JP2020506228A - アリール炭化水素受容体(AhR)モジュレーター化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
A及びBが、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6〜10員の単環式又は二環式アリール及び5〜10員の単環式又は二環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の2個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、及びCNから選択され;
Raが、水素又はC1−6−アルキルであり、及び
Rbが、水素又はC1−6−アルキルである)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩によって解決された。
R4が、独立してハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され; 及び
nが、0〜5である)
である。
R4が、独立してハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Raが、水素又はC1−6−アルキル、及び
nが、0〜5である)
である。
Xが、ハロゲン、C1−6−アルキル又はC3−6−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル及びハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R5が、独立して、ハロゲン又はCNであり; 及び
mが、0〜4である)
である。
Xが、CH3、CH2CH3、CHF2又はCF3であり;
R5が、独立して、ハロゲン又はCNであり; 及び
mが、0〜4である)
である。
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され; 及び
Raは、水素又はC1−6−アルキルである。
Xが、CH3、CH2CH3、CHF2、OCF3、OCH3又はCF3であり;
R5が、H、CN又はハロゲンであり; 及び
mが、0〜4である)
である。
本明細書及び本願全体を通して、以下の略語が用いられ得る。
Ac アセチル(acetyl)
Boc tert−ブチルオキシカルボニル(tert−butyloxycarbonyl)
br 広い(broad)
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール(1,1’−carbonyldiimidazole)
d 二重(doublet)
DAST (ジエチルアミノ)サルファートトリフルオリド((diethylamino)sulfur trifluoride)
dba ジベンジリデンアセトン(dibenzylideneacetone)
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1,8−diazabicyclo[5.4.0]undec−7−ene)
DCM ジクロロメタン(dichloromethane)
DIBAL−H ヒドリドアルミン酸ジイソブチル(diisobutylaluminum hydride)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−diisopropylethylamine)
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(4−(dimethylamino)pyridine)
DMF N,N−ジメチルホルムアミド(N,N−dimethylformamide)
DMSO ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(1,1’−bis(diphenylphosphanyl)ferrocene)
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1−ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimide)
Et エチル(ethyl)
Et2O ジエチルエーテル(diethyl ether)
EtOAc 酢酸エチル(ethyl acetate)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(O−(7−azabenzotriazol−1−yl)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー(high performance liquid chromatography)
m 多重(multiplet)
MCPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸(3−chloroperoxybenzoic acid)
Me メチル(methyl)
Ms メタンスルホニル(methanesulfonyl)
NBS N−ブロモスクシンイミド(N−bromosuccinimide)
NCS N−クロロスクシンイミド(N−chlorosuccinimide)
PE 石油エーテル(petroleum ether)
rt 室温(room temperature)
S 単一(singlet)
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(2−(trimethylsilyl)ethoxymethyl)
T 三重(triplet)
TFA トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)
TEA トリエチルアミン(triethylamine)
THF テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)
tBuXPhos 2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2−di−tert−butylphosphino−2′,4′,6′−triisopropylbiphenyl)
本発明の化合物は、以下のスキーム1に記載される手順を含む、当該分野で公知の方法の組み合わせによって調製され得る。以下の反応スキームは、本発明の例を表すことのみを意味し、決して本発明の制限であることを意味するものではない。
Pd(PPh3)4(95mg、0.083mmol)、Cul(32mg、0.165mmol)、1−ブロモ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(Int 1a)(1.00g、4.13mmol)及びエチニル−トリメチルシラン(1.42g、14.5mmol)(TEA(10mL)中)の混合物が、N2下、70℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、EtOAc(20mL)が加えられ、混合物は、Celite(登録商標)を通して濾過された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
((3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン(Int 1b)(0.881g、3.39mmol)(THF(15mL)中)の混合物に、TBAF(5mL、1N(THF中))が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。水が加えられ、混合物は、EtOAc(3×30mL)で抽出された。合わせた有機層は、MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5〜100%EtOAc(PE中))で精製され、表題の化合物を黄色油状物として得た。
塩化メタンスルホニル(5.5mL、70.9mmol)が、6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(Int 2a)(5.0g、19.7mmol)(ピリジン(50mL)中)の溶液に0℃で滴下された。混合物は、室温まで温められ、一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5%〜100%EtOAc(DCM中))で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
N−(6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(Int 2b)(5.3g、12.9mmol)が、水性NaOH(10w/w%、32.5mL)及びテトラヒドロフラン(32.5mL)の混合物に溶解された。混合物は、室温で16時間攪拌された。混合物は、濃縮され、水が加えられ、クエン酸水性溶液を使用してpHが、pH4に調製された。沈殿した固体は、濃縮され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5%〜100%EtOAc(DCM中))で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
N−(6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(Int 2c)(2.33g、7.02mmol)、1−エチニル−2−メチルベンゼン(1.22g、10.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(246mg、0.35mmol)、ヨウ化銅(I)(39mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(3.19g、31.6mmol)(DMF(25mL中))の混合物が、窒素下、100℃で2時間攪拌された。DBU(2.5mL)が加えられ、混合物は、100℃で一晩攪拌された。混合物は、室温に冷却され、NH4Cl水性溶液で希釈され、EtOAcで抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5%〜10%EtOAc(PE中))により精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
6−クロロ−2−(o−トリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 2d)(651mg、2.69mmol)(DCM(10mL)中)の混合物に、DCM(10mL)に溶解された二炭酸ジ−tert−ブチル(645mg、2.96mmol)が加えられ、続いてDMAP(33mg、0.27mmol)が加えられた。混合物は、室温で2時間攪拌された。混合物は、シリカ上に吸収され、カラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 9:1)で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
表題の化合物は、工程3での1−エチニル−2−メチルベンゼンの代わりに1−エチニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、中間体2dについての記載と同様に調製された。
6−クロロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 5a)(500mg、1.69mmol)、炭酸カリウム(350mg、2.54mmol)及びMeI(288mg、2.03mmol)(THF(15mL)中)の混合物が、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(c18、勾配25〜55%アセトニトリル/10mM NH4HCO3水性溶液)により精製され、表題化合物を白色固体として得た。
N−(6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(Int 2c)(692mg、2.08mmol)、3−エチニルフラン−2−カルバルデヒド(Int 1/16)(300mg、2.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(73mg、0.10mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.10mmol)及びTEA(947mg、9.37mmol)(DMF(20mL)中)の混合物が、80℃で3時間攪拌された。混合物は、室温に冷却され、水性NH4Clで希釈された。混合物は、EtOAcで抽出され、合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1:10)で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
DAST(411mg、4.62mmol)が、3−(6−クロロ−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フラン−2−カルバルデヒド(Int 8a)(300mg、0.92mmol)(ジクロロメタン(10mL)中)の混合物に0℃で加えられ、その混合物は、室温で12時間攪拌された。混合物は、飽和水性NaHCO3に注がれ、EtOAcで抽出された。合わせた有機層は、濃縮乾固され、表題化合物を黄色固体として得た。
6−クロロ−2−(2−(ジフルオロメチル)フラン−3−イル)−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 8b)(165mg、0.48mmol)(DMF(1.5mL)中)の混合物に、DBU(1mL)が加えられ、その混合物は、70℃で一晩攪拌された。混合物は、水性NH4Clで希釈され、EtOAcで抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1:8)で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
6−クロロ−2−(2−(ジフルオロメチル)フラン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 8c)(120mg、0.45mmol)が、DCM(2mL)に懸濁された。DCM(1mL)に溶解されたBoc2O(345mg、1.58mmol)、続いてDMAP(10mg)が加えられた。二酸化炭素の発生が停止した後、混合物は、シリカ上に吸着され、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM=1:10)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(20.0g、131mmol)(DMF(30mL)中)の溶液に、NaH(7.88g、197mmol)が0℃で加えられた。混合物は、室温で1時間攪拌された。SEMCl(32.8g、197mmol)が加えられ、その混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、水(500mL)で希釈され、DCM(3×300mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 20b)(20.0g、0.071mol)(THF(300mL)中)の溶液に、n−BuLi(42.4mL、2.5Mヘキサン中、0.106mol)が、−78℃で加えられ、その混合物は、同じ温度で1時間混合された。次に、I2(23.3g、0.092mol)(THF(40mL)中)が、−30℃で加えられた。その混合物は、室温で一晩攪拌された。水(500mL)が加えられ、混合物は、DCM(3×600mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/E=100:1)で精製され、表題化合物を茶色固体として得た。
6−クロロ−2−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 20c)(450mg、1.1mmol)、2−(2−シクロプロピルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(350mg、1.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.11mmol)及びK2CO3(304mg、2.2mmol)(1,4−ジオキサン(6mL)中)の混合物が、N2下、85℃で一晩攪拌された。水(50mL)が加えられ、混合物は、EtOAc(3×50ml)で抽出された。合わせた有機層は、Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/E=100:1)で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 20a)(2.0g、13.16mmol)(DMF(8mL)中)及びアセトニトリル(20mL)の溶液に、セレクトフルオル(6.96g、19.66mmol)が、N2雰囲気下、室温で加えられた。混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、H2O(20mL)で希釈され、EtOAc(3×20mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=49:1)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
6−クロロ−3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 22a)(300mg、1.77mmol)(DMF(3mL)中)の溶液に、NaH(1142mg、3.53mmol)が、0℃で加えられた。同じ温度で30分間攪拌した後、SEMCl(442mg、2.65mmol)が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=49:1)で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
6−クロロ−3−フルオロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 22b)(160mg、0.533mmol)、1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ベンゼン(133mg、0.64mmol)及びPPh3(8mg、0.03mmol)(DMF(2mL)中)の溶液に、Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)及びKOAc(105mg、1.07mmol)が加えられた。混合物は、N2雰囲気下、125℃で一晩攪拌された。混合物は、濾過され、残渣は、EtOAc(20mL)で抽出された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=49:1)で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
Pd(dppf)Cl2(613mg、0.84mmol)が、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(Int 23a)(2.00g、8.37mmol)、シクロプロピルボロン酸(929mg、12.56mmol)及びNa2CO3(1.77g、16.70mmol)(ジオキサン(25mL)中)の混合物に加えられた。混合物は、90℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(0〜2%EtOAc(PE中))で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
亜硝酸tert−ブチル(1.69g、16.41mmol)が、5−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)アニリン(Int 23b)(1.10g、5.47mmol)(CH3CN(50mL)中)の溶液に迅速に加えられた。混合物は、N2下、室温で2分間攪拌された。CuBr2(3.02g、13.66mmol)が加えられ、混合物は、N2下、室温で3時間攪拌された。水(20mL)が加えられ、混合物が、EtOAc(2×50mL)で抽出された。合わせた有機層は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(0〜2%DCM(PE中))で精製され、表題の化合物を無色油状物として得た。
Pd(PPh3)4(307mg、0.26mmol)及びCuI(101mg、0.53mmol)(TEA(20mL)中)の混合物に、2−ブロモ−4−シクロプロピル−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(Int 23c)(1.40g、5.28mmol)及びエチニルトリメチルシラン(1.82g、18.57mmol)が加えられた。混合物は、70℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮され、EtOAc(80mL)が加えられた。混合物は、Celite(登録商標)を通して濾過された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(PE)で精製され、表題の化合物を無色油状物として得た。
((5−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン(Int 23d)(MeOH(5mL)中)の溶液に、K2CO3(582mg、4.22mmol)が加えられた。混合物は、室温で0.5時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。
表題の化合物は、工程3での1−エチニル−2−メチルベンゼンの代わりに、4−シクロプロピル−1−エチニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(Int 23e)を使用して、中間体2工程3及び4についての記載と同様に調製された。
Pd(PPh3)4(260mg、0.23mmol)、Cul(43mg、0.23mmol)、2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.00g、4.50mmol)及びエチニルトリメチルシリル(1.55g、15.80mmol)(TEA(10mL)中)の混合物が、70℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。EtOAc(20mL)が加えられ、混合物は、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5〜30%EtOAc(PE中))で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
4,5−ジフルオロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(Int 24b)(1.67g、7.00mmol)(DCM(10mL)中)の溶液に、DAST(2.25g、14.00mmol)が、0℃で加えられた。混合物は、室温で4時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、DCM(2×30mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5〜30%EtOAc(PE中))で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
((2−(ジフルオロメチル)−4,5−ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(Int 24c)(1.30g、5.00mmol)(MeOH(2mL)中)の溶液に、K2CO3(1.38g、10.00mmol)が加えられた。混合物は、室温で0.5時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。
表題の化合物は、工程3での1−エチニル−2−メチルベンゼンの代わりに1−(ジフルオロメチル)−2−エチニル−4,5−ジフルオロベンゼン(Int 24d)を使用して、中間体2工程3及び4についての記載と同様に調製された。
NIS(5.30g、23.56mmol)が、6−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン(Int2 5a)(2.50g、17.60mmol)(THF(30mL)中)の攪拌混合物に加えられ、攪拌が0℃で30分間続けられた。次に混合物は、追加のNIS(5.30g、23.56mmol)が加えられ、50℃で24時間加熱された。混合物は、室温まで冷却され、濃縮乾固された。水(30mL)が加えられ、混合物は、酢酸エチル(3×40mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配0〜50%EtOAc(PE中))で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
表題の化合物は、工程1での6−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミンの代わりに6−クロロ−3−ヨード−5−メチルピリジン−2−アミン(Int 25b)及び工程3での1−エチニル−2−メチルベンゼンの代わりに1−エチニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、中間体2工程1〜4についての記載と同様に調製された。
Pd2(dba)3(460mg、0.50mmol)が、tert−ブチル6−クロロ−2−(o−トリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(Int 2)(340mg、0.99mmol)、リン酸カリウム(693mg、3.28mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(250mg、2.0mmol)及びtBuXPhos(300mg、0.70mmol)(t−BuOH(6.0mL)及び水(0.2mL)の混合物中)の混合物に加えられた。混合物は、マイクロ波照射下、90℃で3時間加熱された。混合物は、濾過され、残渣は、DCM(20ml)で洗浄された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5〜100%EtOAc(PE中))で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
tert−ブチル6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−2−(o−トリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(1a)(314mg、0.73mmol)(DCM(10mL)中)の混合物に、TFA(2mL)が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、NaHCO3水性溶液で希釈された。水層は、DCMで抽出された。合わせた有機層は、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー(勾配5〜100%EtOAc(PE中))で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H). (ESI): m/z 332.2 [M+H]+。
表題の化合物は、工程1(1a)でのtert−ブチル6−クロロ−2−(o−トリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(Int 2)の代わりにtert−ブチル6−クロロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(Int 2/1)及び1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの代わりにメチル5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(Int 3/3)を使用して、実施例1についての記載と同様に調製された。
tert−ブチル6−(3−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(2a)(160mg、0.29mmol)(NH3/MeOH(7M、15mL)中)の混合物が、50℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取HPLCにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.88 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.17(s, 3H). (ESI): m/z 429.1 [M+H]+。
6−クロロ−2−(2−シクロプロピルフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 20)(180g、0.45mmol)、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(Int 3)(127mg、1.00mmol)、K2CO3(138mg、1.00mmol)、tBuXPhos(200mg)及びPd2(dba)3(200mg)(DMF(4mL)中)の混合物が、135℃で一晩攪拌された。混合物は、水(30mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。合わせた有機層は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15:1)で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
N−(2−(2−シクロプロピルフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(4a)(120mg、0.245mmol)(DCM(5mL)中)の混合物に、BF3Et2O(2mL)が加えられ、混合物は、室温で1時間攪拌された。混合物は、水(2mL)で希釈され、濃縮された。残渣は、MeOH(5mL)に溶解され、10%水性KOHでpH=11に調整された。混合物は、室温で2時間攪拌され、EtOAc(2×100mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2SO4で乾燥され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 11.92 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H) , 0.72-0.71 (m, 2H). (ESI): m/z 359.0 [M+H]+。
N−(2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例1/15)(0.20g、0.534mmol)(MeOH(5mL)及び水(2mL)中)の混合物に、NaOH(0.217g、5.43mmol)が加えられ、混合物が、還流で2時間攪拌された。混合物は、室温に冷却され、水(50mL)で希釈され、EtOAc(2×100mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題の化合物を得た。
2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−アミン(5a)(0.14g、0.54mmol)及び3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボキシル酸(0.102g、0.81mmol)(DMF(3mL)中)の混合物に、HATU(0.41g、1.08mmol)及びDIPEA(0.140g、1.08mmol)が加えられた。混合物は、室温で5時間攪拌された。混合物は、水(50mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。合わせた有機層は、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 11.87 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.04- 8.00 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). (ESI): m/z 368.0 [M+H]+。
表題の化合物は、工程1(1a)でのtert−ブチル6−クロロ−2−(o−トリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(Int 1)の代わりにメチル2−(6−クロロ−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゾエート(Int 6)及び1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの代わりに1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(Int 3)を使用して、実施例1についての記載と同様に調製された。
メチル2−(6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド)−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゾエート(6a)(100mg、0.22mmol)(THF(5mL)中)の混合物に、NaOH(10%H2O水溶液中、5mL)が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物のpHは、水性HClでpH=4に調整された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取HPLCにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.95 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.1 [M+H]+。
tert−ブチル6−(3−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(2a)(150mg、0.27mmol)(DCM(5mL)中)の混合物に、TFA(5mL)が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取HPLCにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。
メチル1−メチル−5−((2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(9a)(111mg、0.25mmol)が、NaOH水性溶液(10%、2mL)及びTHF(2mL)の混合物に溶解され、混合物は、室温で1時間攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。水が加えられ、クエン酸水性溶液を使用してpHが、pH=4も酸性化された。沈殿した固体は、濾過され、乾燥され、表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.90 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.84 -7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.19 (s, 3H). (ESI): m/z 430.1 [M+H]+。
メチル3−(6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゾエート(Int 20/5)(250mg、0.72mmol)、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(Int 3)(137mg、1.082mmol)、K2CO3(298mg、2.63mmol)、tBuXPhos(300mg)及びPd2(dba)3(300mg)(DMF(5mL)中)の混合物が、140℃で5時間攪拌された。混合物は、水(100mL)で希釈され、DCM(3×100mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20:1)で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
メチル3−(6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゾエート(12a)(0.50g、0.99mmol)(DCM(3mL)中)の混合物に、BF3Et2O(5mL)が加えられた。混合物は、室温で2時間攪拌された。混合物は、水(2mL)で希釈され、濃縮された。残渣は、MeOH(10mL)に溶解され、10%水性KOHでpH=11に調整された。混合物は、室温で2時間攪拌された。混合物は、水(300mL)で希釈され、EtOAc(3×50mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.27 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.0 [M+H]+。
tert−ブチル2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(実施例1/15工程1のための中間体)(300mg、0.64mmol)、Cs2CO3(313mg、0.96mmol)及びMeI(109mg、0.77mmol)(DMF(10mL)中)の混合物が、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取HPLCにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−(N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(13a)(250mg、0.52mmol)(DCM(5mL)中)の混合物に、TFA(2.5mL)が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取HPLCにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.25-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). (ESI): m/z 383.2 [M+H]+。
6−クロロ−2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Int 20/4)(20g、49mmol)、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(Int 3)(12.4g、98mmol)、K2CO3(13.5g、98mmol)、tBuXPhos(12.0g)及びPd2(dba)3(12.0g)(DMF(200mL)中)の混合物が、135℃で12時間攪拌された。混合物は、水(100mL)で希釈され、DCM(3×800mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)で制し得され、表題化合物を黄色固体として得た。
N−(2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(14a)(220mg、0.44mmol)(DMF(10mL)中)の混合物に、NBS(79mg、0.44mmol)が、−60℃〜−55℃で加えられ、混合物は、同じ温度で3時間攪拌された。混合物は、水(30mL)で希釈され、EtOAc(3×10mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=6:1)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
N−(3−ブロモ−2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(14b)(150mg、0.26mmol)、シアン化亜鉛(92mg、0.78mmol)及びPd(PPh3)4(150mg、0.13mmol)(DMF(6mL)中)の混合物が、N2下、125℃で4時間加熱された。混合物は、室温に冷却され、水で希釈された。混合物は、DCM(2×300mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4:1)で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
N−(3−シアノ−2−(2−(ジフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(14c)(110mg、0.21mmol)(DCM(3mL)中)の混合物に、BF3Et2O(0.5mL)が加えられ、混合物は、室温で2時間攪拌された。混合物は、水(1mL)で希釈され、濃縮乾固された。残渣は、MeOH(10mL)に溶解され、10%KOH水性溶液でpH=11に調整された。混合物は、室温で2時間攪拌された。混合物は、水(30mL)で希釈され、EtOAc(3×20mL)で抽出された。合わせた有機層は、無水Na2So4で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 13.11 (s, 1H), 10.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.04 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H). (ESI): m/z 394.1 [M+H]+。
HepG2細胞におけるAhR直接ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ヒトCYP1A1遺伝子のプロモーター領域の一部が、Photinus pyralisホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のヒトHepG2肝細胞のゲノム(DSZM♯ACC 180)に安定に組み込まれている安定な細胞株(HepG2 CYP1A1−LUC)が用いられた。ヒトCYP1A1プロモーターの一部を含む1210bpフラグメントが、ライトスイッチクローンS714555(SwitchGearGenomics)からSacI及びBglII制限酵素によって単離され、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のpGL4.30(プロメガ♯E8481)のSacI及びBglII部位の間に挿入された。得られたベクターは、NotIで線状化され、HepG2細胞(DSMZ♯ACC180)にトランスフェクトし、安定にトランスフェクトされたクローンを250μg/mlのハイグロマイシンBで選択した。サブクローニング及びAhRアゴニスト刺激の強く制御されたルシフェラーゼ活性についての試験を繰り返した後、安定なクローンHepG2 CYP1A1−Luc細胞株が選択された。
Claims (20)
- 式(I);
A及びBが、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6〜10員の単環式又は二環式アリール及び5〜10員の単環式又は二環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の2個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、及びCNから選択され;
Raが、水素又はC1−6−アルキルであり、及び
Rbが、水素又はC1−6−アルキルである)
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩。 - Rbが、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、CN、SO2CH3、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2及びC3−6−シクロアルキル(非置換であるか又はC1−3−アルキル又はハロ−C1−3−アルキルで置換される)から選択される1〜5個の置換基で置換される、請求項1又は2に記載の少なくとも1つの化合物。
- Aが、
R4が、独立してハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Raが、水素又はC1−6−アルキルであり、及び
nが、0〜5である)
である、請求項1又は2に記載の少なくとも1つの化合物。 - nが、1〜5であり、R4が、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、CN、及びC3−6−シクロアルキル(非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル及びハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される)から独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- Aが、
R4が、独立してハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Raが、水素又はC1−6−アルキル、及び
nが、0〜5である)
である、請求項4に記載の化合物。 - Bが、 N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、OH、CN、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C(O)ORa、OC(O)Ra、S(O)−C1−6−アルキル、S(O)2−C1−6−アルキル、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、NRaC(O)−C1−6−アルキル、S(O)2N(Ra)2、NRaS(O)2−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、CN及びオキソからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され; 及び
Raが、水素又はC1−6−アルキルである、
請求項1〜8に記載の少なくとも1つの化合物。 - Bが、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はC1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C(O)ORa、C(O)N(Ra)2及びC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される、請求項1〜9に記載の少なくとも1つの化合物。
- Bが、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む9又は10員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はC1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、及びC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されるか、又はBが、6又は10員のアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン及びC1−6−アリールからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される、請求項1〜8に記載の少なくとも1つの化合物。
- R1、R2、R3のそれぞれが、水素である、請求項1〜13に記載の少なくとも1つの化合物。
- 請求項1〜15に記載の少なくとも1つの化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜15に記載の少なくとも1つの化合物。
- アリール炭化水素受容体(AhR)によって媒介される疾患又は病状の予防及び/又は治療に使用するための、請求項1〜15に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項16に記載の医薬組成物。
- アリール炭化水素受容体(AhR)によって媒介される前記疾患又は病状が、癌である、請求項18に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
- 前記化合物が、PD−1剤、PD−L1剤、CTLA−4剤、IDO1阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法からなる群から選択される1つ以上の癌の治療薬と共に投与されるか、又は前記化合物が、照射療法下で投与される、請求項19に記載の使用のための化合物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001506980A (ja) * | 1996-11-19 | 2001-05-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | アリールおよびヘテロアリール置換縮合ピロール抗炎症剤 |
JP2013509411A (ja) * | 2009-11-02 | 2013-03-14 | ソン,ジャシェン | 癌の介入治療および根絶のためのite |
JP2013523673A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | N−(イミダゾピリミジン−7−イル)−ヘテロアリールアミド誘導体及びpde10a阻害剤としてのその使用 |
Family Cites Families (16)
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---|---|---|---|---|
WO1992002500A1 (en) | 1990-07-31 | 1992-02-20 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 2-phenylindole derivative |
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Patent Citations (3)
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---|---|---|---|---|
JP2001506980A (ja) * | 1996-11-19 | 2001-05-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | アリールおよびヘテロアリール置換縮合ピロール抗炎症剤 |
JP2013509411A (ja) * | 2009-11-02 | 2013-03-14 | ソン,ジャシェン | 癌の介入治療および根絶のためのite |
JP2013523673A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | N−(イミダゾピリミジン−7−イル)−ヘテロアリールアミド誘導体及びpde10a阻害剤としてのその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NAUD, S. ET AL.: "Structure-Based Design of Orally Bioavailable 1H-Pyrrolo[3,2-c]pyridine Inhibitors of Mitotic Kinase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56(24), JPN6020035148, 2013, pages 10045 - 10065, ISSN: 0004346668 * |
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