KR20190120293A - 아릴 탄화수소 수용체(AhR)조절 화합물 - Google Patents

아릴 탄화수소 수용체(AhR)조절 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아릴 탄화수소 수용체 (AhR) 조절제, 특히 AhR 길항제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물에 의한 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

아릴 탄화수소 수용체(AhR)조절 화합물
본 발명은 아릴 탄화수소 수용체(AhR)조절제, 특히 AhR 길항제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물에 의한 상기 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
아릴 탄화수소 수용체(AhR)는 기본 헬릭스-루프-헬릭스 PAS(Per-Arnt-Sim 상동성 도메인)패밀리에 속하는 리간드-조절된 전사 인자이며, 이는 마우스 및 인간의 대부분의 조직에서 발현되고, 마우스에서 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신(TCDD)의 많은 독성을 매개하는 것으로 공지되어 있다. AhR 단백질은 HSP90 및 다른 단백질과의 복합체에서 진핵 세포의 세포질에 위치한다. TCDD와 같은 작용제 리간드의 결합은 HSP90 함유 복합체로부터 AhR의 해리, 핵으로의 수송 및 이종이 량체 파트너 ARNT와의 회합으로 이어진다. 이 이종이량체 복합체는 CYP1A1, CYP1B1, ALDH3A1, NQO1, UGT1A1 등과 같은 유전자의 프로모터 영역에 위치한 AhR 반응 요소에 결합할 수 있고, TCDD와 같은 매우 강력하고 효과적인 AhR 작용제 인 경우 이러한 유전자의 전사를 유도한다.
이종 이식 전환에 관여하는 유전자(예 : CYP1A1)의 발현을 조절함으로써, AhR은 간 및 내장에서 이종 이물질의 해독에 중요한 역할을하며, 이는 AhR 발현의 두드러진 위치이다. 이 활성은 AhR에 의해 발휘되는 설명 된 화학 예방 및 종양 억제 효과의 일부일 수 있다. 한편, CYP1A1은 벤조(a)피렌과 같은 일부 전암 유전자를 DNA 반응성 중간체로 대사하여 돌연변이 유발 및 종양 형성을 유발하는 것으로 알려져있다(Murray et al. Nat Rev Cancer. 2014 Dec; 14(12): 801-14; Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep; 135(1): 1-16).
마우스 암 모델에서, AhR의 녹다운은 전형적으로 암 세포주의 증식 및/또는 침습 및 이동을 감소 시켰고, 강화된 위암 및 간암에서 생체 내에서 구성적 활성 AhR 결과의 과발현을 초래 하였다(Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep; 135(1): 1-16).
AhR은 장 상피 조직, 폐 상피 및 피부에서 비교적 강력하게 발현된다. 이들 조직에서 AhR 발현은 T-세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 대 식세포, 마스트 세포 등과 같은 림프계 세포에서 특히 높다. 이들 구획에서 가능한 기능 중 하나는 장내 공생 미생물로부터의 신호를 통합하고, 폐와 피부, 미생물 시스템에 대한 면역계의 반응의 균형을 잡는 것으로 알려진 다양한 AhH 조절제 혼합물을 생성하는 것으로 알려져있다(Bessede et al., Nature. 2014 Jul 10; 511(7508): 184-90, Zelante et al. Immunity.2013 Aug 22; 39(2): 372-85, Romani et al., Eur J Immunol. 2014 Nov; 44(11): 3192-200).
AhR의 발현은 진행성 인간 전립선 암(Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058)에서 구성적 활성인 것으로 밝혀졌고, 유방암(Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct 15; 7(11): 7931)및 췌장암(Koliopanos et al., Oncogene. 2002 Sep 5; 21(39): 6059-70)에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 소분자 조절제에 의한 AhR 경로 활성의 조절은 매우 제한된 치료 옵션을 갖는 이러한 파괴적인 질병 중 일부에 유리할 수 있다.
보스턴 대학교 관리위원회의 최근 공개 된 특허 출원 US 2016/01752278에서, AhR 조절 제로 특징 지어지는 신규한 소분자 제제가 암 세포 증식 및 종양 세포 침윤 및 전이를 억제하는 것으로 주장되고 있다.
AhR 조절제 및 특히 주로 길항 작용을 갖는 조절제는 고형 종양(예를 들어, 췌장암, 전립선 암, 유방암, 결장암)의 치료를위한 약제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 근본적 해결과제는 AhR-길항 활성을 가지며 AhR-매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
상기 과제는 하기 화학식 I의 화합물, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 전구 약물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 의해 해결되었다.
Figure pct00001
여기서,
A는 독립적으로 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 것이되,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
B는 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 및 CN으로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고,
Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명은 나아가 하기 화학식 I에 따른 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체(토토머), 용매화물, 전구 약물 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서,
A는 독립적으로 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 것이되,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
B는 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 및 CN으로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고,
Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이되,
상기 화합물은 메틸 4-(6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-1H-인돌-2-일)벤조에이트가 아니다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 Rb는 수소이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 A는 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 것이되,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되는 것이되;
상기 A는 비치환 또는 치환된 피라졸 고리가 아니다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 A는 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환되는 것이되,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고; 및
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 A는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고,
여기서 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C-1-3-알킬로 치환된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 A는
Figure pct00003
이고,
여기서
R5는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
n은 0 내지 5이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 임의의 것과 조합 된보다 바람직한 실시 양태에서, 상기 식에서 n은 1 내지 5이고, R5는 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, 및 C1-3-알킬로 치환 또는 비치환된 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 다른 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는
Figure pct00004
이고,
여기서,
X는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R6는 할로겐이고; 및
m은 0 내지 4이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 다른 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는
Figure pct00005
이고,
여기서
X는 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고;
R6는 할로겐이고; 및
m은 0 내지 4이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 B는 비치환 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, S(O)2N(Ra)2 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴이되,
여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고 ; 및
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 B는 비치환 된 또는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 B는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
으로 표시된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 B는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
으로 표시된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 더욱 보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 B는
Figure pct00015
로 표시된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 동일하게 더욱 보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 B는
Figure pct00016
로 표시된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 B는
Figure pct00017
으로 표시된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
이다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이와 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시 양태에서, 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 암이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PD-1 제제, PD-L1 제제, CTLA-4 제제, IDO1 억제제, 화학 요법제, 항암 백신 및 사이토카인 요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 암 치료제와 함께 투여되고, 또는 화합물이 방사선 요법하에 투여된다.
본 발명의 화합물은 청구항 1의 화학식 I에 따른 공통 화학 구조를 공유한다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에서 A는 페닐 또는 나프틸이고, 이는 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환거나, 또는
여기서 페닐 또는 나프틸 기 상에 두개의 치환체는 이들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
여기서 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고, 및
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 내지 10 원 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 7 개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 할로젠, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 상에 두개의 치환체는 이들이 부착된 원자와 함께 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
여기서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고,
및 Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고, 보다 바람직하게 수소이다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개 보다 바람직하게 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 내지 6 원 모노시클릭 헤테로아릴이고 여기서 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 상기와 같이 치환될 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 헤테로원자는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 동등하게보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자 헤테로원자를 포함하는 9 내지 10 원의 이환식 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴이 상기와 같이 비치환 또는 치환된다. 보다 바람직하게, 헤테로원자는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 가장 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 A는
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 B는 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 및 나프틸은 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나, 또는
여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 및
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 동등하게 바람직한 실시 양태에서, B는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 9 원 또는 10 원의 이환식 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, S(O)2N(Ra)2 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되고; 및
Ra는 수소 또는 C1-6-알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 추가의 바람직한 실시 양태에서, B는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 보다 바람직하게는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 상기와 같이 치환된다.
상기 또는 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물의 B는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴이고, 이 5 원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
상기 및 하기 실시 양태 중 임의의 것과 조합 된 바람직한 실시 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 할로겐, C1-4-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH 및 CN이고, 나머지 3 개는 수소이다. 훨씬 더 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 C1-4-알킬이고 다른 3 개는 수소이다. 가장 바람직하게는, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
, 및
Figure pct00077
로부터 선택된다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합 된보다 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
, 및
Figure pct00094
로부터 선택된다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 가장 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
, 및
Figure pct00104
로부터 선택된다.
상기 및 하기 실시 양태 중 어느 하나와 조합하여 동등하게 가장 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
및
Figure pct00111
로부터 선택된다.
본 발명의 맥락에서 "C1-6-알킬"은 직쇄 또는 분지 쇄일 수 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 쇄를 의미한다. 이의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소 펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함된다.
용어 "O-C1-6-알킬"은 알킬 쇄가 분자의 나머지와 산소 원자를 통해 연결됨을 의미한다.
용어 "할로-C1-10-알킬"은 알킬 쇄에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체됨을 의미한다. 이의 바람직한 예는 CF3이다.
C3-6-사이클로알킬 그룹은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노 사이클릭 또는 바이 사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로 부틸, 사이클로 펜틸 및 사이클로 헥실을 포함한다.
4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-10 원 모노-또는 바이 사이클릭 헤테로 방향족 고리 시스템(이용 범위 내에서 헤테로아릴로도 지칭 됨)은 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딘일, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴과 같은 모노 사이클릭 헤테로 방향족 환을 의미한다. 추가로 헤테로원자가 브리지 헤드 원자를 포함하는 하나 또는 둘 모두의 고리에 존재할 수 있는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 이의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 피라졸로[1,5-a]피리 미디닐 및 디벤조[b, d]푸라닐을 포함한다. 헤테로아릴 시스템의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S, S-디옥시드로 임의로 산화 될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. N-연결된 헤테로사이클의 예는
Figure pct00112
및
Figure pct00113
이다.
또한, 명시 적으로 정의되지 않은 경우, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한다.
6-10 원 모노-또는 바이 사이클릭 방향족 고리 시스템(적용 가능한 내에서 아릴이라고도 함)은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄소 사이클을 의미한다.
용어 "할로겐"은 특정 할로겐 원자 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위 원소 표지 된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위 원소 표지 된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 개시 내용의 화합물에 혼입 될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 2H(중수소, D), 3H(트리튬), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시의 다양한 동위 원소 표지 된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위 원소가 혼입 된 것들을 포함한다. 이러한 동위 원소 표지 된 화합물은 신진 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET)또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 환자의 약물 또는 기질 조직 분포 분석 또는 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본 개시 내용의 동위 원소 표지 된 화합물 및 그의 전구 약물은 일반적으로 비 동위 원소 표지 된 시약을 쉽게 입수 가능한 동위 원소 표지 된 시약으로 대체함으로써하기 반응식 또는 실시 예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 탄소 원자에 부착 된 1 내지 n 개의 수소가 중수소로 대체 된 화학식 I의 화합물의 "중수소화 된 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가 된 내성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유 동물, 예를 들어 포유 동물, 인간(예를 들어 Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524을 참조)에 투여 될 때 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 이러한 화합물은 당 업계에 공지 된 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체 된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시 내용의 중수소 표지 또는 치환 된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련하여 개선 된 DMPK(약물 대사 및 약동학)특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가, 투여 량 요건 감소 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공 할 수 있다. 18F 표지 된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용 할 수 있습니다.
이러한 무거운 동위 원소, 특히 중수소의 농도는 동위 원소 농축 인자에 의해 정의 될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물에서, 특정 동위 원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위 원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H"또는 "수소"로 지정된 경우, 그 위치는 천연 풍부 동위 원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물의 형태 일 수 있다. "프로드러그(전구 약물)화합물"은 생체 내에서 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체, 예를 들어 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해 각각 효소 적으로 수행된다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물에서 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 예를 들어 에이코사노일 아미노, 알라 닐아미노, 피발로일옥시메틸 아미노를 형성하거나 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산염으로 전환되는 화합물이다. 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시 또는 카르복실 기가 에스테르 화되거나 아미드 화되는 것을 포함하고, 이들 화합물은 공지 된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조 될 수 있다. 프로드러그의 다른 예는 본 발명의 화합물에서 카르복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노-, 아실 옥시 메틸 에스테르, 리놀 레노 일 에스테르로 전환된 화합물이다.
본 발명의 화합물의 대사 산물은 또한 본 발명의 범위 내에있다.
예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 전구 약물의 케토-에놀 호변 이성질체는 예를 들어, 케토 및 에놀 형태는 각각 본 발명의 범위 및 이들의 혼합물을 임의의 비율로 포함한다. 예를 들어 거울상 이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 컨 포머 등의 입체 이성질체에 대해서도 동일하게 적용된다.
필요한 경우, 이성질체는 당 업계에 공지 된 방법, 예를 들어 액체 크로마토 그래피에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어 키랄 정지 상을 이용한 거울상 이성질체에 대해서도 동일하게 적용된다. 또한, 거울상 이성질체는 부분 입체 이성질체로 전환, 즉 거울상 이성질체 적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링, 결과적인 부분 입체 이성질체의 분리 및 보조 잔류물의 절단에 의해 단리 될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체 선택적 합성으로부터 수득 될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 순수한 거울상 이성질체를 얻는 또 다른 방법은 키랄 반대 이온과 거울상 이성질체 결정화를 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태 일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조 된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 약학적 또는 독성 학적으로 허용되는 염, 특히 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸 아민, 에탄올 아민, 트리에탄올 아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양성자 화 될 수 있는기를 함유하는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있으며 무기 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산을 포함한다. 산, 프로피온산, 피 발산, 디 에틸 아세트산, 말 론산, 숙신산, 피 멜산, 푸마르산, 말레 산, 말산, 설파 민산, 페닐 프로피온산, 글루콘산, 아스코르브 산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 알려진 다른 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급 된 염 형태 외에 내염 또는 베타 인(양이온)을 포함한다. 각각의 염은 예를 들어, 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 이들을 접촉 시키거나, 또는 다른 것과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 공지 된 통상적 인 방법에 의해 수득 될 수 있다. 염류. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 상용 성으로 인해 제약에 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체 또는 제약의 제조를 위해 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로 본 발명의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화물, 또는 알코올과 같은 약학적으로 허용되는 용매화물, 특히 에탄올을 포함하는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 프로드러그 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
"약학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분, 및 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 유래 될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조 된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 전구 약물 화합물 또는 다른 핵 수용체 조절제와 같은 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함 할 수 있다.
실제 사용에있어서, 본 발명에 사용 된 화합물은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀한 혼합물로 활성 성분으로서 배합 될 수 있다. 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경 구(정맥 내 포함)투여를 위해 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를위한 조성물을 제조 할 때, 경구 액체 제제의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미 제, 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 통상적 인 제약 매체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액; 또는 고체, 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제의 경우 전분, 당, 미세 결정질 셀룰로스, 희석제, 과립 화제, 윤활제, 결합제, 붕 해제 등과 같은 담체를 고체 액체 제제보다 경구 제제가 바람직하다.
그들의 용이 한 투여로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며,이 경우 고체 제약 담체가 명백히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비 수성 기술에 의해 코팅 될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는0.1 % 이상의 활성 화합물을 함유해야한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 다양 할 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2 % 내지 약 60 % 사이 일 수 있다. 이러한 치료 적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여 량이 얻어 지도록하는 양이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액체 방울 또는 스프레이와 같이 비강 내로 투여 될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 검 트래 거 캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디 칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕 해제; 스테아르 산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수 크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제. 투약 단위 형태가 캡슐 인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유 할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅 될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 수 크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유 할 수 있다.
본 발명에 사용 된 화합물은 또한 비경 구 투여 될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드 록시 프로필 셀룰로스와 같은 계면 활성제와 적절히 혼합 된 물에서 제조 될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 오일로 제조 될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 이러한 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유합니다.
주 사용으로 적합한 약학 형태는 멸균 주 사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야하고 쉬운 주사 가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야한다. 이는 제조 및 보관 조건에서 안정적이어야하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대비하여 보존되어야합니다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질 일 수 있다.
포유 동물, 특히 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경 구(정맥 내, 근육 내 및 피하 포함), 눈(안과), 폐(비강 또는 구강 흡입), 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로 키제, 분산액, 현탁액, 용액 제, 캡슐 제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용 된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여 량은 당업자에 의해 용이하게 확인 될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 지시되는 AhR-매개 상태를 치료 또는 예방하는 경우, 일반적으로 화합물이 포유 동물 체중 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여 량으로 투여 될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 1 일 1 회 용량 또는 1 일 2-6 회 분할 용량으로 또는 서방 형으로 제공됨. 대부분의 큰 포유 동물의 경우, 총 일일 복용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 성인 인간의 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 350 mg 일 것이다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
약어
본원 및 출원 전체에 걸쳐, 다음 약어가 사용될 수 있다.
Ac acetyl(아세틸)
Boc tert-butyloxycarbonyl(tert-부틸옥시카보닐)
br broad(넓은)
CDI 1,1'-carbonyldiimidazole(1,1'-카보닐디이미다졸)
d doublet(더블렛)
DAST diethylaminosulfur trifluoride(디에틸아미노설퍼 트리플루오로라이드)
DCM dichloromethane(디클로로메탄)
dba dibenzylideneacetone(디벤질리덴아세톤)
DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIBAL-H diisobutylaluminum hydride(디이소부틸알루미늄 하이드라이드)
DIPEA N,N-diisopropylethylamine(N,N-디이소프로필에틸아민)
DMAP 4-(dimethylamino)pyridine(4-(디메틸아미노)피리딘)
DMF N,N-dimethylformamide(N,N-디메틸포름아미드)
DMSO dimethyl sulfoxide(디메틸 설폭사이드)
dppf 1,1'-bis( diphenylphosphanyl)ferrocene(1,1'-비스( 디페닐포스파닐)페로센
EDC 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)
Et ethyl(에틸)
Et2O diethyl ether(디에틸 에테르)
EtOAc ethyl acetate(에틸 아세테이트)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HPLC high performance liquid chromatography
m multiplet(멀티플렛)
Me methyl(메틸)
MCPBA 3-chloroperoxybenzoic acid(3-클로로퍼옥시벤조산)
Ms methanesulfonyl(메탄설포닐)
NCS N-chlorosuccinimide(N-클로로숙신이미드)
PE petroleum ether(석유에테르)
prep preparative(예비)
rt room temperature(실온)
s singlet(싱글렛)
t triplet(트리플렛)
TEA triethylamine(트리에틸아민)
TFA trifluoroacetic acid(트리플루오로아세트산)
THF tetrahydrofurane(테트라하이드로퓨란)
일반 반응식
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 기재된 절차를 포함하여 당 업계에 공지 된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시 예를 나타 내기위한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
반응식 1은 보론 산으로부터 출발하여 본 발명의 화합물의 제조 경로를 기술한다. 치환 또는 비치 환 된(6-브로모-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론 산 A-1은 아릴 할라이드와 스즈키 커플링에 의해 전환되어 중간체 A-2를 제공한다. 부흐발트 아미드화는 상응하는 아미드 A-3을 제공하며, 이는 예를 들어 TFA를 사용하여 구조 A-5의 화합물로 전환된다. 대안적으로, 중간체 A-2는 Boc-보호된 아릴 아민 A-4로 전환되고, 이는 Boc-탈보호의 순서 및 아미드 커플링을 통해 구조 A-5의 화합물로 전환된다.
Figure pct00114
반응식 2는 본 발명의 화합물에 대한 대안적인 제조 경로를 기술한다. 2-브로모-5-니트로 아닐린 B-1은 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드 B-2로 전환된다. NaOH로 B-2를 처리하면 상응하는 모노 메탄설폰아미드 B-3이 생성되는데, 이는 적절하게 치환 된 알킨과의 Pd/Cu(I)촉매화 된 커플링/사이클화 반응을 통해 인돌 B-4로 전환된다. 중간체 B-5에 대한 Boc-보호에 이어서 Fe/NH4Cl로 환원시켜 아미노 중간체 B6을 제공한다. 적절한 카르복실산과 일련의 아미드 커플링 후 탈보호는 구조 A-5의 화합물을 제공한다.
Figure pct00115
중간체 1 : tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨일)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)
Figure pct00116
1,4-디옥산 / 물(40 mL, 3/1)중(6-브로모-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(850 mg, 2.5 mmol), 1-요오도-2-메틸벤젠(1.6 g, 7.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(178 mg, 0.25 mmol)및 K2CO3(690 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기하에 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE / EtOAc = 97 : 3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다.
중간체 1/1 : tert-부틸 6-브로모-2-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/1)
Figure pct00117
표제 화합물을 1-요오도-2-메틸 벤젠 대신에 1-플루오로-2-요오도 벤젠을 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사하게 제조 하였다.
중간체 1/2 : tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)
Figure pct00118
표제 화합물을 1-요오도-2-메틸 벤젠 대신에 1-클로로-2-요오도 벤젠을 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사하게 제조 하였다.
중간체 1/3 : tert-부틸 6-브로모-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/3)
Figure pct00119
표제 화합물을 1-요오도-2-메틸 벤젠 대신에 1-요오도-2-(트리 플루오로 메틸)벤젠을 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사하게 제조 하였다.
중간체 1/4 : tert-부틸 6-브로모-2-(3-클로로 페닐)-1H-인돌-1-카르 복실 레이트(Int 1/4)
Figure pct00120
1-요오도-2-메틸 벤젠 대신에 1-클로로-3-요오도 벤젠을 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사한 표제 화합물을 제조 하였다.
중간체 1/5 : tert-부틸 6-브로 모-2-(2,4-디클로로 페닐)-1H-인돌-1-카르 복실 레이트(Int 1/5)
Figure pct00121
표제 화합물을 1-요오도-2-메틸 벤젠 대신 2,4-디클로로-1-요오도 벤젠을 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사하게 제조 하였다.
중간체 3 : 2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-아민(Int 3)
Figure pct00122
단계 1 : tert-부틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 3a)
디옥산(40 mL)및 물(4 mL)중 tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)(3.85 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 카바메이트(1.41 g, 12.00 mmol), Cs2CO3(4.88 g, 15.00 mmol), 크산토스(385 mg, 0.66 mmol)및 Pd2(dba)3(385 mg, 0.42 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2: 2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-아민(Int 3)
tert-부틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 3a)(2.45 g, 5.81 mmol), TFA(8 mL)및 DCM(25mL)을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 NaHCO3를 첨가하여 pH를 pH = 7로 조정 하였다. 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출 하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득 하였다.
중간체 4 : 1-메틸-1H-1,2,4-트리아 졸-5-카르 복사 미드(Int 4)
Figure pct00123
SOCl2(20 mL)중 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산(7.0 g, 55.1 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열 하였다. 혼합물을 농축 건조했다. 잔류물을 NH3 / MeOH(7M, 40 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반 하였다. 석출 된 고체를 여과 제거하고, Et2O로 추출하고, 감압 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4/1 : 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드(Int 4/1)
Figure pct00124
표제 화합물을 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실 산 대신에 1-이소 프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실 산을 사용하여 중간체 4에 대해 기재된 것과 유사하게 제조 하였다.
중간체 5 : 4-클로로-2-에 티닐-1-(트리플루오로 메틸)벤젠(Int 5)
Figure pct00125
단계 1:((5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)트리메틸실란(Int 5b)
Pd(PPh3)4(2.20g, 1.94mmol), CuI(0.74g, 3.88mmol), 2-브로모-4-클로로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(Int 5a)(10.00g, 38.76mmol)및 TEA 중 에티닐트리메틸실란(13.30 g, 135.66 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(200 mL)를 첨가하고 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과 하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 2 : 4-클로로-2-에티닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠(Int 5)
MeOH(15 mL)중((5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)트리메틸실란(Int 5b)(10.00 g, 36.20 mmol)의 용액에 K2CO3(10.00 g, 72.40 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득 하였다.
중간체 6 : 1-(디플루오로메틸)-2-에티닐-4-플루오로벤젠(Int 6)
Figure pct00126
단계 1 : 4-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤즈알데히드(Int 6b)
2-브로모-4-클로로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(Int 5a)대신에 2-브로모-4-플루오로 벤즈알데히드(Int 6a)를 사용하여 중간체 5b에 대해 단계 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조 하였다.
단계 2 :((2-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란(Int 6c)
DCM(80 mL)중 4-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)벤즈알데히드(Int 6b)(6.60 g, 30.00 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DAST(9.66 g, 60.00 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출 하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 구배 5-30 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 3 : 1-(디플루오로메틸)-2-에티닐-4-플루오로벤젠(Int 6)
((5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)트리메틸실란(Int 5b)대신에((2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란(Int 6c)을 사용하여 중간체 5, 단계 3에 대해 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조 하였다.
중간체 6/1 : 1-(디플루오로메틸)-2-에티닐벤젠(Int 6/1)
Figure pct00127
단계 1에서 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(Int 6a)대신 2-브로모 벤즈알데히드를 사용하여 중간체 6에 대해 기재된 것과 유사한 표제 화합물을 제조 하였다.
중간체 7 : tert-부틸 6-아미노-5-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 2)
Figure pct00128
단계 1 : N-(2-브로모-4-메틸-5-니트로페닐)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드(Int 7b)
0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드(5.25 g, 45.7 mmol)를 DCM(50mL)중 2-브로모-4-메틸-5-니트로아닐린(Int 7a)(3.00 g, 13.0 mmol)및 TEA(4.61 g, 45.7 mmol)의 용액에 적가 하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반 하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 구배 5-100 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : N-(2-브로모-4-메틸-5-니트로페닐)메탄설폰아미드(Int 7c)
N-(2-브로모-4-메틸-5-니트로페닐)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드(Int 7b)(4.07 g, 10.6 mmol)를 NaOH 수용액(10 w / w %, 30mL)및 테트라 하이드로 푸란(30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 시트르산 수용액을 사용하여 혼합물을 pH = 4로 산성화시켰다. 석출 된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 3 : 5-메틸-6-니트로-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌(Int 7d)
N-(2-브로모-4-메틸-5-니트로페닐)메탄설폰아미드(Int 7c)(3.02 g, 9.82 mmol), 1-에티닐-2-(트리 플루오로 메틸)벤젠(1.67 g, 9.82 mmol), 비스의 혼합물 DMF(30 mL)중(트리 페닐 포스 핀)팔라듐(II)디 클로라이드(337 mg, 0.48 mmol), 구리(I)요오다 이드(92 mg, 0.48 mmol)및 트리 에틸 아민(4.37 g, 43.25 mmol)을 100 ℃에서 교반 하였다. 3 시간 DBU(3 mL)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류 물을 컬럼 크로마토 그래피(PE 중 구배 5-100 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 4 : tert-부틸 5-메틸-6-니트로-2-(2-(트리 플루오로 메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르 복실 레이트(Int 7e)
DCM(40 mL)중 5-메틸-6-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌(Int 7d)(2.54 g, 7.95 mmol)의 혼합물에 DCM(15 mL)중 디-tert-부틸 디카보네이트(2.10 g, 9.60 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 실리카에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM / EtOAc = 9 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 5 : tert-부틸 6-아미노-5-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 7)
EtOH(30 mL)중 tert-부틸 5-메틸-6-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 7e)(2.94 g, 7.00 mmol)의 혼합물에 H2O(15 mL), NH4Cl(3.78 g, 70 mmol)및 Fe 분말(3.92 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 실리카에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM / EtOAc = 9 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
중간체 8 : tert-부틸 6-아미노-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 8)
Figure pct00129
단계 1-4 : tert-부틸 2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-니트로-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 8b)
단계 1에서 브로모-4-메틸-5-니트로아닐린(Int 7a)대신에 2-브로모-5-니트로아닐린(Int 8a)을 사용하고 단계 3에서 1-에티닐-2-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(디플루오로메틸)-2-에티닐벤젠(Int 6/1)을 사용하여 중간체 7e에 대해 단계 1 내지 4에 대해 기재된 것과 유사한 표제 화합물을 제조 하였다.
단계 5 : tert-부틸 6-아미노-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 8)
tert-부틸 2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-니트로-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 8b)(776 mg, 2.00 mmol), Zn 분말(1.30 g, 20.0 mmol)및 THF/MeOH/H2O(5/5/10 mL)중 NH4Cl(1.06 g, 20.0 mmol)을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과 하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 구배 0-50 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득 하였다.
중간체 8/1 내지 8/2
다음 중간체는 적절한 빌딩 블록을 사용하여 중간체 8에 대해 설명된 것과 유사하게 제조되었다.
Int. # 빌딩 블록
단계 3		 구조
Int 8/1
Figure pct00130
Figure pct00131
Int 8/2
Figure pct00132
Figure pct00133
중간체 9 : tert-부틸 6-아미노-3-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 9)
Figure pct00134
단계 1 : tert-부틸 3-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-니트로-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 9a)
DMF 중 tert-부틸 2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-니트로-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 8b)(388 mg, 1.00 mmol)및 NCS(160 mg, 1.20 mmol)의 혼합물(4 mL)를 실온에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토 그래피(PE 중 구배 0-50 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : tert-부틸 6-아미노-3-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실 레이트(Int 9)
tert-부틸 3-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-니트로-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 9a)(300 mg, 0.71 mmol), Zn 분말(462 mg, THF / MeOH / H2O(5/5/10 mL)중 7.10 mmol)및 NH4Cl(376 mg, 7.10 mmol)을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과 하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(PE 중 구배 0-50 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득 하였다.
실시예 1 : 1-메틸-N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(1)
Figure pct00135
tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)(250 mg, 0.64 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(240)의 혼합물 1,4-디옥산(30 mL)중 Pd2(dba)3(117 mg, 0.13 mmol), 크산토스(115 mg, 0.26 mmol)및 t-BuONa(241 mg, 1.93 mmol)를 교반 하였다. N2 분위기 하에서 110 ℃에서 5 시간 동안 혼합물을 농축 건조했다. 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(PE / EtOAc = 7 : 3)로 정제하여 조악한 생성물을 얻었고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.96(s, 1H), 7.56-7.52(m ,3H), 7.32-7.26(m, 3H), 7.19-7.16(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.19(s, 3H), 2.52(s, 3H). MS(ESI): 331.0 m/z [M+H]+.
실시예 1/1 : N-(2-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(1/1)
Figure pct00136
tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)대신에 tert-부틸 6-브로모-2-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/1)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.51(s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.93-7.89(m, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.37-7.27(m ,4H), 7.08(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.12(s, 3H). MS(ESI): 335.1 m/z [M+H]+.
실시예 1/2 : N-(2-(3-클로로페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(1/2)
Figure pct00137
tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)대신에 tert-부틸 6-브로 모-2-(3-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/4)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 제조 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.42(br s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64-6-32(m, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.51(m ,2H), 7.38(dd, J1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 6.96(dd, J1 = 8.0, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.25(s, 3H). MS(ESI): m/z 351.1 [M+H]+.
실시예 2 : N-(2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(2)
Figure pct00138
단계 1 : tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)-1H-인돌-1-카복실레이트(2a)
1,4-디옥산(30 mL)중 tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)(400 mg, 0.98 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(184 mg, 1.47 mmol), Pd2(dba)3(183 mg, 0.20 mmol), 크산토스(168 mg, 0.29 mmol)및 Cs2CO3(796 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE / EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : N-(2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(2)
DCM(4 mL)중 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)-1H-인돌-1-카복실레이트(2a)(300 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 적가 하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 수성 NaHCO3(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출 하였다. 유기층을 농축 건조시키고 잔류물을 예비-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.45(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.08(s, 1H),), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.48(dd, J1 = J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.38(dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.12(s, 3H). MS(ESI): 351.0 m/z [M+H]+.
실시예 2/1 : 1-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(2/1)
Figure pct00139
단계 1에서 tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)대신 tert-부틸 6-브로모-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/3)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.42(s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.89(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64(dd J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.11(s, 3H). MS(ESI): 385.1 m/z [M+H]+.
실시예 2/2 : N-(2-(2,4-디클로로페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(2/2)
Figure pct00140
단계 1에서 tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)대신에 tert-부틸 6-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/5)를 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조 하였다.
실시예 2/3 : 1-이소프로필-N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(2/3)
Figure pct00141
단계 1에서 tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)대신에 tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 대신에 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(Int 4/1)를 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.25(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.57-7.49(m, 3H), 7.35-7.25(m, 4H), 6.98(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.46-5.41(m, 1H), 2.48(s, 3H), 1.43(d, J = 5.2 Hz, 6H).(ESI): m/z 359.0 [M+H]+.
실시예 2/4 : 1-메틸-N-(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미드(2/4)
Figure pct00142
단계 1에서 tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)대신 tert-부틸 6-브로모-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/3)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 대신에 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미드(Int 4)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 제조 하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.47(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.90(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.71-7.70(m, 1H), 7.66-7.63(m, 1H), 7,77(d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.40(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.21(m, 3H).(ESI): m/z 385.9 [M+H]+.
실시예 2/5 : N-(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)피콜린아미드(2/5)
Figure pct00143
단계 1에서 tert-부틸 6-브로모-2-(2-클로로페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/2)대신에 tert-부틸 6-브로모-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1/3)를 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 대신에 피콜린아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.46(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.77-8.75(m, 1H), 8.28(s, 1H), 8.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.07(m, 1H), 7.80-7.64(m, 4H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 6.55(s, 1H).(ESI): m/z 381.9 [M+H]+.
실시예 3 : N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(3)
Figure pct00144
1H-피라졸-5-카복실산(227 mg, 2.00 mmol), 2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-아민(Int 3)(300 mg, 1.35 mmol), HATU(770 mg, 2.00 mmol), DIEA(0.7 mL, 4.05 mmol)및 DMF(20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.38(s, 1H), 11.24(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.47(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 4H), 6.79(s, 1H), 6.54(s, 1H), 2.48(s, 3H). MS(ESI): m/z 317.2 [M+H]+.
실시예 3/1 : 1-메틸-N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미드(3/1)
Figure pct00145
표제 화합물을 1H-피라 졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.31(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.17-8.12(m, 2H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.39-7.29(m, 4H), 6.56(s, 1H), 4.21(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS(ESI): m/z 332.1 [M+H]+.
실시예 3/2 : 1-메틸-N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-피롤-2-카복스아미드(3/2)
Figure pct00146
표제 화합물을 1H-피라졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 유사하게 제조 하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.17(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.34-7.23(m, 4H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.52(s, 1H), 6.09(s, 1H), 3.90(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS(ESI): m/z 330.0 [M+H]+.
실시예 3/3 : N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)푸란-2-카복스아미드(3/3)
Figure pct00147
표제 화합물을 1H-피라졸-5-카복실산 대신 푸란-2-카복실산을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 유사하게 제조 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.27(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.93(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 5H), 6.71(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 6.54(d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.48(s, 3H). MS(ESI): m/z 317.1 [M+H]+.
실시예 3/4 : 4-히드록시-N1-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)이소프탈아미드(3/4)
Figure pct00148
표제 화합물을 1H-피라졸-5-카복실산 대신에 3-카바모일-4-히드록시 벤조산을 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사하게 제조 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.40(s, 1H), 11.25(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.55-8.51(m, 2H), 8.10-8.02(m, 3H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.35-7.26(m, 4H), 7.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49(s, 3H). MS(ESI): m/z 386.1 [M+H]+.
실시예 3/5 : N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)피콜린아미드(3/5)
Figure pct00149
표제 화합물을 1H-피라졸-5-카복실산 대신에 피콜린산을 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사하게 제조 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.31(s, 1H), 10.55(s, 1H), 8.76(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20-8.08(m, 1H), 8.08-8.06(m, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.40-7.26(m, 4H), 6.56(d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.49(s, 3H). MS(ESI): m/z 328.2 [M+H]+.
실시예 4 : 1-메틸-N-(5-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미드(4)
Figure pct00150
THF(10 mL)중 tert-부틸 6-아미노-5-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 7)(500 mg, 1.28 mmol)및 Et3N(194 mg, 1.92 mmol)의 혼합물에 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보닐클로라이드(186 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중 구배 5-25 % EtOAc)로 정제하여 황색 고체를 수득 하였다. 고체를 DCM(5mL)에 용해시키고, TFA(5mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(c18, 구배 25-55 % 아세토 니트릴 / 10 mM 수성 NH4HCO3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.37(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.89(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.77-7.63(m, 3H), 7.45(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.21(m, 3H), 2.34(m, 3H). MS(ESI): m/z 400.1 [M+H]+.
실시예 4/1 : N-(5-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)피콜린아미드(4/1)
Figure pct00151
1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보닐클로라이드 대신에 피콜리노일 클로라이드를 사용하여 실시예 5에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조 하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.36(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.77-8.75(m, 1H), 8.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.12-8.08(m, 1H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.71-7.62(m, 3H), 7.46(s, 1H), 6.50(s, 1H), 2.42(s, 3H). MS(ESI): m/z 396.1 [M+H]+.
실시예 5 : N-(3-(tert-부틸)-2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(5)
대안적인 합성으로부터 부산물(Byproduct)로서 1-메틸-N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(1)
Figure pct00152
단계 1 : tert-부틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카르 복실 레이트(5a)
디옥산(800 mL)및 물(80 mL)중 tert-부틸 6-브로모-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 1)(60.0 g, 156.0 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(27.2 g, 216.0 mmol), Cs2CO3(152.0 g, 46.8 mmol), 크산토스(18.0 g, 32.0 mmol)및 Pd2(dba)3(14.4 g, 16.00 mmol)첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반 하였다. 물(800 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 400 mL)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(PE / EtOAc = 6 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2 : 1-메틸-N-(2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(1)및 N-(3-(tert-부틸)-2-(o-톨릴)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(5)
DCM 중 tert-부틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)-2-(o-톨릴)-1H-인돌-1-카복실레이트(5a)(34.0 g, 76.0 mmol)의 혼합물에(300 mL)에 TFA(86.4 g, 760.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반 하였다. 포화 수성 NaHCO3를 pH = 8이 될 때까지 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 400 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류 물을 실리카 겔 칼럼(PE / EtOAc = 3 : 1)으로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득 하였다. 1H NMR of N-(3-(tert-butyl)-2-(o-tolyl)-1H-indol-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide(5)(500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.73(s, 1H), 10.10(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.71(J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.34-7-23(m, 5H), 7.08(s, 1H), 4.10(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.25(s, 9H). MS(ESI): m/z 387.1 [M+H]+.
실시예 6 : N-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미드(6)
Figure pct00153
단계 1 : tert-부틸 2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미도)-1H-인돌-1-카복실레이트(6a)
DMF(4 mL)중 tert-부틸 6-아미노-2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트(Int 8)(358 mg, 1.00 mmol), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아 졸-5-카복실산(454 mg, 2.00 mmol), HATU(570 mg, 1.50 mmol)및 TEA(202 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 구배 30-100 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 2 : N-(2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미드(6)
DCM(1.5 mL)중 tert-부틸 2-(2-(디플루오로메틸)페닐)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복스아미도)-1H-인돌-1-카복실레이트(6a)(330 mg, 0.71 mmol)의 혼합물 TFA(0.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.58(s, 1H), 10.73(s, 1H), 8.17(s, 2H), 7.82-7.67(m, 3H), 7.66-7.53(m, 2H), 7.44(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14(t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 4.21(s, 3H). MS(ESI): m/z 368.1 [M+H]+.
실시예 6/1 내지 6/6
적절한 카복스아미드 빌딩 블록 및 중간체를 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사한 하기 실시예를 제조하였다.
# 빌딩 블록 구조 분석 데이터
6/1 Int 8,
Figure pct00154
Figure pct00155
 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.54(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.64(m, 2H), 7.60-7.53(m, 3H), 7.34-7.04(m, 3H), 6.56(s, 1H), 4.12(s, 3H). MS(ESI): m/z 367.1 [M+H]+.
6/2 Int 9,
Figure pct00156
Figure pct00157
 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.79(s, 1H), 10.82(s, 1H), 8.18-8.16(m, 2H), 7.87-7.79(m, 1H), 7.79-7.65(m, 2H), 7.64-7.54(m, 2H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90(t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.21(s, 3H). MS(ESI): m/z 402.0 [M+H]+.
6/3 Int 8/1,
Figure pct00158
Figure pct00159
 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.64(s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.17(s, 2H), 7.89-7.85(m, 1H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.15(t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.21(s, 3H). MS(ESI): m/z 386.1 [M+H]+.
6/4 Int 8/1,
Figure pct00160
Figure pct00161
 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δppm 11.60(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.89-7.85(m, 1H), 7.60-7.54(m, 3H), 7.44-7.02(m, 4H), 6.63(s, 1H), 4.12(s, 3H). MS(ESI): m/z 385.0 [M+H]+.
6/5 Int 8/2,
Figure pct00162
Figure pct00163
 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δppm 11.57(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.56(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 6.63(s, 1H), 4.21(s, 3H). MS(ESI): m/z 420.0 [M+H]+.
6/6 Int 8/2,
Figure pct00164
Figure pct00165
 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.53(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.11(s, 3H). MS(ESI): m/z 419.0 [M+H]+.
생물학적 분석
HepG2 세포에서 AhR 직접 루시퍼 라제 리포터 분석.
안정한 세포주(HepG2 CYP1A1-LUC)를 사용하여 인간 CYP1A1 유전자의 프로모터 영역의 일부가 Photinus pyralis Firefly Luciferase 유전자 앞의 인간 HepG2 간세포(DSZM # ACC 180)의 게놈에 안정적으로 통합되었다. 인간 CYP1A1 프로모터의 일부를 포함하는 1210 bp 단편을 Lightswitch Clone S714555(SwitchGearnomics)로부터 SacI 및 BglII 제한 소화를 통해 분리하고 Firefly Luciferferase 유전자 앞 pGL4.30(Promega # E8481)의 SacI 및 BglII 부위 사이에 삽입 하였다. . 생성 된 벡터를 NotI로 선형화하고, HepG2 세포(DSMZ # ACC 180)로 형질 감염시키고 250㎍/ml Hygromycin B로 선택된 안정적으로 형질 감염된 클론을 수득 하였다. 반복 클로닝 서브 클로닝 및 AhR 작용제 자극 후의 안정적인 조절 된 루시퍼 라제 활성에 대한 테스트 후, 안정적인 클론 HepG2 CYP1A1-Luc 세포주가 선택되었다.
HepG2 CYP1A1-Luc 세포는 세포의 성장 배지에 첨가 된, 강력한 AhR 작용제를 통해 증가 될 수 있거나 강력한 AhR 길항제를 통해 감소 될 수 있는 기저 루시 페라 제 활성을 발현한다.
이 세포주로 수행 된 전형적인 리포터 분석에서, 세포는 96-웰 플레이트에서 성장하고 AhR 조절제는 8,6 % 태아 송아지 혈청이 보충 된 RPMI-1640 배지(Sigma # R7509)의 연속 희석으로 성장 배지로 적정된다( Sigma # F7524)및 외인성 AhR 작용제 또는 10nM의 강력한 AhR 작용제 VAF347(Calbiochem # 182690)을 함유하지 않음. 세포를 18 시간 동안 추가로 배양하고, 루시퍼 라제 활성은 BMG Labtech의 LUMIstar Optima 마이크로 플레이트 루미 노 미터를 사용하여 D-루시페린 및 ATP를 함유하는 완충액 중의 세포 추출물로부터 결정된다.
예시적인 화합물의 AhR 길항 효능은하기 표 3에 제시되어있다(A = IC50 <100 nM, B = IC50 100 nM-1 μM, C = IC50> 1 μM).
실시예 # AhR potency
1 A
1/1 B
1/2 B
2 B
2/1 A
2/2 B
2/3 C
2/4 A
2/5 A
3 B
3/1 A
3/2 A
3/3 A
3/4 C
3/5 A
4 A
4/1 A
5 C
6 A
6/1 A
6/3 A
6/4 A
6/5 A
6/6 A

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물:
    Figure pct00166
    ,
    여기서
    A는 독립적으로 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 것이되,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
    여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    B는 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
    여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고,
    Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
  2. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물:
    Figure pct00167

    여기서,
    A는 독립적으로 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 것이되,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
    여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    B는 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
    여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고,
    Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이되,
    상기 화합물은 메틸 4-(6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-1H-인돌-2-일)벤조에이트가 아닌, 화합물.
  3. 제1항 또는 제 2 항에있어서, Rb가 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    A는 6 내지 10 원 모노-또는 이환식 아릴 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10 원 모노-또는 이환식 헤테로아릴로부터 선택되며,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, NRaC(O)-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환 또는 비치환되는 것이되,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 또는
    여기서 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 2 개의 치환기는 이들이 부착 된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성 할 수 있고,
    여기서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    상기 A는 비치환 또는 치환된 피라졸 고리가 아닌, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    A는 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7 개의 치환기로 치환되는 것이되,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고; 및
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    A는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고,
    여기서 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C-1-3-알킬로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에있어서,
    A는
    Figure pct00168
    이고,
    여기서
    R5는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, S(O)2N(Ra)2, NRaS(O)2-C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,
    여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 및
    n은 0 내지 5인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    n은 1 내지 5이고, R5는 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, 및 C1-3-알킬로 치환 또는 비치환되는 C3-6-사이클로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    A는
    Figure pct00169
    이고,
    여기서,
    X는 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R6는 할로겐이고; 및
    m은 0 내지 4인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    A는
    Figure pct00170
    이고,
    여기서
    X는 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고;
    R6는 할로겐이고; 및
    m은 0 내지 4인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    B는 비치환 또는 할로겐, OH, CN, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C(O)ORa, OC(O)Ra, S(O)-C1-6-알킬, S(O)2-C1-6-알킬, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2, S(O)2N(Ra)2 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴이되,
    여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, CN 및 옥소으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고 ; 및
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    B는 비치환되거나 또는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    B는
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    또는
    Figure pct00177
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    B는
    Figure pct00178
    또는
    Figure pct00179
    인 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    B는
    Figure pct00180
    인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 적어도 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    , 및
    Figure pct00197
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료용 제1항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제18항에 따른 약학적 조성물.
  21. 제20항에 따른 용도의 화합물 또는 약학적 조성물에 있어서,
    상기 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암인 화합물 또는 약학적 조성물.
  22. 제19항에 따른 용도의 화합물에 있어서,
    상기 화합물은 PD-1 제제, PD-L1 제제, CTLA-4 제제, IDO1 억제제, 화학 요법제, 항암 백신, 및 사이토카인 요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 암 치료제와 함께 투여되거나 또는 방사선 요법하에 투여되는 것인, 화합물.
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