PT2419428E

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Derivados de imidazo[1,2-a]piridina como inibidores de fgfr quinase para utilização terapêutica

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C07D471/04

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PT2419428E

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Inventor: Eddy Jean Edgard Freyne; Valerio Berdini; Gordon Saxty; Christopher William Murray; Yannick Aimé Eddy Ligny; Pascal Ghislain André Bonnet; Berthold Wroblowski; Alexandra Papanikos

2009

2010

2015

2010-04-15

Application filed by Astex Therapeutics Ltd

2015-09-21

Publication of PT2419428E

Info: Patent citations (100); Cited by (47); Similar documents; Priority and Related Applications
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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA COMO INIBIDORES DA FGFR QUINASE PARA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a novos compostos derivados de heterociclicos biciclicos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, aos referidos compostos para utilização no tratamento de doenças, por exemplo, cancro, e à utilização dos referidos compostos para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de doenças, por exemplo, cancro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspeto da invenção, é proporcionado um composto com a fórmula (I) :

Em que R1 representa -NHCONR4R5, -NHCSNR4R5 ou -NH-heterocíclico, em que o heterociclico representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, e em que o grupo heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, -0Rd, - (CH2) n-0-Ci-6 alquilo, -0-(CH2) n-0Rd, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, =0, =S, nitro,

Si (Rd) 4, -(CH2)s-CN, -S-Rd, -S0-Rd,-S02-Rd, -C0Rd, - (CRdRe) s-C00Rf, (CH2) s-CONRdRe, - (CH2) s-NRdRe, - (CH2 ) s-NRdCORe, (CH2 ) s-NRdS02-Re, - (CH2) s-NH-S02-NRdRe, -OCONRdRe, - (CH2 ) s-NRdC02Re, -0-(CH2 ) s-CRdRe-(CH2)t-0Rf ou grupos - (CH2) s-S02NRdRe;

Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi C1-4, alquilo Ci-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo Ci-4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) , -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4-S (=0) 2-alquilo C1-4 ou -S (=0) 2-alquilo Ci-4; R2 representa -C (=0) -Rx, -0-Rx ou um heterociclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8, -0Rg, (CH2) n-O-Ci-6 alquilo Ci-6. -0-( CH2)n-0Rg, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rg)4, - (CH2) S-CN, -S-Rg, -S0-Rg, - S02-Rg, -C0Rg, - (CRgRh) s-C00Rk, - (CH2) s-C0NRgRh, - (CH2) s-NRgRh, - (CH2) s-NRgC0Rh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2) s-NH-S02-NRgRh, -0C0NRgRh, - (CH2) s-NRgC02Rh, -0-(CH2) s-CRgRh-(CH2) t-0Rk ou grupos - (CH2) s-S02NRgRh; R| representa cicloalquilo C3-0, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'R", ou alquilo C1-0, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'R"; r, e representam, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo ii|IÍ|:ou R' e R" conjuntamente com o azoto ao qual se ligam podem formar um heterociclo saturado selecionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo; R4 e R5 representam cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol Ci-e, haloalquilo Ci-e, - (CH2) n-NRgRk, -(CH2) s-C00Rk, - (CH2) n-0- (CH2)m-0H, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-0-arilo, - (CH2) n-heterocíclico ou - (CH2) n-0-heterocíclico, em que os referidos grupos alquilo Ci-s, alquenilo C2-s, alquinilo C2-s, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo e heterociclico podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rp;

Rp representa halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0Rg, -(CH2)n-0- alquilo Ci-e, -0-(CH2) n-0Rg, haloalquilo C1-6, haloalcoxi Ci-e, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rg)4, -(CH2)S-CN, -S-Rg, -S0-Rg, - S02-Rg, -C0Rg, - (CRgRh) s-C00Rk, - (CH2) s-C0NRggRh, - (CH2) s-NRgRh, (CH2) s-NRgC0Rh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2) s-NH-S02-NRggRh, -0C0NRgRh, -(CH2) s-NRgC02Rh, -0-(CH2) s-CRgRh-(CH2) t-0Rk ou grupos -(CH2)S-S02NRgRh;

Rd, Re e Rf representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, -C0- (CH2) n-alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8;

Rg, Rh e Rk representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol Ci-6, -COO-alquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, -C0 (CH2) n-alcoxi Ci-6, alquilamino Ci-6-, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8; men representam independentemente um número inteiro de 1 a 4; set representam independentemente um número inteiro de 0 a 4; ou um seu sal tautómero, N-óxido ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Os documentos WO 2008/078100 (Astex), WO 2008/078091 (Astex), WO 2009/047522 (Astex), WO 2009/047506 (Astex), W02009/150240 (Astex), US 7,074,801 (Eisai), WO 2006/091671 (Eli Lilly), WO 2003/048132 (Merck), WO 2006/135667 (BMS), WO 2005/080330 (Chugai), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals) e WO 2006/034402 (Synta Pharmaceuticals), divulgam, cada um, uma série de derivados de heterocíclicos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspeto da invenção, é proporcionado um composto com a fórmula (I):

Em que R1 representa -NHCONR4R5, -NHCSNR4R5 ou -NH-heterociclico, em que heterociclico representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, e em que o grupo heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, -0Rd, - (CH2) n-0-alquilo Ci-6, -0-(CH2) n-0Rd, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro,

Si (Rd) 4, -(CH2)s-CN, -S-Rd, -S0-Rd,-S02-Rd, -C0Rd, - (CRdRe) s-C00Rf, -(CH2) s-C0NRdRe, - (CH2) s-NRdRe, - (CH2) s-NRdC0Re, - (CH2) s-NRdS02-Re, -(CH2) s-NH-S02-NRdRe, -0C0NRdRe, - (CH2 ) s-NRdC02Re, -0-(CH2 ) s-CRdRe- (CH2)t-0Rf ou grupos - (CH2) s-S02NRdRe;

Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, Ci-4alquiloalcoxi Ci-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo Ci-4, -N (alquilo Ci-4)2, - alquilo Ci-4-NH (alquilo Ci-4) , -alquilo Ci-4-N (alquilo Ci-4)2, alquilo Ci-4-S (=0) 2-alquilo Ci-4 ou -S (=0) 2-alquilo Ci-4; R2 representa -C (=0) -Rx, -0-Rx ou um heterociclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) dos seguintes: halogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8, -0Rg, (CH2) n-0—alquilo Ci-6, -0-(CH2) n-0Rg, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi

Ci-6, alcanol Ci-6, =0, = S, nitro, Si(Rg)4, -(CH2)S-CN, -S-Rg, -S0-Rg,-S02-Rg, -C0Rg, - (CRgRh) S-C00Rk, - (CH2) s-C0NRgRh, -(CH2)S- RgRh, -(CH2) s-NRgC0Rh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2 ) s-NH-S02-NRgRh, -0C0NRgRh, -(CH2) s-NRgC02Rh, -0-(CH2) s-CRgRh-(CH2) t-0Rk ou grupos -(CH2)S-S02NRgRh;

Rx representa cicloalquilo C3-6, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'R", ou alquilo C1-6, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'R"; r, e representam, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo C1-4 ou R' e R" conjuntamente com o azoto ao qual se ligam podem formar um heterociclo saturado selecionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo; R4 e R5 representam cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol Ci-6, haloalquilo Ci-6, - (CH2) n-NRgRh, -(CH2) s-C00Rk, - (CH2) n-0-(CH2)m-0H, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-0-arilo, -(CH2) n-heterocíclico ou - (CH2) n-0-heterocíclico, em que os referidos grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8, arilo e heterocí clico podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rp;

Rp representa halogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0Rg, -(CH2)n-0- alquilo Ci-e, -0-(CH2) n-0Rg, haloalquilo Ci-e, haloalcoxi Ci-e, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rg)4, -(CH2)S-CN, -S-Rg, -S0-Rg, - S02-Rg, -C0Rg, - (CRgRh) s-C00Rk, - (CH2) s-C0NRgRh, - (CH2) s- RgRh, (CH2) s-NRgC0Rh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2) s-NH-S02-NRgRh, -0C0NRgRh, -(CH2) s-NRgC02Rh, -0-(CH2) s-CRgRh-(CH2) t-0Rk ou grupos -(CH2)S- S02NRgRh;

Rd, Re e Rf representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, haloalquilo C1-6, -C0- (CH2) n-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8;

Rg, Rh e Rk representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol Ci-6, -COO-alquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, -C0- (CH2) n-alcoxi Ci-6, alquilamino C1-6-, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8; men representam independentemente um número inteiro de 1 a 4; set representam independentemente um número inteiro de 0 a 4; ou um seu sal tautómero, N-óxido ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Os termos "alquilo Ci-6", "alquilo C1-4" ou "alquilo C2-4", como aqui utilizados como um grupo ou uma parte do grupo, referem-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 2 a 4 átomos de carbono, respetivamente. Exemplos de tais grupos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo ou hexilo e semelhantes. 0 termo "alquenilo C2-6", como aqui utilizado como um grupo ou uma parte do grupo, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação C=C.

Os termos "alcoxi Ci-6", "alcoxi C1-4" ou "alcoxi C2-4" aqui utilizados, referem-se a um grupo -O-alquilo Ci-6, em que o alquilo C1-6 é, conforme aqui definido, um grupo -O-alquilo C1-4, em que o alquilo C1-4 é tal como aqui definido ou um grupo -0-alquilo C2-4, em que o alquilo C2-6 é tal como aqui definido.

Exemplos de tais grupos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi ou hexoxi e semelhantes. 0 termo "alcanol Ci-β", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo Ci-6 substituído por um ou mais grupos hidroxi, em que o alquilo Ci-6 é tal como aqui definido. Exemplos de tais grupos incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e semelhantes. 0 termo " cicloalquilo C3-8", conforme aqui utilizado, refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclooctilo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo C3-6", conforme aqui utilizado, refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e semelhantes. 0 termo "halogénio", conforme aqui utilizado, refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquilo C1-6", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo C1-6 tal como aqui definido, em que, pelo menos, um átomo de hidrogénio é substituído por halogénio. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetilo, trifluorometilo ou trifluoroetilo e semelhantes.

Os termos "haloalcoxi Ci-β" ou "haloalcoxi C2-4", conforme aqui utilizados, referem-se a um grupo alcoxi C1-6 tal como aqui definido ou a um alcoxi C2-4 tal como aqui definido, em que, pelo menos, um átomo de hidrogénio é substituído por halogénio. Exemplos de tais grupos incluem difluorometoxi ou trifluorometoxi e semelhantes. 0 termo "alcoxi C1-4 alquilo C1-4", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo C1-4 tal como aqui definido, em que, pelo menos, um átomo de hidrogénio é substituído por um grupo alcoxi C1-4 tal como aqui definido. Exemplos de tais grupos incluem metoximetilo (-CH2-0-CH3) , etoximetilo (-CH2-O-CH2-CH3) , metoxietilo (-CH2-CH2-O-CH3) e semelhantes. 0 termo "arilo", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico possuindo caráter aromático. 0 termo "arilo" abrange sistemas de anel policíclicos (por exemplo, bicíclicos), em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que, pelo menos, um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode estar ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático. De um modo geral, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, 6 a 12 membros de anel, mais geralmente 6 a 10 membros de anel. Exemplos de grupos monocíclicos são grupos contendo 6 membros de anel. Exemplos de grupos bicíclicos são grupos contendo 10 a 12 membros de anel.

Exemplos de grupos arilo incluem grupos fenilo, naftilo, indenilo e tetra-hidronaftilo.

As referências a grupos "heterocíclicos", conforme aqui utilizadas, a menos que o contexto indique de outro modo, incluem tanto os sistemas de anel aromáticos como não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo "grupos heterocíclicos" inclui no seu âmbito sistemas de anel heterocíclicos aromáticos, não aromáticos, insaturados, parcialmente saturados e totalmente saturados. De um modo geral, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros de anel, mais geralmente 5 a 10 membros de anel. Exemplos de grupos monocíclicos são os grupos que contêm 3, 4, 5, 6, 7, e 8 membros de anel, mais usualmente de 3 a 7, e de preferência 5 ou 6 membros de anel. Exemplos de grupos bicíclicos são aqueles contendo 8, 9, 10, 11 e 12 membros de anel, e mais usualmente de 9 ou 10 membros de anel. Quando for aqui feita referência a grupos heterociclicos, o anel heterociclico pode, a menos que o contexto indique de outro modo, ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, fragmentos moleculares, estruturas moleculares ou grupos funcionais molecular, conforme aqui discutido. Será apreciado que as referências a grupos "heterociclicos" incluam referências a grupos heterociclicos que podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos, conforme indicado acima.

Os grupos heterociclicos podem ser grupos heteroarilo com 5 a 12 membros de anel, mais usualmente de 5 a 10 membros de anel e, em particular, de 5 a 6 membros de anel. O termo "heteroarilo", é aqui utilizado para referir um grupo heterociclico possuindo caráter aromático. O termo "heteroarilo" abrange sistemas de anel policíclicos (por exemplo, bicíclicos) , em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que, pelo menos, um anel seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode estar ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático. O termo "grupo não aromático" abrange sistemas de anel insaturados sem carácter aromático, sistemas de anel heterociclicos parcialmente saturados e totalmente saturados. Os termos "insaturado" e "parcialmente saturado" referem-se aos anéis em que a(s) estrutura (s) de anel contém(êm) átomos que partilham mais do que uma ligação de valência, ou seja, o anel contém, pelo menos, uma ligação múltipla, por exemplo, uma ligação C=C, C=C ou N=C. O termo "totalmente saturado" refere-se aos anéis, onde não existem ligações múltiplas entre átomos de anel. Os grupos heterociclicos saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina. Os grupos heterociclicos parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo, 2-pirazolina e 3-pirazolina.

Exemplos de grupos heteroarilo são os grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros de anel, e mais geralmente de cinco a dez membros de anel. 0 grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou de seis membros, ou uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis de cinco e seis membros fundidos, ou dois anéis de seis membros fundidos ou dois anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de cinco heteroátomos, selecionados normalmente a partir de azoto, enxofre e oxigénio. Tipicamente, o anel heteroarilo irá conter até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Numa forma de realização, o anel heteroarilo contém pelo menos um átomo de anel de azoto. Os átomos de azoto nos anéis heteroarilo podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básicos, como no caso de um indol ou de azoto pirrol. Em geral, o número de átomos de azoto básicos presentes no grupo heteroarilo, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor do que cinco.

Exemplos de grupos heteroarilo com cinco membros incluem, mas não estão limitados a, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.

Exemplos de grupos heteroarilo com seis membros incluem, mas não estão limitados a, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.

Um grupo heteroarilo bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado a partir de: a) um anel benzeno fundido num anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; b) um anel de piridina fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; c) um anel de pirimidina fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; d) um anel de pirrol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; e) um anel de pirazol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; f) um anel de imidazol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; g) um anel de oxazol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; h) um anel de isoxazol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; i) um anel de tiazol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; j) um anel de isotiazol fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel; k) um anel de tiofeno fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; l) um anel de f urano fundido com um anel de 5 ou 6 membros, contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; m) um anel de ciclohexilo fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; e n) um anel de ciclopentilo fundido num anel de 5 ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel.

Os exemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos contendo um anel de cinco membros fundido num outro anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a, imidazotiazol (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).

Os exemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos contendo um anel de seis membros fundido num anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a, grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol e pirazolopiridina (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).

Os exemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, mas não estão limitados a, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.

Exemplos de grupos arilo e heteroarilo policíclicos contendo um anel aromático e um anel não aromático incluem grupos tetra-hidronaftaleno, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, di-hidrobenzotieno, di-hidrobenzofurano, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofurano (por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina), grupos de indolina e indano.

Um anel heteroarilo contendo azoto tem de conter, pelo menos, um átomo de azoto de anel. Cada anel pode também conter até cerca de quatro outros heteroátomos, selecionados normalmente a partir de azoto, enxofre e oxigénio. Tipicamente, o anel heteroarilo irá conter até 3 heteroátomos, por exemplo, 1, 2 ou 3, mais usualmente até 2 átomos de azoto, por exemplo, um único átomo de azoto. Os átomos de azoto nos anéis heteroarilo podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básicos, como no caso de um indol ou de azoto pirrol. Em geral, o número de átomos de azoto básicos presentes no grupo heteroarilo, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor do que cinco.

Exemplos de grupos heteroarilo contendo azoto incluem, mas não estão limitados a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por exemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol, benztiazolilo e benzisotiazol, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por exemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo e pteridinilo.

Exemplos de grupos heteroarilo policíclicos contendo azoto que apresentam um anel aromático e um anel não aromático, incluem tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo e indolinilo.

Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são grupos dispondo de 3 a 12 membros de anel, mais usualmente de 5 a 10 membros de anel e, em particular, de 5 a 6 membros de anel. Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente têm de 1 a 5 membros de anel heteroátomos (mais geralmente 2,3 ou 4 membros de anel heteroátomo), tipicamente seleccionados de entre, azoto, oxigénio e enxofre. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como na pirrolidina), porções de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), porções de tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureias cíclicas (por exemplo, como em imidazolina-2-ona) éster cíclico (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e suas combinações (por exemplo, tiomorfolina).

Exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo e 4-piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo e 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazole, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidro-piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, e N-alquil piperazinas, tais como N-metil-piperazina. De um modo geral, grupos heterocíclicos não aromáticos preferidos incluem grupos saturados, tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina, e N-alquil-piperazinas.

Num anel heterocíclico não aromático contendo azoto, o anel tem de conter, pelo menos, um átomo de azoto de anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), amidas cíclicas (como uma pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (como uma isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,2]tiazepano 1,1-dióxido) e suas combinações.

Exemplos particulares de grupos heterocíclicos não aromáticos contendo azoto incluem aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo e 4-piperidinilo), pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo e 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, di-hidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas como N-metil-piperazina .

Os grupos heterocíclicos podem ser sistemas policíclicos de anel fundido ou de anel em ponte, tais como análogos oxa- e aza de bicicloalcanos e tricicloalcanos (por exemplo, oxa-adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e em ponte, consultar "Advanced Organic Chemistry", de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.

Os grupos heterocíclicos podem ser individualmente não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, os grupos heterocíclicos podem ser não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Sendo que o grupo heterocíclico é monocíclico ou bicíclico, normalmente não substituído ou tem 1, 2 ou 3 substituintes.

Numa forma de realização, R2 representa um heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-s, -0Rg,- (CH2) n-0—alquilo Ci-6, -0-(CH2) n-0Rg, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi C1-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rg)4, -(CH2)S-CN, -S-Rg, -S0-

Rg, -S02-Rg, -C0Rg, - (CRgRh) s-C00Rk, - (CH2) s-C0NRgRh, -(CH2)S- RgRh, -(CH2) s-NRgC0Rh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2 ) s-NH-S02-NRgRh, -0C0NRgRh, -(CH2) s-NRgC02Rh, -0-(CH2) s-CRgRh-(CH2) t-0Rk ou grupos -(CH2)S- S02NRgRh.

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, - (CH2) s-NRgRh, alcanol C1-6 ou - (CRgRh) C00Rk, em que Rx é cicloalquilo C3-e ou Rx é alquilo C1-6 substituído por hidroxilo, e Rg Rh e Rk são selecionados independentemente a partir de hidrogénio ou alquilo C1-6.

Numa forma de realização, Rg , Rh e Rk são independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-6.

Numa forma de realização, R2 representa um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, - (CH2) s-NRgRh, alcanol Ci-6 ou - (CRgRh) COORk, por exemplo, -CH3, C(CH3)2, -F, -CF3, -NH2, -N(CH3)2, -alcanol C4 ou -C (CH3) 2COOCH2CH3.

Numa forma de realização, Rg, Rh Rk são selecionados independentemente a partir de hidrogénio ou alquilo Ci-6, por exemplo, hidrogénio, -CH3 ou -CH2CH3.

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo, em que cada heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 representa um heterocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo, em que cada heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx ou -0-Rx, em que Rx é cicloalquilo C3-6 ou Rx é alquilo Ci-6 substituído por hidroxilo, ou R2 representa um heterocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo, em que cada heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 representa tiadiazolilo, oxadiazolilo ou pirimidinilo. Numa forma de realização, o tiadiazolilo, oxadiazolilo ou pirimidinilo é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, CF3 ou -NH2. Numa forma de realização, o tiadiazolilo, oxadiazolilo ou pirimidinilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3, -F, CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo. Numa forma de realização, o tiadiazolilo ou oxadiazolilo é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, CF3 ou -NH2. Numa forma de realização, o tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: - CH3, -F, CF3 ou -NH2.

Numa outra forma de realização, R2 representa oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2. Numa outra forma de realização, R2 representa oxadiazolilo, substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2

Ainda numa outra forma de realização, R2 representa tiadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: alquilo Ci-6. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa tiadiazolilo, substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: alquilo Ci-6.

Numa forma de realização, R2 representa tiadiazolilo não substituído, oxadiazolilo não substituído, tiadiazolilo substituído ou oxadiazolilo substituído, em que o substituinte é alquilo Ci-2. Numa outra forma de realização, o alquilo Ci-2 é -CH3.

Numa forma de realização, R2 representa tiadiazolilo não substituído ou oxadiazolilo não substituído. Numa forma de realização, o tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um alquilo C1-2. Numa outra forma de realização, o alquilo C1-2 é -CH3.

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx ou -0-Rx.

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx ou -0-Rx, em que Rx representa cicloalquilo C3-6 ou Rx representa alquilo Cl-6, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'R".

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx ou -0-Rx, em que Rx é cicloalquilo C3-6 ou Rx é alquilo Ci-6, substituído por hidroxilo, ou um NR'R", em que R' e R" conjuntamente com o azoto ao qual se ligam formam um heterocíclico saturado selecionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo.

Numa forma de realização, R2 representa -C(=0)-Rx, em que Rx é cicloalquilo C3-6. Numa outra forma de realização, o cicloalquilo C3-6 é ciclopropilo.

Numa forma de realização, R2 representa -0-Rx, em que Rx é alquilo C1-6 substituído por hidroxilo. Numa outra forma de realização, Rx é alquilo C2-3 substituído por hidroxilo.

Numa forma de realização, Rx é cicloalquilo C3-6 ou Rx é alquilo C1-6 substituído por hidroxilo.

Numa forma de realização, R2 é pirimidinilo (por exemplo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-3-ilo ou pirimidin-4-ilo), opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 ou grupos - (CH2) s-NRgRh, por exemplo, -CH3, -F, -CF3, -N(CH3)2 ou - NH2. Numa forma de realização, R2 é pirimidinilo (por exemplo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-3-ilo ou pirimidin- 4-ilo), substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 ou grupos - (CH2) s-NRgRh, por exemplo, -CH3, -F, -CF3, -N(CH3)2 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 é um pirimidinilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2. Numa forma de realização, R2 é um pirimidinilo substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 é pirimidin-2-ilo não substituído ou substituído por um ou dois dos seguintes: -F ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 é pirimidinilo (por exemplo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-3-ilo ou pirimidin-4-ilo), opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -(CH2)S- RgRh, por exemplo, -NH2 ou -N(CH3)2. Numa forma de realização, R2 é pirimidinilo (por exemplo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-3-ilo ou pirimidin-4-ilo), substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: - (CH2) s-NRgRh, por exemplo, -NH2 ou -N(CH3)2.

Numa forma de realização, R2 é pirimidin-3-ilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um - (CH2) s-NRgRh, em que s é zero e Rg e Rh são alquilo Ci-6. Numa forma de realização, Rg e Rh são -CH3.

Numa forma de realização, R2 é pirimidin-4-ilo, substituído por um ou dois dos seguintes: -CH3, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 representa pirimidinilo, por exemplo, pirimidin-2-ilo ou pirimidin-3-ilo. Numa forma de realização, o pirimidinilo (por exemplo, pirimidin-2-ilo) é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: alquilo Ci-6, alcanol Ci-6 ou - (CRgRh) COORk.

Numa forma de realização, o pirimidinilo (por exemplo, pirimidin-2-ilo) é substituído por um ou mais, por exemplo, um dos seguintes: alquilo Ci-6, alcanol Ci-6 ou - (CRgRh) COORk.

Numa forma de realização, R2 representa pirimidinilo. Numa forma de realização, o pirimidinilo é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: -CH(CH3)2, - C(CH3)2OH, -C (CH3) 2CH2OH, -C (CH3) 2COOH ou -C (CH3) 2COOCH2CH3. Numa forma de realização, o pirimidinilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um dos seguintes: -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH ou -C (CH3) 2cooch2ch3.

Numa forma de realização, R2 representa pirimidinilo. Numa forma de realização, o pirimidinilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, C (CH3) 2CH2OH, -C (CH3) 2COOH ou -C (CH3) 2COOCH2CH3, em particular ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: -CH(CH3)2, - C (CH3) 2CH2OH ou -C (CH3) 2COOCH2CH3.

Numa outra forma de realização, R2 é pirimidin-2-ilo substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -C (CH3) 2CH2OH, -C (CH3) 2COOH ou -C (CH3) 2COOCH2CH3, em particular um ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: - CH(CH3)2, -C (CH3) 2CH2OH ou -C(CH3)2COOCH2CH3.

Numa forma de realização, R2 é piridinilo opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R2 é piridin-2-ilo substituído por um ou mais dos seguintes: -CH3 ou -F.

Numa forma de realização, quando R2 representa um heterocíclico de 5 ou 6 membros, trata-se de um heterocí clico de 5 ou 6 membros que não o pirazolilo opcionalmente substituído.

Numa forma de realização, R2 representa imidazoilo opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois alquilo Ci-6.

Numa forma de realização, R2 representa imidazoilo substituído por um ou mais, por exemplo, um alquilo Ci-6. Numa outra forma de realização, R2 representa imidazoilo substituído por um ou mais, por exemplo, um -CH3. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa imidazolilo com ligação N substituído por um ou mais, por exemplo, um -CH3.

Numa forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, alquilo C1-4 alcoxi C1-4, ciclobutoxi, -NH-alquilo C1-4, -alquilo Ci-4-NH (alquilo C1-4) ou -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2, por exemplo, etiloxi (-0- CH2-CH3) , n-propiloxi (-0-(CH2) 2-CH3) , -CH2-0-CH3, ciclobutoxi, -NH-(CH2) 2-CH3, -CH2-NH(CH3) ou -CH2-N (CH3) 2 .

Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquiloCi-4 ou ciclobutoxi, por exemplo, etiloxi (-OCH2-CH3) , n-propiloxi (-0-(CH2) 2-CH3) , -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi.

Numa forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4. Numa outra forma de realização, o alcoxi C2-4 é etiloxi (-0- CH2-CH3) , n-propiloxi (—0— (CH2) 2—CH3) ou i-propiloxi (-0-CH (CH3) 2) .

Numa forma de realização, Ra representa haloalcoxi C2-4. Numa outra forma de realização, o haloalcoxi C2-4 é -0-CH2-CF3.

Numa forma de realização, Ra representa -alcoxi Ci-4alquilo Ci-4. Numa outra forma de realização, o -alcoxi Ci-4alquilo Ci-4 é -CH2-0-CH3.

Numa forma de realização, Ra representa -NH-alquilo Ci-4. Numa outra forma de realização, o grupo -NH-alquilo Ci-4 é -NH-CH(CH3)2.

Numa forma de realização, Ra representa -alquilo C1-4-N(alquilo 01-4)2. Numa outra forma de realização, o -alquilo C1-4-N (alquilo C1-4) 2 é -CH2-N(CH3)2.

Numa forma de realização, Ra representa -alquilo Ci-4-S(=0)2-alquilo C1-4. Numa outra forma de realização, o -alquilo C1-4-S (=0) 2-alquilo Ci-4 é -CH2-S02-CH3.

Numa forma de realização, Ra representa -S (=0)2-alquilo C1-4. Numa outra forma de realização, o -S (=0) 2-alquilo C1-4 é -S02-CH3.

Numa forma de realização, Ra representa -alquilo C1-4-NH(alquilo C1-4) . Numa outra forma de realização, o -alquilo C1-4-NH (alquilo Ci-4) é -CH2-NHCH3.

Numa forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo Cl-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo Ci-4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) , alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2 ou -S (=0) 2-alquilo C1-4.

Numa forma de realização, R1 representa -NHCONR4R5 ou -NHCSNR4R5. Numa outra forma de realização, R4 representa hidrogénio. Ainda numa outra forma de realização, R5 representa alcanol C1-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, alquilo Ci-6 substituído por um cicloalquilo C3-8 ou alquilo C1-6 substituído por um ou mais grupos -(CH2)S-CN ou alquilo C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais - (CH2) s-NRgRh.

Ainda numa outra forma de realização, o cicloalquilo C3-8 é um cicloalquilo C3-6.

Ainda numa outra forma de realização, R5 é alquilo Ci-6 substituído por -(CH2)S-CN, em que s é 0.

Ainda numa outra forma de realização, R5 é alquilo C1-6 substituído por - (CH2) s-NRgRh, em que s é 0 e Rg e Rh são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-4. Ainda numa outra forma de realização, Rg e Rh são ambos hidrogénio. Ainda numa outra forma de realização, Rg e Rh são ambos alquilo C1-4. Ainda numa outra forma de realização, um dos elementos Rg e Rh é alquilo C1-4 e o outro é hidrogénio.

Numa forma de realização, R1 representa -NHCONR4R5. Numa outra forma de realização, R4 representa hidrogénio. Ainda numa outra forma de realização, R5 representa alquilo C1-6 substituído por um ou mais grupos Rp. Ainda numa outra forma de realização, cada grupo Rp é independentemente escolhido a partir de um halogénio, por exemplo, flúor, e -0Rg. Ainda numa outra forma de realização, Rg representa hidrogénio.

Numa forma de realização, R1 representa -NHCONR4R5. Numa forma de realização, R1 representa -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa etilo ou CH2CF3. Numa forma de realização alternativa, R1 representa -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa ciclopropilo. Numa forma de realização alternativa, R1 representa -NHCONR4R5, em que R4 e R5 representam ambos hidrogénio.

Numa forma de realização, R1 representa -NH-tiadiazolilo ou -NH-oxadiazolilo.

Numa forma de realização, R1 representa -NH-tiadiazolilo ou -NH-oxadiazolilo, sendo o tiadiazolilo ou o oxadiazolilo substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos alquilo C1-6. Numa outra forma de realização, cada alquilo Ci-6 é um alquilo C1-4.

Numa forma de realização, se R1 for -NHCONR4R5, em que R4 e R5 representam cada um, independentemente, hidrogénio ou cicloalquilo C3-s e Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo Ci-4, -N (alquilo 01-4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) , -alquilo C1-4- N (alquilo 01-4)2, então R2 é outro que não um heterocí clico de 5 ou membros opcionalmente substituído.

Numa forma de realização, se R1 for -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo Ci-6 ou haloalquilo Ci-6 e Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo Ci-4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) , -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2, então o heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído em R2 é outro que não: (a) piridazinilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Ree, ou dois ou mais (por exemplo, 2, 3 ou 4) grupos Rbb; (b) imidazolilo com ligação N, opcionalmente substituído no átomo de azoto ou nos átomos C-2 ou C-5 por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rbb, ou no átomo C-4 por um grupo Ree; (c) imidazolilo com ligação C, opcionalmente substituído por um ou dois grupos R11™ em algum ou em ambos os átomos de azoto, ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos Ree em um ou dois átomos de carbono; (d) pirazinilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rbb; (e) tiofenilo, substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Ree; (f) triazinilo, opcionalmente substituído por um ou dois grupos

Rbb; (g) pirazolilo, substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rff; (h) pirimidin-2-ilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rbb; (j) pirimidin-4-ilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rgg ou dois ou mais (por exemplo, 2, 3 ou 4) grupos Rbb; (k) pirimidin-5-ilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rpp ou dois ou mais (por exemplo, 2, 3 ou 4) grupos Rbb; (m) tiadiazolilo, substituído por um grupo Rhh; (n) piridin-2-ilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rbb; (o) piridin-3-ilo, substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rjj; (p) piridin-4-ilo, substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rkk ou dois ou mais (por exemplo, 2, 3 ou 4) grupos Rb; (q) oxo-di-hidro-piridin-3-ilo, substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rjj; (r) N-metil pirazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rqq; (x) N-piridin-3-ilo não substituído, substituído num dos átomos de carbono por um substituinte do grupo Rbb e substituído no outro átomo de carbono por um substituinte do grupo Raa;

Raa representa halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, -0RXX, -(CH2)n-0-alquilo Ci-6, -0-(CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, - (CRXXRYY) s-C00Rzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, - (CH2) S-NRXXRYY, - (CH2 ) s-NRxxC0RYY, - (CH2) s-NRxxS02-RYY, (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy, - 0C0NRxxRYY, - (CH2) s-NRxxC02RYY, -0-(CH2)n- NRxxryy, -0- (CH2) s-CRxxRyy- (CH2) t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S02NRxxRYY;

Rbb representa um grupo Raa ou um grupo -Y-heterocíclico, em que o referido grupo heterocíclico pode, opcionalmente, ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa; Y representa uma ligação, -C0-(CH2)s-, - (CRXXRYY) S-C0-, -COO-, (CH2) n-(CRXXRYY) s-, -NRXX- (CH2) s —, - (CH2) S-NRXX-, -C0NRxx-, -NRxxC0-, -S02NRxx-, -NRxxS02-, -NRxxC0NRyy-, - NRXXCSNRYY-, -0- (CH2) s-, -(CH2)S-0-, -S-, -S0- ou - (CH2) s-S02-;

Ree representa halogénio, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0RXX, -(CH2)n-0-alquilo Ci-6, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0Rxx, -S02-Rxx, - C0Rxx, - (CRXXRYY) s-C00Rzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, -(CH2)S-C0NRxxRYY, - (CH2) s—NRxxRyy, - (CH2) s-NRxxC0Ryy, - (CH2) s-NRxxS02-Ryy, (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy, - OCONRxxRYY, - (CH2) s-NRxxC02RYY, -0-(CH2)s- CRXXRYY- (CH2) t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S02NRxxRYY , ou um grupo -Y-heterocíclico, sendo que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa;

Rff representa halogénio, alquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0RXX, -(CH2)n-0-alquilo Ci-6, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo C2-6, mono-halometilo, di-halometilo, haloalcoxi C1-6, alcanol C3-6, =0, =S, nitro, Si (Rxx) 4, - (CH2)s-CN, -S-Rxx, -S0-Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, - (CRxxRyy) s-coorzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, — CH2—NRXXRYY, - (CH2) 3-4-NRxxRYY, - (CH2) s-NH-alquilo Ci-6, - (CH2) S-N (alquilo Ci-6)2, - (CH2) s-NRxxC0RYY, - (CH2) s-NRxxS02-Ryy, - (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy, -OCONRxxRyy, -(CH2)s- NRxxC02Ryy, -0-(CH2) S-CRXXRYY-(CH2) t-0Rzz - (CH2) n-S02NRxxRYY ou grupos - (CH2) s-S02NHRyy, ou um grupo -Y-heterocíclico, sendo que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa;

Rhh representa halogénio, alquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C4-s, cicloalquenilo C3-8, -0RXX, -(CH2) 2-4-0-alquilo Ci-6, - (CH2) n-0-alquilo C2-6, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol C2-6, =0, =S, nitro, Si (Rxx) 4, -(CH2)S- CN, -S-Rxx, -S0-Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, - (CRXXRYY) s-C00Rzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, - (CH2) S-NRXXRYY, - (CH2) s-NRxxC0RYY, (CH2) s-NRxxS02-Ryy, - (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy, -0C0NRxxRyy, -(CH2)s- NRxxC02Ryy, -0-(CH2) s-CRxxRYY-(CH2) t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S02NRxxRYY , ou um grupo -Y-heterocíclico, sendo que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa;

Rjj representa cloro, etilo, alquilo C4-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-s, -0-alquilo C2, -0-alquilo C4-6, - (CH2) n-0-alquilo Ci-6, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo C2-6, mono-halometilo, di-halometilo, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-2, alcanol C4-6, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0-Rxx, -S02-Rxx, -C0Rx, - (CRXXRYY) sCOO-alquilo Ci-6 , - (CRXXRYY) s- C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, - (CH2) s-NH-alquilo Ci-6, -(CH2)S- NMe (alquilo C2-6) , - (CH2) S-N- (alquilo C2-6)2, - (CH2) n-NRxxRYY, (CH2) s-NRxxCORyy, - (CH2) s-NRxxS02-Ryy, - (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy, OCONRxxRYY, -0-(CH2) n-NRxxRYY, -0-(CH2) S-CRXXRYY-(CH2) t-0Rzz, -(CH2)S-S02NRxxRYY, piperazina, substituída por Rnn, ou um piperidinilo, ou um grupo -O-piperidinilo, sendo que o referido grupo piperidinilo é substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa;

Rkk representa cloro, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s, alcoxi C2-6, -(CH2)n-0- alquilo Ci-6, -0-(CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-2, alcanol C4-6, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0-Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, - (CRxxRyy) s-coorzz, - (CRxxRyy) s-conrwwrzz, -(CH2) s-C0NRxxRYY, - (CH2) s-NH-alquilo Ci-6, - (CH2) S-N (alquilo Ci-6) 2, -(CH2) n-NRxxRYY, - (CH2) s-NRxxC0RYY, - (CH2 ) s-NRxxS02-RYY, - (CH2) s-NHS02-NRXXRYY, -0C0NRxxRYY, - (CH2) s-NRxxC02RYY, -0-(CH2) S-CRXXRYY-(CH2) t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S02NRxxRYY;

Rinm representa halogénio, alquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0RXX, -(CH2)n-0-alquilo Ci-6, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, - (CRXXRYY) s-C00Rzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, - (CH2) S-NRXXRYY, - (CH2 ) s-NRxxC0RYY, - (CH2) s-NRxxS02-RYY, (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy,-0C0NRxxRyy, - (CH2) s-NRxxC02Ryy, -0- (CH2) S-CRXXRYY-(CH2)t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S02NRxxRYY, ou um grupo -Y-heterocíclico, sendo que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa;

Rnn representa halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0RXX, -(CH2)n-0- alquilo Ci-e, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-e, haloalcoxi Ci-e, alcanol C4-6, =0, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0Rxx, -S02-Rxx, - C0Rxx, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, -(CH2)S-NRXXRYY, - (CH2) s-NRxxC0RYY, - (CH2) s-NRxxS02-RYY, - (CH2) s-NH-S02-NRxxRYY, -0C0NRxxRYY, - (CH2) s-NRxxC02Ryy, -0-(CH2) S-CRXXRYY-(CH2) t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S2NRxxRyy; rpp representa halogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0RXX, -(CH2)n-0- alquilo Ci-6, -0-(CH2) n-0Rxx, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si(Rxx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rxx, -S0Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, - (CRXXRYY) s-C00Rzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, - (CH2) s—NRxxRyy, - (CH2) s-NRxxC0Ryy, - (CH2) s-NRxxS02-Ryy, (CH2) s-NH-S02-NRxxRyy, - 0C0NRxxRYY, - (CH2) s-NRxx-C02RYY, -0-(CH2)s-CRXXRYY-(CH2) t-0Rzz ou grupos - (CH2) s-S02NRxxRYY; um -Y- (grupo heterocíclico de 4 membros), sendo que o referido grupo heterocí clico de 4 membros é substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa; ou um -Y-(grupo heterocí clico de 5 a 10 membros), sendo que o referido grupo heterocíclico de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa;

Rqq representa halogénio, alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-s, -0RXX, - (CH2) n-0- alquilo Ci-6, -0- (CH2) n-0Rxx, haloalquilo C2-6, mono-halometilo, di-halometilo, haloalcoxi Ci-6, alcanol C2-6, =0, =S, nitro,

Si (Rxx) 4, - (CH2) s-cn, -S-Rxx, -S0-Rxx, -S02-Rxx, -C0Rxx, -(CRxxRyy)s-C00Rzz, - (CRXXRYY) s-C0NRwwRzz, - (CH2) s-C0NRxxRYY, -NH (alquilo Ci-6) , - N (alquilo Ci-6)2, - (CH2) n-NRxxRyy, - (CH2) s-NRxxC0RYY, - (CH2) s-NRxxS02- RYY, - (CH2) s-NHS02- NRxxRyy, -0C0NRxxRyy, - (CH2) s-NRxxC02Ryy, -0- (CH2) n-NRxxRYY, -0-(CH2) S-CRXXRYY-(CH2) t-0Rzz ou grupos -(CH2)S-S02NRxxRyy, ou um grupo -Y-heterocí clico, sendo que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Raa; R", Rxx, RYY e Rzz representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol Ci-6, -C00- alquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, -(CH2)n-0- alquilo Ci-6, -C0- (CH2) n-alcoxi Ci-6, alquilamino Ci-6, -alquilo Ci- 6-N (alquilo Ci-6)2, -alquilo Ci-e-NH (alquilo Ci-e) , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-s ou, quando ligados a um átomo de azoto, R“, Rxx, RYY e Rzz podem formar um anel; n e q representam independentemente um número inteiro de 1 a 4; set representam independentemente um número inteiro de 0 a 4;

Numa forma de realização, se R1 for -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo Ci-6 ou haloalquilo

Ci-6 e Ra representa alquiloxi C2-4, haloalquiloxi C2-4, alquiloxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo C1-4, N (alquilo 01-4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) ou -alquilo C1-4-N (alquilo 01-4)2, então o heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído em R2 é: (a) piridazinilo opcionalmente substituído; (b) imidazolilo com ligação N opcionalmente substituído; (c) imidazolilo com ligação C opcionalmente substituído; (d) pirazinilo opcionalmente substituído; (e) tiofenilo substituído; (f) triazinilo opcionalmente substituído; (g) pirazolilo opcionalmente substituído; (h) pirimidin-2-ilo opcionalmente substituído; (j) pirimidin-4-ilo opcionalmente substituído; (k) pirimidin-5-ilo opcionalmente substituído; (m) tiadiazolilo substituído; (n) piridin-2-ilo opcionalmente substituído; (o) piridin-3-ilo substituído; (p) piridin-4-ilo substituído; (q) oxo-di-hidro-piridin-3-ilo substituído; (r) N-metil pirazolilo opcionalmente substituído; (x) N-piridin-3-ilo não substituído substituído.

Em que as referências a "imidazolilo com ligação N" se referem a um grupo imidazolilo ligado ao átomo de carbono do sistema de anel imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo por um dos átomos de azoto do grupo imidazolilo e as referências a "imidazolilo com ligação C" se referem a um grupo imidazolilo ligado ao átomo de carbono do sistema de anel imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo por um dos átomos de carbono do grupo imidazolilo. Exemplos de grupos imidazolilo com ligação N incluem o imidazol-l-ilo.

Numa forma de realização, se R1 for -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo C1-6 ou haloalquilo C1-6 e Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo Ci- 4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) ou -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2, então R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou tiadiazolilo ou oxadiazolilo opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa -NHCONH2, -NHCONHCH2CF3, -NHCONHCH (OH) CF3, -NHCONHCH2CH3 ou NHCONHCH2CH (CH3) 2 . Numa outra forma de realização, R1 representa -NHCONHCH2CF3, -NHCONHCH2CH3 ou NHCONHCH2CH (CH3) 2.

Numa forma de realização, se R1 for -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio, R5 representa haloalquilo C1-6 e Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo C1-4, -N (alquilo Ci-4>2, - alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) ou -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4>2, então o heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído em R2 é outro que não piridine-3-ilo não substituído ou piridine-4-ilo não substituído.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5 , R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6, por exemplo, -CH2CF3. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído. Ainda em outras formas de realização, o primidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2. Ainda em outras formas de realização, R2 representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo C1-6, substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de flúor e hidroxilo, por exemplo, R5 pode representar -CHOHCF3. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído. Ainda em outras formas de realização, o primidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2. Ainda em outras formas de realização, R2 representa oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2. Ainda em outras formas de realização, R2 representa oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6, por exemplo, -CH2CF3. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa pirimidinilo, sendo o referido pirimidinilo opcionalmente substituído. Ainda em outras formas de realização, o pirimidinilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -N(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -C (CH3) 2CH2OH, - C(CH3)2COOH ou - C (CH3) 2COOCH2CH3. Ainda em outras formas de realização, o pirimidinilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -N(CH3)2, -CH(CH3)2, -C (CH3) 2CH2OH ou -C (CH3) 2cooch2ch3.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6, por exemplo, -CH2CF3. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa imidazoilo, sendo o referido imidazoilo opcionalmente substituído. Ainda em outras formas de realização, o imidazoilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa imidazoilo com ligação N, substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo Ci-6, por exemplo, -CH2CF3. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi Ci-4alquilo C1-4, por exemplo, -CH2-0-CH3. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído. Ainda numa outra forma de realização, o pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e —NH2. Ainda em outras formas de realização, R2 representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6, por exemplo, -CH2CF3. Numa outra forma de realização, Ra representa ciclobutoxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído. Ainda numa outra forma de realização, o pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e —NH2. Ainda em outras formas de realização, R2 representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6, Ra representa alcoxi C2-4 e R2 representa pirimidinilo, piridinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo C1-6, por exemplo, -CH2CH3.

Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído. Ainda em outras formas de realização, R2 representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5, R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo C1-6, por exemplo, -CH2-CH(CH3)2. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa um heterocíclico selecionado a partir de pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, sendo cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído. Ainda numa outra forma de realização, os grupos pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo são substituídos por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2. Ainda em outras formas de realização, R2 representa um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo ou oxadiazolilo, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 e -NH2.

Numa forma de realização, R1 representa NHCONR4R5 e R4 e R5 representam, cada um, hidrogénio. Numa outra forma de realização, Ra representa alcoxi C2-4, por exemplo, i-propiloxi. Ainda numa outra forma de realização, R2 representa oxadiazolilo, sendo o referido oxadiazolilo opcionalmente substituído. Ainda em outras formas de realização, o oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo, um, dos seguintes: -CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo C1-6 ou haloalquilo C1-6;

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo Ci-6, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rp; Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, alquilo Ci-e ou haloalquilo Ci-6;

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa alquilo Ci-6 ou haloalquilo Ci-ε;

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, -NH-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2 ou -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: halogénio, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, - (CH2) s-NRgRh, alcanol Ci-6 ou - (CRgRh) C00R\ por exemplo, -CH3, -C(CH3)2, -F, -CF3, -NH2, -N(CH3)2, -alcanol C4 ou -C (CH3) 2COOCH2CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, alquilo Ci-6 ou haloalquilo Ci-6;

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, -NH-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4)2 ou -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, - (CH2) s-NRgRh, alcanol

Ci-6 ou - (CRgRh) COORk, por exemplo, -CH3, -C(CH3)2, -F, -CF3, - NH2, -N(CH3)2, -alcanol C4 ou -C (CH3) 2COOCH2CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, alquilo Ci-6, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rp ou haloalquilo Ci-6;

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo Ci-4, ciclobutoxi, -NH-alquilo Ci-4, -alquilo Ci-4-N (alquilo Ci-4)2 ou -alquilo Ci-4-NH (alquilo Ci-4) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: halogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, - (CH2) s-NRgRh, alcanol Ci-6 ou - (CRgRh) C00Rk, por exemplo, -CH3, C(CH3)2, -F,-CF3, -NH2, -N (CH3) 2, -alcanol C4 ou -C (CH3) 2C00CH2CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, alquilo Ci-6, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rp;

Rp representa halogénio ou -0Rg;

Rg representa hidrogénio;

Rx é cicloalquilo C3-6 ou Rx é alquilo Ci-6 substituído por hidroxilo, e

Rg, Rh e Rk são independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo Ci-6.

Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, ciclobutoxi, -NH-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-N (alquilo Ci-4>2 ou -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes -CH3, -F, -CF3, -NH2, -N(CH3)2, alquilo Ci-6, alcanol Ci-6 ou - (CRgRh) C00Rk;

Rp representa halogénio ou -0Rg;

Rg representa hidrogénio;

Rx é cicloalquilo C3-6 ou Rx é alquilo Ci-6 substituído por hidroxilo, e

Rg, Rh e Rk são independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-6.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa -CH2CH3, -CH2-CH(CH3)2 ou -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa -CHOHCF 3;

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa -CH2CH3, -CH2-CH (CH3) 2 ou -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piridinilo ou pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, - CH2CH3, -CH2-CH (CH3) 2 ou -CH2CF3;

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa -CH2CH3, - CH2-CH(CH3)2 ou -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi, -NH- alquilo C2-4, -alquilo C1-2-N (alquilo Ci-2)2 ou -alquilo Ci-2-NH (alquilo C1-2) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3, - NH2 ou -CH(CH3)2, - C(CH3)2OH, -C (CH3) 2CH20H, -C(CH3)2COOH ou - C (CH3) 2cooch2ch3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa -CH2CH3, -CH2-CH (CH3) 2 ou -CH2CF3; Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2- 0-CH3 ou ciclobutoxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3, - NH2 ou -CH(CH3)2, -C (CH3) 2CH20H ou -C (CH3) 2C00CH2CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, -CH2CH3, -CH2-CH (CH3) 2 ou -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi, -NH- alquilo C2-4, -alquilo Ci-2-N (alquilo Ci-2)2 ou -alquilo Ci-2 (-NH (alquilo Ci-2) ; e

R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3, -NH2 ou -CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -C (CH3) 2CH20H, -C(CH3)2COOH ou -C (CH3) 2cooch2ch3.

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi, -NH- alquilo C2-4, -alquilo C1-2-N (alquilo Ci-2)2 ou -alquilo Ci-2- NH (alquilo Ci-2) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3, -NH2 ou -CH(CH3)2, -C (CH3) 2CH20H ou -C (CH3) 2C00CH2CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, -CH2CH3, -CH2-CH (CH3) 2, -CHOHCF3 ou -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi, -NH- alquilo C2-4, -alquilo Ci-2-N (alquilo Ci-2)2 ou -alquilo Ci-2- NH (alquilo Ci-2) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3, -NH2 -N(CH3)2,_ -CH(CH3)2, - C(CH3)20H, -C (CH3) 2CH20H, -CH (CH3) 2C00H ou -CH (CH3) 2C00CH2CH3.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, - CH2CH3, -CH2-CH (CH3) 2, -CH0HCF3 ou -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi, -NH- alquilo C2-4, -alquilo Ci-2-N (alquilo Ci-2)2 ou -alquilo Ci-2-NH (alquilo Ci-2) ; e R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazoilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, dos seguintes: -CH3, -F, -CF3, -NH2 -N(CH3)2,_ -CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH ou -CH (CH3) 2COOCH2CH3.

Ra representa alquiloxi C2-3, -CH2-0-CH3 ou ciclobutoxi; e R2 representa: - -C(=0)-Rx ou -0-Rx, em que Rx é cicloalquilo C3-6 ou alquilo Ci-6 substituído por hidroxilo; ou — um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois dos seguintes: -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.

Numa forma de realização: R1 é -NHCONR4R5, em que R4 representa hidrogénio e R5 representa -CH2CF3;

Ra representa alquiloxi C3; e R2 representa -C (=0) -Rx, em que Rx é cicloalquilo C3-6 ou um heterocíclico selecionado a partir de tiadiazolilo, oxadiazolilo ou pirimidinilo, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por metilo.

Ra representa ipropiloxi; e R2 representa -C(=0)-Rx, em que Rx é ciclopropilo, tiadiazolilo não substituído, pirimidinilo não substituído ou oxadiazolilo substituído por metilo.

Numa forma de realização, o composto da fórmula (I) é um composto selecionado a partir dos exemplos F-l a F-22. Em particular, o composto é selecionado a partir de F-2, F-5, F-6 e F-l 9, ou de um sal ou solvato dos mesmos f armaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, o composto da fórmula (I) é um composto selecionado a partir dos exemplos F-l a F-22 ou F-23 a F-32. Em particular, o composto é selecionado a partir de F-2, F-5, F-6 e F-19, ou de um sal ou solvato dos mesmos farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, o composto da fórmula (I) é um composto selecionado a partir de: 1-{ 3-[7-(4-Amino-5-fluoro-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-[3-Isopropoxi-5-(7-pirimidin-2-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; l-{3-Isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-phenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-[3-Isopropoxi-5-(7-[1,3,4]tiadiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; 1—{3-Etoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; 1—{3-Metoximetil-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il) -imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-[3-(7-Ciclopropanecarbonil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-isopropoxi-fenil]-3- (2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; 1—{3-Isopropoxi-5-(7-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; l-{3-[7-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3- (2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; 1-{3-[7-(2-Hidroxi-etoxi)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; 1-{3-Etoxi-5-[7-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; l-{3-Isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) -imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-{3-[7-(3-Hidroxi-propoxi)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; l-Etil-3-[3-isopropoxi-5-(7-[1,3,4]tiadiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-ureia; 1—{3-Ciclobutoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il) -imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-{3-Metoximetil-5-[7-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-{3-Ciclobutoxi-5-[7-(2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-{3-[7-(5-Fluoro-6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3- (2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-{3-[7-(6-Amino-2-metil-pirimidin-4-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia; 1-[3-Isopropoxi-5-(7-[1,3,4]oxadiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia; 1-1sobutil-3-{3-isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il) -imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-ureia; E 1-{3-[7-(6-Dimetilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-5-isopropoxi-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia.

Numa forma de realização, o composto da fórmula (I) é um composto selecionado a partir de: l-{3-Isopropoxi-5-[7-(4-metilimidazol-l-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia 1-(3 —{7 —(4-(2-Hidroxi-l,1-dimetiletil)-pirimidin-2-il]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-5-isopropoxi-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia l-Etil-3-{3-isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) - imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-ureia 1-{3-Isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia l-{3-Isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il) - imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-l- hidroxietil)-ureia l-{3-Isopropoxi-5-[7-(4-isopropil-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2— a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia 1-{3-Metilaminometil-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia 1-{3-Dimetilaminometil-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia {3-Isopropoxi-5-[7-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-ureia Éster etílico do ácido propiónico 2-[ 2-(3-{3-Isopropoxi-5-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureido]-fenil}-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-pirimidin-4-il]-2-metilo Métodos para a preparação de compostos da fórmula (I)

Nesta secção, tal como em todas as outras secções deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário, as referências à fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos e exemplos da mesma, como aqui definido.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos do perito na arte. Em particular, os compostos da fórmula (I) são prontamente preparados através de reações químicas de acoplamento, mediadas por paládio, entre cloro aromático, bromo, iodo ou pseudo-halogénios como um trifluorometanosulfonato (triflato) ou compostos tosilatos, e ácidos borónicos aromáticos ou derivados de estanano. Em particular, a química de acoplamento de Suzuki é amplamente aplicável à síntese destes compostos. A reação de Suzuki pode ser levada a cabo, sob condições normais, na presença de um catalisador de paládio como bis (tri-t-butilfosfina)paládio, tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio ou um catalisador de paladaciclo (por exemplo, o catalisador de paladaciclo descrito em Bedford, R. B. and Cazin, C. S. J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541, e uma base (por exemplo, um carbonato como carbonato de potássio), conforme descrito adiante em maior detalhe. A reação pode ser levada a cabo num solvente polar, por exemplo, num sistema solvente aquoso, incluindo etanol aquoso, ou num éter como dimetoxietano ou dioxano, sendo a mistura da reação tipicamente submetida a aquecimento, por exemplo, a uma temperatura de 80 °C ou mais, por exemplo, uma temperatura superior a 100 °C.

Conforme ilustrado no Esquema 1, o núcleo imidazo[l,2-a]piridina pode ser sintetizado a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis utilizando a Via A (para produzir um anel di-substituído 3,7) ou a Via B. É possível ciclizar sob refluxo, e num solvente e base apropriados, 4-Cloro-piridin-2-ilamina ou 4-bromo-piridin- 2-ilamina com cloroacetaldeído, para produzir o anel de imidazopiridina. O 7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina num solvente apropriado pode, então, ser iodado, por exemplo, utilizando N-iodosuccinimida à temperatura ambiente.

Em seguida pode ser adicionada a funcionalidade apropriada nas posições halogenadas, utilizando, por exemplo, uma variedade de reações catalisadas por metal. Em particular, ácidos borónicos apropriadamente funcionalizados ou ésteres de boronato dos mesmos podem reagir com o halogeneto de arilo. Esta transformação, geralmente designada por "reação de Suzuki", foi analisada por Rossi et al (2004) Synthesis, 15, 2419. A reação de Suzuki é muitas vezes levada a cabo em misturas de água e solventes orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem tolueno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, N-metil pirrolidinona, etanol, metanol e dimetilformamida. A mistura de reação é, normalmente, submetida a aquecimento, por exemplo, a uma temperatura superior a 100 °C. A reação é levada a cabo na presença de uma base. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio.

Exemplos de catalisadores adequados incluem bis (tri-t-utilfosfina)paládio(0), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (11), acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), bis (triciclohexilfosfina)paládio(0), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) , complexo de dinorbornilofosfina de cloreto de 2'-(dimetilamino)-2-bifenililo-paládio(II) e complexo de dinorbornilofosfina de cloreto de 2-(dimetilamino)ferrocen-l-ilo-paládio(II) . Em alguns casos, podem ser acrescentados ligandos adicionais, de modo a facilitar a reação de acoplamento. Exemplos de ligandos adequados incluem tri-t-butilfosfina, 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, triciclohexilfosfina, 9, 9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 1,3- bis(difenilfosfino)propano, 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2' -(n, n- dimetilamino)bifenilo, tri-o-tolilfosfino, 2- diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenilo, tri (2-furil)fosfino, 2-diciclohexilfosfino-2', 6'- dimetoxibifenilo e 2-di-tert- butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo,

em que Ph é um fenilo substituído conforme definido na fórmula I.

Outros exemplos de possíveis funcionalizações catalisadas por metal do halogeneto são reações com reagentes organoestanhados (a reação de Stille), com reagentes de Grignard e reação com nucleófilos de azoto. Uma descrição geral, bem como importantes referências adicionais, destas transformações, é apresentada em "Palladium Reagents and Catalysts" [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] e no "Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis" [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].

Uma outra reação que pode ser utilizada é a reação do tipo Buchwald-Hartwig (consultar Review: Hartwig, J. F. (1998) Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067), que proporciona um meio para a síntese catalisada por metal de arilaminas. Os materiais de partida são halogenetos de arilo ou pseudohalogenetos (por exemplo, triflatos) e aminas primárias ou secundárias, na presença de uma base forte como tert-butóxido de sódio e um catalisador de paládio, como tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(Pd2(dba)3) ou 2,2'-bis(difenilfosfino)-1'1-binaftilo (BINAP). A sequência de reações indicada na Via A pode ser alternada, conforme indicado na Via B. Em alternativa, a funcionalidade de halogénio na posição 7 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser convertida num ácido borónico ou éster e utilizada para sintetizar motivos alternativos, conforme indicado no Esquema 2. Estes podem, em seguida, ser diretamente utilizados em qualquer uma das reações catalisadas por metal aqui referidas. Por exemplo, para conversão de um halogeneto num boronato, o halogeneto é feito reagir com um catalisador de paládio e um ligando fosfino num solvente apropriado, por exemplo, dioxano, uma base, por exemplo, OAc, e o composto de boro substituído apropriado,

em que Ph é um fenilo substituído, conforme definido na fórmula I e R2 é um heterocíclico aromático.

Em alternativa, conforme ilustrado no Esquema 1, o núcleo de imidazo[1,2-a]piridina também pode ser sintetizado a partir de 4-cloropiridin- 2-ilamina utilizando a Via C, em que é convertido numa piridin-2-ilamina, substituída na posição 4 pelo grupo R2 necessário através de aquecimento na presença do heterocíclico apropriado contendo azoto. Esta é então utilizada na reação de ciclização por aquecimento com cloroacetaldeído num solvente apropriado e na presença de uma base (por exemplo, hidrocarbonato de sódio), para produzir o anel de imidazopiridina. 0 composto 7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina num solvente apropriado pode, então, ser iodado, por exemplo, utilizando N-iodosuccinimida à temperatura ambiente.

Para síntese do grupo R2 de compostos com a fórmula (I), em que R2 é uma cetona, o éster carboxílico pode ser convertido na cetona conforme indicado no Esquema 3 a seguir. As cetonas podem ser sintetizadas a partir do correspondente ácido carboxílico através do ácido N,0-di- metil-hidroxâmico (amida de Weinreb) ou do ácido N-metil,0-t-butil-hidroxâmico (amida do tipo Weinreb). A derivatização para a amida de Weinreb correspondente utiliza hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina conforme descrito em L. De Luca, G. Giacomelli, M. Taddei, J. Org. Chem., 2001, 66, 2534-2537. A conversão da amida de Weireb aromática padrão numa metilcetona pode ser obtida diretamente utilizando alquilidenetrifenilfosforanos ou metileno-trifenillambda* 5*-fosfano num solvente como o tetra-hidrofurano, conforme divulgado em Murphy, J. A. et ai Org Lett 2005, 7 (7), 1427-1429. Em alternativa, isto pode ser obtido em passos, por adição de um reagente de Grignard (Labeeuw, O. et. ai. Tetrahedron Letters 2004, 45(38), 7107-7110) e por oxidação do álcool resultante.

Em alternativa, podem ser preparadas cetonas a partir do cloreto, utilizando o acoplamento de vinil-etertina (do tipo Stille) com um haloaromático ou haloheteroaromático. A titulo de exemplo, a acetilcetona pode ser preparada aquecendo tributil-(1-etoxi-vinil)-estanano, cloreto de litio e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) num solvente como acetonitrilo ou através de uma reação do tipo Heck divulgada em Mo, J. Angew Chem, Int Ed, 2006, 45(25), 4152.

Os compostos de cetonas também podem ser preparados utilizando reações de acoplamento cruzado, por exemplo, mediadas por paládio (Tetrahedron Lett., 1997, 38 (11), 1927-1930) ou uma reação mediada por cobre (Org. Lett., 2003, 5 (8), 1229-1231), que pode ser realizada com o cloreto ácido apropriado com o adequado composto de Ιοί oroimidazopiridinilo.

Em alternativa, é possível converter um intermediário aldeído na cetona pretendida. O intermediário aldeído em THF seco pode ser convertido numa cetona utilizando um reagente de Grignard, por exemplo, brometo de ciclopropilmagnésio sob uma atmosfera inerte, com oxidação a seguir, por exemplo, utilizando óxido de manganês para a cetona. Por exemplo, para imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxaldeído em solvente aprótico, o THF pode ser adicionado a brometo de ciclopropilmagnésio em THF sob uma atmosfera inerte, podendo então o composto hidroxilo resultante ser oxidizado na ciclopropilcetona.

Os compostos em que R2 é ORx podem ser sintetizados a partir de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol utilizando compostos de bromo-alcoxi protegidos, por exemplo, bromo-etoxiTHP, na presença de uma base, por exemplo, K2CO3. Os reagentes são aquecidos, por exemplo, em DMF. O composto resultante pode ser iodado utilizando, por exemplo, l-iodo-2,5-pirrolidinediona. O acoplamento e desproteção de Suzuki resultam no composto pretendido.

Uma vez sintetizadas, uma variedade de conversões de grupos funcionais pode ser empregue em compostos de imidazopiridina de diarilo ou alquinilo substituído, para produzir outros compostos com a fórmula (I) . Por exemplo, podem ser utilizadas algumas das seguintes reações para hidrogenação, por exemplo, utilizando catalisador de níquel de Raney, hidrólise, desproteção e oxidação.

Em particular, para a síntese de compostos com a fórmula (I), o halogeneto de imidazopiridina pode ser feito reagir com ácido 3-aminobenzenoborónico, utilizando um catalisador metálico apropriado, por exemplo, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11), para formar o aminopercursor para formações de ligação de ureia. Tal como indicado no Esquema 4, a funcionalidade amina introduzida pode ser utilizada para sintetizar ureias.

As ureias podem ser preparadas utilizando métodos convencionais. Por exemplo, tais compostos podem ser preparados por reação de um composto de amino com um isocianato adequadamente substituído num solvente polar, tal como DMF. A reação é convenientemente levada a cabo à temperatura ambiente.

Em alternativa, as ureias com a fórmula (I) podem ser preparadas por reação de uma amina com uma amina apropriadamente substituída na presença de carbonil-di-imidazol (CDI) . A reação é tipicamente levada a cabo num solvente polar, como THF, com aquecimento (por exemplo, utilizando um aquecedor de micro-ondas) até uma temperatura máxima de cerca de 150 °C. Em vez de se utilizar CDI, o acoplamento das duas aminas para formar a ureia pode ser afetado utilizando trifosgénio (bis(triclorometil) carbonato) na presença de uma base não interferente, como trietilamina, num solvente como o diclorometano à temperatura ambiente ou abaixo da mesma. Como outra alternativa a CDI, pode ser utilizado fosgénio em vez de trifosgénio.

Um outro método para sintetizar a funcionalidade ureia consiste na reação do composto amina com cloroformato de p-nitrofenol sob condições bem conhecidas do perito na arte. O composto carbamato resultante é, então, feito reagir com a amina apropriada, por exemplo, trifluoroetilamina ou ciclopropilamina.

Adicionalmente, os compostos de ureia podem ser sintetizados através da utilização do ácido borónico apropriadamente substituído na reação de Suzuki, por exemplo, l-metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia ou éster pinacol de ácido 3-metoxi-5-nitro-fenil borónico. Estes podem ser sintetizados conforme descrito no presente documento.

As ureias também podem ser sintetizadas a partir do intermediário amina, utilizando uma variedade de interconversões de grupos funcionais bastante conhecidas, conforme descrito em "Advanced Organic Chemistry by Jerry March", 4a Edição, John Wiley & Sons, 1992.

Os materiais de partida e reagentes apropriados para estas reações podem ser obtidos comercialmente ou através de um grande número de métodos de sintéticos convencionais bastante conhecidos dos peritos na arte, por exemplo, consultar "Advanced Organic Chemistry by Jerry March", 4a Edição, John Wiley & Sons, 1992, "Organic Syntheses", Volumes 1-8, John Wiley, editados por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, e consultar igualmente os métodos descritos na secção experimental a seguir. Por exemplo, está disponível comercialmente uma variedade de materiais de partida anilina e amino piridina adequadamente funcionalizados, bem como uma variedade de catalisadores metálicos.

Em particular, os halogenetos heterociclicos ou percursores pseudo-halogenetos estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de um composto heterocíclico adequadamente funcionalizado. Em alternativa, os anéis R2 podem ser formados na estrutura da imidazopiridina utilizando reações de ciclização intra-moleculares ou de radicais sob condições convencionais. Por exemplo, o éster metílico de ácido imidazo[ 1,2-a]piridina-7-carboxímidico ou o éster de imidazo[1,2-a]piridina-7-metil são feitos reagir com hidrato de hidrazina para gerar a hidrazida. Podem então ser sintetizadas triazinas, fazendo reagir a hidrazida com aldeído apropriado na presença ou ausência de amoníaco (por exemplo, a hidrazida de ácido carboxílico, aldeído pirúvico e amoníaco para criar metiltriazina ou a hidrazida de ácido carboximídico e glioxal para criar triazina) ou com a cetona apropriada (por exemplo, diacetilo para criar dimetiltriazina). Em alternativa, a hidrazida de ácido carboxílico é feita reagir com ortoacetato de trietil, para criar metiloxadiazol, ou com um grupo isotiocianato para criar tiadizol (por exemplo, isotiocianatociclopropano para criar ciclopropil-tiadiazol-2-il-amina).

Muitos boronatos, por exemplo, ácidos borónicos, estéres ou trifluoroboratos, adequados para utilização na preparação de compostos da invenção, estão comercialmente disponíveis, sendo comercializados, por exemplo, pela Boron Molecular Limited de Noble Park, Austrália ou pela Combi-Blocks Inc. de San Diego, EUA. Nas situações em que os boronatos substituídos apropriadamente não estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo, tal como descrito no artigo de revisão da autoria de N. Miyaura e A. Suzuki (1995), Chem. Rev., 95, 2457. Assim, os boronatos podem ser preparados fazendo reagir o correspondente composto bromo com um alquil-lítio tal como butil-lítio e, em seguida, reagir com um éster de borato, por exemplo, (1PrO)3B. A reação é tipicamente levada a cabo num solvente polar seco, como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura reduzida (por exemplo, -78 °C) . Os ésteres de boronato (por exemplo, um pinacolatoboronato) também podem ser preparados a partir de um composto bromo, através de reação com um éster de di-boronato, como o bis(pinacolato)diboro, na presença de uma fosfina, como a triciclohexilo-fosfina, e um reagente de paládio (0) como o tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0). A formação do éster de boronato é tipicamente levada a cabo num solvente aprótico polar seco, como o dioxano ou o DMSO, com aquecimento até uma temperatura máxima de cerca de 100 °C, por exemplo, em torno dos 80 °C. O derivado de éster de boronato resultante pode, caso pretendido, ser hidrolisado para criar o ácido borónico correspondente ou convertido no trifluoroborato.

Os boronatos tri-substituidos com a formula (V) a seguir podem ser sintetizados a partir do composto halogenado 3-ureia apropriadamente substituído, conforme descrito acima. Num método, o composto halogeneto é feito reagir com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano, 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paládio e acetato de potássio em dimetil sulfóxido, para formar o composto com a fórmula (V). 0 grupo Ra pode ser sintetizado através de interconversões de grupos funcionais conhecidas. Por exemplo, os grupos Ra contendo aminas podem ser sintetizados por desmascaramento de um dioxolano para revelar o aldeído, utilizando ácido (por exemplo, HC1) e, em seguida, aminação redutora do aldeído, empregando a amina apropriada (por exemplo, hidrocloreto de dimetilamina) e cianoborohidreto de sódio, ou através de aminação de um grupo haloalquilo utilizando a amina apropriada (por exemplo, metilamina), ou utilizando o rearranjo de Curtius, fazendo reagir o ácido carboxílico com azida. A amina pode então ser adicionalmente funcionalizada empregando aminação redutora, por exemplo, utilizando a cetona adequada e cianoborohidreto de sódio. Os intermediários com a fórmula (V) podem ser sintetizados quando Ra é alcoxi, empregando a alquilação de um grupo hidroxilo, por exemplo, utilizando grupos haloalquilo (por exemplo, iodoetano, bromociclobutano, 2-bromopropano) na presença de uma base (por exemplo, K2CO3) . 0 composto 3-ureia 5-halogeneto apropriadamente substituído pode ser sintetizado empregando amina para conversões de ureia, conforme descrito no presente documento. Num método em particular, pode fazer-se reagir o composto amina apropriadamente funcionalizado com éster de ácido carbonocloridico de 4-nitrofenilo, adicionando-se em seguida N,N-dietiletanamina e 2,2,2-trifluoroetanamina a 5% .

0 composto halogenado 3-amina apropriadamente substituído pode ser sintetizado através de uma variedade de conversões de grupos, bem conhecidas de um perito na arte. Estas transformações podem ser realizadas por qualquer ordem, conforme necessário, consoante a disponibilidade dos materiais de partida exigidos.

Por exemplo, a partir de 3-bromo-5-nitrofenol, utilizando 2-iodopropano na presença de uma base como, por exemplo, K2CO3, num solvente como o DMF e à temperatura ambiente, é possível sintetizar o composto 3-bromo-5-nitro alcoxi. Em seguida, o grupo nitro é reduzido para a amina, empregando técnicas bem conhecidas, por exemplo, TÍCI3 em THF à temperatura ambiente.

Em alternativa, podem ser sintetizados compostos tri-substituídos apropriadamente funcionalizados a partir de ácido 3-bromo-5-hidroxilbenzóico, utilizando bromociclobutano e uma base, por exemplo, carbonato de potássio, em DMF mantido em agitação a 60 °C durante a noite. O ácido carboxílico e o fenol são alquilados nesta reação, podendo o ácido carboxílico ser hidrolisado através de saponificação. Em seguida, pode fazer-se reagir este ácido com azida de difenilfosforilo e trietilamina em 2-metil-2-propanol para criar o carbamato, o qual pode seguidamente ser desprotegido com TFA para revelar a amina. A redução do grupo nitro de 3-bromo-5-nitro-benzenometanol pode igualmente ser realizada através de hidrogenação na presença de níquel de Raney. Em seguida, o álcool pode ser alquilado empregando iodometano na presença de uma base, como hidreto de sódio, em THF seco. O 2-amino-5-nitro-fenol pode ser alquilado conforme descrito acima e posteriormente iodado empregando monocloreto de iodo. Pode então remover-se o 2-amino e reduzir os grupos nitro conforme descrito acima.

Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para impedir que a reação tenha lugar numa posição indesejável na molécula. Exemplos de grupos protetores, e dos métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais, podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. Green e P. Wuts; 3a Edição; John Wiley and Sons, 1999) .

Um grupo hidroxi pode ser protegido, por exemplo, como um éter (-OR) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um éter t-butílico; um benzilo, benzidrilo(difenilmetilo) ou éter tritilo(trifenilmetilo); um éter de trimetilsililo ou t-butildimetilsililo; ou um éster acetilo (-0C(=0)CH3, OAc) . Um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(0R)2) ou cetal (R2C(OR)2), respetivamente, no qual o grupo carbonilo (>C=0) é convertido num diéter (>C(0R)2) por reação com, por exemplo, um álcool primário. 0 grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por hidrólise usando um grande excesso de água na presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3) ; uma amida benziloxi (- HCOOCH2C6H5, - NH-Cbz); uma amida t-butoxi (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc); uma amida de 2-bifenil-2-propoxi (-NHCOOC( CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como uma amida 9-fluorenilmethoxi (-NH-Fmoc) , como uma amida 6-nitroveratriloxi (-NH-Nvoc) , como uma amida de 2-trimetilsililetiloxi (-NH-Tcoc), como uma amida 2,2,2-tricloroetiloxi (-NH-Troc), como uma amida aliloxi (-NH-Alloc) ou como uma amida de 2 (-fenilsulfonil)etiloxi (-NH-Psec). Outros grupos protetores de aminas, tais como aminas cíclicas e grupos heterocíclicos N-H incluem grupos toluenossulfonilo (tosilo) e de metanossulfonilo(mesilo) e grupos benzilo tais como um grupo para-metoxibenzilo (PMB). Um grupo de ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éster de alquilo C1-7 (por exemplo, um éster metílico; um éster t-butílico); um éster de haloalquilo C1-7 (por exemplo, um éster de trihaloalquilo C1-7) ; um éster de triCi-7 alquilsilil-Ci-7alquilo; ou um éster de Cs-2oaril-Ci-7alquilo (um éster benzílico; um éster de nitrobenzilo); ou como uma amida, por exemplo, como uma amida de metilo. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um tioéter benzílico, um éter acetamidometilo (-S-CH2NHC (=0) CH3) .

Os intermediários importantes na preparação dos compostos com a fórmula (I) são os compostos com a fórmula (XX) apresentada abaixo. Os novos intermediários químicos com a fórmula (XX) constituem um outro aspeto da invenção. Os novos intermediários químicos podem ser protegidos, constituindo um outro aspeto da invenção uma forma protegida dos novos intermediários químicos com a fórmula (XX) ·

Um outro aspeto da invenção é um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) conforme definido no presente documento, processo esse que compreende: (i) a reação de um composto com a fórmula (XX):

ou uma forma protegida do mesmo, em que Ra e R2 são definidos conforme indicado anteriormente, com um isocianato apropriadamente substituído ou uma amina apropriadamente substituída na presença de carbonil-di- imidazol (CDI) e removendo posteriormente qualquer grupo protetor presente; ou (ii) fazendo reagir um composto das fórmulas (V) e (VI):

em que Ra, R2, R4 e R5 são definidos conforme indicado anteriormente para compostos com a fórmula (I), por exemplo, utilizando uma reação de Suzuki; e, opcionalmente, convertendo posteriormente um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula (I).

Numa forma de realização, R4 representa hidrogénio e R5 representa etilo ou CH2CF3. Numa forma de realização alternativa, R4 representa hidrogénio e R5 representa ciclopropilo. Numa forma de realização alternativa, R4 e R5 representam ambos hidrogénio. A presente descrição descreve ainda um novo intermediário, conforme aqui descrito.

Sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros, N-óxidos e solvatos dos mesmos.

Nesta secção, tal como em todas as outras secções deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário, as referências à fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos, preferências e exemplos da mesma, como aqui definido.

Exceto se indicado em contrário, uma referência a um dado composto também inclui formas iónicas, sais, solvatos, isómeros óticos, isómeros geométricos, tautómeros, N-óxidos e isótopos do mesmo, por exemplo, conforme abordado abaixo; preferencialmente, as formas iónicas, sais, tautómeros, isómeros óticos, isómeros geométricos, N-óxidos ou solvatos do mesmo; e, mais preferencialmente, as formas iónicas, sais, tautómeros ou solvatos do mesmo. Muitos dos compostos com a fórmula (I) podem existir sob a forma de sais, por exemplo sais de adição de ácidos ou, em certos casos, os sais de bases orgânicas e inorgânicas, tais como sais de sulfonato, carboxilato e fosfato. Todos estes sais estão dentro do âmbito da presente invenção, e as referências a compostos com a fórmula (I) incluem as formas de sal dos compostos.

Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto inicial que contém uma quantidade básica ou ácida por métodos químicos convencionais, tais como os métodos descritos em "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto 2002. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação do ácido livre ou formas de base destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como o éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são usados.

Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma grande variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado de entre o grupo que consiste nos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfónico, benzóico, 4-acetamidobenzóico, butanóico, (+)canfórico, canfor-sulfónico, ( + )- (IS)-canfor-10-sulfónico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptónico, D-glucónico, glucurónico (por exemplo, D-glucurónico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), D-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiónico, (+)-L-láctico, ácido, (6)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, ácido (6)-DL-mandélico, metanossulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1, 5- dissulfónico, l-hidroxi-2-naftóico, nicotinico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, fosfórico, pamóico, propiónico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p-toluenossulfónico, undecilénico e valérico, bem como os aminoácidos acilados e resinas de permuta iónica.

Um grupo particular de sais consiste em sais formados com ácido acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, isetiónico, fumárico, benzenossulfónico, toluenossulfónico, metanossulfónico (mesilato), etanossulfónico, naftalenossulfónico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malónico, glucurónico e lactobiónico.

Outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados com ácido acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DLLáctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfónico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.

Os compostos da invenção podem existir com mono- ou di-sais, consoante o pKa da forma ácida a partir da qual o sal é formado.

Se o composto for aniónico, ou tiver um grupo funcional que possa ser aniónico (por exemplo, -COOH pode ser -C00-), então pode ser formado um sal com um catião adequado. Exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, iões de metais alcalinos, tais como Na+ e K+, catiões de metais alcalino-terrosos, tais como Ca2+ e

Mg2+, e outros catiões tais como o Al3+. Exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, iões de amónio (por exemplo, NH4+) e iões de amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) .

Os exemplos de alguns iões de amónio substituídos adequados são os que derivam de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como os aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de ião de amónio quaternário comum é o N(CH3) 4+.

Quando os compostos com a fórmula (I) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amónio quaternário, por exemplo, por reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos do perito na arte.

As formas de sal dos compostos da presente invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et ai. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm.Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados como formas intermédias que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não-farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.

Os compostos com a fórmula (I) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui feita a um composto com a fórmula (I) contendo uma função amina também inclui o N-óxido.

Quando um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de azoto pode ser oxidado para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de amina terciária ou de um átomo de azoto de um heterociclo contendo azoto.

Os N-óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogénio ou um per-ácido (por exemplo um ácido peroxicarboxílico), consultar, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry" de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser feitos pelo processo de LW Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), no qual o composto amina é feito reagir com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, num solvente inerte tal como o diclorometano.

Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo, com água (ou seja, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligações iónicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogénio. Em determinadas circunstâncias, o solvato possibilita o isolamento, por exemplo, quando um ou mais moléculas de solvente estão incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. O termo "solvato" destina-se a abranger tanto a fase de solução como os solvatos isoláveis. Exemplos não-limitativos de solvatos adequados incluem compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético ou etanolamina e semelhantes. Os compostos da invenção podem exercer os seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.

Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Podem ser importantes para os processos de preparação de uma substância (por exemplo, no que refere à purificação dos mesmos, à conservação da substância (por exemplo, a estabilidade da mesma) e à facilidade de manuseamento da substância, sendo muitas vezes formados como parte das etapas de isolamento ou purificação de uma síntese química. Um perito na arte pode determinar, por meio de técnicas convencionais e há muito utilizadas, se se formou um hidrato ou outro solvato em função das condições de isolamento ou condições de purificação empregues para preparar um dado composto. Exemplos de tais técnicas incluem análise termogravimétrica (TGA), calorimetria diferencial exploratória (DSC), cristalografia de raios-X (por exemplo, cristalografia de raios-X de cristal único ou difração de raio X pulverulento) e ressonância magnética nuclear no estado sólido (Solid State NMR (SS-NMR, também referida por NMR de Rotação do Ângulo Mágico ou MAS-NMR). Tais técnicas são tão correntes no conjunto de ferramentas analíticas do químico perito na arte como os métodos de NMR, IR, HPLC e MS.

Em alternativa, o perito na arte pode, deliberadamente, formar um solvato empregando cristalização, utilizando condições de cristalização que incluam uma quantidade do solvente necessário para o solvato em causa. Posteriormente, podem ser utilizados os métodos convencionais descritos acima para determinar se ocorreu a formação de solvatos.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfas, amorfas ou cristalinas, destinando-se as mesmas a ser incluídas no âmbito da invenção.

Os compostos com a fórmula (I) podem existir num diferente número de formas geométricas isoméricas e tautoméricas e as referências a compostos com a fórmula (I) incluem todas estas formas. Para que não restem dúvidas, quando um composto pode existir numa das várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e somente uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são todavia abrangidas pela fórmula (I).

Outros exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas ceto, enol e enolato como, por exemplo, os pares tautoméricos seguintes: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, álcool de amida/imino, amidina/enediamina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.

Quando os compostos com a fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais e podem existir sob a forma de dois ou mais isómeros óticos, as referências aos compostos com a fórmula (I) incluem todas as formas isoméricas óticas dos mesmos (por exemplo, enantiómeros, epímeros e diastereoisómeros) , quer como isómeros óticos individuais, ou misturas (por exemplo misturas racémicas), ou dois ou mais isómeros óticos, a menos que o contexto exija o contrário.

Os isómeros óticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade ótica (isto é, como isómeros + e - ou isómeros dei) ou podem ser caracterizados em termos da sua estereoquímica absoluta, utilizando a nomenclatura "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, consultar "Advanced Organic Chemistry" de Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, e consultar igualmente Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.

Os isómeros óticos podem ser separados por um número de técnicas que incluem a cromatografia quiral (cromatografia sobre um suporte quiral), sendo tais técnicas bem conhecidas do perito na arte.

Como alternativa à cromatografia quiral, os isómeros óticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais, tais como o ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e (-)-canforsulfónico, separando os diastereómeros por cristalização preferencial e, em seguida, dissociando os sais para se obter o enantiómero individual da base livre.

Quando os compostos com a fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas óticas, um enantiómero de um par de enantiómeros pode apresentar vantagens em relação ao outro enantiómero, por exemplo, em termos de atividade biológica.

Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável utilizar como agente terapêutico apenas um de um par de enantiómeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisómeros. Por conseguinte, a presente invenção proporciona composições contendo um composto com a fórmula (I) com um ou mais centros quirais, em que, pelo menos, 55% (por exemplo, pelo menos, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto com a fórmula (I) está presente como um único isómero ótico (por exemplo, enantiómeros ou diastereoisómeros). Numa forma de realização geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto com a fórmula (I) podem estar presentes como um único isómero ótico (por exemplo, enantiómeros ou diastereoisómeros).

Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um dado elemento inclui no seu âmbito todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogénio inclui no seu âmbito 2H, 2H (D) e 3H (T) . Da mesma forma, as referências a carbono e oxigénio incluem no seu âmbito, respetivamente, 12C, 13C, 14C e 160 e 180.

Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Numa forma de realização da invenção, os compostos não contêm isótopos radioativos. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Noutra forma de realização, no entanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis num contexto de diagnóstico.

Numa forma de realização da invenção, a fórmula (I) não inclui no seu âmbito ésteres de compostos com a fórmula (I) que contenham um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxilo. Exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo -C (=0) 0R, em que R é um substituinte de éster, por exemplo, um grupo alquilo C1-7. Exemplos particulares de grupos de ésteres incluem, mas não estão limitados a, C(=0)0CH3, -C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3.

Também englobadas pela fórmula (I) estão as formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo, hidratos), complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas ou complexos com metais) dos compostos.

Por exemplo, alguns prófármacos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0)OR) é clivado para originar o fármaco ativo. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos de ácido carboxílico (-C(=0)0H) no composto inicial, com, quando apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto inicial, seguido de desproteção se necessário.

Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem os da fórmula -C(=0)OR, em que R é: alquilo C1-7 (por exemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); minoalquilo Ci-7a (por exemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); e aciloxi-Ci-7alquilo (por exemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-l-metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1- isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi- carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4- tetra-hidropiraniloxi) carboniloximetilo; l-(4-tetra- hidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetra-hidropiranil)carboniloximetilo; e l-(4-tetra- hidropiranil)carboniloxietilo).

Além disso, alguns profármacos são ativados enzimaticamente para originar o composto ativo, ou um composto que, após reação química posterior, origina o composto ativo.

De acordo com um aspeto da invenção, é proporcionado um composto tal como aqui definido ou um sal, tautómero, N-óxido ou solvato do mesmo.

De acordo com um outro aspeto da invenção, é proporcionado um composto tal como aqui definido ou um sal ou solvato do mesmo.

As referências a compostos com a fórmula (I) e subgrupos da mesma, tal como aqui definidos, incluem no seu âmbito os sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos dos compostos.

Proteína tirosinaquinase (PTK - Protein Tyrosine Kinase)

Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosinaquinases e, assim, os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia de estados patológicos ou condições mediados por tais tirosinaquinases, em particular o FGFR.

FGFR A família de proteínas tirosinaquinase (PTK) recetoras de fatores de crescimento de fibroblastos (FGF - Fibroblast Growth Factor) regula um conjunto diverso de funções fisiológicas, incluindo a mitogénese, a cicatrização de feridas, a diferenciação celular, a angiogénese e o desenvolvimento. 0 crescimento, bem como a proliferação, quer de células normais, quer de células malignas, são afetados por alterações na concentração local dos FGF, moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores quer autócrinos, quer parácrinos. A sinalização por FGF autócrinos pode ser particularmente importante na progressão de cancros dependentes de hormonas esteroides para um estado não dependente de hormonas (Powers, et ai. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).

Os FGFs e respetivos recetores são expressos em níveis acrescidos em vários tecidos e linhas celulares, e pensa-se que a sobre-expressão contribui para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncógenes são homólogos de genes que codificam os recetores de fatores de crescimento, e existe um potencial para a ativação aberrante da sinalização dependente de FGF no cancro pancreático em humanos (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44).

Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblastos acídico (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF ou FGF2), tendo, até à data, sido identificados, pelo menos, vinte membros distintos da família de FGF. A resposta celular a FGF é transmitida por via de quatro tipos de proteínas tirosinaquinase transmembranares recetoras do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR), de alta afinidade, numeradas de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4) . Após ligação a um ligando, os recetores dimerizam e auto- ou trans-fosforilam resíduos de tirosina citoplasmática específicos para transmitir um sinal intracelular que, em última análise, regula a transcrição nuclear de efetores de fatores. A disrupção da via FGFR1 deve afetar a proliferação de células tumorais, pois esta quinase revela-se ativada em muitos tipos de tumores, para além das células endoteliais em proliferação. A sobre-expressão e ativação do FGFR1 em vasculatura associada a tumores, sugeriu que estas moléculas desempenham um papel na angiogénese tumoral. 0 recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 tem uma elevada afinidade para com o fator de crescimento de fibroblastos acídico e/ou básico, bem como para com os ligandos do fator de crescimento de queratinócitos. 0 recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 também propaga os potentes efeitos osteogénicos dos FGF durante o crescimento e diferenciação de osteoblastos. Foi demonstrado que mutações no recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2, causadoras de alterações funcionais complexas, induzem uma ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), o que implica que a sinalização pelos FGFR desempenha um papel importante na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na sindrome de Apert (AP), caracterizada pela ossificação prematura das suturas cranianas, a maioria dos casos está associada a mutações pontuais que geram um ganho de função do recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Além disso, o rastreio de mutações em pacientes com craniossinostose sindrómica indica que várias mutações recorrentes do FGFR2 são responsáveis por formas graves de síndrome de Pfeiffer (Lajeunie et ai, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Tais mutações particulares do FGFR2 incluem as W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H e K641R no FGFR2. Várias anomalias graves a nível do desenvolvimento esquelético em humanos, incluindo as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, "cútis flácida" de Beare-Stevenson e Pfeiffer, estão associadas à ocorrência de mutações no recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2. A maioria dos, se não todos os, casos de síndrome de Pfeiffer (PS - Pfeiffer Syndrome) são também causados pela mutação "de novo" no gene do recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 (Meyers, et ai. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498; Plomp, et ai. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), tendo sido recentemente demonstrado que as mutações no recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 quebram uma das regras fundamentais que determinam a especificidade de ligandos. Nomeadamente, duas formas de junção mutantes, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade de se ligarem a, e serem ativadas por, ligandos do FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligandos conduz a sinalização aberrante e sugere que os fenótipos graves destas síndromes patológicas resultam da ativação dependente de ligandos ectópicos do recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 (Yu, et ai. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 14536-14541).

As aberrações genéticas da tirosinaquinase recetora FGFR3, tais como translocações cromossómicas ou mutações pontuais, resultam em recetores FGFR3 ectopicamente expressos ou desregulados e constitutivamente ativados. Tais anomalias estão associadas a um subconjunto de vários mielomas, aos carcinomas da bexiga, hepatocelular, epidermoide oral e cervical (Powers, C.J. (2000), et ai., Endocr. Rei. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. ai. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). Consequentemente, os inibidores do FGFR3 podem ser úteis no tratamento de vários mielomas e dos carcinomas da bexiga e cervical. O FGFR3 revela igualmente uma sobre-expressão no cancro da bexiga, em particular no cancro da bexiga invasivo. No carcinoma urotelial (UC - Urothelial Carcinoma), o FGFR3 revela-se frequentemente ativado por mutação (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). O aumento da expressão foi associado a mutação (85% dos tumores mutantes revelaram um elevado grau de expressão) , mas, por outro lado, 42% dos tumores sem mutação detetável revelaram sobre-expressão, incluindo muitos tumores músculo-invasivos.

Como tal, os compostos que inibem o FGFR podem proporcionar um meio de prevenir o crescimento, ou de induzir a apoptose, em tumores, em especial ao inibirem angiogénese. Por conseguinte, é previsível que os compostos sejam úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos, tais como cancros. Em especial, os tumores com mutantes ativadores das tirosinaquinases recetoras ou da sobrerregulação de tirosinaquinases recetoras, podem ser particularmente sensíveis a inibidores. Os pacientes com mutantes ativadores de alguma das isoformas das tirosinaquinases recetoras (RTK - Receptor Tyrosine Kinase) aqui abordadas, também poderão verificar ser particularmente benéfico o tratamento com inibidores da RTK. A sobre-expressão do FGFR4 foi associada a um fraco prognóstico nos carcinomas da próstata e da tiroide (Ezzat, S., et ai. (2002) The Journal of Clinical Investigation, 109, 1; Wang et ai. (2004) Clinical Cancer Research, 10).

Além disso, um polimorfismo germinal (Gly388Arg) está associado a uma maior incidência de cancros do pulmão, do cólon e da próstata (Wang et ai. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Para além disso, descobriu-se igualmente que uma forma truncada do FGFR4 (incluindo o domínio quinase) estava presente em 40% dos tumores pituitários, não se apresentando tal forma no tecido normal. Foi observada a sobre-expressão do FGFR4 em tumores hepáticos, do cólon e do pulmão (Desnoyers et ai. (2008) Oncogene, 27; Ho et ai. (2009) Journal of Hepatology, 50). Estes estudos descreveram que a utilização de um anticorpo antagonista visando a atividade da quinase FGFR4 ou do seu ligando FGF 19, inibiu a proliferação e induziu a apoptose em modelos de linhas de células. Ho et ai demonstraram que um terço dos pacientes com um polimorfismo comum no gene FGFR4 expressavam elevados níveis de ARNm, e que estes tumores estavam associados a altos níveis de secreção do marcador do carcinoma hepatocelular alfa-fetoproteína.

Um estudo recente demonstrou a existência de uma ligação entre a expressão do FGFR1 e a tumorigenicidade em carcinomas lobulares clássicos (CLC - Classic Lobular Carcinomas) . Os CLC representam 10 a 15% de todos os cancros da mama e, em geral, não têm as expressões p53 e Her2, mantendo simultaneamente a expressão do recetor do estrogénio. Foi demonstrada uma amplificação de genes de 8pl2-pll,2 em ~50% dos casos de CLC, tendo-se verificado que a mesma está associada a uma maior expressão do FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra o FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do recetor, revelaram que as linhas de células portadoras da referida amplificação eram particularmente sensíveis à inibição desta via de sinalização (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662. O rabdomiossarcoma (RMS), o sarcoma pediátrico dos tecidos moles mais comum, resulta, provavelmente, de proliferação e diferenciação anormais durante a miogénese do esquelética. O FGFR1 revela sobre-expressão nos tumores do rabdomiossarcoma primário e está associado à hipometilação de uma ilha 5' CpG e à expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4 (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038).

As condições fibróticas constituem um problema médico importante, resultando do depósito anormal ou excessivo de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistémica e artrite reumatoide, bem como durante o processo natural de cicatrização de feridas. Os mecanismos da fibrose patológica não são completamente compreendidos, mas pensa-se resultarem das ações de várias citocinas (incluindo os fator de necrose tumoral (TNF - Tumor Necrosis Factor), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF -Platelet Derived Growth Factor) e fator de transformação de crescimento beta. (THFD) envolvidas na proliferação de fibroblastos e do depósito de proteínas de matriz extracelular (incluindo colagénio e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e funcionamento dos tecidos e subsequente patologia. Vários estudos pré-clínicos demonstraram a sobrerregulação de fator de crescimento de fibroblastos em modelos pré-clínicos de fibrose pulmonar (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). O TGFD1 e o PDGF foram reportados como estando envolvidos no processo fibrogénico (revisão de Atamas & White, 2003) e trabalhos publicados posteriormente sugerem que o aumento dos FGF e consequente aumento na proliferação de fibroblastos podem constituir uma resposta a níveis elevados de TGFD1 (Khalil, et al., 2005) . A potencial relevância terapêutica desta via em condições fibróticas é sugerida pelo efeito clínico reportado da pirfenidona (Arata, et al., 2005) na fibrose pulmonar idiopática (IPF - Idiopathic Pulmonary Fibrosis) . A fibrose pulmonar idiopática (também designada por alveolite fibrosante criptogénica) é uma condição progressiva que envolve a cicatrização do pulmão. Gradualmente, os sacos alveolares dos pulmões são substituídos por tecido fibrótico, o qual se torna mais espesso, causando a perda irreversível da capacidade do tecido para transferir oxigénio para a corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem falta de ar, tosse seca crónica, fadiga, dor no tórax e perda de apetite, resultando numa rápida perda de peso. A condição é extremamente grave, com uma mortalidade de aproximadamente 50% ao fim de 5 anos.

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)

As doenças proliferativas crónicas são muitas vezes acompanhadas de angiogénese profunda, a qual pode contribuir para, ou manter, um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou conduzir à destruição de tecidos devido à proliferação invasiva de vasos sanguíneos. (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31; Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931) .

Geralmente, o termo "angiogénese" é utilizado para descrever o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos ou a substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularização. Trata-se de um processo fisiológico normal e necessário, através do qual a vasculatura é estabelecida no embrião. Regra geral, a angiogénese não ocorre na maioria dos tecidos adultos normais, constituindo exceções os locais associados à ovulação, menstruação e cicatrização de feridas. Contudo, muitas doenças caracterizam-se por angiogénese persistente e desregulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem a articulação e destroem a cartilagem (Colville-Nash and Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). Na diabetes (e em muitas doenças oculares diferentes) , novos vasos invadem a mácula, a retina ou outras estruturas oculares, podendo causar cegueira (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157) . O processo de aterosclerose foi associado à angiogénese (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Foi demonstrado que o crescimento e metástase de tumores são dependentes da angiogénese (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad., 66,181; Fidler and Ellis (1994), Cell, 79,185). O reconhecimento do envolvimento da angiogénese em doenças importantes tem sido acompanhado de investigação destinada a identificar e desenvolver inibidores da angiogénese. Estes inibidores são, geralmente, classificados em resposta a alvos específicos na cascata da angiogénese, tais como a ativação de células endoteliais por um sinal angiogénico, a síntese e libertação de enzimas de degradação, a migração de células endoteliais, a proliferação de células endoteliais e a formação de túbulos capilares. Por conseguinte, a angiogénese ocorre em muitas fases, estando em curso tentativas destinadas a descobrir e desenvolver compostos que atuem no sentido de bloquear a angiogénese nestas várias fases.

Existem publicações que ensinam que os inibidores da angiogénese, atuando através diferentes mecanismos, são benéficos em doenças como o cancro e a metástase (O'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), as doenças oculares (Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500), a artrite (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med., 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160, 178) e o hemangioma (Taraboletti, et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst., 87, 293).

As tirosinaquinases recetoras (RTK) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembrana consistem, caracteristicamente, num domínio de ligação ao ligando extracelular, ligado através de um segmento na membrana plasmática a um domínio tirosinaquinase intracelular. A ligação do ligando ao recetor resulta na estimulação da atividade da tirosinaquinase associada ao recetor, que conduz à fosforilação de resíduos de tirosina quer no recetor, quer em outras proteínas intracelulares, originando uma variedade de respostas celulares. Até à data, foram identificadas, pelo menos, dezanove subfamílias de RTK distintas, definidas por homologia na sequência de aminoácidos. 0 fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipéptido, é mitogénico para as células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogénicas in vivo. 0 VEGF também foi associado a uma angiogénese inadequada (Pinedo, H.M., et ai. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). Os VEGFR são proteínas tirosinaquinases (PTK) . As PTK catalizam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos em proteínas envolvidas em funções celulares, regulando assim o crescimento, sobrevivência e diferenciação celular. (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.I, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin. Immunol., 8(3), 394-401) .

Três recetores PTK para o VEGF foram identificados: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes recetores estão envolvidos na angiogénese e participam na transdução do sinal (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).

De particular interesse é o VEGFR-2, que é um recetor transmembranar de PTK expresso principalmente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 por VEGF é um passo crítico na via de transdução de sinal que inicia a angiogénese tumoral. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para células tumorais e também pode ser regulada positivamente em resposta a certos estímulos. Um desses estímulos é a hipoxia, onde a expressão do VEGF é regulada positivamente em ambos os tumores e tecidos do hospedeiro associados. O ligante VEGF ativa o VEGFR-2 por ligação com o seu local de ligação de VEGF extracelular.

Isto leva a dimerização do recetor e auto-fosforilação de VEGFRs de resíduos tirosina no domínio intracelular da quinase de VEGFR- 2. 0 domínio quinase opera para transferir um fosfato do ATP para os resíduos de tirosina, proporcionando assim sítios de ligação para proteínas de sinalização a jusante de VEGFR-2 levando em última análise à iniciação da angiogénese (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10). A inibição no local de ligação do domínio quinase de VEGFR-2 bloquearia a fosforilação de resíduos de tirosina e serve para interromper a iniciação da angiogénese. A angiogénese é um processo fisiológico da formação de novos vasos sanguíneos mediada por várias citocinas chamadas fatores angiogénicos. Embora o seu potencial papel patofisiológico em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais de 3 décadas, o aumento da angiogénese no tratamento da leucemia linfocítica crónica (CLL) e outras doenças hematológicas malignas tem sido reconhecido mais recentemente. Um aumento do nível de angiogénese foi documentado por diversos métodos experimentais, tanto em nódulos na medula óssea como linfáticos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogénese na patofisiologia da doença continue a ser totalmente elucidado, dados experimentais sugerem que vários fatores angiogénicos desempenham um papel na progressão da doença. Marcadores biológicos de angiogénese também demonstraram ser de relevância prognóstica em CLL. Isto indica que os inibidores de VEGFR podem também ser benéficos para pacientes com leucemia, tais como CLL.

Para que uma massa de tumor ultrapasse uma dimensão crítica, tal deve desenvolver uma vasculatura associada. Tem sido proposto que a segmentação de uma vasculatura do tumor iria limitar a expansão do tumor e poderia ser uma terapia do cancro útil. As observações do crescimento tumoral indicaram que as pequenas massas tumorais podem persistir no tecido sem qualquer vasculatura específica de tumor. A paragem do crescimento de tumores não-vascularizados tem sido atribuída aos efeitos de hipóxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores anti-angiogénicos e pró-angiogénicos foi identificada e levou ao conceito de "comutação angiogénica", um processo em que a interrupção da taxa normal de estímulos angiogénicos e inibidores numa massa tumoral permite vascularização autónoma. A comutação angiogénica parece ser regida pelas mesmas alterações genéticas que levam à conversão maligna: a ativação de oncogenes e perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da angiogénese. Em primeiro lugar entre estes estão o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) , e angiogenina. Proteínas, tais como trombospondina (Tsp-1, angiostatina, e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogénese.

A inibição de VEGFR2, mas não VEGFR1 desestrutura a comutação angiogénica, angiogénese persistente, e crescimento inicial do tumor num modelo de ratinho. Nos tumores em estágio final, a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, quando os tumores recresceram durante o tratamento após um período inicial de supressão de crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogénese tumoral, independente de VEGF e associada com a indução mediada por hipoxia de outros fatores pró-angiogénicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais pró-angiogénicos estão funcionalmente implicados na revascularização e reincidência de tumores em fase de evasão, visto que o bloqueio de FGF prejudica a progressão em face da inibição de VEGF. A inibição de VEGFR2, mas não VEGFR1 marcadamente interrompe a comutação angiogénica, a angiogénese persistente e o crescimento do tumor inicial. Nos tumores em estágio final, a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, quando os tumores recresceram durante o tratamento num período inicial de supressão de crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogénese tumoral, independente de VEGF e associada com a indução mediada por hipoxia de outros fatores pró-angiogénicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais pró-angiogénicos estão funcionalmente implicados na revascularização e reincidência de tumores em fase de evasão, visto que o bloqueio de FGF prejudica a progressão em face da inibição de VEGF.

Um adenovirus FGF-trap foi já relatado como ligando e bloqueando vários ligantes da família do FGF, incluindo FGF1, FGF3, FGF7, e FGF10, inibindo assim de forma eficaz a angiogénese in vitro e in vivo. Com efeito, adicionar ο tratamento de FGF-trap na fase de recrescimento de um modelo de ratinho produziu uma redução significativa no crescimento do tumor em comparação com o anti-VEGFR2 sozinho. Esta diminuição na carga tumoral foi acompanhada por uma diminuição na angiogénese que foi observada como uma diminuição da densidade de vasos intratumorais.

Batchelor et al. (Batchelor et al. , 2007, Cancer Cell, 11(1), 83-95) fornecem evidência para a normalização dos vasos sanguíneos de glioblastoma em doentes tratados com um inibidor da tirosina-quinase do recetor de pan-VEGF, AZD2171, num estudo de fase 2. A base racional para o uso de AZD2171 foi parcialmente baseada em resultados que mostram uma diminuição na perfusão e densidade de vasos num modelo in vivo de cancro da mama (Miller et al. , 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281-288) . Além disso, no uso de um modelo de glioma ortotópico, já tinha sido anteriormente identificado a janela de tempo ideal para entregar o anticorpo anti-VEGFR2 para atingir um efeito sinérgico com a radiação. Durante a janela de normalização, houve melhoria na oxigenação, aumento da cobertura de pericitos, e supra-regulação de angiopoietina-1 conduzindo a um decréscimo na pressão intersticial e permeabilidade dentro do tumor (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553-563). A janela de normalização pode ser quantificada usando imagens de ressonância magnética (MRI), utilizando eco de gradiente MRI, rotação de eco, e realce de contraste para medir o volume sanguíneo, tamanho relativo de vasos, e permeabilidade vascular.

Os autores demonstraram que a progressão do tratamento com AZD2171 foi associada com um aumento em CECs, SDF1, e FGF2, enquanto que a progressão após interrupções drogas se correlacionava com aumentos de células progenitoras circulantes (CPCs) e níveis de FGF2 no plasma. O aumento nos níveis plasmáticos de SDF1 e FGF2 correlacionaram-se com as medições de MRI, demonstraram um aumento na densidade relativa de vasos e tamanho. Assim, a determinação de MRI de normalização de vasos em combinação com biomarcadores circulantes proporciona um meio eficaz

para avaliar a resposta a agentes anti-angiogénicos. PDGFR

Um tumor maligno é o produto de proliferação celular descontrolada. 0 crescimento celular é controlado por um delicado equilíbrio entre os fatores de inibição de crescimento e de promoção do crescimento. No tecido normal, a produção e a atividade destes fatores resulta em células diferenciadas que crescem de um modo controlado e regulado, que mantém a integridade e funcionamento normal do órgão. A célula maligna fugiu a esse controlo; o equilíbrio natural é perturbado (através de uma variedade de mecanismos) e ocorre um crescimento celular aberrante não regulado. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento do tumor é o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento peptídicos que sinalizam através de recetores de tirosina-quinase de superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares incluindo o crescimento, proliferação e diferenciação. A expressão de PDGF foi demonstrada num certo número de diferentes tumores sólidos, incluindo glioblastomas e carcinomas da próstata. 0 inibidor de tirosina quinase imatinib mesilato, que tem o nome químico metassulfonato de 4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-ilpiridinil]amino]-fenil]benzamida, bloqueia a atividade da oncoproteína Bcr-Abl e o recetor de superfície celular de tirosina-quinase c-kit, e, como tal, está aprovado para o tratamento de leucemia mieloide crónica e tumores do estroma gastrointestinal. 0 mesilato Imatinib é também um potente inibidor da PDGFR quinase e está atualmente a ser avaliado para o tratamento de leucemia mielomonocítica crónica e glioblastoma multiforme, com base em evidências nestas doenças de ativação de mutações em PDGFR. Além disso, o sorafenib (BAY 43-9006), que tem a designação química 4-(4-(3-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)ureido)fenoxi)-N2-metilpiridine-2-carboxamida, tem como alvo tanto a via de sinalização Raf para inibir a proliferação das células, como as cascatas de sinalização do VEGFR/PDGFR para inibir a angiogénese tumoral. O sorafenib está a ser investigado para o tratamento de um certo número de cancros, incluindo o cancro do rim e do fígado.

Existem condições que são dependentes da ativação do PDGFR, tais como o síndrome hipereosinofilia. A ativação de PDGFR também está associada com outras doenças malignas, que incluem leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Numa outra desordem, o dermatofibrossarcoma protuberante, um tumor da pele infiltrante, uma translocação recíproca que implica o gene que codifica o ligante PDGF-B resulta na secreção constitutiva do ligante quimérico e ativação do recetor. O Imatinib, que é um conhecido inibidor do PDGFR, tem atividade contra todas as três doenças.

Vantagens de vim inibidor seletivo O desenvolvimento de inibidores de quinase FGFR com um perfil de seletividade diferenciada proporciona uma nova oportunidade para utilizar esses agentes orientados em subgrupos de pacientes cuja doença é impulsionada por desregulação de FGFR. Os compostos que exibem reduzida ação inibidora sobre quinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade de ter um efeito secundário diferenciado ou perfil de toxicidade e, como tal, permitem um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta estão associados com toxicidade, tais como a hipertensão ou edema respetivamente. No caso de inibidores de VEGFR2, este efeito hipertensivo é frequentemente limitante em termos de dose, pode ser contraindicado em determinados grupos de doentes e requer uma gestão clinica.

Atividade Biológica e Usos Terapêuticos

Os compostos da invenção, e seus subgrupos, têm o recetor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) a inibir ou modular a atividade e / ou recetor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR) a inibir ou modular a atividade e / ou recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) a inibir ou modular a atividade, e os quais serão úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições aqui descritas. Além disso, os compostos da invenção, e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas por quinases. As referências a prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição tal como o cancro incluem dentro do seu âmbito o alivio ou redução da incidência de cancro.

Tal como aqui utilizado, o termo "modulação", como aplicado à atividade de uma quinase, destina-se a definir uma alteração no nivel de atividade biológica da proteína quinase. Assim, a modulação engloba alterações físicas que afetam um aumento ou decréscimo na atividade da proteína quinase relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como "inibição". A modulação pode surgir direta ou indiretamente, e pode ser mediada através de qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, incluindo, por exemplo ao nível de expressão do gene (incluindo por exemplo a transcrição, tradução e / ou modificação pós-tradução), no nível de expressão de genes que codificam elementos reguladores que atuam, direta ou indiretamente, sobre os níveis de atividade de quinase. Assim, modulação pode implicar expressão elevada/suprimida ou sobre- ou subexpressão de uma quinase, incluindo amplificação de genes (isto é, várias cópias de genes) e/ou expressão aumentada ou reduzida mediante um efeito de transcrição, bem como hiper- (ou hipo)atividade e (des)ativação da(s) proteína(s) quinase(s), incluindo (des)ativação por mutação (ões) . Os termos "modulado(a)", "modulando" e "modular" devem ser interpretados em conformidade.

Tal como aqui utilizado, o termo "mediado", como utilizado, por exemplo, em conjunto com uma quinase como aqui descrito (e aplicado, por exemplo, a vários processos psicológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) destina-se a funcionar limitativamente de modo a que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções aos quais o termo é aplicado, sejam aqueles em que a quinase desempenha uma função biológica. Nos casos em que o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, a função biológica desempenhada por uma quinase pode ser direta ou indireta e pode ser necessária e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou respetiva etiologia ou progressão). Assim, a atividade da quinase (e, em particular, níveis aberrantes de atividade da quinase, como sobre-expressão da quinase) não necessitam necessariamente de ser a causa da doença, estado ou condição. Ao invés, considera-se que as doenças, estados ou condições mediados por quinases incluem os que apresentam etiologias multifatoriais e progressões complexas, nas quais a quinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Nos casos em que o termo é aplicado a tratamento, profilaxia ou intervenção, a função desempenhada por uma quinase pode ser direta ou indireta e pode ser necessária e/ou suficiente para a atuação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, uma doença, estado ou condição mediado por uma quinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer fármaco ou tratamento oncológico em particular.

Assim, por exemplo, prevê-se que os compostos da invenção serão úteis para aliviar ou reduzir a incidência de cancro.

Mais particularmente, os compostos das fórmulas (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4, e em particular FGFRs selecionadas a partir de FGFR1, FGFR2 e FGFR3.

Os compostos preferidos são compostos que inibem uma ou mais FGFRs selecionadas a partir de FGFR1, FGFR2 eFGFR3, e também FGFR4. Os compostos preferidos da invenção são os que têm valores de IC50 inferiores a 0,1 μΜ.

Os compostos da invenção também têm atividade contra VEGFR.

Os compostos da invenção também têm atividade contra PDGFR quinases. Em particular, os compostos são inibidores de PDGFR e, por exemplo, inibem PDGFR S e/ou PDGFR B.

Além disso, muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para FGFR 1, 2 e / ou 3-quinase, e/ou FGFR4 em relação a VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma forma de realização preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade sobre VEGFR2. Por exemplo, muitos compostos da invenção têm valores de IC50 contra FGFR1, 2 e / ou 3 e / ou FGFR4 que estão entre um décimo e um centésimo do IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e / ou PDGFR B. Em particular os compostos preferidos da invenção têm pelo menos 10 vezes mais atividade contra, ou inibição de FGFR, em particular, FGFR1, FGFR2, FGFR3 e / ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente, os compostos da invenção têm pelo menos 100 vezes mais atividade contra, ou inibição de FGFR, em particular, FGFR1, FGFR2, FGFR3 e / ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado utilizando os métodos aqui descritos.

Como consequência da sua atividade na modulação ou inibição de FGFR, VEGFR e / ou quinases PDGFR, os compostos serão úteis no fornecimento de um meio de prevenir o crescimento ou indução de apoptose de neoplasias, particularmente através da inibição da angiogénese. Por conseguinte, é previsível que os compostos sejam úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos, tais como cancros. Além disso, os compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de doenças em que há um distúrbio da proliferação, apoptose, ou diferenciação.

Em particular, os tumores com mutantes de ativação de VEGFR ou regulação positiva de VEGFR e os doentes com níveis elevados de lactato desidrogenase no soro podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas de RTKs específicas aqui discutidas podem também beneficiar do tratamento com os compostos da invenção. Por exemplo, a superexpressão de VEGFR em células de leucemia aguda em que o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Além disso, tumores particulares com mutantes de ativação ou a regulação positiva ou sobre-expressão de qualquer uma das isoformas de FGFR como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4, podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção e, portanto, como aqui discutido, os pacientes com tais tumores particulares podem também beneficiar do tratamento com os compostos da invenção. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado ou dirigido a uma forma mutante de uma das tirosina-quinases recetoras, tal como aqui discutido. 0 diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado utilizando técnicas conhecidas de um perito na arte e tal como aqui descritas, tais como RTPCR e FISH.

Exemplos de cancros que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, da mama, do cólon (por exemplo carcinomas colorretais, tais como o adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rins, epiderme, fígado, pulmão, por exemplo adenocarcinoma, o cancro do pulmão de células pequenas e carcinomas do pulmão de células não pequenas, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino, estômago, colo do útero, endométrio, tiroide, próstata, ou da pele, como por exemplo o carcinoma de células escamosas; um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas e crónicas, síndroma mieloproliferativo, síndroma mielodisplásico, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; cancro folicular da tiroide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo fibrossarcoma ou habdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoacantoma; cancro folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.

Certos cancros são resistentes ao tratamento com fármacos particulares. Isto pode ser devido ao tipo de tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, as referências ao mieloma múltiplo incluem o mieloma múltiplo sensível a bortezomib ou mieloma múltiplo refratário. Da mesma forma, as referências a leucemia mieloide crónica incluem leucemia mieloide crónica sensível a imitanib e leucemia mieloide crónica refratária. A leucemia mieloide crónica é também conhecida como leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica ou CML. Da mesma forma, a leucemia mieloide aguda, é também chamada de leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação celular anormal se pré-malignas ou estáveis, tal como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPDs") são um grupo de doenças da medula óssea em células que são produzidas em excesso. Elas estão relacionadas com, e podem evoluir para, sindrome mielodisplásica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária.

Assim, nas composições farmacêuticas, utilizações ou métodos da presente invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreende o crescimento anormal de células, a doença ou condição que compreende o crescimento anormal de células, numa forma de realização é um cancro.

Outras doenças linfoproliferativas de células T incluem as derivadas de células assassinas naturais. 0 termo linfoma de células B inclui linfoma difuso de células B grandes.

Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para o cancro gastrointestinal (também conhecido como gástrico) por exemplo, cancro tumores do estroma gastrointestinal. 0 cancro gastrointestinal refere-se a condições malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esófago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos, e ânus.

Um outro exemplo de um tumor de origem mesenquimal é sarcoma de Ewing.

Os subconjuntos particulares de cancros incluem mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga, cervical, da próstata e da tiroide, cancros do pulmão, da mama, e cancros do cólon.

Um outro subgrupo de cancros inclui mieloma múltiplo, bexiga, hepatocelular, carcinoma de células escamosas oral e carcinomas do colo do útero. É ainda previsto que o composto da invenção tendo em FGFR, tais como atividade inibidora de FGFR1, será particularmente útil no tratamento ou prevenção de cancro da mama, em particular, carcinomas lobulares clássico (CLC) .

Uma vez que os compostos da invenção têm atividade FGFR4 eles irão também ser úteis no tratamento de cancros da próstata ou da pituitária.

Em particular, os compostos da invenção tais como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento do mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, cancro do endométrio, cancro da próstata, cancro da bexiga, cancro do pulmão, cancro do ovário, cancro da mama, cancro gástrico, cancro colorretal, e carcinoma de células escamosas orais.

Mais subconjuntos de cancro são o mieloma múltiplo, o cancro do endométrio, cancro de bexiga, cancro de colo uterino, cancro de próstata, cancro de pulmão, cancro de mama, cancro colorretal e carcinomas da tiroide.

Em particular, os compostos da invenção são no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação de t (4; 14) ou que sobre-expressam FGFR3), cancro da próstata (hormona de carcinomas de próstata refratários), cancro do endométrio (em particular tumores do endométrio com mutações ativadoras em FGFR2) e cancro de mama (em especial o cancro de mama lobular).

Em particular, os compostos são úteis para o tratamento de carcinomas lobulares, tais como CLC (carcinoma lobular clássico).

Uma vez que os compostos têm atividade contra FGFR3, eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e bexiga.

Em particular, os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo a translocação t (4; 14).

Uma vez que os compostos têm atividade contra FGFR2, eles serão úteis no tratamento de cancro do endométrio, do ovário, gástrico e colorretal. FGFR2 também é sobre-expresso no cancro epitelial do ovário, por conseguinte, os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento do cancro do ovário, tais como o cancro no ovário epitelial.

Os compostos da invenção podem também ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com o inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (por exemplo, Avastin).

Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Inibidores da VEGFR2 e anticorpos são utilizados no tratamento da tiroide e carcinoma de células renais, por conseguinte, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tiroide resistentes a VEGFR2 e de células renais .

Os cancros podem ser cancros que são sensíveis a inibição de qualquer um ou mais selecionados de FGFR FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais selecionado a partir de FGFR FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.

Independentemente de ser, ou não, um cancro particular sensível à inibição da sinalização de FGFR, VEGFR ou PDGFR, este pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento celular, tal como estabelecido nos exemplos abaixo, ou por um método consagrado na secção intitulada "Métodos de Diagnóstico". É ainda previsto que os compostos da invenção, e em particular os compostos que têm atividade inibidora de FGFR, VEGFR ou PDGFR, serão particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cancros de um tipo associado com ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, VEGFR ou PDGFR, por exemplo, os cancros referidos no presente contexto na secção introdutória deste pedido.

Verificou-se que alguns inibidores de FGFR podem ser usado em combinação com outros agentes anticancerígenos. Por exemplo, pode ser vantajoso combinar um inibidor que induza a apoptose com outro agente que atua através de um mecanismo diferente para regular o crescimento das células tratando assim duas das características do desenvolvimento do cancro. Exemplos de tais combinações são definidos a seguir. É também previsto que os compostos da invenção serão úteis no tratamento de outras condições resultantes de distúrbios na proliferação tais como diabetes mellitus do tipo II ou não-insulino-dependente, doenças autoimunes, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença do neurónio motor, paralisia supranuclear progressiva, degeneração córtico-basal e doença de Pick, por exemplo, doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.

Um subgrupo de estados de doença e condições em que se prevê que os compostos da invenção serão úteis consiste em doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de feridas.

Os FGFR, VEGFR e PDGFR são também conhecidos por desempenharem um papel na apoptose, angiogénese, proliferação, diferenciação e transcrição, e por isso os compostos da invenção poderiam também ser úteis no tratamento das seguintes doenças, que não o cancro; doenças inflamatórias crónicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus autoimune, reações de hipersensibilidade com eczema, asma, COPD, rinite e doenças do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; doenças neurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásicos, lesão isquémica associada a enfarte do miocárdio, lesão de acidente vascular cerebral e reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crónica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema musculoesquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite aspirino-sensível, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor associada ao cancro.

Além disso, as mutações de FGFR2 estão associadas a várias anomalias graves no desenvolvimento do esqueleto humano e, assim, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esquelético humano, incluindo ossificação anormal das suturas cranianas (craniossisnostose), síndrome de Apert (AP); Síndrome de Crouzon, Síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate e síndrome de Pfeiffer. É ainda previsto que o composto da invenção, possuindo atividade inibidora de FGFR, tal como de FGFR2 ou FGFR3, será particularmente útil no tratamento ou prevenção de doenças ósseas. Doenças ósseas particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica). É ainda previsto que o composto da invenção, possuindo atividade inibidora de FGFR tais como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, será particularmente útil no tratamento ou prevenção de patologias nas quais a fibrose progressiva é um sintoma. As condições fibróticas em que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento incluem doenças apresentando deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso, por exemplo, na cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistémica, artrite reumatoide, bem como o processo natural de cicatrização de feridas. Em particular, os compostos da invenção podem também ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar, em particular, na fibrose pulmonar idiopática. A sobre-expressão e ativação de FGFR e VEGFR na vasculatura associada a tumores também sugeriu um papel para os compostos da invenção em prevenir e impedir a iniciação da angiogénese tumoral. Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento do cancro, metástase, leucemia, tais como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade, em particular, forma húmida da degenerescência macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquémicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e a retinopatia diabética, artrite reumatoide e hemangioma.

Uma vez que os compostos da invenção inibem PDGFR, eles também podem ser úteis no tratamento de um número de tipos de tumores e leucemia incluindo glioblastomas, tais como glioblastoma multiforme, carcinomas da próstata, tumores do estroma gastrointestinal, cancro do figado, cancro do rim, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocitica crónica (CMML), bem como sindrome hipereosinofilica, uma rara desordem proliferativa e hematológicas e dermatofibrossarcoma protuberans, um tumor de pele infiltrativa. A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida utilizando os ensaios estabelecidos nos exemplos abaixo e o nível de atividade apresentada por um dado composto pode ser definido em termos do valor de IC50. Os compostos preferidos da presente invenção são compostos que têm um valor de IC50 de menos do que 1 pm, mais preferivelmente menos de 0,1 pm. A invenção proporciona compostos que têm atividade inibidora ou moduladora de FGFR e que são úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições mediadas por FGFR quinases.

Numa forma de realização, proporciona-se um composto tal como aqui definido para utilização em terapia. Numa outra forma de realização, proporciona-se um composto tal como aqui definido para utilização na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por um FGFR quinase. Numa forma de realização, o estado de doença ou condição mediada por FGFR quinase é cancro.

Assim, por exemplo, prevê-se que os compostos da invenção serão úteis para aliviar ou reduzir a incidência de cancro. Assim, numa outra forma de realização, proporciona-se um composto tal como aqui definido para utilização na profilaxia ou tratamento de um cancro.

Em conformidade, num aspeto, a invenção proporciona a utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase, o composto tendo a fórmula (I) tal como aqui definida.

Numa forma de realização, é proporcionada a utilização de um composto tal como aqui definido, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição tal como aqui descrito.

Numa outra forma de realização, proporciona-se a utilização de um composto tal como aqui definido para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de cancro.

Desse modo, a presente descrição descreve, entre outros:

Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase, cujo método compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto da fórmula (I) como aqui definido.

Numa forma de realização, proporciona-se um método para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição tal como aqui descrito, cujo método compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto da fórmula (I) como aqui definido.

Numa outra forma de realização, proporciona-se um método para a profilaxia ou tratamento de cancro, cujo método compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto da fórmula (I) como aqui definido.

Um método para o alivio ou redução da incidência de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase, cujo método compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto da fórmula (I) como aqui definido.

Um método de inibição de uma FGFR quinase, método esse que compreende o contacto da quinase com um composto inibidor da quinase da fórmula (I), como aqui definido.

Um método de modulação de um processo celular (por exemplo, divisão celular), inibindo a atividade de uma FGFR quinase usando um composto da fórmula (I), como aqui definido.

Um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para utilização como um modulador de um processo celular (por exemplo, divisão celular), inibindo a atividade de uma quinase de FGFR.

Um composto de fórmula (I) tal como aqui definido para utilização como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. A utilização de um composto de fórmula (I), como aqui definido, para o fabrico de um medicamento para modular (por exemplo, inibir) a atividade de FGFR. A utilização de um composto de fórmula (I), como aqui definido no fabrico de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo, divisão celular), inibindo a atividade de uma FGFR quinase. A utilização de um composto da fórmula (I) tal como aqui definido para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizada pelo aumento da regulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). A utilização de um composto da fórmula (I) tal como aqui definida para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um cancro, o cancro sendo caracterizado pela sobre-regulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). A utilização de um composto da fórmula (I) tal como aqui definida para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de cancro num doente selecionado a partir de uma subpopulação possuindo aberrações genéticas de FGFR3 quinase. A utilização de um composto da fórmula (I) tal como aqui definida para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de cancro num paciente que tenha sido diagnosticado como fazendo parte de uma subpopulação possuindo aberrações genéticas de FGFR3 quinase.

Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizada pela sobre-regulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo a administração de um composto da fórmula (I) como aqui definido.

Um método para o alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição caracterizada pela sobre-regulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo a administração de um composto da fórmula (I) como aqui definido.

Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou para aliviar ou reduzir a incidência de) cancro num paciente sofrendo de, ou suspeito de sofrer de cancro; método esse que compreende (i) a sujeição de um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui aberrações genéticas do gene FGFR 3; e (ii) se o paciente não possuir a referida variante, em seguida administrar ao paciente um composto da fórmula (I) tal como aqui definida tendo atividade inibidora de FGFR3 quinase.

Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou para aliviar ou reduzir a incidência de) um estado de doença ou condição caracterizada pelo aumento da regulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método esse que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detetar uma caracteristica do marcador da super-regulação de uma FGFR quinase (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4)e (ii) se o teste de diagnóstico for indicativo de sobre-regulação de FGFR quinase, em seguida administrar ao paciente um composto da fórmula (I) tal como aqui definido que tem atividade inibidora de FGFR quinase.

Numa forma de realização, a doença mediada por FGFR quinase é uma doença relacionada com oncologia (por exemplo, cancro). Numa forma de realização, a doença mediada por FGFR quinases é uma doença não relacionada com oncologia (por exemplo, qualquer doença aqui divulgada excluindo o cancro). Numa forma de realização a doença mediada por FGFR quinases é uma condição aqui descrita. Numa forma de realização a doença mediada por FGFR quinases é uma condição óssea aqui descrita. Anomalias particulares no desenvolvimento do esqueleto humano, incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), sindrome de Apert (AP), sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome de Beare-Stevenson cutis gyrate, sindrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).

Quinases mutadas

Mutações de quinase resistentes a medicamentos podem resultar em populações de doentes tratados com inibidores de quinase. Estes ocorrem, em parte, em regiões da proteína que se ligam a ou interagem com o inibidor específico utilizado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor para se ligar a e inibir a quinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácidos que interagem com o inibidor ou são importantes para suportar a ligação do referido inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a um alvo quinase sem exigir a interação com o resíduo de aminoácido mutado não será provavelmente afetado pela mutação e continuará a ser um inibidor eficaz da enzima (Carter et al (2005), PNAS, 102 (31) , 11011-110116) .

Um estudo realizado em amostras de pacientes com cancro gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Serl67Pro no exão Ilia e uma mutação de recomposição 940-2A-G no exão IIIc. Estas mutações são idênticas às mutações da linha germinal de ativação que causam síndromas craniosinotose e foram observados em 13% dos tecidos de cancro gástrico primário estudados. Além disso, foram observadas mutações ativadoras em FGFR3 em 5% das amostras de pacientes testados e a sobre-expressão de FGFRs tem sido correlacionada com um prognóstico pobre neste grupo de doentes (Jang et. Al. (2001) Cancer Research 61 3541-3543).

Existem mutações que têm sido observadas em PDGFR em pacientes tratados com imatinib, em particular a mutação de T674I. A importância clínica destas mutações pode crescer consideravelmente, como até à data, parece representar o principal mecanismo de resistência a inibidores src/Abl em pacientes.

Além disso, existem translocações cromossómicas ou mutações pontuais que foram observadas em FGFR que dão origem a estados biológicos com ganho na função, sobre-expressos, ou constitutivamente ativos.

Os compostos da invenção, por conseguinte, encontrariam uma aplicação particular em relação a cancros gue expressam um mutante alvo molecular tais como FGFR ou PDGFR incluindo PDGFR-beta e PDGFR-alfa, em particular, a mutação T674I de PDGFR. 0 diagnóstico de tumores com tais mutações poderia ser realizado utilizando técnicas conhecidas de um perito na arte e tal como agui descritas, tais como RTPCR e FISH.

Tem sido sugerido gue as mutações de um resíduo de treonina conservado no local de ligação do ATP de FGFR resultariam na resistência aos inibidores. 0 aminoácido valina 561 foi mutado para uma metionina em FGFR1 gue corresponde a mutações anteriormente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) gue demonstraram conferir resistência a inibidores seletivos. Dados de ensaio para FGFR1 V561 M mostraram gue esta mutação conferia resistência a um inibidor de tirosina guinase em comparação com o tipo selvagem.

Vantagens das composições da Invenção

Os compostos da fórmula (I) têm uma série de vantagens em relação aos compostos do estado da técnica.

Por exemplo, os compostos da fórmula (I) têm propriedades físico-químicas e ADMET vantajosas em relação aos compostos do estado da técnica.

Para além disso, os compostos podem ter seletividade melhorada, em particular em relação a VEGFR2 e Flt3. Os compostos podem também ter uma ligação reduzida a tubulina.

Formulações farmacêuticas

Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da invenção juntamente com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, excipientes, diluentes, agentes de enchimento, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais bem conhecidos dos peritos na arte e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.

Assim, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas, tal como definido acima, e os métodos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um composto ativo, como definido acima, juntamente com um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizantes, ou outros materiais, tal como aqui descrito. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", como usado neste documento, refere-se a compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do correto julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de um sujeito (por exemplo, um humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão beneficio/risco razoável. Cada agente de suporte, excipiente, etc, deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

As composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula (I) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.

Em conformidade, num outro aspeto, a invenção proporciona compostos da fórmula (I) e subgrupos da mesma, como aqui definidos, sob a forma de composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parentérica, tópica, oftálmica, intranasal, ótica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Quando as composições se destinam a administração parentérica, podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para libertação direta num órgão ou tecido alvo por infusão, injeção ou outros meios de entrega. A entrega pode ser feita por injeção de bólus, infusão de curto prazo ou infusão de longo prazo e pode ser através de entrega passiva ou através da utilização de uma bomba de infusão adequada.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções para injeção estéril aquosas e não-aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, co-solventes, misturas de solventes orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentes emulsionantes (para a formação e estabilização de formulações de emulsões), componentes de lipossomas para formar lipossomas, polímeros gelificáveis para formar géis poliméricos, protetores de liofilização e combinações de agentes para, inter alia, a estabilização do ingrediente ativo numa forma solúvel e tornar a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido. As formulações farmacêuticas para administração parentérica também podem assumir a forma de suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes (R. G. Strickly (2004), Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2), p 201-230).

Os lipossomas são vesículas esféricas fechadas compostas por membranas lipidicas de duas camadas exteriores e um núcleo interno aquoso e com um diâmetro total de <100 pm. Dependendo do nível de hidrofobicidade, os fármacos moderadamente hidrofóbicos podem ser solubilizados por lipossomas, se o fármaco se tornar encapsulado ou intercalado dentro do lipossoma. Os fármacos hidrofóbicos podem também ser solubilizados por lipossomas, se a molécula do fármaco se tornar uma parte integrante da membrana lipídica de duas camadas, e, neste caso, o fármaco hidrofóbico é dissolvido na porção lipídica da bicamada lipídica.

As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do agente de suporte líquido estéril, por exemplo água para injetáveis, imediatamente antes da utilização. A formulação farmacêutica pode ser preparada por liofilização de um composto da Fórmula (I) ou subgrupos do mesmo. A liofilização refere-se ao processo de secagem por congelação de uma composição. A secagem por congelação e liofilização são, portanto, utilizadas aqui como sinónimos.

As soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

As composições farmacêuticas da presente invenção para injeção parentérica podem também compreender soluções aquosas ou não-aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis imediatamente antes da utilização. Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados, diluentes, solventes ou veículos incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), carboximetilcelulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como o azeite) , e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso das dispersões, e pelo uso de tensioativos.

As composições da presente invenção podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e outros semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

Numa forma de realização preferida da invenção, a composição farmacêutica está numa forma adequada para administração i.v. , por exemplo, por injeção ou infusão. Para administração intravenosa, a solução pode ser doseada tal como está, ou pode ser injetada num saco de infusão (contendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como 0,9% de solução salina ou 5% de dextrose), antes da administração.

Noutra forma de realização preferida, a composição farmacêutica está numa forma apropriada para administração subcutânea (sc).

As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, comprimidos ovais, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, bolachas ou emplastros e adesivos bucais.

Assim, as composições para comprimidos podem conter uma dose unitária do composto ativo em conjunto com um diluente ou veículo inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não açúcar tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou seu derivado tal como metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, e amidos tais como amido de milho. Os comprimidos podem também conter ingredientes tais como agentes de ligação padrão e de granulação tais como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados dilatáveis tais como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT) , agentes tamponantes (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato), e agentes efervescentes tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não necessitam de ser discutidos em detalhe aqui.

As formulações de cápsulas podem ser da variedade de gelatina mole ou de gelatina dura, e podem conter o componente ativo no estado sólido, semissólido, ou líquido. As cápsulas de gelatina podem ser formadas a partir de gelatina animal ou sintética ou um equivalente vegetal deles derivado.

As formas de dosagem sólidas (por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc) podem ser revestidas ou não-revestidas, mas têm tipicamente um revestimento, por exemplo, um revestimento de película de proteção (por exemplo, uma cera ou verniz) ou um revestimento de libertação controlada. 0 revestimento (por exemplo, um tipo de polímero Eudragit™) pode ser concebido para libertar o componente ativo num local desejado dentro do trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de modo a se degradar sob certas condições de pH no trato gastrointestinal, desse modo libertando seletivamente o composto no estômago ou no duodeno ou íleo.

Em vez de, ou além de, um revestimento, o fármaco pode ser apresentado numa matriz sólida compreendendo um agente de controlo da libertação, por exemplo, um agente de retardamento de libertação, que pode ser adaptado para libertar o composto seletivamente sob condições de acidez ou alcalinidade variada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material de matriz ou do revestimento de retardamento de libertação pode ter a forma de um polímero erodível (por exemplo, um polímero de anidrido maleico), que é substancialmente continuamente erodido à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. Como outra alternativa, o composto ativo pode ser formulado num sistema de entrega que proporciona um controlo osmótico da libertação do composto. A libertação osmótica e outras formulações de libertação retardada ou sustentada podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos na arte.

As composições farmacêuticas compreendem aproximadamente de 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% do ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drageias, comprimidos ou cápsulas.

As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejado, granulando uma mistura resultante, e processando a mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em comprimidos, núcleos de drageias ou cápsulas. É também possível serem incorporadas em suportes plásticos que permitam que os ingredientes ativos se difundam ou sejam libertados em quantidades medidas.

Os compostos da invenção também podem ser formulados na forma de dispersões sólidas. As dispersões sólidas são fases dispersas extremamente finas homogéneas de dois ou mais sólidos. As soluções sólidas (sistemas molecularmente dispersos), um tipo de dispersão sólida, são bem conhecidas para uso em tecnologia farmacêutica (ver (Chiou e Riegelman (1971), J. Pharm. Sei., 60, 1281-1300) e são úteis para aumentar a taxa de dissolução e aumentar a biodisponibilidade de fármacos fracamente solúveis em água. A presente invenção também proporciona formas de dosagem sólida, compreendendo a solução sólida descrita acima. As formas de dosagem sólida incluem comprimidos, cápsulas e comprimidos mastigáveis. Os excipientes conhecidos podem ser misturados com a solução sólida para proporcionar a forma de dosagem desejada. Por exemplo, uma cápsula pode conter a solução sólida misturadas com (a) um desintegrante e um lubrificante ou (b) um desintegrante, um lubrificante e um tensioativo. Um comprimido pode conter a solução sólida misturada com pelo menos um desintegrante, um lubrificante, um tensioativo, e um agente de deslizamento. O comprimido mastigável pode conter a solução sólida misturada com um agente espessante, um lubrificante e, se desejado, um agente adoçante adicional (tal como um adoçante artificial), e sabores apropriados.

As formulações farmacêuticas podem apresentar-se a um paciente em "pacotes de paciente" contendo um curso total do tratamento numa única embalagem, usualmente um pacote de blister. Os pacotes de paciente têm uma vantagem sobre as prescrições tradicionais, em que um farmacêutico divide o fornecimento de um fármaco de um paciente de um fornecimento a granel, em que o paciente tem sempre acesso à bula contida no pacote de paciente, normalmente em falta nas prescrições de pacientes. A inclusão de uma bula demonstrou melhorar a adesão do paciente às instruções do médico.

As composições para utilização tópica incluem unguentos, cremes, sprays, adesivos, geles, gotas líquidas e inserções (por exemplo, inserções intraoculares). Tais composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.

Exemplos de formulações para administração retal ou intravaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados a partir de um material em forma moldável ou ceroso contendo o composto ativo.

As composições para administração por inalação podem assumir a forma de composições em pó inaláveis ou sprays líquidos ou em pó, e podem ser administradas na forma normalizada através de inaladores de pó ou dispositivos de pulverização de aerossóis. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó compreendem, tipicamente, o composto ativo em conjunto com um diluente sólido inerte, em pó, tal como a lactose.

Os compostos da fórmula (I) serão geralmente apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, irão tipicamente conter composto suficiente para proporcionar um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma até 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, a partir de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro desta gama, subgamas particulares de composto são 0,1 miligramas a 2 gramas de ingrediente ativo (mais habitualmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo, 0,1 miligramas a 2 miligramas de ingrediente ativo).

Para composições orais, uma forma de dosagem unitária podem conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo de 50 miligramas a 1 grama, por exemplo, 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo. O composto ativo vai ser administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) numa quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado. O perito terá o conhecimento necessário para selecionar as quantidades apropriadas de ingredientes para uso nas formulações. Por exemplo, os comprimidos e cápsulas contêm tipicamente 0-20% de desintegrantes, 0-5% de lubrificantes, 0-5% de auxiliares de fluxo e/ou 0-100% de agentes de enchimento/ou volume (dependendo da dose de fármaco). Eles também podem conter 0-10% de ligantes poliméricos, 0-5% de antioxidantes, 0-5% de Pigmentos. Os comprimidos de libertação lenta teriam, além disso, 0-100% de polímeros (dependendo da dose). Os filmes de revestimento do comprimido ou cápsula contêm, tipicamente, 0-10% de polímeros, 0-3% de pigmentos e/ou 0-2% de plastificantes.

As formulações parentéricas contêm tipicamente 0-20% de tampões, 0-50% de co-solventes e/ou 0-100% de água para injeção (WFI) (dependendo da dose e se secas por congelação). As formulações para depósitos intramusculares podem também conter 0-100% de óleos.

Exemplos de formulações farmacêuticas (i) Formulação de Comprimidos

Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (I) é preparada por mistura de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e por compressão para formar um comprimido de forma conhecida. (ii) Formulação de Cápsulas

Uma formulação de cápsulas é preparada por mistura de 100 mg de um composto da fórmula (I) com 100 mg de lactose e enchimento da mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opacas normalizadas.

(iii) Formulação Injetável I

Uma composição parentérica para administração por injeção pode ser preparada por dissolução de um composto da fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) em água, contendo 10% de propileno glicol para dar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é então esterilizada por filtração, enchida numa ampola e selada.

(iv) Formulação Injetável II

Uma composição parentérica para injeção é preparada por dissolução em água de um composto de fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) (2 mg/mL) e manitol (50 mg/mL), filtração estéril da solução e enchimento em frascos ou ampolas seláveis de 1 mL.

(v) Formulação Injetável III A formulação para administração i.v. através de injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto da fórmula (VI) (por exemplo, na forma de sal) em água a 20 mg/mL. O frasco é então selado e esterilizado por autoclivagem.

(vi) Formulação Injetável IV A formulação para administração i.v. através de injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto da fórmula (I) (por exemplo, na forma de sal) em água contendo um tampão (por exemplo, 0,2M de acetato a um pH de 4,6) a 20mg/mL. O frasco é então selado e esterilizado por autoclivagem. (vii) Formulação de injeção subcutânea

Uma composição para administração subcutânea é preparada por mistura de um composto da fórmula (I) com óleo de milho de grau farmacêutico para se obter uma concentração de 5 mg / mL. A composição é esterilizada e enchida num recipiente apropriado. (viii) Formulação Liofilizada

As alíquotas do composto formulado da fórmula (I) são colocadas em frascos de 50 mL e são liofilizadas. Durante a liofilização, as composições são congeladas utilizando um protocolo de congelação de um só passo em (-45 °C) . A temperatura é elevada para -10 °C para recozimento e, em seguida reduzida para o congelamento a -45 °C, seguindo-se a secagem primária a +25 °C durante cerca de 3400 minutos, seguido por uma secagem secundária com passos de aumento da temperatura para 50 °C. A pressão durante a secagem primária e secundária é de 80 millitor. Métodos de Tratamento

Prevê-se que os compostos da fórmula (I) e subgrupos, tal como definidos no presente documento, serão úteis na profilaxia ou no tratamento de uma variedade de estados de doença ou condições mediados por FGFR. Exemplos de estados de doença e condições foram expostos anteriormente.

Os compostos são geralmente administrados a um paciente com necessidade de tal administração, por exemplo, um paciente humano ou animal, de preferência, um humano.

Os compostos serão tipicamente administrados em quantidades que são terapeuticamente ou profilaticamente úteis, e que são geralmente não-tóxicas.

No entanto, em certas situações (por exemplo, no caso de doenças potencialmente fatais), os benefícios da administração de um composto da fórmula (I) podem superar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos secundários, em cujo caso pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades que estejam associadas com um grau de toxicidade.

Os compostos podem ser administrados ao longo de um período prolongado para manter os efeitos terapêuticos benéficos, ou podem ser administrados por um período curto. Alternativamente, eles podem ser administrados de uma forma pulsátil ou contínua.

Uma dose diária típica de um composto de fórmula (I) pode estar na gama de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais tipicamente 5 nanogramas a 25 miligramas por quilograma de peso corporal, e mais geralmente de 10 nanogramas a 15 miligramas por quilograma (por exemplo, 10 nanogramas a 10 miligramas, e mais tipicamente 1 micrograma por quilograma a 20 miligramas por quilograma, por exemplo de 1 micrograma a 10 miligramas por quilograma) por quilograma de peso corporal, embora doses mais altas ou mais baixas possam ser administradas quando necessário. O composto da fórmula (I) pode ser administrado numa base diária ou numa base de repetição a cada 2 ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 10, ou 14, ou 21, ou 28 dias, por exemplo.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente num intervalo de doses, por exemplo 1 a 1500 mg, 2 a 800 mg, ou 5 a 500 mg, por exemplo, 2 a 200 mg ou de 10 a 1000 mg, exemplos particulares de doses incluindo 10 , 20 , 50 e 80 mg. O composto pode ser administrado uma vez ou mais do que uma vez por dia. O composto pode ser administrado de forma continua (ou seja tomado todos os dias sem pausa para a duração do regime de tratamento). Alternativamente, o composto pode ser administrado intermitentemente (isto é tomado continuamente durante um dado período, tal como uma semana, sendo em seguida descontinuado, durante um período tal como uma semana e sendo, em seguida, tomado continuamente durante um período adicional, tal como uma semana, e assim por diante ao longo da duração do regime de tratamento. Exemplos de regimes de tratamento envolvendo a administração intermitente incluem regimes em que a administração é feita em ciclos de uma semana sim, uma semana não; ou duas semanas sim, uma semana não; ou três semanas sim, uma semana não; ou duas semanas sim, duas semanas não; ou quatro semanas sim, duas semanas não; ou uma semana sim, três semanas não - para um ou mais ciclos, por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou mais ciclos.

Num esquema de dosagem particular, um paciente levará uma infusão de um composto da fórmula (I), por períodos de uma hora por dia, durante dez dias, em particular de até cinco dias, durante uma semana, e o tratamento é repetido com um intervalo desejado, tal como duas a quatro semanas, em particular, a cada três semanas.

Mais particularmente, um paciente pode receber uma infusão de um composto da fórmula (I), por períodos de uma hora por dia, durante 5 dias e o tratamento pode ser repetido a cada três semanas. Noutro esquema de dosagem particular, um doente recebe uma infusão ao longo de 30 minutos a 1 hora, seguido de infusões de manutenção de duração variável, por exemplo 1 a 5 horas, por exemplo, 3 horas.

Num esquema de dosagem ainda mais particular, um doente recebe uma infusão contínua durante um período de 12 horas a 5 dias, em particular uma infusão contínua de 24 horas a 72 horas.

Por fim, no entanto, a quantidade do composto administrado e o tipo de composição utilizado será proporcional à natureza da doença ou condição fisiológica a ser tratada e será à discrição do médico.

Os compostos, tal como aqui definidos podem ser administrados como o único agente terapêutico, ou podem ser administrados em terapia de combinação com um de mais outros compostos para o tratamento de um estado de doença particular, por exemplo, uma doença neoplásica, tal como o cancro, como aqui definido anteriormente. Exemplos de outros agentes terapêuticos ou de tratamentos, que podem ser administrados em conjunto (quer simultaneamente ou em intervalos de tempo diferentes) com os compostos da fórmula (I) incluem, mas não estão limitados a:

Inibidores da topoisomerase I Antimetabólitos

Agentes de orientação da Tubulina Ligante ADN e inibidores da topoisomerase II Agentes alquilantes Anticorpos Monoclonais.

Anti-Hormonais

Inibidores da Transdução de Sinal Inibidores de proteassoma Metil transferases de ADN Citocinas e retinoides Terapias orientadas para a cromatina Radioterapia e

Outros agentes terapêuticos ou profiláticos; por exemplo, agentes que reduzem ou aliviam alguns dos efeitos secundários associados à quimioterapia. Os exemplos particulares de tais agentes incluem agentes anti-eméticos e agentes que previnem ou diminuem a duração da neutropenia associada à quimioterapia e evitam complicações que surgem de um número reduzido de glóbulos vermelhos ou células brancas do sangue, por exemplo, a eritropoietina (EPO), o fator estimulante de colónias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e o fator de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSF). Também estão incluídos os agentes que inibem a reabsorção óssea, como agentes de bifosfonato, por exemplo, zoledronato, o pamidronato e o ibandronato, agentes que suprimem respostas inflamatórias (tais como a dexametasona, prednisona e prednisolona) e agentes utilizados para reduzir os níveis sanguíneos de hormona de crescimento e IGF-I, em doentes com acromegalia, tais como as formas sintéticas da hormona somatostatina do cérebro, que inclui acetato de octreotida, que é um octapeptídeo de ação prolongada com propriedades farmacológicas que imitam as da hormona somatostatina natural. Além disso estão incluídos agentes, tais como leucovorina, o qual é utilizado como um antídoto para fármacos que diminuem os níveis de ácido fólico, ácido folínico em si mesmo e agentes, tais como o acetato de megestrol, que podem ser utilizados para o tratamento de efeitos colaterais, incluindo edema e episódios tromboembólicos.

Cada um dos compostos apresentados nas combinações de acordo com a invenção pode ser administrado em esquemas de dosagem que variam individualmente e através de diferentes vias.

Quando o composto da fórmula (I) é administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos, (de preferência um ou dois, preferivelmente um) , os compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Quando administrados sequencialmente, eles podem ser administrados em intervalos espaçados (por exemplo, durante um período de 5-10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou mais horas de intervalo, ou períodos ainda mais longos separados quando necessário) , o regime de dosagem precisa de ser compatível com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em conjunto com tratamentos não quimioterapêuticos, tais como a radioterapia, a terapia fotodinâmica, a terapia de genes; cirurgia e dietas controladas.

Para a utilização em terapia de combinação com outro agente quimioterapêutico, o composto da fórmula (I) e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, formulados em conjunto numa forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Em alternativa, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamente e apresentados conjuntamente na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização.

Um perito na arte saberia, através do seu conhecimento geral comum, os regimes de dosagem e as terapias de combinação a usar. Métodos de Diagnóstico

Antes da administração de um composto da fórmula (I), um doente pode ser examinado para determinar se a doença ou condição a partir da qual o paciente está ou pode estar a sofrer é uma doença que seria suscetível de tratamento com um composto com atividade contra FGFR, VEGFR e/ou PDGFR.

Por exemplo, uma amostra biológica colhida de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como cancro, da qual o paciente está ou pode estar a sofrer é uma que seja caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão da proteína anormal o que leva à sobre-regulação dos níveis ou da atividade de FGFR, VEGFR e / ou PDGFR ou a sensibilização de uma via para atividade normal de FGFR, VEGFR e / ou PDGFR, ou a sobre-regulação dessas vias de sinalização do fator de crescimento, tais como os níveis de ligação do fator de crescimento ou a atividade do ligante do fator de crescimento ou à sobre-regulação de uma via bioquímica a jusante da ativação de FGFR, VEGFR e / ou ativação de PDGFR.

Exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR incluem a perda de, ou a inibição das vias apoptóticas, a sobre-regulação dos recetores ou ligantes, ou a presença de variantes mutantes dos recetores ou ligantes, por exemplo, variantes de PTK. Tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou sobre-regulação, em particular sobre-expressão de FGFRl, ou ganho de função de mutantes de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.

Por exemplo, mutações pontuais engendrando ganho-de-função em FGFR2 foram identificadas numa série de condições (Lemonnier, et ai. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Em particular, as mutações de ativação em FGFR2 foram identificadas em 10% dos tumores do endométrio (Pollock et ai, Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).

Além disso, as aberrações genéticas do recetor de tirosina-quinase FGFR3, tais como translocações cromossómicas ou mutações pontuais que resultam na expressão ectopicamente ou desregulada, constitutivamente ativa, recetores de FGFR3 foram identificados e estão ligados a um subconjunto de mielomas múltiplos, da bexiga e carcinoma cervical (Powers, CJ, et al. (2000), Endocr. Rel. Cancer, 7, 165). Uma mutação específica T674I do recetor de PDGF tem sido identificada em pacientes tratados com imatinib.

Além disso, uma amplificação do gene 8pl2-pll.2 foi demonstrada em ~ 50% de cancros de mama lobular (CLC) e este mostrou-se associado com um aumento da expressão de FGFR1. Estudos preliminares com siARN dirigido contra FGFR1, ou uma pequena molécula inibidora do recetor, mostraram linhas celulares portadoras desta amplificação sendo particularmente sensíveis à inibição desta via de sinalização (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12 (22) , 6652-6662) .

Alternativamente, uma amostra biológica tomada a partir de um paciente pode ser analisada quanto à perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR, VEGFR ou de PDGFR. No presente contexto, o termo "perda" abrange a eliminação de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncagem do gene (por exemplo por mutação), a truncagem do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, por mutação pontual) ou sequestro por um outro produto do gene. O termo sobreregulação inclui uma expressão elevada ou sobre-expressão da quinase, incluindo amplificação do gene (ou seja, várias cópias do gene) e o aumento da expressão por um efeito transcricional, e hiperatividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detetar uma características de marcador de sobre-regulação de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. O termo diagnóstico inclui a triagem. No termo marcador incluímos marcadores genéticos, incluindo, por exemplo, a medição da composição de ADN para identificar as mutações de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. 0 termo marcador também inclui marcadores que são característicos do aumento de regulação de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, incluindo a atividade da enzima, os níveis da enzima, o estado da enzima (por exemplo, fosforilada ou não) e os níveis de ARNm das proteínas acima mencionadas.

Os testes de diagnóstico e rastreios são tipicamente realizados numa amostra biológica selecionada a partir de amostras de biopsias do tumor, amostras de sangue (o isolamento e enriquecimento de células tumorais vertentes), biópsias de fezes, expetoração, análise de cromossomas, fluido pleural, fluido peritoneal, amostras bocais, biópsia ou urina.

Os métodos para a identificação e análise de mutações e aumento da regulação das proteínas são conhecidos para um perito na arte. Métodos de rastreio podem incluir, mas não estão limitados aos métodos convencionais, tais como a reação da polimerase em cadeia de transcriptase inversa (RT-PCR), ou hibridação in situ, tal como hibridação in situ fluorescente (FISH). A identificação de um indivíduo transportando uma mutação no FGFR, VEGFR e/ou PDGFR pode significar que o paciente seria particularmente apropriado para o tratamento com um inibidor de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. Os tumores podem preferencialmente ser rastreados quanto à presença de uma variante de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR antes do tratamento. 0 processo de rastreio irá tipicamente envolver sequenciação direta, análise de micromatriz de oligonucleótidos, ou um anticorpo específico mutante. Além disso, o diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado utilizando técnicas conhecidas de um perito na arte e tal como aqui descritas, tais como RT-PCR e FISH.

Além disso, as formas mutantes de, por exemplo FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas por sequenciação direta de, por exemplo, biopsias tumorais utilizando PCR e métodos para sequenciar diretamente os produtos de PCR como aqui descrito. 0 perito na técnica irá reconhecer que todas essas técnicas bem conhecidas para a deteção da sobre-expressão, ativação ou mutações das proteínas acima mencionadas poderiam ser utilizadas no presente caso.

Na triagem por meio de RT-PCR, o nível de ARNm do tumor é avaliado através da criação de uma cópia de ADNc do ARNm, seguido por amplificação do ADNc através de PCR. Os métodos de amplificação por PCR, a seleção dos iniciadores, e condições para a amplificação, são conhecidos por um perito na arte. As manipulações de ácido nucleico e de PCR são realizadas por métodos normalizados, tal como descrito por exemplo, em Ausubel, FM et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reacções e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al, 2001, 3a Ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, um kit disponível comercialmente para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals), pode ser usado, ou uma metodologia, conforme estabelecida nas patentes dos Estados Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, e 6,218,529.

Um exemplo de uma técnica de hibridação in situ para avaliar a expressão do ARNm seria a hibridação in situ por fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152 : 649) .

Em geral, a hibridação in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridação da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo, e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridação da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens pós-hibridação para remover os fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridação, e (5) deteção dos fragmentos de ácidos nucleicos hibridados. As sondas utilizadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleótidos a cerca de 1000 ou mais nucleótidos, para permitir a hibridação específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo, sob condições rigorosas. Métodos padrão para a realização de FISH estão descritos em Ausubel, FM et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview por John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a Edição.; ISBN: 1-59259-760-2; março de 2004, pps. 077-088; Série: Methods in Molecular Medicine.

Os métodos para determinar o perfil de expressão do gene são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como se segue: ADNc de cadeia dupla é sintetizado a partir de ARN total usando um oligómero (dT)24 para iniciar a síntese de ADNc de primeira cadeia, seguido pela síntese da segunda cadeia de ADNc, com iniciadores hexâmeros aleatórios. 0 ADNc de cadeia dupla é utilizado como modelo para a transcrição in vitro de ARNc utilizando ribonucleótidos biotinilados. 0 ARNc é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EUA), e depois hibridados durante a noite em Matrizes do Genoma Humano.

Em alternativa, os produtos de proteínas expressos a partir dos mRNAs podem ser analisados por imuno-histoquímica de amostras de tumores, de imunoensaio de fase sólida com placas de microtitulação, Western blotting, electroforese em gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na arte para a deteção de proteínas específicas. Os métodos de deteção incluiriam o uso de anticorpos específicos do local. 0 perito na técnica irá reconhecer que todas essas técnicas bem conhecidas para a deteção de sobre-regulação de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, ou deteção de variantes ou mutantes de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR poderiam ser aplicadas no presente caso.

Os níveis anormais de proteínas, tais como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando ensaios enzimáticos convencionais, por exemplo, os ensaios aqui descritos. A ativação ou a sobre-expressão pode também ser detetada numa amostra de tecido, por exemplo, um tecido tumoral. Ao medir a atividade de quinase de tirosina com um ensaio tal como o da Chemicon International. A tirosina-quinase de interesse seria imunoprecipitada a partir do lisado da amostra e a sua atividade seria medida.

Os métodos alternativos para a medição da sobre-expressão ou ativação do FGFR ou VEGFR incluindo as suas isoformas, incluem a medição de densidade de microvasos. Isto pode por exemplo ser medido usando métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84 (2) 101-8). Métodos de ensaio incluem a utilização de marcadores, por exemplo, no caso de o VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD105 (Mineo et al. (2004) J Clin Pathol. 57(6), 591-7).

Por isso, todas estas técnicas poderiam também ser utilizadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da presente invenção.

Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um doente possuindo um FGFR mutado. A mutação G697C no FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de células escamosas orais e causa ativação constitutiva da atividade de quinase. Mutações de ativação de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma da bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com diferentes graus de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Além disso, um polimorfismo no Gly388Arg no FGFR4 demonstrou estar associado com o aumento da incidência e agressividade de cancro da próstata, do cólon, do pulmão e da mama.

Portanto, um aspeto adicional da invenção inclui a utilização de um composto de acordo com a invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado de doença ou condição de um paciente que tenha sido rastreado e determinado como sofrendo de, ou estar em risco de sofrer, uma doença ou condição que seria suscetível de tratamento com um composto com atividade contra FGFR.

Mutações específicas para as quais um paciente é examinado incluem mutações de G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4.

Um outro aspeto da invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou no tratamento de cancro num doente selecionado a partir de uma subpopulação possuindo uma variante do gene FGFR (por exemplo mutação de G697C em FGFR3 e polimorfismo de Gly388Arg em FGFR4). A determinação MRI de normalização de vasos (por exemplo, usando um gradiente MRI echo, rotação echo, e realce de contraste para medir o volume de sangue, tamanho relativo de vasos, e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1, e FGF2) também pode ser utilizada para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para o tratamento com um composto da invenção.

Vias de Síntese Gerais

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas são apenas exemplos e não se destinam a limitar o âmbito das reivindicações em qualquer maneira.

Secção experimental

Daqui em diante, "DCM" é definido como diclorometano, "DMF" é definido como N, N-dimetilformamida, "Et20" é definido como éter dietílico, "DMSO" definido como dimetilsulfido, "AcOEt" é definido como acetato de etilo, "EtOH" definido como etanol, "MeOH" definido como metanol, "TFA" é definido como o ácido trifluoroacético, "THF" é definido como tetra-hidrofurano e "DIPE" é definido como éter diisopropílico. A. Preparação dos compostos intermediários

Exemplo Al

Al.a) Preparação de intermediário

Uma solução de 3-bromo-5-nitrofenol (16 g, 73,39mmol), 2-iodopropano (14,68mL, 146,79mmol) e K2CO3 (20,29g, 146,79mmol) em DMF (80 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida para água e AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado para dar 18,3 g (95,9%) do intermediário mostrado.

Al.b) Preparação de intermediário

TÍCI3 (474,53mL, 553,66 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do intermediário do Exemplo AI.a (16 g, 61.52mmol) em THF (240 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionaram-se água e AcOEt. K2CO3 em pó foi adicionado até um pH básico. A mistura foi filtrada sobre celite. A celite foi lavada com AcOEt. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada, obtendo-se 14 g (98,9%) do intermediário mostrado.

Al.c) Preparação de intermediário

Uma mistura de ácido 3-bromo-5-hidroxilbenzoico (5 g, 23 mmol), bromociclobutano (6,5 mL, 69 mmol) e carbonato de potássio (12,7 g, 92mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSCb, filtradas e evaporadas, originando 3,9 g do intermediário mostrado.

Al.d) Preparação de intermediário

0 intermediário do Exemplo Al.c (3,9 g, 12 mmol) em hidróxido de sódio (12 mL, 36 mmol) e etanol (10 mL) foi agitado a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o etanol foi evaporado. O resíduo foi retomado em água e lavado com EtOAc. A camada aquosa foi tornada ácida com ácido clorídrico 3N e extraiu-se duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSCb, filtrada e evaporada, obtendo-se 3,09g do intermediário mostrado.

Al.e) Preparação de intermediário

Azida de difenilfosforilo (2,6 mL, 12 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário do Exemplo Al.d (3,1 g, 11,4 mmol) e trietilamina (1,75 mL, 12,5 mmol) em 2-metil-2-propanol (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi retomado em éter dietílico, lavado sucessivamente com

NaOH 3N (duas vezes) e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada. 0 resíduo (3,8 g) foi purificado por fase normal em (SiOH esférica 10 pm 60g PharmPrep MERCK) . A fase móvel (90% de heptano, 10% de acetato de etilo). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 2,18 g do intermediário mostrado.

Al.f) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo Al.e (2,18 g, 6,37 mmol) e TFA (3,9 mL, 51 mmol) em DCM (30 IL) foram agitados à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. AcOEt e solução 3N de NaOH foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada, dando origem a 1,5 g do intermediário mostrado.

Al.g) Preparação de intermediário

Hidreto de sódio (128,085 mmol) foi suspenso em THF (seco, 220 mL). Uma solução de 3-bromo-5-nitro-benzenometanol (32,021 mmol) em THF (seco) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 min a 0 °C. Iodometano (76, 851 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi derramada em gelo e extraiu-se com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSCb, filtrada e evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por HPLC sobre 200 g de gel de sílica de 15-40 pm (eluente: DCM 100%) . As frações puras foram evaporadas até à secura, dando origem a 4,23 g (54%) do intermediário mostrado.

Al.h) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo Al.g (0,0165 mol) em metanol (40 mL) e THF (40 mL) com níquel de Raney (0,00682 mol) como catalisador foi hidrogenado à temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma pressão de 1,5 bar de fb. A mistura foi filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo (3,55 g) foi purificado por HPLC sobre 90 g de gel de sílica de 15-40 pm (eluente: DCM / CH3OH: 100/0 a 97/3). 100/0 a 97/3). As frações puras foram evaporadas até à secura, dando origem a 0,78 g (22%) do intermediário mostrado.

Al.i) Preparação de intermediário

2-amino-5-nitro-fenol (5 g, 32,4 mmol), 2-bromopropano (3 mL, 32.44mmol) e carbonato de potássio (9 g, 64,9mmol) em acetona (250 mL) foram agitados ao refluxo durante 8 horas. 2-bromopropano (1,5 mL, 16,2mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 horas. 2-bromopropano (1,5 mL, 16,2mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada sobre celite. A celite foi lavada com acetona. 0 filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi retomado em éter de petróleo. 0 sobrenadante foi decantado e o resíduo oleoso foi recolhido em DCM e o solvente foi evaporado, dando origem a 5,9 g do intermediário mostrado.

Al.j) Preparação de intermediário

Monocloreto de iodo (150,352 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada do intermediário do Exemplo AI. i. (30,07 mmol) em THF à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, água, gelo e Na2S203 em pó foram adicionados. O solvente foi evaporado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi retomado em DIPE, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo (15 g) foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 pm, 200 g, a partir de DCM / ciclo-hexano: 50/50 a DCM / ciclo-hexano: 70/30). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura, dando origem a lOg do intermediário mostrado. As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando lOg do intermediário mostrado.

Al.k) Preparação de intermediário

0 intermediário do Exemplo Ai. j (10 g, 31 mmol) , ácido sulfúrico (2 mL) em etanol (80 mL) foram agitados 30 minutos a refluxo. Nitrito de sódio (5,4 g, 77,6mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas a refluxo. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. O etanol foi evaporado, em seguida, água e AcOEt foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 pm, 90 g, a partir de DCM / ciclo-hexano: 30/70 a DCM / ciclo-hexano: 50/50). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura, obtendo-se 3,22 g do intermediário mostrado.

Al.l) Preparação de intermediário

Cloreto de titânio (III) (78 mL, 90,854 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do intermediário do Exemplo Al.k (3,1 g, 10,095 mmol) em THF (40 mL) a 10 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura e depois com uma solução a 10% de carbonato de potássio, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e evaporou-se até à secura, dando origem a 2,3 g (82%) do intermediário mostrado.

Al.m) Preparação de intermediário

Uma mistura do intermediário do Exemplo Al.b (16 g, 69,53mmol) e ácido 4-nitrofenilo carbonoclorídrico, éster (15,42g, 76,49mmol) em THF (400 mL) foi aquecida a 60 °C durante 1 hora, depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. N, N-dietiletanamina (9,68m, 69,53mmol) em seguida, 2,2,2-trifluoroetanamina 5% (6,11 mL, 76,49mmol) foram adicionados gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 12 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o THF foi evaporado. A mistura foi derramada em gelo/água e foi adicionado AcOEt. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de K2CO3 a 10%, solução aquosa de HC1 3N e água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi retomado em éter dietílico, filtrado e seco para dar 11,6 g da fração 1. O filtrado foi evaporado e recolhido em Et20. O precipitado foi separado por filtração e secou-se para se obter 5,5 g da fração 2 . A fração 1 e fração 2 foram combinadas para dar 17,1 g (69,2%) do intermediário mostrado.

Al.n) Preparação de intermediário

Uma mistura do intermediário do Exemplo Al.m (6,5 g, 18,3 0mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2- dioxaborolano, (6,3 g, 24,7 mmol) e acetato de potássio (5,39 g, 54,91mmol) em dimetilsulfóxido (lOOmL) foi agitada e desgaseificada com N2 durante 15 minutos. Paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (401,75mg, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100°C durante 6 horas. Mais 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (900 mg, 3,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante mais 4 horas. A mistura foi vertida em água, foi adicionado AcOEt e a mistura foi filtrada através de uma camada de celite. A camada orgânica foi separada, a camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura, seca sobre MgSCd, filtrada e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi retomado em DIPE, foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora, o precipitado foi filtrado, lavado com DIPE e o filtrado foi evaporado para dar 5,6 g (76,0%) do intermediário mostrado.

Exemplo A2-1 A2-l.a) Preparação de intermediário

7-Cloro-imidazo[1,2-a]piridina (10 g; 65,54mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2' - bi-l,3,2-dioxaborolano (19,93g; 78,65mmol), K2CO3 (13,59g; 98,31mmol), triciclo- hexilfosfina (1,84 g; 6,55mmol), acetato de paládio (47% Pd) (0,74 g; 3,28mmol) em 2-metoxietiléter (100 mL) e água (0,13 mL) foram aquecidos a 100 °C durante 15 horas sob mistura de reação de N2. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 5 °C, filtrou-se, lavou-se o bolo com 2x10 mL de água e verteu-se em 50 mL de água e em seguida filtrou-se e o insolúvel foi lavado com 2x20 mL de água, secou-se para dar 11.25g (70,3%) do intermediário mostrado. A2-l.b) Preparação de intermediário

Uma solução do intermediário do Exemplo A2-l.a (11,2 g; 0,45,88mmol) e 2-bromo-pirimidina (10,95 g; 68,8mmol) em dioxano (440 mL) foi desgazeif icada sob N2 durante 30 minutos à temperatura ambiente. Na2CC>3 (22 9,5mL; 458,83mmol) e paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (3,36 g; 4,59 mmol) foram adicionados e a solução foi aquecida a 100 °C durante a noite. A solução foi vertida em água arrefecida, filtrada sobre celite, o produto foi extraído com DCM, a camada orgânica foi seca sobre MgSCb e evaporou-se até à secura. O resíduo foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK) . A fase móvel (0,5% de NH4OH, 97% de DCM, MeOH a 3%) para dar 8,6 g (95,5%) do intermediário mostrado. A2-l.c) Preparação de intermediário

l-Iodo-2,5-pirrolidinodiona (3,94 g, 17,49mmol) foi adicionado numa porção a uma solução do intermediário do Exemplo A2-l.b (2,86 g, 14,58mmol) em acetonitrilo (80 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 noite. O precipitado foi separado por filtração, lavou-se com CH3CN e secou-se, obtendo-se 4,49 g (95,6%) do intermediário mostrado.

Exemplo A2-2 A2-2a) Preparação de intermediário

A uma suspensão de imidazo[1,2-a]piridina-7-metanol (409,815 mmol) em DCM (2 L) foi adicionado óxido de manganês (819,631 mmol) sob agitação vigorosa. Após 2 horas mais 2 eq de óxido de manganês (71,3g) foram adicionados e a reação foi deixada durante a noite. Mais 1 eq de óxido de manganês (36 g) foi adicionado e a reação foi deixada durante 4 horas. A reação foi parada. A mistura de reação foi filtrada em dicalite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida a 40 °C e seco em vácuo a 50 °C durante a noite, dando origem a 45g do intermediário mostrado. A2-2.b) Preparação de intermediário

A uma solução do intermediário do Exemplo A2-2a (27,369 mmol) em THF seco (120 mL) foi adicionado a 0 °C brometo de ciclopropilmagnésio em THF 0,5 M (41,053 mmol) sob atmosfera de azoto. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada até à secura. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (80 mL) e uma solução aquosa de cloreto de amónio (40 mL) . Uma extração foi realizada com uma solução salina (40 mL) . A camada aquosa foi novamente extraída com AcOEt (80 mL). As camadas orgânicas foram recolhidas, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas até à secura, dando origem a 5,5 g do intermediário mostrado usado em bruto no passo seguinte. A2-2.c) Preparação de intermediário

A uma suspensão do intermediário do Exemplo A2-2.b (27,36 mmol) em DCM (132 mL) foi adicionado óxido de manganês (54,721 mmol) sob agitação vigorosa. Depois de 2 horas, 4 horas e 6 horas 2 eq de óxido de manganês (3 x 4,8g) foram adicionados e a reação foi deixada durante a noite. Mais 2 eq de óxido de manganês (4,8g) foram adicionados e a reação foi deixada durante 4 horas. A reação foi parada. A mistura de reação foi filtrada em dicalite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida a 40 °C e seco em vácuo a 50 °C, dando origem a 3,7g do intermediário mostrado. O produto foi usado como tal na reação seguinte. A2-2.d) Preparação de intermediário

A uma mistura do intermediário do Exemplo A2-2.C (23,057 mmol) em DMF (25 mL), 0,6 eq (3,1 g) de N-iodossuccinimida foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0,7eq (3,6g) de N- iodossuccinimida foram adicionados e a reação foi deixada 1 hora. A reação foi parada. A solução foi lentamente vertida em 200 mL de água destilada e 20 mL de uma solução a 20% de bissulfito de sódio. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada, lavada com éter dietilico e o sólido resultante foi seco sob vácuo a 50 °C, obtendo-se 3,14 g de intermediário mostrado.

Exemplo A3 A3.a) Preparação de intermediário

Ácido 3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina-7-carboxílico, hidrazida (13,27g, 43,93mmol) e H2SO4 (0,4 mL) em 1,1,1- trietoxietano (195mL) foram submetidos a refluxo (80 °C) durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração, lavado com EtOH e seco (vácuo, 60 °C, 4 h) para dar 14,66g do intermediário mostrado. A3.b) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A3. a (14,66g, 39,391 mmol) e H2SO4 (430 pL) em EtOH (142mL) foi submetido a refluxo (80 °C) durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter dietilico para dar 10,63g (64%) do intermediário mostrado.

Exemplo A4 A4.a) Preparação de intermediário

Uma mistura de 3-iodo-5-metoxibenzenamina (10 g, 40,15mmol) e ácido 4-nitrofenilo carbonocloridico, éster (8,093 g, 40,152 mmol) em THF (200 mL) foi aquecida a 60 °C durante 1 hora, em seguida, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (6,636mL, 40,15mmol) em seguida, 2,2,2-trifluoroetanamina (3,53mL, 44,17mmol) foram adicionadas gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi derramada em água gelada e foi adicionado

AcOEt. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de K2CO3 a 10%, solução aquosa de HC1 3N e água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCd) , filtrada e o solvente foi evaporado para dar 15 g (99,9%) do intermediário mostrado. A4.b) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A4. a (3 g, 8 mmol) em ácido metanossulf ónico (15 mL) foi agitado a 160 °C durante 25 minutos. A mistura foi vertida em água gelada e extraiu-se duas vezes com AcOEt. A camada aquosa foi extraída com AcOEt novamente. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). A fase móvel (60% de heptano, 40% de AcOEt) para dar 1,5 g (25%) do intermediário do Exemplo A4. a e 0,45 g (7,8%) do intermediário mostrado. A4.c) Preparação de intermediário

Uma solução do intermediário do Exemplo A4.b (683 mg, l,90mmol), iodoetano (167 pL, 2,09 mmol) e K2CO3 (288,4mg, 2,09 mmol) em DMF (14mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e depois com salmoura, seca sobre MgSCP, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi retomado com pentano e o sobrenadante (pentano) foi removido. CH2CI2 foi adicionado ao resíduo. O solvente foi evaporado para dar 736mg (99,9%) do intermediário mostrado. A4.d) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A4. c (736mg, l,90mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano, (530mg, 2,09mmol) e acetato de potássio (558mg, 5,69mmol) em dimetil sulfóxido (4,2 mL) foi agitado e desgaseifiçado com N2 durante 15 minutos. Paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (42mg, 0,057mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura foi vertida em água e filtrada através de uma almofada de celite. A celite foi lavada com água e depois extraiu-se com Et20. A camada orgânica foi lavada com água, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi retomado com pentano e o sobrenadante (pentano) foi removido. CH2CI2 foi adicionado ao resíduo. 0 solvente foi evaporado para dar 686mg (93,19%) do intermediário mostrado.

Exemplo A5 A5.a) Preparação de intermediário

Imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (3 g, 0,023 mol), 2-(2-bromo- etoxi)-tetra-hidro-2H-pirano (3,6 mL, 0,023 mol) e K2CO3 (6,32 g, 0,05 mol) foram aquecidos em DMF (100 mL) durante 3 horas. A solução foi arrefecida e evaporada até à secura. O resíduo foi recolhido com DCM + MeOH, a solução foi filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi purificado por fase normal sobre E 5424 (SiOH irregular 15-40 ym 300g MERCK). A fase móvel (0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH), obtendo-se 1,49 g (24,8%) do intermediário mostrado. A5.b) Preparação de intermediário

Intermediário do Exemplo A5.a (1,49 g, 5,68 mmol) e 1-iodo-2,5-pirrolidinodiona (1,53 g, 6,82 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 hora em acetonitrilo (50 mL). O resíduo foi recolhido com DCM, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCç e solução saturada de Na2S203, seca sobre MgS04 e evaporada, obtendo-se 2,04 g (92,5%) do intermediário mostrado. A5.c) Preparação de intermediário

Fosfato de potássio (0,51 g, 2,40 mmol) foi adicionado ao intermediário do Exemplo Al.n (0,58 g, 1,44 mmol) e o intermédio do Exemplo A5.b (0,47 g, 1,20 mmol) em dioxano (16 mL) e água (1 mL) sob fluxo de N2 e foi desgaseifiçado durante 30 minutos. Após a adição de paládio de 1,1'bis (difenilfosfino)ferrocenedicloro (44 mg, 0,06 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A mistura foi vertida em gelo e extraiu-se com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por fase normal em (Sílica de Estabilidade 5 pm 150x30,0mm) E5525. Fase móvel (gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) , obtendo-se 207 mg (32%) do intermediário mostrado.

Exemplo A6 A6.a) Acoplamento de Suzuki

A uma solução de uma mistura de tolueno (3,6 mL), n-butanol (3,6 mL) , água (0,9 mL) , carbonato de césio (424 mg, 1,3 mmol), foi adicionado o composto de halo apropriado (250 mg, 1,08 mmol). A mistura de reação foi desoxigenada e paládio de tetraquis(trifenilfosfina) (0) (70 mg, 60 pmol) foi adicionado. A mistura de reação foi novamente desgaseifiçada e aquecida a 80 °C durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida, dividida entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrou-se e o solvente foi removido sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar 20 mg de produto. A6.b) Iodação

A uma solução de 7-substituído-imidazo[1,2-a]piridina preparada tal como descrito acima (1,0 equiv) em DMF (280 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (1,05 equiv) e a mistura resultante foi agitada durante a noite à TA. A lama castanha fina foi diluída com água (840mL) , salmoura (280 mL) e extraiu-se com EtOAc (560 mL) . A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 280mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 280 mL), 10% p/v de tiossulfato de sódio (280 mL), salmoura (280 mL), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar um resíduo castanho. O resíduo foi triturado com éter (200 mL), filtrado e o sólido foi lavado com éter (2 x 50 mL) e seco no filtro para dar o produto iodado.

Exemplo A7 A7.a) Preparação de intermediário

Uma solução de 2-(3-amino-5-bromofenil)-1,3-dioxolano (CAS: 936844-19-8) (5,2 g, 21,3mmol) e cloroformato de 4- nitrofenilo (4,3 g, 21,3 mmol ) em THF (140 mL) foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Em seguida, ela foi arrefecida até à temperatura ambiente e N, N-di- isopropilamina (3,5 mL, 21,3mmol), seguido de 2,2,2-trifluoroetilamina (l,87mL, 23,4 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre gelo-água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de K2CO3 a 10%, HC1 aquoso 3N e água. Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para se obter 8,7 g (quantitativo) de intermediário mostrado. A7.b) Preparação de intermediário

0 intermediário do Exemplo A7. a (7,2 g, 19,5 mmol) foi diluído numa mistura de THF (40 mL) e HC1 3N (20 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente neutralizada com K2CO3. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgSCb filtrada e concentrada para se obter 6,7 g (quantitativo) de intermediário mostrado. A7.c) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A7.b (6 g, 18,45mmol), cloridrato de dimetilamina (3,33 g, 73,82mmol) e trietilamina (10,3 mL, 73,83mmol) foi diluído em etanol (30 mL) . A solução resultante foi agitada a 50 °C durante 2 horas, depois arrefeceu-se até 0 °C. Cianoboro-hidreto de sódio (2,32 g, 36,91mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite deixando a temperatura subir até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então neutralizada com água. O etanol foi concentrado e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para dar um resíduo (8,7 g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). Fase móvel (0,1% de NH4OH, 92% de DCM, MeOH a 8%) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,6 g (39%) do intermediário mostrado. A7.d) Preparação de intermediário

0 intermediário do Exemplo A7. c (2,5g, 7,06mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3, 2-dioxaborolano (1,97 g, 7,7 mmol) e acetato de potássio (2,08 g, 21,17mmol) foram diluídos em éter dimetílico de etilenoglicol (10 mL) . A mistura resultante foi agitada e desgaseificada com N2 durante 15 minutos. Em seguida, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (155 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, verteu-se sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para se obter um resíduo (3, 6 g) que foi precipitado com pentano para se obter após filtração 3,1 g (99%) do intermediário mostrado.

Exemplo A8 A8.a) Preparação de intermediário

l-bromo-3- (bromometil)-5-nitrobenzeno (5 g, 16,9 mmol) e 2 M de metilamina em THF (33,9 mL, 67,8 mmol) foram diluídos em THF (30 mL) e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSCb, filtrada e concentrada para se obter 4,6 g (quantitativo) de intermediário mostrado. A8.b) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A8. a (4,6 g, 18,77mmol) e di-tercbutildicarbonato (4,09 g, 18,77mmol) foram diluídos em DCM (15 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, hidrolisada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSCb, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se 6,6 g (quantitativo) de intermediário mostrado. A8.c) Preparação de intermediário

Ferro (10,67g, 191,2mmol) e pentahidrato de ferro (II) sulfato (ll,62g, 76,48mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário do Exemplo A8.b (6,6 g, 19,12mmol) previamente solubilizada numa mistura de dioxano (66mL) e água (13mL). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi repartido entre DCM e salmoura. A camada orgânica foi separada, filtrada através de uma almofada de celite, seca sobre MgSCg e concentrada para proporcionar um resíduo (7 g) . 0 resíduo foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). Fase móvel (gradiente de 0% de NfUOH, 99% de DCM, MeOH a 1% para 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, MeOH a 3%).

As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 3,96g (65%) do intermediário mostrado. A8.d) Preparação de intermediário

Uma solução do intermediário do Exemplo A8.c (3,69 g, ll,24mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (2,49 g, 12,36 mmol) em THF (60 mL) foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Em seguida, ela foi arrefecida até à temperatura ambiente e trietilamina (1,56 mL, ll,24mmol), seguido de 2,2,2- trifluoroetilamina (0,99 mL, 12,36mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi concentrado e a mistura foi vertida sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de K2CO3 a 10%, HC1 aquoso 3N e água. Em seguida, a camada orgânica foi separada, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para dar um resíduo (5,6 g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g) . Fase móvel (gradiente de 80% de heptano, 20% de AcOEt a 60% de heptano, 40% de AcOEt) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,95g (59%) do intermediário mostrado. A8.e) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A8.d (2,7 g, 6,13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (4,67 g, 18,4 mmol), acetato de potássio (2,65 g, 26,98mmol) e triciclo-hexilfosfina (860 mg, 3,06mmol) foram diluídos em dioxano (50 mL). A mistura resultante foi agitada e desgaseificada com N2 durante 15 minutos. Em

seguida, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (842,4mg, 0,92 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água. Em seguida, o dioxano foi concentrado e foi adicionado DCM. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com água (duas vezes), secou-se sobre MgSCg filtrou-se e concentrou-se obtendo-se o intermediário mostrado que foi utilizado diretamente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. A8.f) Preparação de intermediário

0 intermediário do exemplo A3.b como base livre (600 mg, l,84mmol), intermediário de exemplo A8.e (986,3mg, 2,02 mmol) e fosfato de potássio (859mg, 4,05mmol) foram diluídos em dioxano (6,6 mL) e água (1,7 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente e desgaseificada com N2 durante 10 minutos. Em seguida, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (134,6mg, 0,184mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 65 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrou-se através de uma almofada de celite que foi lavada com DCM. A camada orgânica foi então separada, seca sobre MgSCt, filtrada e concentrada para dar um resíduo (1,2 g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). Fase móvel (0,5% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 410 mg (40%) do intermediário mostrado.

Exemplo A9 A9.a) Preparação da mistura de intermediários

A uma temperatura entre 0 e 5 °C, hidreto de sódio (4,9g, 122mmol) foi adicionado em porções a acetoacetato de etilo (12,7mL, lOlmmol) em solução em THF (350 mL) . A mistura de reação foi agitada, deixando a temperatura subir até à temperatura ambiente. Em seguida, 2,4-dicloropirimidina (10 g, 67,12mmol) foi adicionada em porções e a reação foi agitada durante a noite a 60 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para dar um resíduo (21 g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 ym lOOOg MATREX). A fase móvel (80% ciclo-hexano, 20% de AcOEt) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,7 g (35%) da mistura dos intermediários apresentados (relação I / II = 85/15). A9.b) Preparação de intermediário

A -20 °C, hidreto de sódio (2,34 g, 58,6mmol) foi adicionado em porções a uma solução da mistura de intermediários do exemplo A9.a (4,7 g, 23,43mmol) e iodometano (4,37 mL, 70,28mmol) em THF (60 mL) . A mistura de reação foi agitada durante lh, deixando a temperatura subir até à temperatura ambiente. Em seguida, foi vertida em água gelada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com Et20. A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para dar um resíduo (4,35g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 pm 450g MATREX) . Fase móvel (gradiente de 90% de ciclohexano, 10% de AcOEt a 70% de ciclohexano, 30% de AcOEt) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,26g (42%) do intermediário mostrado. O regioisómero

também foi obtido por estes procedimento.

Exemplo AIO AIO.a) Preparação de intermediário

7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (CAS: 4532-25-6) (837,7mg, 5,5 mmol), intermediário do Exemplo Al.m (l,5g, 4,22mmol), trifenilfosfina (132 mg, 0,5 mmol), carbonato de césio (1,63 g, 5 mmol) e acetato de paládio (II) (56,lmg, 0,25 mmol) foram solubilizados em DMF seco. A mistura foi desgaseificada 5 vezes utilizando o ciclo de vácuo / azoto. Em seguida, aqueceu-se a 100 °C durante 2 horas. 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina adicional (194 mg, 1,27 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C durante mais uma hora. A mistura de reação foi vertida sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi filtrada através de uma almofada de celite, em seguida, lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NaCl e água, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um resíduo (2,55 g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 pm 450g MATREX). Fase móvel (0,5% de NfUOH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 545mg (30%) do intermediário mostrado (MP = 231 °C, kõfler).

AlO.b) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo A10.a (4,81g, ll,27mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (9,16g, 36,062mmol), acetato de potássio (4,86g, 49,58mmol) e triciclo-hexilfosfina (l,52g, 5,41mmol) foram diluídos em dioxano (64 mL). A mistura resultante foi agitada e desgaseificada com N2 durante 10 minutos. Em seguida, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (l,55g, l,69mmol) foi adicionado e a mistura foi submetidaa refluxo durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. Água e AcOEt foram adicionados e a mistura resultante foi filtrada sobre uma almofada de celite. A camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo em bruto foi solubilizado a 60 °C em tolueno (80 mL). Em seguida pentano (200 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A filtração do precipitado proporcionou 4,34 g (88%) do intermediário mostrado.

Exemplo All

All.a) Preparação de intermediário

Mono-hidrato de hidrazina (10 mL, 636mmol) foi adicionado a imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo (CAS: 86718-01-6) (11,2 g, 63,57mmol) em solução em MeOH (300 mL) . A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 horas, mono-hidrato de hidrazina adicional (10 mL, 636mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e seco obtendo-se 13 g (quantitativo) de intermediário mostrado.

All.b) Preparação de intermediário

0 intermediário do Exemplo All.a (7,2 g, 40,86mmol) e ácido sulfúrico concentrado (0,23 mL) foram diluídos em ortoacetato de trietilo (202,3mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e solubilizado com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSCg, filtrada e concentrada obtendo-se 7,2 g (88%) do intermediário mostrado.

All.c) Preparação de intermediário

O intermediário do Exemplo All.b (2 g, 8,19mmol), intermediário do Exemplo Al.b (1,89 g, 8,19mmol), trifenilfosfina (429,7mg, 1,64 mmol), carbonato de césio (10,67g, 19,38mmol) e acetato de paládio (II) (184 mg, 0,819mmol) foram solubilizados em DMSO seco (18,7mL). A mistura foi desgaseifiçada 5 vezes utilizando o ciclo de vácuo / azoto. Em seguida, aqueceu-se a 100 °C durante 2 horas. 0 procedimento acima foi repetido outra vez na mesma quantidade do intermediário do Exemplo All.b.

Ambas as misturas de reação foram arrefecidas até à temperatura ambiente, misturadas e vertidas sobre água gelada. AcOEt foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. A camada aquosa foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar um resíduo (9g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 pm 450g MATREX) . Fase móvel (0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 5,55g de um composto intermédio que foi tomado com acetonitrilo. O precipitado foi filtrado dando 1,85 g (25%, 80% de pureza com base em NMR) do intermediário mostrado.

Exemplo Ά12

Al2.a) Preparação de intermediário

Uma solução de 3-amino-5-bromobenzoato de metilo (CAS: 706791-83-5) (10,9 g, 47,4mmol) e cloroformato de 4- nitrofenilo (9,55g, 47,4 mmol) em THF (300 mL) foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Em seguida, ela foi arrefecida até à temperatura ambiente e N,N-di-isopropilamina (7,83 mL, 47,4mmol), seguido de 2,2,2-trifluoroetilamina (4,16mL, 47,4mmol), foram adicionados gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de K2CO3 a 10%, HC1 aquoso 3N e água. Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para se obter 17g (quantitativo) de intermediário mostrado.

Al2.b) Preparação de intermediário

Uma solução do intermediário do Exemplo A12.a (5,6 g, 15,77mmol) em hidróxido de sódio 3N (15,8mL, 47,3mmol) e

Et OH (35 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, água, seguida por HC1 3N foram adicionados até atingir pH ácido. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secou-se obtendo-se 5,07 g (94%) do intermediário mostrado.

Al2.c) Preparação de intermediário

À temperatura ambiente, azida de difenilfosforilo (3,36mL, 15,6 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário do Exemplo A12.b (5,07 g, 14,86mmol) e trietilamina (2,48mL, 17,83mmol) em 2-metil-2 -propanol (90 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 24 horas e, em seguida, arrefeceu-se até 0 °C. 2-metil-2-propanol foi evaporado e foi adicionado AcOEt. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução fria de NaOH 2 N e, em seguida, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se 6,4 g (quantitativo) de intermediário mostrado.

Al2.d) Preparação de intermediário

Uma solução do intermediário do Exemplo A12.c (6,4 g, 15,5mmol) e ácido trifluoroacético (9,57mL, 124,21mmol) em DCM (70 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo. AcOEt e uma solução de K2CO3 aquoso a 10% foram adicionados ao resíduo em bruto e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar um resíduo (12, 6g) que foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 ym 200g). Fase móvel (gradiente de 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 0,1% de NH4OH, 90% de DCM, MeOH a 10%). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 3,8g (78%) do intermediário mostrado. A12.e) Preparação de intermediário

Cianoboro-hidreto de sódio (4,47 g, 71,13mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário do Exemplo A12.d (3,7 g, 11,9 mmol), acetona (17,43mL, 237,llmmol) e ácido acético (2,71mL, 47,4mmol) em acetonitrilo (40 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida, foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCCb. A camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo em bruto (6,6 g) foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 90g) . Fase móvel (gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, MeOH a 0% para 0,1% de NH4OH, 95% de DCM, MeOH a 5%). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,4g (57%) do intermediário mostrado.

Al2.f) Preparação de intermediário

0 intermediário do Exemplo A12.e (lg, 2,8mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3, 2-dioxaborolano (l,4g, 5,6mmol) e acetato de potássio (831mg, 8,5mmol) foram diluídos em éter dimetílico de etilenoglicol (7 mL) . A mistura resultante foi agitada e desgaseificada com N2 durante 15 minutos. Em seguida, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (62mg, 0,08mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, verteu-se sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSCd, filtradas e concentradas para se obter um resíduo (2g) que foi cristalizado com uma mistura de acetonitrilo/DIPE para se obter após filtração 0,726g (64%) do intermediário mostrado.

Exemplo Ά13

Al3.a) Preparação de uma mistura de intermediários

Uma mistura de 2-amino-4-cloropiridina (CAS: 19798-80-2) (2 g, 15,5mmol) e 4-metilimidazole (CAS: 822-36-6) (2,56 g, 31,llmmol) foi aquecida durante 30 minutos a 190 °C num dispositivo de microondas Biotage. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida, dividida entre água e DCM. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. Foram misturadas as camadas orgânicas, secas sobre MgSCd, filtradas e concentradas obtendo-se 1,75 g (65%) da mistura dos intermediários apresentados (I / II: 8/2 com base no ΤΗ RMN).

Al3.b) Preparação de uma mistura de intermediários

Uma mistura do intermediário do Exemplo 13.a (1,75 g, 10,05mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (1,69 g, 20,09mmol) em etanol (14 mL) foi aquecida a 60 °C. Em seguida, cloroacetaldeído, solução a 50% em peso em água (1,94 mL, 15,07mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi vertido sobre uma mistura de água e HC1 3N e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. A camada aquosa foi basificada com K2CO3 e extraiu-se novamente com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. O procedimento experimental acima foi repetido uma vez em 3,04 g do intermediário do Exemplo A13.a. O material em bruto a partir de cada reação foi misturado. O resíduo (3,39g) foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 pm 90g) . Fase móvel (gradiente de 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 0,1% de NH4OH, 95% de DCM, MeOH a 5%) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, produzindo l,87g (57%) da mistura dos intermediários apresentados (relação I / II: 8/2 com base no ΤΗ RMN) . A13.c) Preparação de uma mistura de intermediários

À temperatura ambiente, N-iodossuccinimida (681mg, 3,03

mmol) foi adicionada a uma solução da mistura de intermediários do exemplo A13.b (500 mg, 2,52 mmol) em DMF (4 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. Em seguida, foi vertida sobre água gelada e agitou-se durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2<0 e seco para dar 790 mg (96%) da mistura dos intermediários mostrados. A. Preparação dos compostos finais

Exemplo Bl

Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A2-1.C (2,05 g, 6,364mmol), intermediário Al.n (3,84 g, 9,547mmol), fosfato de potássio (2,97 g, 14,002mmol) em dioxano (32 mL) e água (16 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob fluxo de N2. Após 10 minutos, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (465 mg, 0,636mmol) foi adicionado à temperatura ambiente sob fluxo de N2. A mistura de reacção foi aquecida a 90°C durante 3,30 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre água gelada. Adicionou-se CH2CI2. A mistura foi filtrada sobre celite. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, seca sobre MgSCh, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 ym 450g MERCK). Fase móvel (gradiente de 0,2% de NH4OH, 93% de DCM, MeOH a 7% para 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, MeOH a 5%) . O resíduo foi retomado em acetona, o resíduo foi filtrado e seco (vácuo, 40 °C, 5 horas), para dar 3,55 g (29,6%) do composto mostrado.

Exemplo B2a

Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A3.b-base livre (9,7 g, 29,74mmol), intermediário Al.n (13,16g, 32,72mmol) e fosfato de potássio (13,89g, 65,44mmol) em dioxano (200 mL) e água (96 mL) foi desgaseifiçada à temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida, paládio de 1,1'bis (difenilfosfino)ferrocenedicloro (2,18 g, 2,98 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 3,30 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluiu-se com AcOEt e extinguiu-se com água fria. A suspensão foi filtrada sobre uma almofada de celite. A camada orgânica foi decantada, seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC e fase normal em (SiOH irregular 20-45 pm 450g MATREX). Fase móvel (0,5% de NfUOH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura, obtendo-se 8,2g (58%) do composto mostrado.

Exemplo B2b B2b.l) Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A4. d (345 mg, 0, 889mmol) e do intermediário do Exemplo A3.b (435 mg, l,333mmol) em Na2C03 2 M (3 mL) e 1,2-dimetoxietano (9 mL) foi desgaseifiçada por borbulhamento de azoto durante 20 minutos. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (51,4mg, 0,0444mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 noite. Adicionou-se AcOEt e água. A mistura foi filtrada sobre celite. A camada aquosa foi extraída com

AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). Fase móvel (gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 0, 9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH) , obtendo-se 80mg (19,6%) do composto mostrado. B2b.2) Preparação do composto

A uma solução de l-[3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureia (265 mg, 0,66 mmol, 1,1 equiv) e 3-iodo-7- [1,3,4]tiadiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridina (preparada de acordo com o Exemplo A6; 197 mg, 0,60 mmol, 1,0 equiv) em DME (1,2-dimetoxietano) (3 mL) e Na2C03 2 M (3 mL) foi adicionado paládio de tetraquistrifenilfofina (0) (30 mg, 5 mol%) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Os solventes foram removidos e a mistura em bruto foi particionada entre água e AcOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa. O sal foi preparado por dissolução em MeOH e DCM e solução saturada de HC1 em AcOEt foi adicionada. Os solventes foram removidos para se obter 127 mg do composto mostrado.

Exemplo B3

Preparação do composto

TFA (0,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução do intermediário do Exemplo A5.c (0,207 g, 0,39 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada durante 24 horas. DCM e K2CO3 a 10% foram adicionados à solução. A camada orgânica foi extraída, lavada várias vezes com K2CO3 a 10%, secou-se sobre MgSCh e evaporou-se até à secura. O resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrilo e Et20, dando origem a 98 mg (56%) do composto mostrado. A Tabela F apresenta compostos que foram preparados de acordo com os protocolos da reação de um dos exemplos acima, utilizando materiais de partida alternativos, conforme apropriado.

Exemplo B4

Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A3.b como base livre (0,96g, 2,94mmol), intermediário do exemplo A7.d (l,3g, 3,24mmol), fosfato de potássio (l,37g, 6,48mmol) em dioxano (28 mL) e água (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob fluxo de N2. Após 10 minutos, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (II) (215,5mg, 0,295mmol) foi adicionado à temperatura ambiente sob fluxo de N2. A mistura de reação foi aquecida a 65°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrou-se através de uma almofada de celite que foi lavada com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo (1,25 g) foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 ym 300g MERCK). Fase móvel (0,5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando um composto intermédio que foi cristalizado com acetonitrilo. O precipitado foi filtrado, obtendo-se 307 mg (22%) do composto mostrado (MP = 208°C, DSC). F-24

Exemplo B5

Preparação do composto

À temperatura ambiente, ácido trifluoroacético (l,015mL, 13,18mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário do Exemplo A8. f (300mg, 0,536mmol) em DCM (4 mL) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCCb. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSCb, filtrada e concentrada. 0 resíduo em bruto foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). Fase móvel (gradiente de 1% de NfUOH, 87% de DCM, MeOH a 13% para 1% de NH4OH, 85% de DCM, MeOH a 15%) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 98mg (40%) do composto mostrado (MP = 186°C, DSC). F-25

Exemplo B6

Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A9.b (655 mg, 2,86mmol), intermediário do exemplo AlO.b (1,5 g, 3,44 mmol), fosfato de potássio (1,21 g, 5,73 mmol) em dioxano (66mL) e água (15 mL) foi desgaseifiçada 3 vezes utilizando o ciclo de vácuo / azoto. Em seguida, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (II) (104,8mg, 0,143mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi de novo desgaseifiçada 3 vezes utilizando o ciclo de vácuo / azoto. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluiu-se com AcOEt. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de NaHC03 a 10% e solução aquosa saturada de NaCl, secou-se sobre MgSCb, filtrou-se e concentrou-se. 0 resíduo (1,6 g) foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 20-45 pm 450g MATREX). Fase móvel (0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 700mg (42%) do composto mostrado. F-2 6 .

Exemplo B7

Preparação do composto

Uma solução do composto do Exemplo B6 (F-26) (150 mg, 0,257mmol) em THF (4 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (29,2mg, 0,77

mmol) em THF (6 mL) , previamente arrefecida até 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas deixando a temperatura atingir a temperatura ambiente. Em seguida, foi hidrolisada, sucessivamente, com água (29 pL) , NaOH 3N (58 pL) e água (29 pL) . A mistura foi repartida entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSCt, filtrada e concentrada. O resíduo (170 mg) foi purificado por fase normal em (Sílica Sunfire 5 pm 150x30, Omm) . Fase móvel (gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 1,3% de NH4OH, 87% de DCM, MeOH a 13%) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 22mg (15%) do composto mostrado. F-27

Exemplo B8

Preparação do composto

Uma mistura do composto do Exemplo B6 (F-26) (440 mg, 0,753mmol) e mono-hidratado de hidróxido de litio (158 mg, 3,76mmol) em dioxano (23,8mL) e água (2,7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o mono-hidrato de hidróxido de litio adicional (158 mg, 3,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então acidificada com HC1 3 N e o solvente foi evaporado, dando origem a 700 mg de um composto que foi utilizado no passo seguinte. A uma solução deste composto (350 mg, 0,377mmol) e trietilamina (63 pL, 0,453mmol) em 2-metil-2-propanol (7 mL), adicionou-se difenilfosforilazida (85 pL, 0,396mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 24 horas. Em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente 2-metil-2-propanol foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi extraído com Et20. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 3 N (duas vezes) e água, secou-se sobre MgSCg, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo (760mg) foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 30g). Fase móvel (gradiente de 0% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 0,5% de NH4OH, 94% de DCM, MeOH a 6%) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 159mg de uma fração impura. Esta fração foi então purificada novamente por fase normal em (Sílica Sunfire 5 pm 150x30, Omm) . Fase móvel (gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, MeOH a 2% para 0,9% de NH4OH, 91% de DCM, MeOH a 9%) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 72mg (37%) do composto mostrado (MP = 159°C, DSC). F-2 9

Exemplo B9a

Preparação do composto

À temperatura ambiente, a uma solução do intermediário do Exemplo All.c (1,45 g, 2,9 mmol, pureza 70%) em THF (25 mL) foi adicionado cloroformato de 4-nitrofenilo (0,65 g, 3,19 mmol) . A mistura de reação foi então aquecida a 60 °C durante 5 horas. Em seguida, ela foi arrefecida até à temperatura ambiente e amónia (0,5 N em dioxano) (58,1 mL, 29,05mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O procedimento experimental acima foi repetido outra vez na mesma quantidade do intermediário do Exemplo All.c. Em seguida, as misturas de reação foram misturadas para o processamento. A mistura resultante foi submetida a partição entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre MgSCb, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK) . Fase móvel (gradiente de 0% de NH4OH, 96% de DCM, MeOH a 4% para 0,5% de NH4OH, 94% de DCM, MeOH a 6%). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a l,4g (61%) do composto mostrado. F-31

Exemplo B9b

Preparação do composto

À temperatura ambiente, a uma solução do composto do Exemplo B9.a (F-31) (0,325 g, 0,828mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado etil trifluoroacctaldeído hemiacctal (CAS: 433-27-2) (0,9 mL, 6,93mmol), hidrato de trifluoroacetaldeído (75% em água) (0,97 mL) e peneiras moleculares 3A (0,97 g) . Em seguida, a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 3 horas num dispositivo de micro-ondas Biotage. O procedimento experimental acima foi repetido quatro vezes nas mesmas quantidades. Em seguida, as misturas de reação foram misturadas para o processamento. A mistura resultante foi filtrada e concentrada. 0 resíduo (5,8g) foi purificado por fase normal em (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK) . Fase móvel (0,5% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado obtendo-se uma fração intermédia (2 g) a qual foi cristalizada com acetonitrilo para se obterem 764mg (47%) do composto indicado (MP = 186 °C, DSC). F-32

Exemplo B10

Preparação do composto

Uma mistura de 1-[3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-etilureia (preparada de acordo com o intermediário do Exemplo Al.n; 500 mg, 1,43 mmol), 3-iodo-7-[5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- imidazo[1,2-a]piridina (preparada de acordo com o exemplo A6; 442 mg, 1,29 mmol) e fosfato de potássio em dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi desgaseifiçada durante 15 minutos à temperatura ambiente com azoto. Em seguida, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (II) (117mg,

0,144mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e dividida entre água e AcOEt. Então, foi filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. 0 material em bruto (0,7g) foi purificado por fase normal em (Sílica Sunfire 5 pm 150x30,Omm). Fase móvel (gradiente de 0,2% de NH40H, 98% de DCM, MeOH a 2% para 0,8% de NH40H, 92% de DCM, MeOH a 8%). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado obtendo-se 84 mg de uma fração intermédia, a qual foi cristalizada com Et20 para se obterem, após filtração, 54mg (8%) do composto indicado (MP = 206°C, DSC). F-23

Exemplo Bll

Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A13.C (350mg, l,08mmol), intermediário do exemplo Al.n (478mg, l,18mmol), fosfato de potássio (504mg, 2,37mmol) em dioxano (6,8 mL) e água (3,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob fluxo de N2. Após 10 minutos, paládio de 1,1'bis (difenilfosfino)ferrocenedicloro (II) (79mg, 0,108mmol) foi adicionado à temperatura ambiente sob fluxo de N2. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre água gelada. Em seguida, AcOEt foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo (503mg) foi purificado por fase normal em (Silica Stability 5 pm 150x30,Omm). Fase móvel (gradiente de 0,4% de NH40H, 96% de DCM, MeOH a 4% para 1,4% de NH40H, 86% de DCM, MeOH a 14%). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando uma fração de intermediário (200 mg) que não era pura o suficiente (inclusivamente após recristalização). Assim, esta fração foi novamente purificada por cromatografia de fluidos super críticos aquiral em (CIANO 6 pml50x21,2mm) . Fase móvel (0,3% de isopropilamina, 88% de C02, 12% de MeOH) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter 101 mg (19%) do composto indicado (PF = 243 °C, DSC). F-28

Exemplo B12

Preparação do composto

Uma mistura do intermediário do Exemplo A3bc (487mg, l,5mmol), intermediário do exemplo A12.f (600mg, l,5mmol), fosfato de potássio (636mg, 3mmol) em dioxano (36 mL) e água (18 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob fluxo de N2. Após 10 minutos, paládio de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro (II) (122mg, 0,15mmol) foi adicionado à temperatura ambiente sob fluxo de N2. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre água gelada. Em seguida, AcOEt foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. 0 resíduo (940mg) foi purificado por fase normal em (SiOH esférica 10 pm 60g PharmPrep Merck). Fase móvel (0,6% de NH40H, 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter uma fração intermédia (404 mg) que não era suficientemente pura. Então, essa fração foi novamente purificada por fase reversa em (X-Bridge-Cl8 5 pm 30*150 mm). Fase móvel (gradiente de 50% de NH4HC03 (0,5%), 50% MeOH a 0% de NH4HC03 (0,5%), 100% de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado obtendo-se uma fração intermédia (404mg) a qual foi cristalizada com acetonitrilo para se obterem, após filtração, 251 mg (35%) do composto indicado (MP = 178°C, DSC). F-30

Secção analítica LCMS

Procedimento Geral de LCMS A medição de LC foi realizada utilizando um sistema Acquity UPLC (Cromatografia Liquida de Ultra-Desempenho ) (Waters) compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um amostrador automático, um detetor de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respetivos métodos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 40 °C. O fluxo da coluna foi levado a um detetor de MS. 0 detetor de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A tensão da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130 °C no Quattro (espetrómetro de massa de quadripolo triplo da Waters). O azoto foi utilizado como gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimento LCMS

Em adição ao procedimento geral: UPLC de fase reversa foi realizada numa coluna Waters Acquity BEH (em ponte híbrida de etilsiloxano/sílica) C18 (1,7 ym, de 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónio 7 mM / 5% acetonitrilo; fase móvel B: 100% acetonitrilo) foram utilizadas para produzir um gradiente desde 90% de A e 10% B (mantido durante 0,5 minutos) para 8 % A e 92% B em 3,5 minutos, mantido durante 2 minutos e de volta para as condições iniciais em 0,5 minutos, com manutenção durante 1,5 minutos. Foi utilizado um volume de injeção de 2 yL. Tensão do cone foram 20, 30, 45, 60 V para o modo de ionização positivo. Os espetros de massa foram adquiridos monitorizando o intervalo de 100 a 1000 em 0,2 segundos, usando um interscan delay de 0,1 segundos.

Descrição do sistema e método de LC-MS Analítico

Os exemplos abaixo foram caracterizados por cromatografia líquida e espetroscopia de massa utilizando os sistemas e condições de operação indicados a seguir. Quando átomos com diferentes isótopos estão presentes e uma única massa é citada, a massa citada para o composto é a massa monoisotópica (i.e. 35C1; 79Br, etc.). Vários sistemas foram utilizados, tal como descrito abaixo, e estes foram equipados com, e foram criados para serem executados sob condições de funcionamento, estreitamente semelhantes. As condições de funcionamento usadas são também descritas a seguir.

Sistema LC-MS Agilent 1200SL-6140 - RAPID:

Sistema HPLC: Agilent 1200 série SL

Detetor de Espetrometria de Massa: Agilent 6140 simples quadripolo

Segundo Detetor: Agilent 1200 MWD SL BASIC_RR01

Eluente A: 95:5 lOmM NH4HC03+NH40H:CH3CN (pH = 9,2)

Eluente B: CH3CN

Gradiente: 5-95% de eluente B durante 1,1 minutos Fluxo: 0,9 mL/min

Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18; 1,7 μ; 2,lx50mm.

Coluna T: 50°C

Condições de execução MS Agilent:

Tensão capilar: 3000V em ES pos (2700V em ES Neg) Dispositivo de fragmentação/Ganho: 190 em ES pos (160 em ES Neg)

Ganho: 1

Fluxo de gás de secagem: 12,0 L/min Temperatura do Gás: 345 °C

Pressão do nebulizador: 4,14 bar (60 psig)

Intervalo de Varrimento: 125-800 amu

Modo de ionização: Comutação Positiva-Negativa de eletropulveri zação

Sistema LC-MS de Purificação Direcionada à Massa A LC-MS preparativa é um método padrão e eficaz usado para a purificação de moléculas orgânicas pequenas, tais como os compostos descritos no presente documento. Os métodos para a cromatografia líquida (CL) e espetrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionar uma melhor separação dos materiais em bruto e deteção melhorada das amostras por MS. A otimização do método preparativo LC gradiente envolverá colunas diferentes, eluentes voláteis e modificadores e gradientes. Os métodos são bem conhecidos na arte para otimizar os métodos preparativos LC-MS e, em seguida, utilizando-os para purificar os compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.

Um tal sistema para a purificação de compostos por meio de LC-MS preparativa é descrito a seguir, embora um perito na arte vá apreciar que sistemas e métodos alternativos aos descritos poderiam ser usados. Em particular, os métodos preparativos de fase normal à base de LC podem ser usados no lugar de métodos de fase reversa aqui descritos. A maioria dos métodos preparativos de LC-MS utilizam a fase inversa LC e modificadores ácidos voláteis, uma vez que a abordagem é muito eficaz para a purificação de moléculas pequenas e porque os eluentes são compatíveis com a espetrometria de massa de iões positivos por eletropulverização. O emprego de outras soluções cromatográficas, por exemplo, LC de fase normal, fase móvel alternativamente tamponada, modificadores de base, etc, conforme descrito nos métodos analíticos acima, pode alternativamente ser utilizado para purificar os compostos.

Descrição do sistema de LC-MS Preparativa:

Sistema Waters Fractionlynx: • Hardware:

Amostrador automático de Ciclo Duplo 2767/Coletor de frações

Bomba preparativa 2525 CFO (Organizador fluídico de coluna) para a seleção da coluna RMA (gestor do reagente Waters) como bomba de formação

Espetrómetro de Massa Waters ZQ Detetor de Foto-Díodos Waters 2996 Espetrómetro de Massa Waters ZQ • Software:

Masslynx 4.1 • Condições de execução MS Waters:

Tensão capilar: 3,5 kV (3,2 kV em ES negativo)

Tensão Cone: 25 V Temperatura de base: 120 °C Multiplicador: 500 V;

Intervalo de Varrimento: 125-800 amu

Modo de ionização: Eletropulverização Positiva, ou

Eletropulverização Negativa

Sistema LC-MS preparativa com Agilent 1100: • Hardware:

Amostrador automático: série 1100 "prepALS"

Bomba: série 1100 "PrepPump"para gradiente de fluxo preparativo e série 1100 "QuatPump" para o bombeamento de modificador no fluxo preparativo

Detetor UV: série 1100 "MWD" Multi Wavelength Detector Detetor MS: série 1100 "LC-MSD VL"

Coletor de frações: 2 x "Prep-FC"

Bomba de formação: "Waters RMA"

Agilent Active Splitter • Software:

Estação química: Chem32 • Condições de execução MS Agilent:

Tensão capilar: 4000 V (3500 V em ES negativo)

Dispositivo de fragmentação/Ganho: 150/1 Fluxo de gás de secagem: 13,0 L/min Temperatura do Gás: 350 °C

Pressão do nebulizador: 3,45 bar (50 psig)

Intervalo de Varrimento: 125-800 amu

Modo de ionização: eletropulverização Positiva ou eletropulverização Negativa • Colunas: 1. Cromatografia de baixo pH:

Phenomenex Synergy MAX-RP, lOm, 100 x 21,2mm (em alternativa foi usado o Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar, 5 μ, 100 x 21,2mm para mais compostos polares) 2. Cromatografia de alto pH:

Waters XBridge C18 5μ 100 x 19 mm (em alternativa, foi usado o Phenomenex Gemini, 5 μ, 100 x 21,2mm) • Eluentes: 1. Cromatografia FA de baixo pH:

Solvente A: H2O + 0,1 % ácido fórmico, pH~2,3 Solvente B: CH3CN + 0,1% de Ácido Fórmico Solvente C: CH3OH + 0,1% de Ácido Fórmico 2. Cromatografia TFA de baixo pH:

Solvente A: H20 + 0,1% TFA, pH~l,5 Solvente B: CH3CN + 0,1% TFA Solvente C: CH3OH + 0,1% TFA 3. Cromatografia de alto pH:

Solvente A: H20 + 10 mM NH4HCO3 + NH4OH, pH=9,2 Solvente B: CH3CN Solvente B: CH3OH 4. Solvente de formação:

MeOH + 0,2% de Ácido Fórmico (para todos os tipo de cromatografia) • Métodos:

De acordo com o traço analítico, o tipo de cromatografia preparativa mais apropriado foi escolhido. Uma rotina típica foi executar uma análise LC-MS utilizando o tipo de cromatografia (baixo ou alto pH) mais adequado para a estrutura do composto. Uma vez que o rastreio analítico mostrou boa cromatografia, um método de preparação adequado do mesmo tipo foi escolhido. As condições de funcionamento típicas para os métodos de cromatografia de baixo e alto pH foram:

Caudal: 24 mL/min.

Gradiente: Em geral, todos os gradientes tinham um passo inicial de 0,4 min com 95% de A + 5% de B (ou C). Então, de acordo com um rastreio analítico, 3, 6 min de gradiente foram escolhidos de forma a conseguir uma boa separação (por exemplo, de 5% a 50% de B para os compostos iniciais de retenção; de 35% a 80% de B, para compostos de retenção secundária e assim por diante).

Lavagem: um passo de lavagem de 1,2 minuto foi realizado no final do gradiente

Re-equilíbrio: uma etapa de re-equilíbrio de 2,1 minutos foi realizada para preparar o sistema para o próximo ciclo

Caudal de formação: 1 mL/min. • Solvente:

Todos os compostos foram normalmente dissolvidos em 100% de MeOH ou 100% de DMSO.

A partir da informação fornecida, um perito na arte poderia purificar os compostos aqui descritos por LC-MS preparativa.

Dados de RMN

Composto F-19 !H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 9,81 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,52 (1H, s) , 8,32 (1H, s), 7,94 (1H, dd) , 7,33 (1 H, s), 7,26 (1 H, t), 7,00 (1 H, t), 6,87 (1H, s), 4,72- 4,60 (1H, m) , 3, 99-3, 90 (2H, m) , 1,32 (6H, d).

Composto F-20 !H RMN (400 MHz, DMSO-de): 9,35 (1H, s), 8,86 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,95 (1H, dd), 7,34 (1H, s), 7,27 (1 H, t), 7,07 (1H, t), 6,87 (1H, s), 4,72-4,59 (1 H, m) , 3, 99-3, 90 (2H, m) , 2,87 (3H, s), 1,32 (6H, d).

Composto F-21 !H NMR (DMSO-de) 9,04 (1H, br s), 8,78 (1H, d), 8,67 (1H, 2), 8,65 (1H, s), 8,20 (1H, br s), 8,02 (1 H, d), 7,44 (1 H, s), 7,36 (1 H, s), 7,18 (1 H, m) , 6,94 (1 H, d), 6,86 (1 H, m) , 4,66 (1H, m) , 3,94 (2H, m), 3,23 (6H, s), 1,32 (6H, d) .

Composto F-22 !H NMR (DMSO-de) 9,43 (1H, s), 9,32 (1H, br s), 8,74 (1H, d), 8,27 (1H, s), 7,96 (1H, s) , 7,55 (1 H, dd) , 7,30-7,25 (3H, m) , 6,80 (1H, s), 4,66 (1 H, m) , 3,92 (2H, m) , 1,31 (6H, d) .

Composto F-26 !H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 8,88 - 9,01 (2H, m) , 8,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,57 (1H, s), 7,83 - 7, 96 (2H, m) , 7,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,22 (2H, m) , 6,86 (1H, t, J = 6,1

Hz), 6,81 (1H, s), 4,66 (1H, q, J = 6,1 Hz), 4,14 (2H, qt, J = 7,1 Hz), 3, 86 - 4, 00 (2H, m) , 1,61 (6H, s) , 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz).

Composto F-27 !H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 8,98 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,62 (1H, s) , 7,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,89 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 6,89 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,81 (1 H, s) , 4,78 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 4,67 (1H, qt, J = 6,1

Hz), 3, 87 - 4, 00 (2H, m) , 3,66 (2H, d, J = 6,1 Hz), 1,34 (6H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz).

Composto F-31 ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8, 64 - 8,76 (2H, m) , 8,17 (1H, s) , 7,93 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,22 (1H, s) , 7,19 (1H, s), 6,75 (1H, s), 5,95 (2H, s), 4,64 (1 H, qt, J = 6,1 Hz), 2,62 (3H, s), 1,25 - 1,34 (6H, d, J = 6,1

Hz) .

Ensaios biológicos

Ensaios de Atividade Inibidora da quinase in vitro de FGFR3, VEGFR2 e PDGFR

As enzimas (da Upstate), preparadas a uma concentração final de 2x, foram incubadas com compostos de teste, o substrato biotinilado Flt3 (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signaling Technology Inc.) e ATP em tampão de ensaio apropriado (Tabela 1) . A reação foi deixada prosseguir durante 3 horas (FGFR3), 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta), à temperatura ambiente num agitador de placas a 700 rpm, antes de ser parada com EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) ou 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). Mistura deteção a 5x (HEPES 50 mM pH 7,5, BSA a 0,1%, 11,34 nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM SA-XL665 (Cisbio) para FGFR3, HEPES 50 mM, pH 7,5, BSA a 0,1%, 11,34 nM Eu-anti-pY (PY20), 187,5 nM SA-XL665 para VEGFR2 e HEPES 50 mM, pH 7,5, BSA a 0,1%, 11,34 nM Eu-anti-pY (PT66) (Perkin Elmer), de 375 nM, SA- XL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) foi então adicionada a cada poço e a placa foi selada e incubada à temperatura ambiente durante uma hora num agitador de placas a 700 rpm. A placa foi então lida num um leitor de placas Packard Fusion, ou BMG Pherastar, ambas em modo TRF.

Os tampões de Ensaio de Quinase foram: A: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100 B: 5 0 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100, 0,1 mM de ortovanadato sddico C: 20 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl2, 0,01% de Triton X-100, 1 mM de DTT, 0,1 mM de ortovanadato sddico

Os dados de FGFR3 e VEGFR2 para os compostos da invenção nos ensaios acima estão apresentados na Tabela A.

Ensaios de Atividade Inibidora de quinase in vitro de FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 e VEGFR3 A atividade inibidora contra FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 e VEGFR3 pode ser determinada em Upstate Discovery Ltd. As enzimas são preparadas numa concentração final de 10X em tampão de enzimas (MOPS 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, 0,1% de B-mercaptoetanol, 0,01% de Brij-35, 5% de glicerol, 1 mg/mL de BSA) . As enzimas são em seguida incubadas em tampão de ensaio com vários substratos e 33P-ATP (-500 cpm / pmol) tal como descrito na tabela. A reação é iniciada pela adição de Mg/ATP. A reação é deixada prosseguir durante 40 minutos à temperatura ambiente antes de ser interrompida com 5 pL de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Dez pL da mistura da reação são transferidos para um filtermatA ou filtermat P30 e é lavado três vezes em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes de ser seco para contagem de cintilação.

Os compostos são testados nas concentrações dos reagentes de ensaio, conforme detalhado abaixo em duplicado contra todas as quinases e a atividade percentual comparada com o controlo é calculada. Quando a inibição é elevada, uma IC50 pode ser determinada.

Método ELISA pERK de base celular Várias células de mieloma LP-1 ou 1-JIM foram semeadas em placas de 96 poços a lxlO6 células / mL em 200 ul por poço em meio livre de soro. As células HUVEC foram semeadas a 2,5xl05 células / mL e deixadas a recuperar durante 24 horas antes da transferência para meio isento de soro. As células foram incubadas durante 16 h a 37 °C antes da adição de um composto de teste durante 30 minutos. Os compostos de teste foram administrados a uma concentração final de DMSO de 0,1%. Após estes 30 minutos de incubação uma mistura de FGF-1 / Heparina (FGF-1 a 100 ng / mL final e a heparina a 100 ug / mL) ou VEGF165 ( 100 ug / mL) foi adicionado a cada um dos poços, durante mais 5 minutos. O meio foi removido e 50 ul de tampão de Use ERK ELISA (Systems DuoSet ELISA R e D para pERK e Total ERK # DYC-1940E, DYC-1018E) foram acrescentados. Placas de ELISA e padrões foram preparados de acordo com os protocolos DuoSet padrão e as quantidades relativas de pERK para ERK total em cada amostra foram calculadas de acordo com a curva padrão.

Em particular, os compostos da invenção foram testados contra a linha de células LP-1 (DSMZ n°: ACC 41) derivada de mieloma múltiplo humano.

Ensaios de seletividade à base de células HUVEC Células HUVEC foram semeadas em placas de 6 poços a lxlO6 células / poço e deixou-se recuperar durante 24h. Elas são transferidas para meio isento de soro durante 16 horas antes do tratamento com composto de teste durante 30 minutos em 0,1% de DMSO final. A seguir à incubação do composto de FGF-1 (100 ng / mL) e Heparina (100 ug / mL) ou VEGF165 ( 100 ng / mL) são adicionados durante 5 minutos. O meio é removido, as células lavadas com PBS gelado e lisadas em tampão de lise lOOul TG (Tris 20 mM, NaCl a 130nM, 1% de Triton-X- 100, 10% de glicerol, inibidores de

protease e de fosfatase, pH 7,5) . As amostras contendo quantidades equivalentes de proteína são feitas com tampão de amostra LDS e submetidas a SDS-PAGE seguido de western blotting para um certo número de alvos de vias VEGFR e FGRF incluindo fosfo-FGFR3, fosfo-VEGFR2 e fosfo-ERKl / 2. O

Western blot pode, então, ser analisado por inspeção visual ou densitometria.

Ensaios de proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)

As células Ba / F3-TEL-FGFR3 estavelmente transfectadas foram plaqueadas em placas de 96 poços de cultura de tecido pretas com fundos transparentes em meio RPMI contendo 10% de FBS e 0,25 mg / mL de G418, a uma densidade de 5 x IO3 células / poço (200 pL por poço) . As células Ba / F3 de tipo selvagem parental (DSMZ n°: ACC 300) foram plaqueadas em placas de 96 poços de cultura de tecido pretas com fundos transparentes em meio RPMI contendo 10% de FBS e 2 ng / mL de ratinho IL-3 (R & D Sysems ) a uma densidade de 2,5 x 103 células / poço (200 pL por poço). As placas foram colocadas numa incubadora durante a noite antes de se adicionar os compostos no dia seguinte. As diluições dos compostos foram feitas em DMSO a partir de 10 mM e foram diluídas nos poços para dar uma concentração final de DMSO de 0,1% no ensaio. Os compostos foram deixados nas células durante 72 horas antes de as placas serem removidas da incubadora e 20 pL de Alamar Blue™ (Biosource) foi adicionado a cada poço. As placas foram colocadas na incubadora durante 4-6 horas antes da leitura de placas a 535 nm (excitação) / 590 nm (emissão) num leitor de placas

Fusion (Packard). Quando a inibição é elevada, uma IC50 pode ser determinada.

Os dados para os compostos da invenção nos ensaios acima estão apresentados na Tabela A.

Modelos in vivo de hipertensão

Existe um número de modelos animais para medir os efeitos hipertensos potenciais de inibidores de moléculas pequenas. Elas podem ser classificadas em dois tipos principais; medições indiretas e diretas. 0 método indireto mais comum é a técnica de tensiómetro. Tais métodos têm a vantagem de ser não-invasivos e, como tal, podem ser aplicados a um grupo maior de animais experimentais no entanto, o processo permite apenas a amostragem intermitente de pressão arterial e requer que o animal seja contido, de alguma forma. A aplicação de contenção pode stressar o animal e significa que as alterações na pressão arterial atribuíveis a um efeito específico da droga podem ser difíceis de detetar.

As metodologias diretas incluem aquelas que fazem uso da tecnologia de telemetria ou via cateteres conectados a transdutores de montagem externa. Tais métodos exigem um alto nível de especialização técnica para a cirurgia inicial envolvida na implantação e os custos envolvidos são elevados. No entanto, uma vantagem importante é que permitem a monitorização contínua da pressão sanguínea sem contenção durante o período de tempo da experiência. Estes métodos são revistos em Kurz et ai (2005), Hypertension. 45, 299-310.

Atividade hERG A atividade do composto de fórmula (I) contra o canal de iões hERG K+ pode ser determinada utilizando o ensaio descrito no artigo de MH Bridgland-Taylor et ai., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199. Este ensaio de rastreio da HT hERG IonWorks™ é realizado comercialmente pela Upstate (Millipore), utilizando a linha celular hERG-CHO PrecisION™.

Determinação da potência contra citocromo P450 A potência do composto de fórmula (I) contra as enzimas do citocromo P450 (CYP450) 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 pode ser determinada utilizando os kits de rastreio Pan Vera Viid CYP450 disponibilizados pela Invitrogen (Paisley, Reino Unido) . Os CYP450s são fornecidos sob a forma de baculosomas contendo o CYP450 e NADPH redutase e os substratos utilizados são os substratos fluorescentes Vivid. As misturas de reação finais são as seguintes: 1A2 100 mM de Fosfato de potássio, pH 8, 1% de acetonitrilo, 2 μΜ de substrato 1A2 Blue vivid, 100 μΜ de NADP+, 4 nM de CYP450 1A2, 2,66 mM de glucose-6- fosfato, 0,32 U/mL de desidrogenase de glucose-6-fosfato. 2C9 50 mM de Fosfato de potássio, pH 8, 1% de acetonitrilo, 2 μΜ de substrato Green vivid, 100 μΜ de NADP+, 8 nM de CYP450 2C9, 2,66 mM de glucose-6-fosfato, 0,32 U/mL de desidrogenase de glucose-6-fosfato. 2C19 50 mM de Fosfato de potássio, pH 8, 1% de acetonitrilo, 8 μΜ de substrato Blue vivid, 100 μΜ de NADP+, 4 nM de CYP450 2C19, 2,66 mM de glucose-6-fosfato, 0,32 U/mL de desidrogenase de glucose-6-fosfato. 3A4 100 mM de Fosfato de potássio, pH 8, 1% de acetonitrilo, 10 μΜ de substrato 3A4 Blue vivid, 100 μΜ de NADP+, 2,5 nM de CYP450 3A4, 2,66 mM de glucose-6- fosfato, 0,32 U/mL de desidrogenase de glucose-6- fosfato. 2D6 100 mM de Fosfato de potássio, pH 8, 1% de acetonitrilo, 5 μΜ de substrato 2D6 Blue vivid, 100 μΜ de NADP+, 16 nM de CYP450 2D6, 2,66 mM de glucose-6- fosfato, 0,32 U/mL de desidrogenase de glucose-6- fosfato. A fluorescência é monitorizada durante 20 minutos a intervalos de 30 segundos num leitor de placas de fluorescência Molecular Devices Gemini. Os comprimentos de onda de excitação e emissão são 390 nm e 460 nm para 1A2, 2C19 e 3A4, 390 nm e 485 nm para 2D6 e 485 nm e 530 nm para 2C9. As taxas iniciais são determinadas a partir de curvas de progresso. 0 composto de teste é feito em metanol ou acetonitrilo e testado contra os CYP450s a uma concentração de 10 μΜ.

Ensaio de Ba/F3-Flt3

Ba / F3, uma linha de células pró-B dependente de interleucina-3 de murideo é cada vez mais popular como um sistema modelo para avaliar tanto a potência como a sinalização a jusante de quinase oncogenes, e a capacidade dos inibidores de quinase de moléculas pequenas em bloquear a atividade da quinase. Facilitado pelas suas propriedades de crescimento, as células Ba / F3 foram recentemente adaptadas para formatos de ensaio de elevado rendimento para perfis de compostos. Além disso, várias abordagens publicadas mostram promessas para prever resistência a inibidores de quinase de moléculas pequenas provocada por mutações pontuais que interferem com a ligação ao inibidor (Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery; Markus Warmuth, Sungjoon Kim, Xiang-ju Gu, Gang Xia e Francisco Adria'n; Curr Opin Oncol 19:55-60).

Procedimento:

As células Ba / F3-FLT3 (cultivadas em vermelho fenol livre RPMI-1640, FCS a 10% e 50 pg / mL de gentamicina, a 37 °C e CO2 a 5%) foram colocadas em placas a uma densidade de 10000 células num volume total de 180 pL de meio numa placa tratada com TC estéril de 96 poços preta (Corning). Após 24 horas, as drogas em diferentes diluições foram adicionadas a um volume final de 200 pL e a uma concentração final de DMSO de 0,2% antes da incubação a 37 °C, e 5% de CO2.

Após 24 horas, a cada poço 40 pL de solução Alamar Blue (Aldrich) foi adicionado e as células foram adicionalmente incubadas durante 4 horas a 37 °C. A fluorescência (ex. 544, em. 590 nm) foi medida utilizando um leitor de fluorescência (Labsystems) e os valores de IC50 foram calculados.

Na condição contendo IL3, 10 ng / mL de IL3 murino (PeproTech) foi adicionado durante a incubação do composto.

Os dados do ensaio de Ba / F3-FLT3 para os compostos da invenção são proporcionados na Tabela B.

Ensaio celular de EB1 0 ensaio de EB1 Comet baseia-se na deteção da proteína EB1 no final da polimerização de microtúbulos (Mimori-Kiyosue, 2000) utilizando imunofluorescência indireta. O rompimento da dinâmica dos microtúbulos através de de-polimerização ou resultados de estabilização numa deslocalização de EB1 das extremidades crescentes dos microtúbulos e esta é visualizada pelo desaparecimento de EB1 contendo focos citoplasmáticos.

Resumidamente, as células de cancro da próstata PC3 humanas obtidos a partir da American Type Culture Collection foram cultivadas em placas de 96 poços (Greiner, cat. n° 655090) em meio F12 de HAM, tal como recomendado pelo fornecedor (ATCC) . As células foram tratadas durante 1 hora a 37 °C com os compostos dissolvidos em DMSO (0,6% concentração final de DMSO) . O meio de cultura foi então removido por aspiração e as células foram fixadas por adição de metanol frio (-20 0 C). Após uma incubação de 15 minutos a -20 °C, as células foram lavadas duas vezes com DPBS (Gibco) contendo 0,5% de Triton X-100. Anticorpo de ratinho EB1 (BD Transduction Laboratories, cat. n° 610534) foi adicionado às células (diluição 1/250 em DPBS contendo 1% de BSA) e incubou-se durante a noite à temperatura ambiente. O anticorpo foi subsequentemente removido e as células lavadas duas vezes com DPBS, 0,5% de Triton X-100. Anticorpo anti-ratinho de cabra secundário conjugado com corante fluorescente Alexa 488 (Molecular Probes) foi adicionado a uma diluição de 1/500 em DPBS, 1% de BSA e incubou-se durante 1 hora a 37 °C. As células foram lavadas duas vezes com DPBS, 0,5% de Triton X-100 e em seguida DPBS contendo 0,5% de Triton X-100 e 1/5000 Hoechst 33342 (Molecular Probes) foi adicionado. A visualização de focos de EB1 à base de microscopia foi realizada usando um analisador IN Cell Analyser 1000 (Amersham Biosciences) usando uma objetiva de ampliação a 20x. O rompimento dos microtúbulos dependente do composto foi visualmente determinado pelo desaparecimento nos focos de EB1. A menor concentração ativa (ALC) foi determinada como a concentração onde focos de EB1 estavam ausentes em pelo menos 50% das células tratadas. Aqui, os efeitos dos compostos de teste são expressos como pLAC (o valor do logaritmo negativo do valor LAC).

Os dados do ensaio EB1 celular para os compostos da invenção são proporcionados na Tabela B.

Lisboa,

Claims (14)

Hide Dependent

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I): em que

R1 representa -NHCONR4R5, -NHCSNR4R5 ou -NH-heterociclilo, em que o heterociclilo representa tiadiazolilo ou oxadiazolilo, e em que o grupo heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) de halogéneo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -0Rd, - (CH2) n-O-alquilo C1-6, -0- (CH2)n-0Rd, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol Ci-6, =0, =S, nitro, Si (Rd) 4, -(CH2)S-CN, -S-Rd, -S0-Rd,- S02-Rd, -C0Rd, - (CRdRe) s-C00Rf, - (CH2) s-C0NRdRe, - (CH2) s-NRdRe, - (CH2) s-NRdC0Re, - (CH2) s-NRdS02-Re, - (CH2) s-NH-S02- NRdRe, -0C0NRdRe, - (CH2) s-NRdC02Re, -0- (CH2) s-CRdRe- (CH2) t-0Rf ou grupos - (CH2) s-S02NRdRe; Ra representa alcoxi C2-4, haloalcoxi C2-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, ciclobutoxi, ciclopropoxi, -NH-alquilo Ci-4, -N (alquilo 01-4)2, -alquilo C1-4-NH (alquilo C1-4) , alquilo C1-4-N (alquilo 01-4)2, -alquilo C1-4-S (=0) 2-alquilo C1-4 ou -S (=0) 2-alquilo C1-4; r2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx ou um heterociclilo de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) de halogéneo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -OR^, - (CH2) n-O-alquilo C1-6, -0-(CH2) n-0Rg, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol Ci- 6, =0, =S, nitro, Si (Rg) 4, - (CH2) S-CN, -S-Rg, -SORg, - S02-Rg, -CORg, - (CRgRh) s-COORk, - (CH2) s-CONRgRh, - (CH2) s-NRgRh, - (CH2) s-NRgCORh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2) s-NH-S02-NR9Rh, -OCONRgRh, - (CH2) s-NRgC02Rh, -0- (CH2) s-CRgRh- (CH2) t-0Rk ou grupos - (CH2) s-S02NRPRh ; rx representa cicloalquilo C3-6, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'R'', ou alquilo C1-6, opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR'Rf R' e R' ' representam, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo C1-4 ou R' e R' ' conjuntamente com o azoto ao qual se ligam podem formar um heterociclilo saturado selecionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo; R4 e R5 representam cada um independentemente hidrogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol C1-6, haloalquilo Ci-e, - (CH2) n-NRgRh, - (CH2) s-C00Rk, -(CH2)n-0- (CH2)m-0H, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-0-arilo, -(CH2)n- heterocíclico ou -(CH2) n-0-heterocíclico, em que os referidos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo e heterociclilo podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rp ; rp representa halogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, _ ORP, - (CH2) n-0-alquilo C1-6, -0- (CH2) n-0Rg, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, =0, =S, nitro, Si (Rg) 4, -(CH2)s-CN, -S-Rg, -S0-Rg, -S02-Rg, -C0Rg,- (CRgRh) s-C00Rk, - (CH2) s-C0NRgRh, - (CH2) s-NRgRh, - (CH2) s-NRgC0Rh, - (CH2) s-NRgS02-Rh, - (CH2) s-NH-S02-NRgRh, 0C0NRgRh, - (CH2) s-NRgC02Rh, -0- (CH2) s-CRgRh- (CH2) t-0Rk ou grupos - (CH2) s-S02NRgRh ; Rd, Re e Rf representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -CO- (CH2) n-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8; R5, Rh e Rk representam independentemente hidrogénio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, -COO-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -CO-(CH2) n-alcoxi C1-6, alquilamino C1-6-, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8; men representam independentemente um número inteiro de 1 a 4; set representam independentemente um número inteiro de 0 a 4; ou um seu sal tautómero, N-óxido ou solvato farmaceuticamente aceitável.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa -NHCONR4R1, por exemplo -NHCONHCH2CF3, NHCONHCH2CH3 ou NHCONHCH2CH (CH3) 2.
3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Ra representa alcoxi C2-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, ciclobutoxi, -NH-alquiloCi-4, alquilCi-4-NH (alquiloCi-4) , ou -alquilCi-4-N (alquiloCi-4) 2.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ra representa alcoxiC2-4, ciclobutoxi ou âlcoxiCi-4alquiloCi-4, por exemplo -O-CH2-CH3 ou -0-CH(CH3)2, ou -CH2-O-CH3. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 representa -C(=0)-Rx, -0-Rx, ou um heterociclilo selecionado entre tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo um ou dois, de halogéneo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, - (CH2) s-NRiRh, alcanol C1-6 ou - (CRÍRh) COORk.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa NHCONR4R5 e R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6 e Ra representa alcoxi C2-4 e R2 representa pirimidinilo, piridinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo, cada um dos referidos anéis sendo opcionalmente substituído.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que o pirimidinilo, tiadiazolilo ou oxadiazolilo é substituído por um ou mais, por exemplo um ou dois, de -CH3, -F, -CF3 e -NH2.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa NHCONR4R5 e R4 representa hidrogénio e R5 representa haloalquilo C1-6 e Ra representa alcoxi C2-4 e R2 representa um heterociclilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que o heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo um ou dois, de halogéneo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, - (CH2) s-NRtRh, alcanol C1-6 ou - (CRÍRh) COORk, por exemplo um ou dois, de -CH3, -F, -CF3 ou -NH2.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é -NHCONR4R5 em que R4 representa hidrogénio e R5 representa hidrogénio, alquilo C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rp; Ra representa alcoxi C2-4, alcoxi Ci-4aleuiloCi-4, ciclobutoxi, -NH-alquiloCi-4, -alquilCi-4-N (alquilCi-4) 2 ou alquilo-Ci-4-NH (alquilo C1-4) ; e r2 representa -C (=0) -Rx, -0-Rx, ou um heterociclilo selecionado entre tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, piperidinilo, piridinilo e pirimidinilo, em que o heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo um ou dois, de halogéneo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, - (CH2) s-NRiRh, alcanol C1-6 ou - (CR?fRh) C00Rk. rp representa halogéneo ou -0R5; Rg representa hidrogénio; Rx representa cicloalquiloC3-6 ou Rx é alquilo C1-6 substituído por hidroxilo; e R5, Rh e Rk são selecionados independentemente a partir de hidrogénio ou alquilo C1-6.
11. Um composto de acordo com a reivindicação lsendo um composto selecionado a partir de:
12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
13. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, (i) para utilização em terapia, ou (II) para utilização na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição selecionada a partir do mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, cancro do endométrio, cancro da próstata, cancro da bexiga, cancro do pulmão, cancro do ovário, cancro da mama, cancro gástrico, cancro colorretal, e carcinoma de células escamosas orais, ou (iii) para utilização na profilaxia ou tratamento do cancro.
15. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um cancro. Lisboa,

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