível.
[0062] A revelação também inclui “análogos deuterados” de compostos de Fórmula (I) nos quais de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono está/estão substituído(s) por deutério, nos quais n é o número de hidrogênios na molécula. Tais compostos podem apresentar resistência aumentada ao metabolismo e, portanto, são úteis para aumentar a meia-vida de qualquer composto de Fórmula (I) quando administrado a um mamífero, por exemplo um humano. Consulte, por exemplo Foster em Trends Pharmacol. Sei. 1984:5;524 1984:5;524. Tais compostos são sintetizados por meios bens conhecidos na técnica, por exemplo pela utilização de materiais de partida nos quais um ou mais hidrogênios têm estado substituídos por deutério.
[0063] Compostos terapêuticos substituídos ou marcados com deutério da revelação podem ter propriedades de DMPK (Drug Metabolism and Pharmacokinetics, metabolismo de fármaco e farmacocinética) aprimoradas, relacionadas à distribuição, ao metabolismo e à excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados como deutério pode propiciar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada,
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24/96 requerimentos de dosagem reduzidos e/ou uma melhoria em índice terapêutico. Um composto marcado com 18F pode ser útil em estudos com PET ou SPECT.
[0064] A concentração de um tal isótopo mais pesado, especialmente deutério, pode ser definida como um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta revelação qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo específico significa que representa qualquer isótopo estável daquele átomo. Salvo indicação em contrário, quando uma posição é designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, é entendido que a posição tem hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural. Consequentemente, nos compostos desta revelação qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) significa que representa deutério.
[0065] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um composto de pró-fármaco. “Composto de pró-fármaco” significa um derivado que é convertido em um composto de acordo com a presente invenção por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou semelhantes sob uma condição fisiológica no corpo vivo, por exemplo por oxidação, redução, hidrólise ou semelhantes, cada uma das quais é realizada enzimaticamente. Exemplos do pró-fármaco são compostos, nos quais o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou nos quais o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi ou nos quais o grupo carboxila é esterificado ou amidado. Estes compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos do pró-fármaco são compostos, nos quais o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, colina-,
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25/96 amino, aciloximetiléster, linolenoiléster.
[0066] Metabolites de compostos da presente invenção estão também dentro do escopo da presente invenção.
[0067] Onde pode ocorrer tautorismo, como por exemplo tautorismo ceto-enol, de compostos da presente invenção ou de pró-fármacos deles, as formas individuais, como por exemplo a forma ceto e a forma enol, estão cada uma dentro do escopo da invenção e também as misturas delas em qualquer proporção. O mesmo aplica-se aos estereoisômeros, como por exemplo enantiômeros, isômeros cis/trans, confôrmeros e semelhantes.
[0068] Se desejado, os isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia líquida. O mesmo aplica-se aos enantiômeros pelo uso de por exemplo fases estacionárias quirais. Adicionalmente, os enantiômeros podem ser isolados pela conversão deles em diastereômeros, i.e. acoplamento com um composto auxiliar enantiomericamente puro, separação subsequente dos diastereômeros resultantes e clivagem do resíduo auxiliar. Altemativamente, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir de síntese estereosseletiva usando materiais de partida opticamente puros. Outra maneira para obter enantiômeros puros a partir de misturas racêmicas usaria cristalização enantiosseletiva com contraíons quirais.
[0069] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos(as) farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou ácidos inorgânicos e bases orgânicas ou ácidos orgânicos. No caso no qual os compostos da presente invenção contêm um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende os correspondentes sais farmacêutica ou toxicologicamente aceitáveis deles, em particular os sais farmaceuticamente utilizáveis deles. Portanto, os compostos da presente
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26/96 invenção que contêm grupos ácidos podem estar presentes nestes grupos e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinoterrosos ou sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, i.e. grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de sais de adição deles com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção simultaneamente contêm grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwiteríons). Os sais respectivos podem ser obtidos por métodos costumeiros que são conhecidos pela pessoa versada na técnica como, por exemplo, pelo contato destes com um ácido orgânico ou inorgânico ou uma base orgânica ou inorgânica em um solvente ou dispersante, ou por troca aniônica ou troca catiônica com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em fármacos mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de
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27/96 sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0070] Ainda mais, os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de solvatos, como aqueles que incluem como solvato a água, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como álcoois, em particular etanol.
[0071] Ademais, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um composto de pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo como ingrediente ativo junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0072] “Composição farmacêutica” significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que compõem o carreador, e outrossim qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição feita pela mistura de pelo menos um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0073] A composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos como um composto de pró-fármaco ou outros moduladores de receptores nucleares.
[0074] Em uso prático, os compostos usados na presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O carreador pode adquirir uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das
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28/96 composições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos habituais pode ser utilizado, como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais, como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou carreadores como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de preparações sólidas orais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e moles e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo preferidas às preparações líquidas. [0075] Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa em cujo caso carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais composições e preparações devem conter pelo menosO,! por cento de composto ativo. A percentagem de composto ativo nestas composições pode, obviamente, ser variada e pode estar convenientemente entre cerca de 2 por cento e cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. O composto ativo pode também ser administrado intranasalmente como, por exemplo, borrifo ou gotas de líquido. [0076] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e semelhantes podem também conter um aglutinante como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante como estearato de magnésio; e um agente adoçante como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um carreador líquido como um óleo graxo.
[0077] Vários outros materiais podem estar presentes como
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29/96 revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem estar revestidos com shellac, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metilparabeno e propilparabeno como conservantes, e um corante e um flavorizante como flavorizante de cereja ou de laranja.
[0078] Os compostos usados na presente invenção também podem ser administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo como hidroxipropilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, poli(glicóis etilênicos) líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e de uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.
[0079] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma precisa ser estéril e precisa ser fluida até o ponto que exista fácil seringabilidade. Precisa ser estável sob as condições de fabricação e de armazenamento e precisa estar conservada contra a ação contaminante de micro-organismos como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, glicol propilênico e poli(glicol etilênico) líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
[0080] Qualquer via de administração adequada pode ser utilizada para prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral (incluindo intravenosa, intramuscular e subcutânea), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), nasal, e semelhantes pode ser
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30/96 utilizada. Formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis, e semelhantes. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados oralmente.
[0081] A dose eficaz de ingrediente ativo utilizado pode variar dependendo do ser sendo tratado e da severidade da condição sendo tratada. Tal dosagem pode ser determinada prontamente por uma pessoa versada na técnica.
[0082] Quando se tratam ou previnem condições mediadas por AhR para as quais os compostos de Fórmula (I) são indicados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal de mamífero, preferivelmente dada como uma dose diária única ou em doses divididas duas a seis vezes por dia, ou em uma forma de liberação prolongada. Para a maioria dos mamíferos grandes, a dosagem diária total é de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total será em geral de cerca de 7 mg a cerca de 350 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado para prover a resposta terapêutica ótima.
Abreviações [0083] Aqui e em todo o pedido, as seguintes abreviações podem ser usadas.
Ac acetil
Boc íerc-butiloxicarbonil br largo
CDI 1,1’ -carbonildiimidazol d dubleto
DAST trifluoreto de (dietilamino)enxofre dba dibenzilidenoacetona
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DBU | l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno |
DCM | diclorometano |
DIBAL-H | hidreto de diisobutilalumínio |
DIPEA | V,V-diisopropiletilamina |
DMAP | 4-(dimetilamino)piridina |
DMF | N,N- dimetilformamida |
DMSO | sulfóxido dimetílico |
dppf | 1,1 ’ -bis(difenilfosfanil)ferroceno |
EDC | 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida |
Et | etil |
Et2O | éter dietílico |
EtOAc | acetato de etila |
HATU | hexafluorofosfato de 6>-(7-azabenzotriazol-l-il)-A,A,V’,V’- tetrametilurônio |
HPLC | cromatografia líquida de alta eficiência |
m | multipleto |
MCPBA | ácido 3-cloroperoxibenzoico |
Me | metil |
Ms | metanossulfonil |
NBS | /V-bromossuccinimida |
NCS | /V-clorossuccinimida |
NIS | /V-i odos succinimida |
PE | éter de petróleo |
rt | temperatura ambiente |
s | singleto |
SEM | 2- (trimetilsilil)etoximetil |
t | tripleto |
TFA | ácido trifluoroacético |
TEA | trietilamina |
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THF tetra-hidrofurano tBuXPhos 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil
Esquemas Gerais [0084] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma combinação de métodos conhecidos na técnica incluindo os procedimentos descritos no esquema 1 abaixo. Os seguintes esquemas de reação destinam-se apenas para representar os exemplos da invenção e não se destinam, em nenhuma maneira, para serem um limite da invenção.
[0085] O Esquema 1 descreve uma rota de preparação dos compostos da presente invenção. Uma 6-cloro-3-iodopiridina-2-amina substituída ou não substituída A-l é convertida na correspondente bismetilsulfonamida A-2 com cloreto de sulfonila na presença de trietilamina. O tratamento de A-2 com NaOH produz a correspondente monometilsulfonamida A-3 que é convertida em azaindol A-4 via reação de acoplamento/ciclização catalisada por Pd/Cu(I) com um alquino apropriadamente substituído. A proteção com Boc para o intermediário A-5 seguida por amidação de Buchwald produz a correspondente amida A-6. O Intermediário A-6 é convertido em compostos de estrutura A-7 pela desproteção com por exemplo TFA.
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R2
MeSO2CI, TEA
A-2
NaOH
Pd2(dba)3 tBuXPhos
A-4
Esquema 1 [0086] O Esquema 2 descreve uma rota alternativa para preparação dos compostos da presente invenção. Uma 6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina não substituída ou substituída B-l é convertida no correspondente Intermediário protegido com 2-(trimetilsilil)etoximetila B-2 mediante tratamento com NaH e ((clorometoxi)metil)trimetilsilano. O Intermediário B pode ser iodado pelo tratamento com n-BuLi a -78°C seguido pela adição de iodo para produzir o iodeto B-3. Acoplamento de Suzuki de B-3 com um borônico ácido ou éster de ácido borônico produz os intermediários de estrutura B-4. Amidação de Buchwald com uma amida produz os intermediários de estrutura B-5 que podem ser desprotegidos com por exemplo BF3Et2O para produzir os compostos de estrutura B-6. Adicionalmente os compostos de estrutura B-6 podem ser convertidos nos compostos de estrutura B-8 em uma sequência de hidrólise de amida com NaOH seguida por acoplamento de amida com um ácido carboxílico.
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B-1
SEMCI NaH/DMF
n-BuLi h
B-4
B-6
Esquema 2
B'COOH HATU
Intermediário 1: l-Etinil-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (Int 1)
F
Int 1a
Etapa 1
Etapa 2
Int 1
Etapa 1: ((3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil)etinil)trimetilsilano (Int lb) [0087] Uma mistura de Pd(PPh3)4 (95 mg, 0,083 mmol), Cui (32 mg, 0,165 mmol), l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (Int la) (1,00 g, 4,13 mmol) e etiniltrimetilsilano (1,42 g, 14,5 mmol) em TEA (10 mL) foi agitada sob N2 a 70°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura, EtOAc (20 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: l-Etinil-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (Int 1)
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35/96 [0088] A uma mistura de ((3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)etinil) trimetilsilano (Int 1b) (0,881 g, 3,39 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado TBAF (5 mL, IN em THF) e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5-100% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Intermediário 1/1: 3-Etinil-2-(trifluorometil)piridina (Int 1/1) [0089] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 3-bromo-2(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/2: l-Etinil-2-(trifluorometoxi)benzeno (Int 1/2) ^^,OCF3 [0090] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-2(trifluorometoxi)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/3: l-Etinil-3-(trifluorometoxi)benzeno (Int 1/3)
[0091] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-3(trifluorometoxi)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
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Intermediário 1/4: 2-Etinil-4-fluoro-l-(trifluorometil)benzeno (Int 1/4)
[0092] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-bromo-4-fluoro-l(trifluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/5: 1-Etinilnaftaleno (Int 1/5) [0093] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 1-iodonaftaleno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/6: l-Etinil-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (Int 1/6)
[0094] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-4-fluoro-2(trifluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/7: l-(Difluorometil)-2-etinilbenzeno (Int 1/7)
F
[0095] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-2(difluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/8: 4-Etinil-2,3-di-hidro-IH-indeno (Int 1/8)
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[0096] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 4-bromo-2,3-di-hidro-lHindeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/9: 2-Etinil-3-(trifluorometil)piridina (Int 1/9) cf3
[0097] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-bromo-3(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/10: l-Etinil-2-(metilsulfonil)benzeno (Int 1/10) V ch3
[0098] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-2(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/11: 2-Etinilbenzoato de metila (Int 1/11) ^x^CO2Me [0099] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, metila 2-bromobenzoato de no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/12: l-(Difluorometil)-3-etinilbenzeno (Int 1/12)
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[00100] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-3(difluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/13: l-(Difluorometil)-4-etinilbenzeno (Int 1/13)
F
[00101] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, l-bromo-4(difluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/14: 4-Cloro-2-etinil-l-(trifluorometil)benzeno (Int 1/14) í I
[00102] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-bromo-4-cloro-l(trifluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/15: 2-Etinil-l,4-bis(trifluorometil)benzeno (Int 1/15)
[00103] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-iodo-l,4bis(trifluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno.
Intermediário 1/16: 3-Etinilfurano-2-carbaldeído (Int 1/16)
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[00104] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 3-bromofurano-2carbaldeído no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil) benzeno. Intermediário 1/17: 2-Etinil-4-metil-l-(trifluorometil)benzeno (Int 1/17)
[00105] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-bromo-4-metil-l(trifluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/18: 4-Cloro-l-(difluorometil)-2-etinilbenzeno (Int 1/18)
F
[00106] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-bromo-4-cloro-l(difluorometil)benzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 1/19: l-(Difluorometil)-2-etinil-4-metilbenzeno (Int 1/19)
F
[00107] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 1 usando, na etapa 1, 2-bromo-l-(difluorometil)-
4-metilbenzeno no lugar de l-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno.
Intermediário 2: 6-Cloro-2-(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina- l-carboxilato de íerc-butila (Int 2)
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Int 2a
Etapa 1
Int 2b
Etapa 2
Int 2c
Int 2 Int 2d
Etapa 1: V-(6-Cloro-3-iodopiridin-2-il)-V-(metilsulfonil) metanos sulfonamida (Int 2b) [00108] Cloreto de metanos sulfonila (5,5 mL, 70,9 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 6-cloro-3-iodopiridina-2-amina (Int 2a) (5,0 g, 19,7 mmol) em piridina (50 mL) a 0°C. A mistura foi permitida aquecer para a rt e foi agitada de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5%-100% de EtOAc em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 2: Aí-(6-Cloro-3-iodopiridin-2-il)metanossulfonamida (Int 2c) [00109] Aí-(6-Cloro-3-iodopiridin-2-il)-Aí-(metilsulfonil) metanossulfonamida (Int 2b) (5,3 g, 12,9 mmol) foi dissolvida em uma mistura de solução aquosa de NaOH (10%p/p, 32,5 mL) e tetra-hidrofurano (32,5 mL). A mistura foi agitada à rt durante 16 h. A mistura foi concentrada, água foi adicionada e o pH foi ajustado para pH 4 usando solução aquosa de ácido cítrico. O sólido precipitado foi filtrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5-100% de EtOAc em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 3: 6-Cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 2d) [00110] Uma mistura de Aí-(6-cloro-3-iodopiridin-2-il) metanossulfonamida (Int 2c) (2,33 g, 7,02 mmol), l-etinil-2-metilbenzeno
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41/96 (1,22 g, 10,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (246 mg, 0,35 mmol), iodeto de cobre(I) (39 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (3,19 g, 31,6 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada sob nitrogênio a 100°C durante 2 h. DBU (2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100°C de um dia para outro. A mistura foi esfriada para a rt, diluída com solução aquosa de NH4CI e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5-10% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 4: 6-Cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de tercbutila (Int 2) [00111] A uma mistura de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 2d) (651 mg, 2,69 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado dicarbonato de di-íerc-butila (645 mg, 2,96 mmol) dissolvido em DCM (10 mL), seguido por DMAP (33 mg, 0,27 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 2 h. A mistura foi absorvida sobre silica e foi purificada por cromatografia em coluna (DCM/EtOAc 9:1) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Intermediário 2/1: 6-Cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/1)
[00112] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-2(trifluorometil)benzeno no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/2: 6-Cloro-2-(3-(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/2)
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[00113] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-3(trifluorometil)benzeno no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/3: 6-Cloro-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-l/7-pirrolo[2,3-
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/3)
[00114] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 3-etinil-2(trifluorometil)piridina (Int 1/1) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/4: 6-Cloro-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/4)
[00115] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-2(trifluorometoxi)benzeno (Int 1/2) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/5: 6-Cloro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/5)
[00116] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-3(trifluorometoxi)benzeno (Int 1/3) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 52/116
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Intermediário 2/6: 6-Cloro-2-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)- 1Hpirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/6)
[00117] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-3-fluoro-2(trifluorometil)benzeno (Int 1) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/7: 6-Cloro-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1 /7 pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/7)
[00118] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 2-etinil-4-fluoro-l(trifluorometil)benzeno (Int 1/4) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/8: 6-Cloro-2-(naftalen-l-il)-17f-pirrolo[2,3-b]piridina-l carboxilato de íerc-butila (Int 2/8)
[00119] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 1-etinilnaftaleno (Int 1/5) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/9: 6-Cloro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1 /7 pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/9)
[00120] O composto do título foi preparado de modo similar como
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44/96 descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-4-fluoro-2(trifluorometil)benzeno (Int 1/6) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/10: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/10)
[00121] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, I-(difluorometil)-2etinilbenzeno (Int 1/7) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/11: 6-Cloro-2-(2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)-lH-pirrolo[2,3
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/11)
[00122] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 4-etinil-2,3-di-hidro-lHindeno (Int 1/8) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/12: 6-Cloro-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 /7-pirrolo[2,3
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/12)
[00123] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 2-etinil-3(trifluorometil)piridina (Int 1/9) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/13: 6-Cloro-2-(2-metoxifenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2/13)
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OMe
[00124] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-2-metoxibenzeno no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/14: 6-Cloro-2-(2-(metilsulfonil)fenil)- lH-pirrolo[2,3
b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/14)
[00125] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-etinil-2(metilsulfonil)benzeno (Int 1/10) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/15: 6-Cloro-2-(3-(difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/15)
[00126] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-(difluorometil)-3etinilbenzeno (Int 1/12) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/16: 6-Cloro-2-(4-(difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/16)
[00127] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-(difluorometil)-4etinilbenzeno (Int 1/13) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 55/116
46/96
Intermediário 2/17: 6-Cloro-2-(5-cloro-2-(trifluorometil)fenil)- 1Hpirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de /erc-butila (Int 2/17)
[00128] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 4-cloro-2-etinil-l(trifluorometil)benzeno (Int 1/14) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/18: 2-(2,5-Bis(trifluorometil)fenil)-6-cloro-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de /erc-butila (Int 2/18)
[00129] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 2-etinil-l,4bis(trifluorometil)benzeno (Int 1/15) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/19: 6-Cloro-2-(5-metil-2-(trifluorometil)fenil)-l/7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de /erc-butila (Int 2/19)
[00130] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 2-etinil-4-metil-l(trifluorometil)benzeno (Int 1/17) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/20: 6-Cloro-2-(5-cloro-2-(difluorometil)fenil)-l/7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de /erc-butila (Int 2/20)
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47/96 [00131] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, 4-cloro-I-(difluorometil)-
2-etinilbenzeno (Int 1/18) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 2/21: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)-5-metilfenil)-1 /7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/21)
[00132] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2 usando, na etapa 3, l-(difluorometil)-2-etinil-
4-metilbenzeno (Int 1/19) no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Intermediário 3: 1-Metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) o
Int 3a
Int 3 [00133] Uma mistura de ácido l-metil-l/7-l,2,4-triazol-5-carboxíHco (7,0 g, 55,1 mmol) em SOCU (20 mL) foi aquecida para 70°C durante 2 h. A mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em NHi/MeOH (7M, 40 mL) e agitado à rt de um dia para outro. O sólido precipitado foi filtrado, extraído com EtzO e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título.
Intermediário 3/1: Furo[2,3-c]piridina-5-carboxamida (Int 3/1) o
h2n
[00134] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 3 usando ácido furo[2,3-c]piridina-5-carboxílico no lugar de ácido I -metil-1 /7-1,2,4-triazol-5-carboxílico.
Intermediário 3/2: 4-Metil-l,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (Int 3/2)
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N'0' o
[00135] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 3 usando ácido 4-metil-l,2,5-oxadiazol-3carboxílico no lugar de ácido 1 -metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-carboxílico.
Intermediário 3/3: 5-Carbamoil-l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metila (Int 3/3) h2n
A'N ο
ο
OMe preparado de modo similar como [00136] O composto do título foi descrito para o Intermediário 3 usando ácido 3-(metoxicarbonil)-l-metil-ΪΗpirazol-5-carboxílico no lugar de ácido 1 -metil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5carboxílico.
Intermediário 4: 4-Metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida (Int 4) o o
ΜθθΑ^Ν --► Η2Ν^γ\
N—á’
Int 4a
Int 4 [00137] Uma mistura de 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxilato de metila (Int 4a) (900 mg, 6,38 mmol) em NH3/MeOH (7M, 15 mL) foi agitada de um dia para outro a 65°C em um tubo vedado. A mistura foi concentrada para metade de seu volume. Um precipitado formado, que foi filtrado, foi extraído com Et2O e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título.
Intermediário 5: 6-Cloro-1 -metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridina (Int 5)
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Etapa 1: 6-Cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 5a) [00138] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 2d, usando, na etapa 3, l-etinil-2(trifluorometil)benzeno no lugar de l-etinil-2-metilbenzeno.
Etapa 2: 6-Cloro-1 -meti l-2-(2-(trifluorometi l)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 5) [00139] Uma mistura de 6-cloro-2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7pirrolo[2,3-b]piridina (Int 5a) (500 mg, 1,69 mmol), carbonato de potássio (350 mg, 2,54 mmol) e Mel (288 mg, 2,03 mmol) em THF (15 mL) foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa (Cl8, gradiente de 25-55% de acetonitrila / solução aquosa de NH4HCO3 10 rnM) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Intermediário 6: 2-(6-Cloro- l-(metilsulfonil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2il)benzoato de metila (Int 6)
[00140] Uma mistura de 2V-(6-cloro-3-iodopiridin-2il)metanossulfonamida (1,00 g, 3,01 mmol) (Int 2c), 2-etinilbenzoato de metila (510 mg, 3,19 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (114 mg, 0,16 mmol), iodeto de cobre(I) (30 mg, 0,16 mmol) e TEA (1,45 g, 14,38 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada sob nitrogênio a 100°C durante 3 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de NH4C1 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (gradiente de 5-100 % de EtOAc em PE) para produzir o composto
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50/96 do título como um sólido amarelo.
Intermediário 7: l-Etil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 7) o o
Int 7
H2N zNN
Int 7a [00141] Uma mistura de l-etil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxilato de metila (Int 7a) (700 mg, 4,167 mmol) em solução aquosa de NH3 (25%, 10 mL) foi agitada à rt de um dia para outro. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir o composto do título como um sólido branco.
Intermediário 8: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)furan-3-il)- lH-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 8)
-s^ X A, »’N N Cl °H
Etapa 1
Int 2c
Etapa 1: 3-(6-Cloro-1 -(metilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)furano-2carbaldeído (Int 8a) [00142] Uma il)metanossulfonamida carbaldeído (Int mistura de dicloreto de
A-(6-cloro-3-iodopiridin-2(Int 2c) (692 mg, 2,08 mmol), 3-etinilfurano-21/16) (300 mg, 2,50 mmol), bis(trifenilfosfina)paládio(II) (73 mg, 0,10 mmol), iodeto de cobre(I) (20 mg, 0,10 mmol) e TEA (947 mg, 9,37 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi esfriada para a rt e diluída com solução aquosa de
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NH4CI. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (EtOAc/PE = 1:10) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 2: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)furan-3-il)-1 -(metilsulfonil)- ΪΗpirrolo[2,3-b]piridina (Int 8b) [00143] DAST (411 mg, 4,62 mmol) foi adicionado a uma mistura de
3-(6-cloro-1 -(metilsulfonil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)furano-2carbaldeído (Int 8a) (300 mg, 0,92 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C e a mistura foi agitada à rt durante 12 h. A mistura foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCCh e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secura para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 3: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)furan-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 8c) [00144] A uma mistura de 6-cloro-2-(2-(difluorometil)furan-3-il)-l(metilsulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]piridina (Int 8b) (165 mg, 0,48 mmol) em DMF (1,5 mL), foi adicionado DBU (1 mL) e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para outro. A mistura foi diluída com solução aquosa de NH4CI e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSÜ4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (EtOAc/PE = 1:8) para produzir o composto do título como sólido amarelo.
Etapa 4: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)furan-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de /erc-butila (Int 8) [00145] 6-Cloro-2- (2- (difluorometil)furan-3 -il)-1 H-pirrolo [2,3b]piridina (Int 8c) (120 mg, 0,45 mmol) foi suspensa em DCM (2 mL). BOC2O (345 mg, 1,58 mmol) dissolvido em DCM (1 mL) foi adicionado,
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52/96 seguida por DMAP (10 mg). Após ter cessado a liberação de dióxido de carbono a mistura foi absorvida sobre silica e foi purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/DCM = 1:10) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Intermediário 9: 2-(2-(Difluorometil)-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (Int 9)
F
Int 9a
[00146] Uma mistura de 2-bromo-l-(difluorometil)-4-fluorobenzeno (73 g, 0,287 mol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (88 g, 0,345 mol), Pd(dppf)Cl2 (10,4 g, 0,014 mol) e KOAc (95,8 g, 0,978 mol) em 1,4-dioxano (700 mL) e DMSO (30 mL) foi agitada a 85°C sob N2 de um dia para outro. A mistura foi inativada com água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de silica eluindo com PE para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Intermediário 20: 6-Cloro-2-(2-ciclopropilfenil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20)
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N N Cl
H
Int 20a
Etapa 1
N Cl
Int 20b
Etapa 2
N
SEM
N Cl
Int 20c
N
SEM
Etapa 3
V
N Cl
Int 20
Etapa 1: 6-Cloro- l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20b) [00147]
A uma solução de 6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (20,0 g,
131 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado NaH (7,88 g, 197 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à rt durante 1 h. SEMC1 (32,8 g, 197 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com DCM (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: 6-Cloro-2-iodo- l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- lH-pirrolo[2,3b]piridina (Int 20c) [00148] A uma solução de 6-cloro-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lHpirrolo[2,3-b]piridina (Int 20b) (20,0 g, 0,071 mol) em THF (300 mL) foi adicionado n-BuLi (42,4 mL, 2,5 M em hexano, 0,106 mol) a -78°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Então I2 (23,3 g, 0,092 mol) em THF (40 mL) foi adicionado a -30°C. A mistura foi agitada à rt de um dia para outro. Agua (500 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/E = 100:1) para produzir o
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54/96 composto do título como um sólido marrom.
Etapa 3: 6-Cloro-2-(2-ciclopropilfenil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-ΪΗpirrolo[2,3-b]piridina (Int 20) [00149] Uma mistura de 6-cloro-2-iodo-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20c) (450 mg, 1,1 mmol), 2-(2ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (350 mg, 1,43 mmol), Pd(dppf)C12 (80 mg, 0,11 mmol) e K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol) em 1,4dioxano (6 mL) foi agitada a 85 °C de um dia para outro sob N2. Agua (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SÜ4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EA =100:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Intermediários 20/1 a 20/8 [00150] Os seguintes Intermediários foram preparados de modo similar como descrito para o Intermediário 20 usando os blocos de construção apropriados em acoplamento de Suzuki.
Int. n° | Bloco de construção em acoplamento de Suzuki | Estrutura |
Int 20/1 | zrV OH \=/ OH | '—' N N^CI SEM |
Int 20/2 | CN zrV OH \=/ OH | CN '—' n^n^ci SEM |
Int 20/3 | CN )=/ 'ο-γ\ | CN )—' N N^CI F SEM |
Int 20/4 | E / F \=/ | F 5—F '—' Ν^Ν'ΊΪΙ SEM |
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Intermediário 21: 3, 6-Dicloro-2- (2- (difluorometil)fenil)-1-((2- (trimetilsilil)
Int 20/4 Int 21 [00151] A uma solução de 6-cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20/4) (205 mg, 0,46 mmol) em DMF (2 mL), NCS (81 mg, 0,61 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de MeCN/H2O = 5% a 95%) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Intermediário 22: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)-3-fluoro-l-((2(trimetilsilil) etoxi)metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 22)
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Int 20a
Etapa 1
Int 22a
Etapa 2
F
SEM
Int 22b
Etapa 1: 6-Cloro-3-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 22a) [00152] A uma solução de 6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20a) (2,0 g, 13,16 mmol) em DMF (8 mL) e acetonitrila (20 mL) foi adicionado Selectfluor (6,96 g, 19,66 mmol) à rt sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EtOAc = 49:1) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: 6-Cloro-3-fluoro- l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- lH-pirrolo[2,3b]piridina (Int 22b) [00153] A uma solução de 6-cloro-3-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 22a) (300 mg, 1,77 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (142 mg, 3,53 mmol) a 0°C. Após agitação à mesma temperatura durante 30 min SEMC1 (442 mg, 2,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EtOAc = 49:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 3: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)-3-fluoro-l-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 22) [00154] A uma solução de 6-cloro-3-fluoro-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)
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57/96 metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 22b) (160 mg, 0,533 mmol), l-bromo-2(difluorometil)benzeno (133 mg, 0,64 mmol) e PPhi (8 mg, 0,03 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) e KO Ac (105 mg, 1,07 mmol). A mistura foi agitada a 125°C de um dia para outro sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada e o resíduo foi extraído com EtOAc (20 mL). O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EtOAc = 49:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Intermediário 23: 6-Cloro-2-(5-ciclopropil-2-(trifluorometil)feni I)-1 /7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 23)
Int 23b Int 23c
Etapa 3 1
Etapa 1: 5-Ciclopropil-2-(trifluorometil)anilina (Int 23b) [00155] Pd(dppf)Cl2 (613 mg, 0,84 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-bromo-2-(trifluorometil)anilina (Int 23a) (2,00 g, 8,37 mmol), ácido ciclopropilborônico (929 mg, 12,56 mmol) e Na2COs (1,77 g, 16,70 mmol) em dioxano (25 mL) e a mistura foi agitada a 90°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-2% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como óleo amarelo.
Etapa 2: 2-Bromo-4-ciclopropil-l-(trifluorometil)benzeno (Int 23c) [00156] Nitrito de terc-butila (1,69 g, 16,41 mmol) foi rapidamente adicionado a uma solução de 5-ciclopropil-2-(trifluorometil)anilina (Int 23b)
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58/96 (1,10 g, 5,47 mmol) em CH3CN (50 mL) e a mistura foi agitada a rt sob N2 durante 2 min. CuBri (3,02 g, 13,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à rt sob N2 durante 3 h. Agua (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-2% DCM em PE) para produzir o composto do título como óleo incolor.
Etapa 3: ((5-Ciclopropil-2-(trifluorometil)fenil)etinil)trimetilsilano (Int 23d) [00157] A uma mistura de Pd(PPhs)4 (307 mg, 0,26 mmol) e Cul (101 mg, 0,53 mmol) em TEA (20 mL) foram adicionados 2-bromo-4-ciclopropill-(trifluorometil)benzeno (Int 23c) (1,40 g, 5,28 mmol) e etiniltrimetilsilano (1,82 g, 18,57 mmol). A mistura foi agitada a 70°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e EtOAc (80 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE) para produzir o composto do título como óleo incolor.
Etapa 4: 4-Ciclopropil-2-etinil-l-(trifluorometil)benzeno (Int 23e) [00158] A uma solução de ((5-ciclopropil-2-(trifluorometil)fenil)etinil) trimetilsilano (Int 23d) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 (582 mg,
4,22 mmol) e a mistura foi agitada à rt durante 0,5 h. A mistura foi derramada em água-gelo e extraída com éter dietílico (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto do título.
Etapas 5-6: 6-Cloro-2-(5-ciclopropil-2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 23) [00159] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para as etapas 3 e 4 do Intermediário 2 usando, na etapa 3, 4ciclopropil-l-etinil-2-(trifluorometil)benzeno (Int 23e) no lugar de l-etinil-2metilbenzeno.
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59/96
Intermediário 23/1: 6-Cloro-2-(5-etil-2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 23/1)
Int 23/1 [00160] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Intermediário 23 usando, na etapa 1, ácido etilborônico no lugar de ácido ciclopropilborônico.
Intermediário 24: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)-l/7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 24)
F
Etapa 1: 4,5-Difluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzaldeído (Int 24b) [00161] Uma mistura de Pd(PPh3)4 (260 mg, 0,23 mmol), Cul (43 mg, 0,23 mmol), 2-bromo-4,5-difluorobenzaldeído (1,00 g, 4,50 mmol) e etiniltrimetilsilano (1,55 g, 15,80 mmol) em TEA (10 mL) foi agitada a 70°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura. EtOAc (20 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5-30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: ((2-(Difluorometil)-4,5-difluorofenil)etinil)trimetilsilano (Int 24c) [00162] A uma solução de 4,5-difluoro-2-((trimetilsilil)etinil)
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60/96 benzaldeído (Int 24b) (1,67 g, 7,00 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DAST (2,25 g, 14,00 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada à rt durante 4 h. A mistura foi derramada em água-gelo e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5-30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 3: l-(Difluorometil)-2-etinil-4,5-difluorobenzeno (Int 24d) [00163] A uma solução de ((2-(difluorometil)-4,5difluorofenil)etinil)trimetilsilano (Int 24c) (1,30 g, 5,00 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado K2CO3 (1,38 g, 10,00 mmol) e a mistura foi agitada à rt durante 0,5 h. A mistura foi derramada em água-gelo e extraída com éter dietílico (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto do título.
Etapas 4-5: 6-Cloro-2-(2-(difluorometil)-4,5-difluorofenil)-lH-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 24) [00164] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para as etapas 3 e 4 do Intermediário 2 usando, na etapa 3, 1(difluorometil)-2-etinil-4,5-difluorobenzeno (Int 24d) no lugar de l-etinil-2metilbenzeno.
Intermediário 25: 6-Cloro-5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 25)
Int 25a Int 25b Int 25
Etapa 1: 6-Cloro-3-iodo-5-metilpiridina-2-amina (Int 25b) [00165] NIS (5,30 g, 23,56 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 6-cloro-5-metilpiridina-2-amina (Int 25a) (2,50 g, 17,60 mmol) em
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THF (30 mL) e agitação foi continuada a 0°C durante 30 min. A mistura foi então aquecida a 50°C durante 24 h com NIS adicional (5,30 g, 23,56 mmol) sendo adicionada. A mistura foi permitida esfriar para a rt e foi concentrada até a secura. Agua (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (gradiente de 0-50% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Etapas 2-5: 6-Cloro-5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 25) [00166] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para as etapas 1 a 4 do Intermediário 2, usando, na etapa 1, 6-cloro-3iodo-5-metilpiridina-2-amina (Int 25b) no lugar de 6-cloro-3-iodopiridina-2amina e, na etapa 3, l-etinil-2-(trifluorometil)benzeno no lugar de l-etinil-2metilbenzeno.
Exemplo 1: I -Meti l-/V-(2-(o-toli I)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 /7-pirazol-
5-carboxamida (1) /CH3 Etapa 1 /CH3 Etapa 2 /CH3
Int 2
1a
Exemplo 1
Etapa 1: 6-(l-Metil-lH-pirazol-5-carboxamido)-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (la) [00167]
Pdz(dba)3 (460 mg, 0,50 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2) (340 mg, 0,99 mmol), fosfato de potássio (693 mg, 3,28 mmol), 1metil-lH-pirazol-5-carboxamida (250 mg, 2,0 mmol) e tBuXPhos (300 mg, 0,70 mmol) em uma mistura de í-BuOH (6,0 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi aquecida a 90°C durante 3 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com DCM (20 mL). O filtrado foi concentrado
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62/96 até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5-100% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 2: 1 -Metil-A-(2-(o-tolil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- lH-pirazol-5carboxamida (1) [00168] A uma mistura de 6-(l-Metil-lH-pirazol-5-carboxamido)-2-(otolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (la) (314 mg, 0,73 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCOs. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgiSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de 5100% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-Ή (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,85 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). (IES, lonização por Eletrospray): m/z
332,2 [M+H]+.
Exemplo 1/1: l-Metil-/V-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-
6-il)- lH-pirazol-5-carboxamida (1/1)
[00169] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 1). RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,82 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
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7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,53 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). (IES): m/z 385,9 [M+H]+.
Exemplo 1/2: l-Metil-A-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin6-il)- lH-pirazol-5-carboxamida (1/2)
[00170] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(3(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/2) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2). RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,13 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,24-8,22 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). (IES): m/z 385,9 [M+H]+.
Exemplo 1/3: 1 -Metil-A-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-lH-pirazol-5-carboxamida (1/3)
[00171] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)piridin-3-il)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (Int 2/3) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2). RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm
11,91 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,82-8,81 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 -7,85 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). (IES): m/z 386,9 [M+H]+.
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Exemplo 1/4: 1 -Metil-A-(2-(2-(trifluorometoxi)fenil)- l/7-pirrolo[2,3-b] piridin-6-il)-I /7-pirazol-5-carbox amida (1/4)
OCF [00172]
O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometoxi)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 2/4) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2). RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,89 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). (IES): m/z 401,9 [M+H]+.
Exemplo 1/5: 1 -Metil-/V-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-6-il)-I /7-pirazol-5-carbox amida (1/5) [00173]
O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(3(trifluorometoxi)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 2/5) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2). RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,05 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd J/ = J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,54 ( s, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,12 (s, 3H). (IES): m/z 401,9 [M+H]+.
Exemplo 1/6: l-Metil-A-(2-(2-(trifluorornetil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin6-il)-l/7-l,2,4-triazol-5-carboxamida (1/6)
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[00174] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,03 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 386,9 [M+H]+.
Exemplo 1/7: /V-(2-(2-(Trifl uorometi l)fen i 1)-1 ΛΖ-pi rrol o [2,3-b] pi ri di n-6-i 1) picolina-amida (1/7)
[00175] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e picolinamida no lugar de 1 -metil- 1Hpirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,95 (s, 1H),
10,43 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,09 (m, 3H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82-7-79 (m, 1H), 7,75-7,66 (m, 3H), 6,57 (s, 1H). (IES): m/z 382,9 [M+H]+.
Exemplo 1/8: 2-Fluoro-/V-(2-(2-(trifluorometi l)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b] piridin-6-il)benzamida (1/8)
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[00176] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de /erc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de /erc-butila (Int 2) e 2-fluorobenzamida no lugar de 1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,89 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,36- 7,32 (m, 2H), 6,54 (s, 1H). (IES): m/z 399,9 [M+H]+.
Exemplo 1/9: 4-Fluoro-/V-(2-(2-(trifluorometi l)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b] piridin-6-il)benzamida (1/9)
[00177] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de /erc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de /erc-butila (Int 2) e 4-fluorobenzamida no lugar de 1-metil-1Hpirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,82 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 6,54 (s, 1H). (IES): m/z 399,9 [M+H]+.
Exemplo 1/10: /V-(2-(2-(Trifl uorometi l)fen i 1)-1 ΛΖ-pi rrol o [2,3-b] pi ri di n-6-i 1) nicotinamida (1/10)
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[00178] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e nicotinamida no lugar de I-metil-1/7pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,85 (s, 1H),
10,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,38-8,35 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,567,54 (m, 1H), 6,55 (s, 1H). (IES): m/z 382,9 [M+H]+.
Exemplo 1/11: Aí-(2-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-6-il)-1 -metil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/11)
[00179] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(3-fluoro-2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/6) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,09 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 405,1 [M+H]+.
Exemplo 1/12: /V-(2-(5-Fluoro-2-(trifluorometi l)fenil)-1 Z7-pirrolo[2,3-b] piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/12)
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F
O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(5-fluoro-2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/7) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,08 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,557,51 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 405,1 [M+H]+.
Exemplo 1/13: 1 -Metil-/V-(2-(naftalen- 1-il)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/13) [00181] foi
O composto do título preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(naftalen-l-i 1)-1/7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/8) no lugar de 6cloro-2-(o-tolil)-l//-pirrolo[2,3-b]piridina-l -carboxilato de íerc-butila (Int 1) e l-meti 1-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de I-meti 1-1/7pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,14 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,058,00 (m, 2H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,24 (s, 3H). (IES): m/z 369,1 [M+H]+.
Exemplo 1/14: /V-(2-(4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil)- I /7-pi rrol o [2,3 b]piridin-6-il)-1 -meti I-1 /7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/14)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 78/116
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[00182] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(4-fluoro-2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/9) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 1) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1 -metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,03 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83-7,67 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 405,1 [M+H]+.
Exemplo 1/15: /V-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1metil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/15)
[00183] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(difluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/10) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 1) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,11 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). 369,2 (IES): m/z [M+H]+.
Exemplo 1/16: /V-(2-(2,3-Di-hidro-l/7-inden-4-il)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/16)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 79/116
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[00184] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2,3-di-hidro-l/7inden-4-il)-177-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 2/11) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-1 77-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (Int 1) e 1-meti 1-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1metil-177-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm
11,92 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H). (IES): m/z 359,2 [M+H]+.
Exemplo 1/17: 1 -Metil-/V-(2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)-l//-pirrolo[2,3b]pi ridin-6-i I)-1 /7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/17)
[00185] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(3(trifluorometil)piridin-2-il)-177-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i n a-1 -carboxilato de tercbutila (Int 2/12) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-177-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 1) e 1 -metil-177-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,18 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, J = 2,8 Hz), 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, Ji = 5,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,23 (s, 3H). (IES): m/z 388,1 [M+H]+.
Exemplo 1/18: /V-(2-(2-Metoxifenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]pi ridin-6-i 1)- 1-metil177-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/18)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 80/116
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[00186] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2-metoxifenil)-l/7pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/13) no lugar de 6cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 1) e 1-meti 1-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de I-meti 1-1/7pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,75 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,94 (s, 3H). (IES): m/z 349,1 [M+H]+.
Exemplo 1/19: /V-(2-(2-(Trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6il)furo [2,3 -c]piridina-5 -carboxamida (1/19)
[00187] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e furo[2,3-c]piridina-5-carboxamida (Int 3/1) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,93 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,62 (s, 1H),
8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,57 (s, 1H). (IES): m/z 423,1 [M+H]+.
Exemplo 1/20: 4-Metil-V-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-l,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (1/20)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 81/116
72/96
[00188] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2) e 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida (Int 3/2) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,99 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 2,56 (s, 3H). (IES): m/z 388,1 [M+H]+.
Exemplo 1/21: 4-Metil-V-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-i 1)-4/7-1,2,4-triazol-3-carboxamida (1/21)
[00189] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-I /7-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i na-1 -carboxilato de terc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2) e 4-metil-4/7-l,2,4-triazol-3-carboxamida (Int 4) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,03 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,97 (s, 3H). (IES): m/z 387,1 [M+H]+.
Exemplo 1/22: 7V-( 2-(2-(trifl uoromet i 1 )fen i 1)-1 /7-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri di n-6il)imidazo[l,5-a]piridina-3-carboxamida (1/22)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 82/116
73/96
[00190] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2) e imidazo[l,5-a]piridina-3-carboxamida no lugar de 1 -metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,97 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,46-9,44 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,82-7,66 (m, 4H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 6,57 (s, 1H). (IES): m/z 422,2 [M+H]+.
Exemplo 1/23: l-Metil-/V-(2-(2-(metilsulfonil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin6-il)-l/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/23)
[00191] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(metilsulfonil)fenil)-I /7-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i na-1 -carboxilato de terc-butila (Int 2/14) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2) e I-metil-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,98 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). (IES): m/z 397,0 [M+H]+.
Exemplo 1/24: V-(2-(3-(Difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-lmetil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/24)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 83/116
74/96
[00192] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(3(difluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-buti la (Int 2/15) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e l-metil-l/7-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,26 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,19-8,06 (m, 4H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,20-6,98 (m, 2H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 369,1 [M+H]+.
Exemplo 1/25: /V-(2-(4-(Difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-lmetil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/25)
[00193] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(4(difluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-buti la (Int 2/16) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e l-metil-l/7-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,25 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08-8,06 (m, 3H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,19-6,99 (m, 2H), 4,23 (s, 3H). (IES): m/z 369,1 [M+H]+.
Exemplo 1/26: /V-(2-(5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-1 -metil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/26)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 84/116
75/96
[00194] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(5-cloro-2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/17) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e I-metil-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,10 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 421,1 [M+H]+.
Exemplo 1/27: V-(2-(5-Ciclopropil-2-(trifluorometil)fenil)-l//-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-1 -metil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/27)
[00195] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(5-ciclopropil-2(trifluorometil)fenil)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 23) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,99 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H). (IES): m/z 427,1 [M+H]+.
Exemplo 1/28: /V-(2-(2-(Difluorometil)-4,5-difluorofenil)-1 /7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-1 -metil-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/28)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 85/116
76/96
[00196] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2-(difluorometil)4,5-difluorofenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-l -carboxilato de terc-butila (Int 24) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (Int 2) e l-meti 1-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-’H (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,16 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,937,91 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,17 (t, J = 54 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 405,1 [M+H]+.
Exemplo 1/29: V-(2-(5-Etil-2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin6-il)-1 -metil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/29)
[00197] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(5-etil-2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (Int 23/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de terc-butila (Int 2) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,00 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H). (IES): m/z 415,1 [M+H]+.
Exemplo 1/30: /V-(2-(2,5-Bis(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/30)
Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 86/116
77/96
[00198] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 2-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 2/18) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de tercbutila (Int 2) e l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,15 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,93-7,91 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 455,0 [M+H]+.
Exemplo 1/31: l-Metil-/V-(5-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-IH-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (31)
[00199] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-5-metil-2-(2(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 25) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,96 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91-7,90 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,70-7,69 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). (IES): m/z 401,1 [M+H]+.
Exemplo 1/32: /V-(2-(2-(Difluorometil)furan-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/32)
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[00200] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2(difluorometi l)furan-3-il)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (Int 8) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1 -metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,10 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08-7,88 (m, 3H), 7,37 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 359,1 [M+H]+.
Exemplo 1/33: 1 -Metil-A-(2-(5-metil-2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-iI)-1 /7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/33)
[00201] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(5-metil-2(trifluorometil)fenil)-1 ΛΖ-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i na-1 -carboxilato de íerc-butila (Int 2/19) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e 1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,99 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). (IES): m/z 401,0 [M+H]+.
Exemplo 1/34: A-(2-(5-Cloro-2-(difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/34)
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[00202] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(5-cloro-2(difluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-buti la (Int 2/20) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de íerc-butila (Int 2) e I-metil-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,18 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,17 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 403,1 [M+H]+.
Exemplo 1/35: /V-(2-(2-(Difluorometil)-5-metilfenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-1 -metil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (1/35)
[00203] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-2-(2-(difluorometil)-5metilfenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-l -carboxilato de terc-butiIa (Int 2/21) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de tercbutila (Int 2) e 1 -metil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1metil-lH-pirazol-5-carboxamida. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,07 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=
8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). (IES): m/z
383,1 [M+H]+.
Exemplo 2: l-Metil-Y-(2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 89/116
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6-il)-lH-pirazol-3,5-dicarboxamida (2)
Int 2/1 2a
Exemplo 2
Etapa 1: 6-(3-(Metoxicarbonil)-1 -metil- lH-pirazol-5-carboxamido)-2-(2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de Zerc-biitila (2a) [00204] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1, etapa 1 (la), usando 6-cloro-2-(2(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de Zerc-butila (Int 2/1) no lugar de 6-cloro-2-(o-tolil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-lcarboxilato de ierc-butila (Int 2) e 5-carbamoil-l-metil-lH-pirazol-3carboxilato de metila (Int 3/3) no lugar de 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida. Etapa 2: Ácido l-metil-5-((2-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)carbamoil)- lH-pirazol-3-carboxílico (2) [00205] Uma mistura de 6-(3-(Metoxicarbonil)-l-metil-l/7-pirazol-5carboxamido)-2- (2- (trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridina-1 carboxilato de ierc-butila (2a) (160 mg, 0,29 mmol) em NH3/MeOH (7M, 15 mL) foi agitada a 50°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC-prep para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-1!! (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,88 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,847,79 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,17(s, 3H). (IES): m/z 429,1 [M+H]+.
Exemplo 3: 1 -Meti I -/V-( 1 -metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]
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81/96 piridin-6-il)- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (3)
CF,
[00206]
O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1 usando, na etapa 1, 6-cloro-l-metil-2-(2(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 5) no lugar de 6-cloro-2(o-tolil)-177-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 1) e 1metil-l/7-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de 1-metil-177-pirazol-
5-carboxamida. RMN-Ή (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,13 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,797,77 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). (IES): m/z 401,1 [M+H]+.
Exemplo 4: A/-(2-(2-Ciclopropilfenil)-177-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-l-metil1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (4)
Int 20
4a
Exemplo 4
Etapa 1: /V-(2-(2-Ci c 1 opropi Ifen i 1)-1 -((2-(trimeti 1 si li 1 )etoxi)meti 1)-1 /7pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil-177-1,2,4-triazol-5-carboxamida (4a) [00207]
Uma mistura de 6-cloro-2-(2-ciclopropilfenil)-1-((2 (trimetilsilil)etoxi)metil)-177-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20) (180 g, 0,45 mmol), 1-metil-177-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) (127 mg, 1,00 mmol), K2CO3 (138 mg, 1,00 mmol), tBuXPhos (200 mg) e Pd2(dba)s (200 mg) em DMF (4 mL) foi agitada a 135°C de um dia para outro. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica
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82/96 (PE/EtOAc = 15:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Etapa 2: A-(2-(2-Ciclopropilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-l-metil-lHl,2,4-triazol-5-carboxamida (4) [00208] A uma mistura de A-(2-(2-ciclopropilfenil)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- ΪΗ-1,2,4triazol-5-carboxamida (4a) (120 mg, 0,245 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado BFsEtzO (2 mL) e a mistura foi agitada à rt durante 1 h. A mistura foi diluída com água (2 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e o pH foi ajustado para pH = 11 com solução aquosa de KOH 10%. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 50:1) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-XH (DMSO-dô, 400 MHz): δ ppm 11,92 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 0,940,92 (m, 2H), 0,72-0,71 (m, 2H). (IES): m/z 359,0 [M+H]+.
Exemplos 4/1 a 4/9 [00209] Os seguintes Exemplos foram preparados de modo similar como descrito para o Exemplo 4 usando os blocos de construção carboxamida e intermediários apropriados.
n° | Int. n° | Estrutura | Dados analíticos |
4/1 | Int 20/1. O h2nx^V:-n\ Int 3 | OaUQ £ H H J. /? N-n | RMN-'H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8,01 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 4,31 (s, 3H), 2,85 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (IES): m/z 349,0 [M+H]+. |
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n° | Int. n° | Estrutura | Dados analíticos |
4/2 | Int 20/2. 0 h2nx^V:-n\ Int 3 | CN fyvTi s H H J| // /NN | RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,28 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,18 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,99-7,91 (m, 3H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,597,55 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,23 (s, 3H). (IES): m/z 344,0 [M+H]+. |
4/3 | Int 20/3. 0 h2nx^V:-n\ Int 3 | CN P/IXV,; /N-n | RMN-’H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,33 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 2H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 362,1 [M+H]+. |
4/4 | Int 20/4. 0 H2N^yNx n-/ | F y—F ChTi ft \=/ NaA\A N-J/ | RMN-’H (DMSO-de, 400 MHz): δ ppm 12,06 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,52 (s, 1H),7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,05 (s, 3H). (IES): m/z 368,0 [M+H]+. |
4/5 | Int 21. 0 Int 3 | F VFÇI fy<n a '—' N^N^xN>\>Nx. H H Ji 7 /N-N | RMN-'H (CDC13, 400 MHz): δ ppm 9,72 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 3H), 6,69 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 3H). (IES): m/z 402,9 [M+H]+. |
4/6 | Int 22. 0 J-N Int 3 | F VFF <TwTl 2 H H J. /? /N-n | RMN-'H (CDCh, 300 MHz): δ ppm 9,72 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66-7,52 (m, 3H), 6,83 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 3H). (IES): m/z 386,8 [M+H]+. |
4/7 | Int 20/4 0 Η2Νχ^γ:·Νχ. Int 7 | F y—F ChT1 2 H H \ // ^zN'N | RMN-’H (DMSO-dô, 400 MHz): δ ppm 12,13 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,16 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,67 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H). (IES): m/z 383,0 [M+H]+. |
4/8 | Int 20/7. 0 Int 3 | cf3 0“ÇQnV> NC H zn-n | RMN-'H (DMSO-dô, 400 MHz): έ ppm 12,11 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 412,1 [M+H]+. |
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n° | Int. n° | Estrutura | Dados analíticos |
4/9 | Int 20/8. O H2N^v\ Int 3 | F y—F cha s F H H ' // N-n | RMN-'H (DMSO-de, 400 MHz): δ ppm 12,17 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 386,8 [M+H]+. |
Exemplo 5: iV-(2-(2-(Difluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 metil- lH-imidazol-5-carboxamida (5)
Exemplo 1/15 5a Exemplo 5
Etapa 1: 2-(2-(Difluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (5a) [00210] A uma mistura de A-(2-(2-(difluorometil)fenil)-lHpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Exemplo 1/15) (0,20 g, 0,534 mmol) em MeOH (5 mL) e água (2 mL) foi adicionado NaOH (0,217 g, 5,43 mmol) e a mistura foi agitada para refluxar durante 2 h. A mistura foi esfriada para à rt, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NaiSCU anidro, filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto do título.
Etapa 2: A-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metillH-imidazol-5-carboxamida (5) [00211] A uma mistura de 2-(2-(difluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3b]piridin-6-amina (5a) (0,14 g, 0,54 mmol) e ácido 3-metil-3H-imidazol-4carboxílico (0,102 g, 0,81 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (0,41 g, 1,08 mmol) e DIPEA (0,140 g, 1,08 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 5 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NaiSOq, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 10:1) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-XH (DMSO-dô, 400
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MHz): δ ppm 11,87 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,04- 8,00 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). (IES): m/z 368,0 [M+H]+.
Exemplos 5/1 a 5/2 [00212] Os seguintes Exemplos foram preparados de modo similar como descrito para o Exemplo 5 usando os blocos de construção ácido carboxílico apropriados.
n° | Blocos de construção | Estrutura | Dados analíticos |
5/1 | HOOCk N /0 | F y—F \=/ / 0 | RMN-'H (DMSO-dg, 400 MHz): δ ppm 12,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,68 (s, 3H). (IES): m/z 369,0 [M+H]+. |
5/2 | HOOC. N Xx> | F y—F <Tw3Tl 2 \=/ // s | RMN-'H (DMSO-dg, 400 MHz) δ ppm 12,02 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,69 (m, 2H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,15 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,86 (s, 3H). (IES): m/z 384,9 [M+H]+. |
Exemplo 6: Ácido 2-(6-(1-meti 1-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1/7pirrolo [2,3 -b]piridin-2-il)benzoico (6)
6a
Exemplo 6
Etapa 1: 2-(6-(1 -Metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1 -(metilsulfonil)1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (6a) [00213] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 1, etapa 1 (la), usando 2-(6-cloro-l-(metilsulfonil)1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (Int 6) no lugar de 6-cloro-2(o-tolil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de íerc-butila (Int 1) e 1metil-l/7-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) no lugar de l-metil-l/7-pirazol5-carboxamida.
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Etapa 2: Ácido 2-(6-( l-meti 1-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1/7pirrolo [2,3 -b]piridin-2-il)benzoico (6) [00214] A uma mistura de 2-(6-(l-metil-lff-l,2,4-triazol-5carboxamido)-l-(metilsulfonil)-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (6a) (100 mg, 0,22 mmol) em THF (5 mL), NaOH (solução 10% em Η2Ο, 5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. O pH da mistura foi ajustado para pH = 4 com solução aquosa de HC1. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco. RMNΉ (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,95 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,667,60 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 363,1 [M+H]+.
Exemplo 7: A-(2-(2-Carbamoilfenil)-1 //-pi rrolo [2,3-b] pi ri di n-6-i 1)-1 -metil1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamida (7)
[00215] A uma mistura de 2-(6-(l-metil-l/7-l,2,4-triazol-5carboxamido)-l-(metilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (Exemplo 6) (80 mg, 0,22 mmol) em DMF (5 mL) HATU (126 mg, 0,33 mmol), DIPEA (30 mg, 0,44 mmol) e NH4C1 (15 mg, 0,26 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-XH (400 MHz, DMSO-dô): δ ppm 11,93 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06-7,85 (m, 3H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 6,74 (s, 1H),
4,22 (s, 3H). (IES): m/z 362,1 [M+H]+.
Exemplo 8: A-(2-(2-(Dimetilcarbamoil)fenil)-I /7-pi rrol o [2,3-b] pi ri di n-6-i 1)Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 96/116
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1-metil-1 Η-1,2,4-triazol-5-carboxamida (8)
[00216] A uma mistura de 2-(6-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5carboxamido)-l-(metilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (6a) (100 mg, 0,22 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionada NHMe2 (solução IM em MeOH, 10 mL) e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-Ή (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,03 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,56-7,31 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). (IES): m/z 390,2 [M+H]+.
Exemplo 9: Ácido l-metil-5-((2-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)carbamoil)-1 /7-pirazol-3-carboxílico (9)
Exemplo 9
Etapa 1: 1 -Metil-5-((2-(2-(trifluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6il)carbamoil)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila (9a) [00217] A uma mistura de 6-(3-(netoxicarbonil)-l-metil-lH-pirazol-5carboxamido)-2- (2- (trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3 -b]piridina-1 carboxilato de terc-butila (2a) (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (5 mL) TFA (5
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Etapa 2: Ácido l-metil-5-((2-(2-(trifluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)carbamoil)-1 /7-pirazol-3-carboxílico (9) [00218] 1 -Metil-5 -((2- (2- (trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo [2,3 b]piridin-6-il)carbamoil)-l/7-pirazol-3-carboxilato de metila (9a) (111 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em uma mistura de solução aquosa de NaOH (10%, 2 mL) e THF (2 mL) e a mistura foi agitada à rt durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Agua foi adicionada e o pH foi acidificado para pH = 4 usando solução aquosa de ácido cítrico. O sólido precipitado foi filtrado e secado para produzir o composto do título. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,90 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,04-8,03 (m, 1H), 7,91-7,90 (m, 1H), 7,84 -7,79 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 4,19 (s, 3H). (IES): m/z 430,1 [M+H]+.
Exemplo 10: /V-(3-Bromo-2-(2-(difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-
[00219] A uma mistura de /V-(2-(2-(difluorometil)fenil)-l/7pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Exemplo 1/15) em DMF (4 mL) foi adicionada NBS (39 mg, 0,217 mol) a de -60°C a 55°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-XH (DMSO-dô,
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400 MHz): δ ppm 12,44 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,89 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 446,9 [M+H]+.
Exemplo 10/1: A-(3-Bromo-2-(5-cloro-2-(difluorometil)fenil)-lHpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (10/1)
[00220] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 10 usando, na etapa 1, A-(2-(5-cloro-2(difluorometil)fenil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1-metil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5carboxamida (Exemplo 1/34) no lugar de A-(2-(2-(difluorometil) feni 1)-1//pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Exemplo 1/15). RMN-Ή (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,48 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 2H), 7,86-7,71 (m, 3H), 6,89 (t, J = 54,5 Hz, 1H),
4,22 (s, 3H). (IES): m/z 481,0 [M+H]+.
Exemplo 11: A-(3-Cloro-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)-lH-pirrolo[2,3b] piridin-6-il)-l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (11)
[00221] A uma mistura de A-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)-lHpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Exemplo 4/9) (105 mg, 0,272 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada NCS (36 mg, 0,272 mol). A mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o desejado composto do título como um sólido branco. RMN-’H
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90/96 (DMSO-ó/ô, 400 MHz): δ ppm 12,40 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 6,92 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H). (IES): m/z 421,0 [M+H]+.
Exemplo 12: Ácido 3-(6-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamido)-lHpirrolo [2,3 -b]piridin-2-il)benzoico (12)
Int 20/5 12a Exemplo 12
Etapa 1: 3-(6-(1 -Metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamido)- l-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (12a) [00222] Uma mistura de 3-(6-cloro-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lHpirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (Int 20/5) (250 mg, 0,72 mmol), l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) (137 mg, 1,082 mmol), K2CO3 (298 mg, 2,63 mmol), tBuXPhos (300 mg) e Pd2(dba)s (300 mg) em DMF (5 mL) foi agitada a 140°C durante 5 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EtOAc = 20:1) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 2: Ácido 3-(6-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamido)-lHpirrolo [2,3 -b]piridin-2-il)benzoico (12) [00223] A uma mistura de 3-(6-(l-Metil-lH-l,2,4-triazol-5carboxamido)-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2il)benzoato de metila (12a) (0,50 g, 0,99 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado BF3Et2O (5 mL). A mistura foi agitada à rt durante 2 h. A mistura foi diluída com água (2 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), e ajustado para pH = 11 com solução aquosa de KOH 10%. A mistura foi agitada à rt durante 2 h. A mistura foi diluída com água (300
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91/96 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (DCM/MeOH = 10:1) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-XH (DMSO-dô, 400 MHz): δ ppm 12,27 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,57 (dd, Ji = J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 363,0 [M+H]+.
Exemplo 12/1: Ácido 4-(6-( l-netil-1/7-1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1/7pirrolo [2,3 -b]piridin-2-il)benzoico (12/1)
[00224] O composto do título foi preparado de modo similar como descrito para o Exemplo 12 usando, na etapa 1, 4-(6-cloro-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-17f-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (Int 20/6) no lugar de 3-(6-cloro-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-17f-pirrolo[2,3b]piridin-2-il)benzoato de metila (Int 20/5). RMN-XH (DMSO-dô, 400 MHz): δ ppm 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,22 (s, 3H). (IES): m/z 363,1 [M+H]+.
Exemplo 13: A-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-l//-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)N, 1-dimetil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (13)
Exemplo 1/15, Etapa 1
Etapa 2
Exemplo 13
Etapa 1: 2-(2-(Difluorometil)fenil)-6-(A, 1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5carboxamido)-17f-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de íerc-butila (13a) [00225] Uma mistura de 2-(2-(difluorometil)fenil)-6-(l-metil- ΪΗ1,2,4-triazol-5-carboxamido)-1 ΛΖ-pi rrolo [2,3-b] pi ridi na- 1-carboxilato de terc
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92/96 butila (Intermediário do Exemplo 1/15, Etapa 1) (300 mg, 0,64 mmol), CS2CO3 (313 mg, 0,96 mmol) e Mel (109 mg, 0,77 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como sólido branco.
Etapa 2: V-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-V,ldimetil-ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (13) [00226] A uma mistura de 2-(2-(difluorometil)fenil)-6-(V,l-dimetilΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamido)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (13a) (250 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2,5 mL) e a mistura foi agitada à rt de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-XH (500 MHz, DMSO-dô): δ ppm 12,13 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,81-7,80 (m, 1H), 7,737,68 (m, 3H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,25-6,98 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). (IES): m/z 383,2 [M+H]+.
Exemplo 14: V-(3-Ciano-2-(2-(difluorometil)fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-
6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (14)
E E E
SEM
Int 20/4
14a
14b
Etapa 3 t
Exemplo 14
14c
Etapa 1: V-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (14a)
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93/96 [00227] Uma mistura de 6-cloro-2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Int 20/4) (20 g, 49 mmol), l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (Int 3) (12,4 g, 98 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), tBuXPhos (12,0 g) e Pd2(dba)3 (12,0 g) em DMF (200 mL) foi agitada a 135°C durante 12 h. A mistura foi diluída com água (1000 mL) e extraída com DCM (3 x 800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EA = 20:1) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 2: A-(3-Bromo-2-(2-(difluorometil)fenil)-l-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamida (14b) [00228] A uma mistura de A-(2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-I /7-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i n-6-i 1)-1 -metil- ΪΗ-1,2,4triazol-5-carboxamida (14a) (220 mg, 0,44 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada NBS (79 mg, 0,44 mmol) a de -60°C a -55°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EtOAc = 6:1) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Etapa 3: N- (3 -Ciano-2- (2- (difluorometil)fenil)-1 - ((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)- I /7-pi rrol o [2,3-b] pi ri di n-6-i 1)- 1-metil- ΪΗ-1,2,4-triazol-5-carboxamida (14c) [00229] Uma mistura de A-(3-bromo-2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-I /7-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i n-6-i 1)-1 -metil- 1H-1,2,4triazol-5-carboxamida (14b) (150 mg, 0,26 mmol), cianeto de zinco (92 mg, 0,78 mmol) e Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) em DMF (6 mL) foi aquecida sob N2 a 125°C durante 4 h. A mistura foi esfriada para à rt e diluída com
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94/96 água. A mistura foi extraída com DCM (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE/EtOAc = 4:1) para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 4: /V-(3-Ciano-2-(2-(difluorometil)fenil)-l/7-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)1 -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (14) [00230] A uma mistura de V-(3-ciano-2-(2-(difluorometil)fenil)-1-((2(tri meti 1 si li 1 )etox i )meti 1)-1 ΛΖ-pi rro 1 o [2,3-b] pi ri d i n-6-i 1)-1 -metil- 1H-1,2,4triazol-5-carboxamida (14c) (110 mg, 0,21 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado BF3-Et2O (0,5 mL) e a mistura foi agitada à rt durante 2 h. A mistura foi diluída com água (1 mL) e concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e o pH foi ajustado para pH = 11 com solução aquosa de KOH 10%. A mistura foi agitada à rt durante 2 h. A mistura foi diluída com água (30 mL), e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 10:1) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN-Ή (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 13,11 (s, 1H), 10,37 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,867,85 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,04 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H). (IES): m/z 394,1 [M+H]+.
Ensaios Biológicos
Ensaio com repórter luciferase direcionado para AhR em células HepG2 [00231] Uma linhagem celular estável (HepG2 CYP1A1-LUC) foi usada na qual parte da região de promotor do gene CYP1A1 humano está estavelmente integrada no genoma de hepatócitos HepG2 humanos (DSZM n° ACC 180) em frente de um gene de Luciferase de Vagalume Photinus piralis. Um fragmento de 1.210 pb compreendendo parte do promotor de CYP1A1 humano foi isolado via digestão com enzimas de restrição Saci e BglII de
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95/96 “Lightswitch Clone S714555” (SwitchGearGenomics) e inserido entre os sítios Saci e BglII em pGL4.30 (Promega n° E8481) em frente do gene de Luciferase de Vagalume. O vetor resultante foi linearizado com Notl, transfectado para dentro de células HepG2 (DSMZ n° ACC 180) e os clones estavelmente transfectados foram selecionados com 250pg/mL de Higromicina B. Após rodadas repetidas de subclonagem e teste para atividade de luciferase robustamente regulada após estimulação com agonista de AhR, uma linhagem celular HepG2 CYP1 Al-Luc clonal estável foi selecionada.
[00232] As células HepG2 CYPIAI-Luc expressam atividade basal de luciferase que pode ser aumentada via agonistas potentes de AhR ou decrescida via antagonistas potentes de AhR, adicionados ao meio de crescimento das células.
[00233] Em típicos ensaios com repórter realizados com esta linhagem celular, células são crescidas em placas de 96 poços e moduladores de AhR são titulados para dentro do meio de crescimento em diluições seriadas em Meio RPMI-1640 (Sigma n° R7509) suplementado com 8,6% de soro fetal bovino (Sigma n° F7524) e contendo quer nenhum agonista exógeno de AhR quer lOnM do potente agonista VAF347 de AhR (Calbiochem n° 182690). As células são adicionalmente cultivadas durante 18 horas e as atividades de luciferase são determinadas dos extratos de células em soluções tampão contendo D-Luciferina e ATvP usando um Luminômetro de Microplacas “LUMIstar Optima” da BMG Labtech.
[00234] A potência antagonística para AhR dos compostos exemplificadores é mostrada na Tabela 1 abaixo (A = CI50 < 100 nM, B = CI50 100 nM-Ι pM, C = CI50 > 1 pM)
Tabela 1
Exemplo n° | Potência antagonística para AhR |
1 | A |
1/1 | A |
1/2 | B |
1/3 | B |
1/4 | C |
1/5 | C |
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96/96
Exemplo n° | Potência antagonística para AhR |
1/6 | A |
1/7 | A |
1/8 | A |
1/9 | A |
1/10 | B |
1/11 | A |
1/12 | A |
1/13 | A |
1/14 | A |
1/15 | A |
1/16 | A |
1/17 | C |
1/18 | B |
1/19 | B |
1/20 | A |
1/21 | B |
1/22 | A |
1/23 | C |
1/24 | A |
1/25 | A |
1/26 | A |
1/27 | A |
1/28 | A |
1/29 | A |
1/30 | A |
1/31 | B |
1/32 | A |
1/33 | A |
1/34 | A |
1/35 | A |
2 | B |
3 | B |
4 | A |
4/1 | A |
4/2 | B |
4/3 | B |
4/4 | A |
4/6 | B |
4/7 | A |
4/8 | A |
4/9 | A |
5 | B |
5/1 | A |
5/2 | A |
6 | C |
7 | B |
8 | C |
12/1 | C |
14 | A |
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Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I), um enantiômero, diastereômero, tautômero, solvato, prófármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmoR2RbN BRb em queA e B são independentemente selecionados dentre arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 7 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, CN, alquila-Ci_6, O-alquila-Ci_6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci.6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquila-Ci_6 e cicloalquila-Ci-ô, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci.3, halo-alquila-Ci.3, OH, CN e oxo, ou em que dois substituintes no grupo arila ou heteroarila juntos com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S,Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 107/116
- 2/9 em que o anel carbocíclico ou heterocíclico está não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-6 e haloalquila-Ci-6;R1, R2, R3 são, cada, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, O-alquila-Ci-3, e CN;Ra é hidrogênio ou alquila-Ci-e; eRb é hidrogênio ou alquila-Ci-6.2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rb é hidrogênio.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A está substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, alquila-Ci-6, halo-alquilaC1-6, CN, SO2CH3, C(O)ORa, C(0)N(Ra)2 e cicloalquila-Cs-ó que está não substituída ou substituída com alquila-Ci-3 ou halo-alquila-Ci-3.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A éem queR4 é independentemente halogênio, OH, CN, alquila-Ci-6, Oalquila-Ci-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci_6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilaC1-6 e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, CN e oxo;Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 108/1163/9Ra é hidrogênio ou alquila-Ci-e; e n é 0 a 5.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que n é 1 a 5 e R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, alquila-Ci-6, halo-alquila-Ci-6, CN e cicloalquila-Cs-ó que está não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3 e haloalquila-Ci-3.
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A éem queR4 é independentemente halogênio, OH, CN, alquila-Ci_6, Oalquila-Ci-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci_6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquila-Ci_6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquilaC1-6 e cicloalquila-C3_6, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci.3, halo-alquila-Ci.3, OH, CN e oxo;Ra é hidrogênio ou alquila-Ci-e; e n é 0 a 5.
- 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 2, 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que A éXem queX é halogênio, alquila-Ci_6 ou cicloalquila-Cs-ô,Petição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 109/1164/9 em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3 e halo-alquila-Ci-3;R5 é independentemente halogênio ou CN; e m é 0 a 4.
- 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que B é uma heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, que está não substituída ou substituída com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, CN, alquila-Ci-6, O-alquila-Ci-6, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-alquila-Ci_6, S(O)2-alquila-Ci_6, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-alquilaC1-6, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-alquila-Ci-6 e cicloalquila-Cs-ó, em que as alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquila-Ci-3, halo-alquila-Ci-3, OH, CN e oxo; eRa é hidrogênio ou alquila-Ci-6.
- 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 9, caracterizado pelo fato de que B é uma heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O ePetição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 110/1165/95, que está não substituída ou substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em alquila-Ci-6, halo-alquila-Ci-6, C(O)ORa, C(O)N(Ra)2e cicloalquila-Cs-ó·
- 11 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 8, caracterizado pelo fato de que B é uma heteroarila de 9 ou 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e5, que está não substituída ou substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em alquila-Ci-6, halo-alquila-Ci-6, e cicloalquila-Cs-ó ou em que B é uma heteroarila de 6 ou 10 membros, que está não substituída ou substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio e alquila-Ci-6.
- 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que cada de R1, R2, R3 são hidrogênio.
- 16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um excipiente fisiologicamente aceitável.
- 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
- 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 15 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso na profilaxia e/ou no tratamento de uma doença ou condição mediada por um receptor de hidrocarboneto de arila (AhR).
- 19. Composto ou composição farmacêutica para uso como definido na reivindicação 18, caracterizado(a) pelo fato de que a doença ou condição mediada pelo receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) é câncer.
- 20. Composto para uso como definido na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado com um ou maisPetição 870190073076, de 30/07/2019, pág. 114/1169/9 agentes terapêuticos para câncer selecionados a partir do grupo consistindo em agente PD-1, agente PD-L1, agente CTLA-4, inibidor de IDO1, agente quimioterapêutico, vacina anticâncer, e terapia com citocinas, ou em que o composto é administrado sob terapia de irradiação.
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