CN114181212B - 哒嗪酮类AhR抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类哒嗪酮类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。

Description

哒嗪酮类AhR抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类哒嗪酮类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
AhR(Aryl Hydrocarbon Receptor)：是转录调节子bHLH-PAS家族的一员。bHLH(basic Helix-Loop-Helix)-PAS(Per-ARNT-Sim)家族主要调控各种发育和生理功能，包括神经发生、气管和唾液管形成、毒素代谢、昼夜节律、对缺氧的反应和激素受体功能等，可被污染物、微生物、食物和色氨酸代谢产物来源的配体小分子活化，在不同的细胞发挥不同的生物学效应。该家族成员的独特特征是具有PAS域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：Drosophila Per，Human ARNT和Drosophila Sim。PAS结构域由260-310个氨基酸组成，包括两个非常保守的疏水重复序列，称为PAS-A和PAS-B，由一个保守性比较差的序列所间隔。总之，PAS结构域保守性并不好，并且可以介导许多不同的生化功能。
AhR，也称为二恶英受体，最初被认为主要调控2,3,7,8-四氯代苯并二噁英(2,3,7,8-tetracholrodibenzo-p-dioxin，TCDD)等化合物的毒性作用，因此而得名。但是目前发现膳食、共生细菌和宿主的新陈代谢物等也提供多种AhR的生理配体。AhR在各种组织广泛表达，在肝脏、肺、脾脏、肾脏高表达，组织中，上皮细胞来源的细胞AhR表达量最高。AhR因此也成为控制许多生理过程的关键转录因子，包括细胞的增殖、凋亡、分化、黏附、迁移和多能干性，参与调节自身免疫、感染和癌症的免疫应答。
通常情况下，AhR会在胞浆内与HSP90、AIP和HSP90的伴侣蛋白p23形成一个复合物处于休眠状态。当其结合相应的配体后，这个复合物中的AhR会被激活，并且发生构象的改变，从而暴露出一个定位信号序列。其中HSP90会从复合物中被释放出来，而AhR受体则被转运至核内，与ARNT形成异二聚体。这个异二聚体会与XRE结合，并改变增强子XRE控制的基因的表达。XREs具有保守的核心序列“GCGTG”，存在于异种生物代谢的几个基因的启动子区域，包括CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1和NAD(P)H-奎宁氧化还原酶。
AhR还与其他信号通路有相互作用，例如由雌激素受体和其他激素受体、低氧、NF-κB和Rb介导的那些信号通路。与AhR通路互相关联研究最多的可能是类固醇激素受体相关通路，AhR与ESR、AR和甲状腺激素受体途径相互作用，AhR的激活会导致ESR数量和ESR反应性降低，同样会导致ESR代谢的增加。
AhR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞和NK细胞，并且在免疫调节中起重要作用。AhR激活促进调节性T细胞产生，直接和间接抑制Th1和Th17分化，并降低DC的激活和成熟。AhR激活调节先天免疫反应，并且组成型AhR表达已显示负调节对病毒感染的I型干扰素应答，另外，具有组成型活性AhR的小鼠自发地发展肿瘤。
色氨酸的代谢产物犬尿氨酸等激活AhR抑制免疫细胞的响应，免疫组织化学分析乳腺癌、前列腺癌、胃、小细胞肺癌、肝癌中AhR表达水平相对高于周围组织，拮抗AhR，可以从抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫响应两方面发挥抗肿瘤活性。
该靶点目前研究处于临床试验阶段，尚无药物上市。因此，开发AhR受体小分子抑制剂，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。由此可见，开发一款高活性、选择性以及类药性的AhR小分子抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对AhR活性具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由AhR活性所介导的疾病或相关疾病的药物。本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure BDA0003258390190000021
其中，
X1、X4分别独立地选自C、CH或N；
X2、X3分别独立地选自C(R5)、CH(R5)、O、S、N、N(R5)、C(O)、S(O)或S(O)2；
R1、R2独立地不存在，或者分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
或者R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自4-10元环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；每一Q分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
每一R3、每一R5分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Y选自-Y1-Y2-或环C；所述环C选自3-8元杂环烷基或5-8元杂芳基；
且当R1、R2不形成环B时，Y为环C；当R1、R2以及与他们相连的X1、X4形成环B时，Y选自-Y1-Y2-或环C；
Y1、Y2分别独立地选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R4选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基；
Figure BDA0003258390190000031
选自单键或双键，且相邻两个
Figure BDA0003258390190000032
不同时为双键；
n选自1、2、3或4。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、3-6元单环环烷基或3-6元单环杂环烷基；
或者R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环烷基、5-8元单环杂芳基或苯基；每一Q分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环杂环烷基；
或者R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、5-6元单环杂芳基或苯基；每一Q分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元单环环烷基或3-6元单环杂环烷基。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-4元单环环烷基或3-4元单环杂环烷基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、5-6元单环杂芳基或苯基；每一Q分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成环B，所述环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、5-6元单环杂芳基或苯基。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯烷基、四氢吡唑烷基、四氢咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基或四氢嘧啶基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自以下基团：
Figure BDA0003258390190000041
Figure BDA0003258390190000042
优选的，所述环B选自：
Figure BDA0003258390190000043
Figure BDA0003258390190000044
每一Q分别独立地选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自以下基团：
Figure BDA0003258390190000051
Figure BDA0003258390190000052
每一Q分别独立地选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自以下基团：
Figure BDA0003258390190000053
Figure BDA0003258390190000054
每一Q分别独立地选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成任选被1-2个取代基Q取代的环B，所述环B选自以下基团：
Figure BDA0003258390190000055
Figure BDA0003258390190000061
每一Q分别独立地选自氟、氯、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成环B，所述环B选自以下基团：
Figure BDA0003258390190000062
Figure BDA0003258390190000063
在某些实施方案中，环A选自3-6元单环环烷基、3-6元单环杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基。
在某些实施方案中，环A选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、5-6元单环杂芳基或苯基。
在某些实施方案中，环A选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯烷基、四氢吡唑基、四氢咪唑基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或苯基。
在某些实施方案中，环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或苯基。
在某些实施方案中，环A选自吡啶基、嘧啶基或苯基。
在某些实施方案中，每一R3、每一R5分别独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、氨基、羟基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R5均为氢。
在某些实施方案中，Y选自-Y1-Y2-或环C；所述环C选自5-6元单环杂环烷基或5-6元单环杂芳基；Y1、Y2分别独立地选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；
且当R1、R2不形成环B时，Y为环C；当R1、R2以及与他们相连的X1、X4形成环B时，Y选自-Y1-Y2-或环C；
R4选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Y为-Y1-Y2-；Y1、Y2分别独立地选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-或-C(O)-。
在某些实施方案中，Y为环C，所述环C选自5-6元单环杂环烷基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，Y为环C，所述环C选自二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、四氢吡咯基、四氢吡唑基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，Y为环C，所述环C选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，R4选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R4选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、1-羟基异丙基、2-羟基异丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R4选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(Ia)或(Ib)所示的结构，
Figure BDA0003258390190000071
其中，环A、环B、环C、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、Q、n如前文任一方案所定义。
在某些实施方案中，Y1、Y2分别独立地选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；环B选自任选被1-2个取代基Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环烷基、5-6元单环杂芳基或苯基；每一Q分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
环C选自5-6元单环杂环烷基或5-6元单环杂芳基；
环A、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、n如上文任一方案所定义。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(Ic)或(Id)所示的结构，
Figure BDA0003258390190000081
其中，环A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、X2、R5、Q、n如上文任一方案所定义。
在某些实施方案中，X2选自C(R5)或N；R5选自氢、氟、氯、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，X2选自CH或N。
在某些实施方案中，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1、X4分别独立地选自C、CH或N；
X2、X3分别独立地选自CH、CH2、N或NH；
R1、R2分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基；
或者R1、R2以及与他们相连的X1、X4共同形成环B，所述环B选自以下基团：
Figure BDA0003258390190000082
Figure BDA0003258390190000083
环A选自吡啶基、嘧啶基或苯基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
Y选自-Y1-Y2-或环C；
所述环C选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
Y1为-C(O)-，Y2选自-CH2-、-O-、-S-或-NH-；且当R1、R2不形成环B时，Y为环C；当R1、R2以及与他们相连的X1、X4形成环B时，Y为-Y1-Y2-；
R4选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
Figure BDA0003258390190000084
选自单键或双键，且相邻两个
Figure BDA0003258390190000085
不同时为双键；
n选自1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(Ic)所示的结构，
Figure BDA0003258390190000091
其中，X2选自CH或N；
环B任选被1-2个取代基Q取代的以下基团：
Figure BDA0003258390190000092
每一Q分别独立地选自氟、氯、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或苯基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1或2。
在某些实施方案中，前述通式(Ic)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X2选自CH或N；
环A选自吡啶基、嘧啶基或苯基；
环B选自
Figure BDA0003258390190000101
Figure BDA0003258390190000102
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R4分别独立地选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基异丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；
n选自1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(Ie)所示的结构，
Figure BDA0003258390190000103
其中，X2、R3、环A、环B、n如上文任一方案所述。在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(Id)所示的结构，
Figure BDA0003258390190000104
其中，X2选自CH或N；
R1、R2分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯烷基、四氢吡唑烷基、四氢咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基或四氢嘧啶基；
环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或苯基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
环C选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
R4选自氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1或2。
在某些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、巯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基或氧杂环丁基。
在某些实施方案中，前述通式(Id)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X2选自CH或N；
R1、R2分别独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
环A选自吡啶基、嘧啶基或苯基；
环C选自吡咯基、吡唑基、咪唑基或1,2,4-三氮唑基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4选自氟、氯、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、1-羟基异丙基、甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1或2。在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(II)所示的结构，
Figure BDA0003258390190000111
其中，R1、R2、R3、R4、Y、环A、n如上文任一方案所述。
在某些实施方案中，n为1。
在本发明技术方案中，所述环B中环原子上的氢可任选的被Q取代。在某些实施方案中，Q对环B中环原子上的一个或多个氢进行取代。
本发明中前述各技术方案或技术方案中的任一取代基及其任一可选基团可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在本发明某些实施方案，前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
Figure BDA0003258390190000121
Figure BDA0003258390190000131
Figure BDA0003258390190000141
另一方面，本发明还提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的示例性制备方法，其包括但不限于下述方法：
制备方法一：
Figure BDA0003258390190000142
1)中间体1和中间体2在催化剂的存在下，经过偶联反应得到中间体3；
2)中间体3经过水解反应、酰化反应得到通式(I)化合物；
其中，R选自C1-6烷基，Y、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、环A、环B、Q、n、
Figure BDA0003258390190000143
如前文任一方案所述。
制备方法二：
Figure BDA0003258390190000151
中间体3经过还原反应生成中间体5，后经环合得到通式(I)化合物；
其中，R选自C1-6烷基，Y、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、环A、环C、Q、n、
Figure BDA0003258390190000153
如前文任一方案所述。
进一步地，本发明还提供一种式(Ia)所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003258390190000152
1)中间体1和中间体2’在催化剂的存在下，经过偶联反应得到中间体3’；
2)中间体3’经过水解反应、酰化反应得到通式(Ia)化合物；
其中，R选自C1-6烷基，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、环A、环B、Q、n、
Figure BDA0003258390190000154
如前文任一方案所述。
在另一方面，本发明还提供如通式中间体1、中间体3、中间体4所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure BDA0003258390190000161
其中，R选自C1-6烷基，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、环A、环B、Q、n、
Figure BDA0003258390190000162
如前文任一方案所述。
在另一方面，本发明还提供了通式中间体1、中间体3和中间体4所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(Ic)、通式(Id)、通式(Ie)、通式(II)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(Ic)、通式(Id)、通式(Ie)、通式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗由AhR活性异常所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由AhR活性异常所介导的疾病及相关病症。所述疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症包括但不限于肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤等。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(Ic)、通式(Id)、通式(Ie)、通式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由AhR活性异常所介导的疾病及相关病症。
在另一方面，本发明涉及的含有前述通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(Ic)、通式(Id)、通式(Ie)、通式(II)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本申请的AhR活性异常抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由AhR活性异常所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由AhR活性异常介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)、通式(Ic)、通式(Id)、通式(Ie)、通式(II)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由AhR活性异常介导的疾病及相关病症如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素或羧基所取代。所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个卤素所取代。
本发明所述“卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(O)-、
Figure BDA0003258390190000181
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-8元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。本发明所述“4-10元环烷基”指“3-10元环烷基”中的含有4-10个碳原子的具体实例。
本发明所述的“3-8元单环环烷基”是指含有3-8个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，包括“3-7元单环环烷基”，“3-6元单环环烷基”，“5-6元单环环烷基”，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：
Figure BDA0003258390190000182
等。
本发明所述的“3-8元环烷基”指“3-10元环烷基”中的含有3-8个环碳原子的具体实例。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-8元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“3-8元杂环烷基”指“3-10元杂环烷基”中的含有3-8个环原子的具体实例。
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
Figure BDA0003258390190000201
指化学键，包括单键和双键。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体、1H-1,2,4-三氮唑基与4H-1,2,4-三氮唑基为互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的AhR活性抑制作用，能被安全地用于治疗由AhR活性异常所介导的疾病或相关病症。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的生物稳定性，生物利用度高，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
制备例中，缩写所代表的含义如下：
DIEA：N,N-二异丙基乙胺DMF:N,N-二甲基甲酰胺
HATU:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
制备例1：(S)-6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备(化合物1-1)
1、2-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-2-羟基丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0003258390190000211
将4-氯苯基酮(10g,65mmol)溶于2-氧代丙二酸二乙酯(16.8g,97mmol)中，加毕，于130℃下反应24h。反应完毕，冷却至固体析出，抽滤，滤饼经石油醚洗三次，得目标化合物粗品12.1g。
2、6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003258390190000221
将2-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-2-羟基丙二酸二乙酯(11.9g粗品)溶于无水乙醇(100mL)，加入二盐酸肼(6.7g,63.7mmol)，75℃下反应4h。反应完毕，旋干溶剂，加入乙酸乙酯与饱和碳酸钠溶液分液萃取三次，有机相干燥旋干，经正相制备分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物4g。
3、6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003258390190000222
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(150mg,0.54mmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(253mg,1.08mmol),2,2-联吡啶(211mg,1.35mmol)，碳酸氢铯(126mg,0.65mmol)，醋酸铜(127mg,0.70mmol)溶于DMF(12mL)中，25℃下反应16h，LCMS检测反应完成。2M盐酸调pH至3-4，有固体析出，抽滤，滤饼干燥得产物(70mg，收率33.3％)。
4、6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸的制备
Figure BDA0003258390190000223
将6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(70mg,0.18mmol)溶于乙腈(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(23mg,0.54mmol)，25℃反应2h。LCMS检测反应完毕，3M盐酸调pH至5-6，有固体析出，抽滤，滤饼干燥得产物(50mg,收率77.8％)。
5、(S)-6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备
Figure BDA0003258390190000231
将6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(50mg,0.14mmol)，(S)-2-氨基丙烷-1-醇(21mg,0.28mmol)，DIEA(72mg,0.56mmol))溶于DMF(6mL)中，加入HATU(65mg,0.17mmol)，25℃下反应3h。LCMS检测反应完成，反应液经反相色谱(甲醇:水＝0-70％)分离得到产物(26mg，收率44.9％)。
分子式:C20H20ClN5O3分子量:413.9LC-MS(M/e):414.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.83-9.85(d,J＝6.8Hz 1H),8.69(s,1H),8.18(s,1H),7.78-7.85(m,2H),7.45-7.50(m,2H),4.26-4.32(m,1H),4.18-4.26(m,2H),3.75-3.82(m,1H),3.65-3.73(m,1H),3.18-3.22(m,2H),2.65-2.80(m,3H),1.33-1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
使用与制备例1相同或相似的方法制备了以下化合物：
Figure BDA0003258390190000232
Figure BDA0003258390190000241
制备例2：6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(化合物24)
1、6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003258390190000251
将6-(4-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(3.8g,13.7mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6g,28.7mmol)、2,2-联吡啶(5.3g,34.3mmol)、碳酸氢铯(3.2g,16.4mmol)和无水醋酸铜(7.5g,41.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，在空气环境下，35℃反应36h。加入3M氯化氢溶液调节体系pH＝3-4，抽滤，滤液旋干，加入乙酸乙酯与水分液萃取三次，有机相旋干，经正相制备分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～1:1)得目标化合物粗品3.6g。
2、6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰肼的制备
Figure BDA0003258390190000252
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(200mg，0.56mmol)，溶于乙醇(4mL)和水合肼(2mL)的混合体系中，加入三乙胺(110mg，1.1mmol)，在80℃下反应2小时，将反应液冷却至室温，生成黄色固体，过滤得产物(120mg，收率为62.3％)。
3、6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure BDA0003258390190000253
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-碳酰肼(70mg，0.2mmol)，乙脒盐酸盐(21mg，0.22mmol)，三乙胺(22mg，0.22mmol)，溶于异丙醇(5mL)中，在110℃下反应72小时，反应结束浓缩后残余物进行反相柱层析(水-甲醇＝0-70％)得产物(3.9mg，收率为5.2％)。
分子式:C17H14ClN7O分子量:367.8LC-MS(M/e):368.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.92(d,J＝6.6Hz2H),7.50(d,J＝6.6Hz 2H),4.00(s,3H),2.53(s,3H)。
使用与制备例2相同或相似的方法制备了以下化合物：
Figure BDA0003258390190000261
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1化合物在AhRreporter geneassay对AhR活性的抑制实验
测试物：本发明化合物，其结构式和制备方法见本公开制备例。
阳性对照药：BAY-2416964，购买或按照现有技术CN110678459A公开的方法制备，其结构如下所示：
Figure BDA0003258390190000262
实验方法
1.实验材料和试剂
Figure BDA0003258390190000263
Figure BDA0003258390190000271
2.实验耗材和仪器
Figure BDA0003258390190000272
3.实验过程
3.1化合物准备
测试化合物的10 mM DMSO溶液，用DMSO 3倍梯度稀释，10个浓度。准备终浓度1000倍的阳性对照(浓度为10 mM的阳性对照药的DMSO溶液)和1000倍的vehicle control(100％DMSO)。
3.2试验过程
HEK293T细胞按照ATCC的建议条件培养，至状态良好的对数生长期，去除培养基，PBS洗一遍，TrypLE溶液消化，完全培养基终止后收集细胞。细胞PBS洗两遍去除酚红，重悬至合适的浓度。细胞活力大于90％才会用于继续试验。接种2.5*106数量的HEK293T到6cm培养皿，在37℃，5％CO2培养箱培养16h，加入转染质粒，37℃，5％CO2培养箱培养5-6小时。
用Echo550转移配置好的化合物的DMSO溶液到384孔板，每孔25nL，其中，阳性对照孔转移终浓度1000倍的阳性对照药，vehicle对照孔转移等量的100％DMSO。板上接种转染后的细胞，17000个/孔，培养基中含终浓度50μM的犬尿酸。细胞在37℃，5％CO2培养箱继续培养18-20小时。每孔加入25μL的检测试剂，Steady-GloTM Luciferase AssayReagent。Envision酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
抑制率＝100-(Signal待测化合物-SignalAve-PC)/(SignalAve-VC-SignalAve-PC)
SignalAve-pc：阳性对照孔，SignalAve-vc：vehicle对照孔。
分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
实验结果
表1本发明化合物体外细胞抑制活性
Figure BDA0003258390190000281
实验结论
本发明化合物对AhR有良好的抑制作用。
实验例2本发明化合物的CD1小鼠体内药代动力学实验
实验例中，缩写所代表的含义如下：
HP-β-CD：羟丙基β环糊精；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
HPC：羟丙基纤维素；
Kolliphor HS 15：聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；
供试品：本发明化合物1-1，自制，其化学名称和制备方法见制备例1。
受试动物：CD1小鼠，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，6只/化合物/给药途径。
供试品溶液制备：
空白溶媒(1)的配制方法：称取28g HP-β-CD，加入适量注射用水溶解，再用注射用水定容到100mL，涡旋混匀，即得28％HP-β-CD。
空白溶媒(2)的配制方法：称取20g HPC，缓慢加入500mL搅拌着的纯化水中，再加入1mL吐温80，搅拌至澄清透明，定容到1000mL，搅拌均匀即得2％HPC+0.1％吐温80。
iv(静脉推注)给药：
称取本发明化合物1-1 1.94mg，加入DMA 190μl，振摇溶解，然后加入PEG 400 570μl，涡旋混匀；最后加入空白溶媒(1)1.1ml，涡旋混匀，得澄清溶液，50℃水浴保温20min，制备得浓度为1mg/mL的澄清溶液，作为测试化合物的iv给药溶液。
po(灌胃)给药：
称取本发明化合物3.17mg，置于组织研磨器中，加入溶媒(2)3.1ml，研磨均匀得浓度为1mg/mL的混悬药液，作为测试化合物的po给药药液。
实验方法
iv给药体积为5mL/kg，iv给药剂量为5mg/kg，给药浓度为1mg/mL；
po给药体积为10mL/kg，po给药剂量为10mg/kg，给药浓度为1mg/mL；
采血时间点：给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，具体按下表所示方式采血：
Figure BDA0003258390190000282
Figure BDA0003258390190000291
每个时间点通过眼内眦采集全血约100μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存，待分析。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析血浆中的药物浓度。
实验结果
通过测试结果可知，本发明化合物具有良好的药代动力学性质，且具有较高的暴露量和生物利用度。

Claims (8)

1.通式(Ie)所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
Figure FDA0004169139690000011
X2为N；
环A为苯基；
环B选自任选被1-2个取代基Q取代的以下基团：
Figure FDA0004169139690000012
每一Q独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
n为1。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
每一Q分别独立地选自氟、氯、甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
Figure FDA0004169139690000013
Figure FDA0004169139690000021
5.含有权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
6.含有权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、权利要求5所述的药物制剂、或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与AhR信号异常所介导的疾病及相关病症的药物中的应用，所述AhR信号异常所介导的疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤。
8.权利要求7所述的应用，所述肺癌选自小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
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