CN115093400B - AhR抑制剂及其用途和制备方法 - Google Patents

AhR抑制剂及其用途和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种如图(I)所示的具有AhR抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，及其用途和制备方法，该化合物具有明显的AhR抑制活性。

Description

AhR抑制剂及其用途和制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种具有AhR抑制作用的化合物，及其用途和制备方法。
背景技术
芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一种靠配体激活的转录因子，为碱性螺旋-环-螺旋转录因子(basic helix-loop-helix/Per-ARNT-Sim，bHLH-PAS)家族的成员之一。AhR广泛存在于生物体内，哺乳动物、两栖动物、爬行动物和鸟类的体内都含有AhR蛋白。人体内多种细胞表达AhR。
AhR蛋白的功能结构域由3部分组成：bHLH结构域、PAS结构域和1个富含谷氨酸的结构域。bHLH结构域位于AhR蛋白的N-末端，辅助AhR结合到靶基因的启动子区域和蛋白质二聚化；PAS结构域通过与AhR核转运蛋白(AhR nuclear translocator，ARNT)连接并与配体结合来辅助蛋白二聚化，形成蛋白复合物；C-末端区域是一个富含谷氨酸的结构域，发挥募集和转录激活的作用。
在未激活的形式下，AhR通常在细胞质中与热休克蛋白90(Hsp90)、p23、X相关蛋白2(XAP2)和AhR相关蛋白9(ARA9)形成多蛋白复合体。经典信号通路表现为，当AhR与配体结合并被激活，其发生构象的改变，暴露出核定位信号序列，受体-配体复合物易位至细胞核，在核内和ARNT形成异二聚体，AhR/ARNT复合物结合靶基因启动子的异源生物响应元件(其核心序列：5’-TNGCGTG-3’)，启动靶基因表达。靶基因包括细胞色素P450酶(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)、谷胱甘肽巯基转移酶、鸟苷二磷酸葡糖醛酸糖基转移酶、NAD(P)H依赖的醌氧化还原酶-1、醛脱氢酶3A1和抗乳腺癌蛋白基因等。从而参与许多重要的生理过程，如细胞周期和增殖的调控、免疫应答、昼夜节律、肿瘤诱发、脂类代谢有关基因的表达等。
AhR通过与不同结构性质的外源性或内源性配体结合，表现出不同的生物学效应，外源性配体主要由多环芳香烃(PAHs)、多氯联苯(PCBs)、天然化合物和小分子类等组成；内源性配体包括色氨酸代谢产物、血红素代谢产物、花生四烯酸代谢产物等。一方面，AhR可被配体激活，导致下游CYP1A1等基因表达水平提高及靶基因表达产物I相或II相外源物质代谢酶增多，促进机体对外源性毒物的代谢，从而保护机体不受外源物质影响，例如AhR受体激动剂MCDF(6-甲基1，3，8-三氯二苯呋喃)，能诱导靶基因CYP1A1的表达，增强其代谢，从而抑制雌激素受体阴性的乳腺癌肿瘤细胞的增殖。另一方面可间接干预AhR与其他肿瘤相关信号通路，如AhR-ER、AhR-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPKs)等的交互作用，在肿瘤发生中起作用，例如DIM(3，3′-吲哚甲烷)是一种有益的膳食成分，能通过AhR依赖途径强烈地抑制ER-α的表达及雌激素信号通路，减少人类乳腺癌的发病风险。
近年来，AhR在免疫领域备受关注。Treg和Th17细胞的平衡在慢性感染或自身免疫中表现为有效的免疫反应和自身抗原耐受。利用不同配体激活AhR，可有目的地诱导Treg和Th17细胞分化，从而表现出AhR免疫增强或抑制的双向作用，TCDD可激活AhR诱导Th0细胞向Treg细胞分化，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，而FICZ则激活AhR促进Th0细胞向Th17细胞分化，加重EAE。因此，利用AhR配体多样性，不同程度抑制或激活AhR，在肿瘤及免疫领域发挥不同作用。
TCDD是AhR的外源性配体之一，AhR和免疫的关系最初部分来源于对TCDD相关的信号通路的研究，而TCDD诱导AhR的通路对T细胞及树突状细胞有抑制作用，从而产生强烈的免疫抑制。AhR在多种类型肿瘤中高表达，处于持续激活状态，如结肠癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，黑色素瘤，等。越来越多的研究表明AhR促进癌细胞的发生，进展，浸润和转移。更深入的研究发现色氨酸代谢产物犬尿胺酸是重要的内源性AhR配体。在脑胶质瘤等多种类型的肿瘤中色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO2)将色氨酸代谢为犬尿胺酸。犬尿胺酸具有很强的抑制抗肿瘤的免疫应答的作用，从而促进肿瘤细胞存活和运动，而犬尿胺酸的这种强烈免疫抑制作用是通过AhR介导的。另外，AhR激活还能够增强三阴性乳腺癌细胞的移动性，侵润性及耐药性。抑制AhR能够克服黑色素瘤对BRAF抑制剂的耐药性。AhR能够介导烟草诱导的PD-L1表达，从而和肿瘤免疫应答有关。AhR抑制剂具有显著的抗肿瘤活性并且在肺癌，结肠癌及纤维肉瘤小鼠模型中显示和抗PD-L1或抗PD-1抗体的协同作用。AhR抑制剂和抗PD-L1抗体联合用药能够增加T细胞侵润以及IFNγ和TNFα的表达。AhR抑制剂还能够解除犬尿胺酸诱导的Treg和巨噬细胞造成的免疫抑制从而达到免疫抗癌的作用。神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，由于它与正常的脑组织无明显界限，手术难以完全切除，同时对放化疗及靶向治疗不甚敏感，且极易复发。大约70％的神经胶质瘤有“异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变。最新研究表明，IDH突变的神经胶质瘤细胞会释放致肿瘤性(R)-2-羟基戊二酸(R-2-HG)，干扰“细胞清道夫”巨噬细胞的氨基酸代谢，激活免疫系统调节分子AHR，从而引起巨噬细胞产生免疫抑制反应抑制免疫系统和T细胞活性。小分子AHR抑制剂能够有效延长IDH突变肿瘤小鼠的寿命。综上所述，AhR是一个重要的癌症靶点和肿瘤免疫靶点，AhR抑制剂具有很好的抗癌药物潜力。
新近研究表明，AhR是寨卡病毒宿主因子，寨卡病毒感染能够诱导犬尿氨酸生成从而激活AhR。AhR激活能够限制一型干扰素的产生从而抑制宿主的抗病毒免疫。因此，AhR可以作为抗病毒治疗的靶点。研究发现AhR抑制剂有效地抑制寨卡病毒和登革病毒的复制并减轻病毒造成的病理变化。进一步的研究还发现新冠病毒COVID-19感染也能够激活AhR，而AhR信号通路的激活能够干扰肺上皮基底细胞的再生活性。所以，AhR抑制剂还具有治疗新冠病毒感染疾病的潜力。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有AhR抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开涉及式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自5-10元芳基、5-10元杂芳基，所述5-10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或二个R11取代。
优选地，R1选自5-7元芳基、含有一个或两个选自N或O的原子的5-7元杂芳基，所述5-7元芳基、含有一个或两个选自N或O的原子的5-7元杂芳基任选地被一个或二个R11取代。
优选地，R1选自苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基，所述苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基任选地被一个或二个R11取代。
优选地，R1选自苯基、吡啶基、吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一个或二个R11取代。
R11选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-3酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基取代。
优选地，R11选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，其中，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
优选地，R11选自氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，其中，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基任选地被一个、二个或三个氟取代。
优选地，R11选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。优选地，R1选自苯基、吡啶基、吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一个或二个选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代。
优选地，R1选自
优选地，R1选自
R2选自C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基，所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个R21取代。优选地，R2选自5-7元芳基、含有一个或两个选自N或O的原子的5-7元杂芳基，所述5-7元芳基、含有一个或两个选自N或O的原子的5-7元杂芳基任选地被一个或二个R21取代。
优选地，R2选自苯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基，所述苯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基任选地被一个或二个R21取代。
R21选自氰基、氨基、卤素、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基，其中，所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-3烷基取代。
优选地，R21选自氰基、氨基、氟、氯、C1-6烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基，其中，所述C1-6烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基任选地被一个、二个或三个卤素、C1-3烷基取代。
优选地，R21选自氰基、氨基、氟、氯、甲基、甲氧基、环丙烷基。
优选地，R2选自苯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基，所述苯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基任选地被一个或二个选自氰基、氨基、氟、氯、甲基、甲氧基、环丙烷基的取代基取代。
优选地，R2选自
L选自-(CH2)n-，其中，所述CH2上的一个或多个氢被RL取代。
n选自0-6的整数；优选地，n选自0-3的整数；优选地，n选自0、1、2。
RL选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、羧基、氨基、氰基、卤素，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个卤素、羟基取代；或者2个连接于同一个碳原子上的RL相连形成C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选地被一个、两个或三个卤素、羟基取代。
优选地，RL选自亚甲基、甲基、乙基、环丙基或者2个连接于同一个碳原子上的亚甲基相连形成环丙基。
优选地，L选自-(CH2)n-，n选自0、1、2；其中，所述CH2上的一个或多个氢被甲基、乙基、环丙基取代或者2个连接于同一个碳原子上的甲基相连形成环丙基。优选地，L选自单键、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、
R3选自5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、9-12元部分不饱和双环碳环基、9-12元部分不饱和双环杂环基，所述5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、9-12元部分不饱和双环碳环基、9-12元部分不饱和双环杂环基任选地被一个或多个R31取代。
优选地，R3选自5-10元芳基、5-10元杂芳基、9-12元部分不饱和双环碳环基、9-12元部分不饱和双环杂环基，所述5-10元芳基、5-10元杂芳基、9-12元部分不饱和双环碳环基、9-12元部分不饱和双环杂环基任选地被一个或多个R31取代。
优选地，R3选自苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、含有1-2个N原子的5-10元杂环烷基、9-12元苯并环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环基，所述苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、含有1-2个N原子的5-10元杂环烷基、9-12元苯并环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环任选地被一个或多个R31取代。
优选地，R3选自苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、9-12元苯并环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环，所述苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、9-12元苯并环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环任选地被一个或多个R31取代。
优选地，R3选自苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、苯并环已基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基(苯并二氧亚甲基)、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基，所述苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、苯并环已基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基任选地被一个、二个或三个R31取代。
优选地，R3选自苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基，所述苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基任选地被一个、二个或三个R31取代。
优选地，所述R31选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5酰胺基、C1-5酰基、-C1-3烷基-C(O)NH2，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5酰胺基、C1-5酰基、-C1-3烷基-C(O)NH2任选地被一个或多个C1-3烷基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C3-6环烷基取代。
所述R31选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5酰胺基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5酰胺基任选地被一个或多个C1-3烷基、卤素、羟基取代。
优选地，所述R31选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰胺基、C1-3酰基、-C1-3烷基-C(O)NH2，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰胺基、C1-3酰基、-C1-3烷基-C(O)NH2任选地被一个、二个或三个C1-3烷基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基取代。
优选地，所述R31选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟乙基、羟基、氰基、乙氰基、
优选地，所述R31选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰胺基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰胺基任选地被一个、二个或三个C1-3烷基、卤素、羟基取代。
优选地，所述R3选自苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、苯并环已基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基，所述苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、苯并环已基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基任选地被一个、二个或三个选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟乙基、羟基、氰基、乙氰基、的取代基取代。
优选地，R3选自
优选地，R3选自
优选地，-L-R3选自
优选地，-L-R3选自
在本公开的一个方面，涉及式(Ia)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中，R1、R3、R11、R21、R31、L、RL具有如上述式(I)所述的定义，p选自0-3的整数。优选地，p选自0、1、2。
在本公开的一个方面，提供了式(Ib)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中，R3、R11、R21、R31、L、RL具有上述式(I)或式(Ia)所述的定义。
p选自0-3的整数；优选地，p选自0、1、2。在本公开的一个方面，提供了式(Ic)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中，R3、R31、L、RL具有式(I)所述定义。
在本公开的一个方面，提供了式(II)所代表化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中，R1、R2、R11、R21具有式(I)所述定义。
R4、R5分别独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基；或者R4、R5相连形成C3-6环烷基。
优选地，R4为氢，R5选自C1-3烷基、C3-6环烷基。
优选地，R4为氢，R5选自甲基、乙基、环丙基。
优选地，R4、R5相连形成环丙基。
A环选自5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、9-12元部分不饱和双环杂环基，所述5-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、9-12元部分不饱和双环杂环基任选地被一个或多个R31取代。
A环选自5-10元芳基、5-10元杂芳基、9-12元部分不饱和双环杂环基，所述5-10元芳基、5-10元杂芳基、9-12元部分不饱和双环杂环基任选地被一个或多个R31取代。
优选地，A环选自苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、含有1-2个N原子的5-10元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环基，所述苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、含有1-2个N原子的5-10元杂环烷基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环基任选地被一个或多个R31取代。
优选地，A环选自苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环基，所述苯基、含有1-3个各自独立选自N或O原子的5-10元杂芳基、含有1-2个分别独立地选自N、O、S原子的9-12元部分不饱和双环杂环基任选地被一个或多个R31取代。
优选地，A环选自苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基，所述苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基任选地被一个、二个或三个R31取代。
优选地，A环选自苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基，所述苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基任选地被一个、二个或三个R31取代。
优选地，A环选自苯基、 所述苯基、 任选地被一个、二个或三个R31取代。
R31选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰胺基、C1-3酰基、-C1-3烷基-C(O)NH2，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰胺基、C1-3酰基、-C1-3烷基-C(O)NH2任选地被一个、二个或三个C1-3烷基、卤素、羟基、氰基、环丙基取代；
优选地，R31选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟乙基、羟基、氰基、乙氰基、
优选地，A环选自苯基、所述苯基、/>任选地被一个、二个或三个R31取代。
优选地，A环选自/>
优选地，A环选自
/>
在本公开的一个方面，涉及式(III)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
其中，R1、R2、R31、p具有以上式(I)或式(Ia)所述定义，
X1为CH或者N；
L1选自-(CH2)m-，其中，所述CH2上的一个或多个氢被RLL取代；
m选自1-3的整数；优选地，n选自2、3；
RLL选自C1-3烷基、氰基、羟基、羧基、卤素；
优选地，RLL选自甲基、羟基。
本公开涉及下列化合物或其药学上可接受的盐：
/>
/>
在本公开的一个方面，所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐或苹果酸盐中任意一种或组合。
在本公开的一个方面，涉及式(I)所代表的化合物的制备方法，其包括选自以下步骤中的一步或任选地组合：
(1)硼酸-R1与2，6-二氯嘧啶-4-羧酸中嘧啶6号位上的氯，通过Suzuki偶联反应连接；
(2)硼酸-R2与2，6-二氯嘧啶-4-羧酸中嘧啶2号位上的氯，通过Suzuki偶联反应连接；
(3)NH2-R3与2，6-二氯嘧啶-4-羧酸中嘧啶4号位上的羧酸，通过缩合反应连接；
其中，R1、R2、R3的定义如上述式(I)所定义。
本公开涉及药物组合物，其特征在于，所述组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
本公开涉及包含以上所述的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物在制备治疗患者的AhR介导的病症的药物中的应用。
在一实施方案中，所述AhR介导的病症包括癌症、炎性病症和感染性疾病。
优选地，所述感染性疾病为病毒性感染疾病。
优选地，所述癌症包括结肠癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经胶质瘤以及纤维肉瘤。
优选地，所述病毒性感染包括COVID-19新冠病毒、寨卡病毒以及登革病毒感染。本公开涉及包含以上所述的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物在制备AhR抑制剂中的应用。
本公开涉及一种抑制有需要的患者体内的AhR的方法，其包含向所述患者施用包含上述的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开涉及一种抑制生物样品中的AhR的方法，其包含使所述生物样品与上述的化合物或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物接触。
本公开涉及一种用于治疗有需要的患者的由AhR介导的病症的方法，其包含向所述患者施用上述化合物或其药学上可接受的盐；
优选地，所述AhR介导的病症包括但不限于癌症、炎性病症以及感染性疾病，例如病毒性感染COVID-19新冠病毒，寨卡病毒，登革病毒感染等。
本公开的另一方面，提供包含前述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物的AhR抑制剂在治疗癌症方面的用途。
优选地，所述癌症包括结肠癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经胶质瘤以及纤维肉瘤。本公开的另一方面，提供包含前述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物的AhR抑制剂在治疗炎性病症方面的用途。
本公开的另一方面，提供包含前述任一种的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物的AhR抑制剂在治疗感染性疾病方面的用途。
优选地，所述感染性疾病为病毒性感染疾病。
优选地，所述病毒性感染包括COVID-19新冠病毒、寨卡病毒以及登革病毒感染。
具体实施方式
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
I.定义
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代的”或“经取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本公开中，当任何变量(例如Rn)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个R所取代，则所述基团可以任选地至多被5个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、2，2-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、稀基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和的单环烷烃取代基，环烷基环包含至少3个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”或“杂环烷基”指饱和的单环环状烃取代基，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。杂环基的非限制性实例包括吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、环庚基、1，4-二氮杂环庚基和哌嗪基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氰基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、琉基、氢基，硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含杂原子和碳原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡唑基、吡咯基和噁唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氢基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“部分不饱和双环碳环”表示仅包含C原子作为环成员的双环基团，该双环基团为部分不饱和的，其包含至少一个C-C双键，最大不饱和碳环包含环大小允许的最多的共轭C-C双键，部分不饱和双环碳环包含低于环大小允许的最大数量的C-C双键。
术语“部分不饱和双环杂环”表示包含C原子和N、O、S等杂原子中的至少一种共同作为环成员的双环基团，该双环基团为部分不饱和的，其包含至少一个C-C双键，最大不饱和杂环包含环大小允许的最多的C-C双键以及C原子和杂原子的双键，部分不饱和双环杂环包含低于环大小允许的双键数量。
术语“苯并环烷基”指具有一个或多个稠合于环烷基环的芳环的部分，例如，包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷的苯并衍生物，等等。其具体事例包括二氢化茚、茚和氢萘(hydronaphthalene)。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
在本公开中，“羟基”指-OH基团；“卤素”指氟、氯、溴或碘；“氨基”指-NH2；“氰基”指-CN；“硝基”指-NO2；“羰基”指-C(O)-；“羧基”指-C(O)OH；“THF”指四氢呋喃；“EtOAc”指乙酸乙酯；“MeOH”指甲醇；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DIPEA”指二异丙基乙胺；“TFA”指三氟乙酸；“MeCN”指乙晴；“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺；“DCE”指1，2二氯乙烷；“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺；“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺；“cbz-cr指氯甲酸苄酯；“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯；“Dppf’指1，1’-双二苯基膦二茂铁；“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾；“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂；“MeLi”指甲基锂；“n-BuLi”指正丁基锂；“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠；“-NHAc”指乙酰胺基。
在本公开中，“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本公开所述的氢原子均可被其同位素氘所取代。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
在本公开中，是指化学键连接处。
药物或药物组合物
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.cv.)、皮下(s.c)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
II.实施例
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实验仪器与方法：
NMR的测定是用BRUKER 400MR DD2核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity II-InfinityLab LC/MSD质谱仪。HPLC的测定使用Agilent1200 Infinity II高压液相色谱仪(Sunfire C185μm 150x4.6mm色谱柱)。薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司HSGF254硅胶板，规格是0.9mm-1mm。TLC硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，规格是0.2mm-0.25mm。柱层析使用青岛海浪硅胶干燥剂有限公司300-400目硅胶为载体。Flash柱使用艾杰尔飞诺美Claricep Flash无定形硅胶纯化柱。本发明实施例中的试剂1-丙基磷酸酐，甲级溴化镁是从上海麦克林生化科技有限公司购买，4N盐酸二氧六环溶液从盘锦研峰科技有限公司购买，1M硼烷的四氢呋喃溶液、N，N-二异丙基乙胺、(S)-叔丁基亚磺酰胺从阿达玛斯试剂购买其他试剂和起始原料从上海皓鸿生物医药科技有限公司购买，或者可以采用本领域已知的方法来合成。在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物1)的合成
合成步骤如下所示：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(I-a)的合成
将对氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(I-a)，灰色固体2.01g，收率75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.23-8.16(m，2H)，8.14(s，1H)，7.65-7.55(m，2H).ESI[M+H]+＝269.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I)的合成
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(940mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(2.01g，7.5mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I)，灰色固体1.71g，收率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，2H)，8.19(d，J＝16.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，3.94(s，3H).ESI[M+H]+＝315.2
步骤三：(S)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1-a)的合成
将1-(3，4-二氟苯基)乙酮(1.54g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1-a)，白色固体2.01g，收率90％。ESI[M+H]+＝260.1
步骤四：(S)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1-b)合成
将(S)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，8.0mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1-b)，白色固体1.86g，收率81％。ESI[M+H]+＝262.2
步骤五：(S)-1-(3，4-二氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(1-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.86g，7.3mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3，4-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(1-c)，白色固体1.06g，收率78％。ESI[M+H]+＝158.2
步骤六：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物1)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I，100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3，4-二氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物1)，白色固体120mg，收率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.44-8.34(m，3H)，8.20(s，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，5.27(m，1H)，3.97(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝454.2
实施例2：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物2)的合成
步骤一：(S)-氮-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(2-a)的合成
将6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-酮(1.33g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(2-a)，灰色固体2.12g，收率90％。ESI[M+H]+＝237.2
步骤二：(S)-氮-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺(2-b)的合成
将(S)-氮-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(2.12g，8.9mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺(2-b)，灰色固体1.82g，收率86％。ESI[M+H]+＝239.1
步骤三：(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(2-c)的合成
将(S)-氮-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-叔丁基亚磺酰胺(1.82g，7.6mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(2-c)，灰色固体0.75g，收率73％。ESI[M+H]+＝135.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物2)的合成
将实施例1中制备的中间体6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体1，100mg，0.32mmol，(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物2)，白色固体120mg，收率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.45-8.35(m，4H)，8.29(s，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.657.58(m，2H)，7.20(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，5.70(q，J＝8.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.13-2.94(m，2H)，2.56(m，1H)，2.32-2.16(m，1H).ESI[M+H]+＝431.1
实施例3：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((1S，2R)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物3)的合成
步骤一：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((1S，2R)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物3)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I，100mg，0.32mmol)，(1S，2R)-(-)-1-基-2-茚醇(62mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((1S，2R)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物3)，白色固体117mg，收率82％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.48-8.40(m，2H)，8.36(s，1H)，8.19(d，J＝0.7Hz，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.34-7.16(m，4H)，5.58(d，J＝5.0Hz，1H)，5.47(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.20(dd，J＝16.4，5.0Hz，1H)，2.93(d，J＝16.3Hz，1H).ESI[M+H]+＝446.2
实施例4：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物4)的合成
步骤一：(S)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(4-a)的合成
将4-乙酰吡啶(1.21g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(4-a)，淡黄色液体1.85g，收率82％。ESI[M+H]+＝225.2
步骤二：(S)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(4-b)合成
将(S)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(1.85g，8.2mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(4-b)，白色固体1.64g，收率86％。ESI[M+H]+＝227.1
步骤三：(S)-1-(4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(4-c)的合成
将(S)-1-(4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.64g，7.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(4-c)，白色固体0.73g，收率81％。ESI[M+H]+＝123.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物4)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I，100mg，0.32mmol)，(S)-1-(4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(66mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物4)，白色固体110mg，收率82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，2H)，8.21(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝5.1Hz，2H)，5.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.62(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝419.2
实施例5：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物5)的合成：
步骤一：(S)-1-(2-二氟甲基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(5-a)的合成
将2-三氟甲基-4-乙酰吡啶(1.89g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(5-a)，淡黄色液体2.43g，收率83％。ESI[M+H]+＝293.2
步骤二：(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(5-b)合成
将(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.43g，8.3mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(5-b)，白色固体2.10g，收率86％。ESI[M+H]+＝295.1
步骤三：(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(5-c)的合成
将(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(2.10g，7.1mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(5-c)，白色固体1.05g，收率77％。ESI[M+H]+＝191.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物5)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I，100mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(95mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-三氟甲基-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物5)，白色固体121mg，收率78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.45-8.30(m，4H)，8.20(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.49-7.39(m，1H)，5.27(q，J＝7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝487.1
实施例6：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物6)的合成：
步骤一：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物6)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I，100mg，0.32mmol)，色胺(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物6)，白色固体129mg，收率86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.20(t，J＝6.0Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.42-8.32(m，3H)，8.23(s，1H)，7.65(dd，J＝7.8，5.2Hz，3H)，7.35(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.99(m，1H)，3.96(s，3H)，3.67(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H).ESI[M+H]+＝457.2
实施例7：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物7)的合成
步骤一：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物7)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(中间体I，100mg，0.32mmol)，1-(3，4-二氟苯基)环丙基胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)环丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物7)，白色固体119mg，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.42(s，1H)，8.41-8.34(m，2H)，8.20(s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.39-7.28(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，3.96(s，3H)，1.36-1.24(m，4H).ESI[M+H]+＝466.2
实施例8：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物8)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(8-a)的合成
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1.68g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(8-a)，白色固体2.01g，收率74％。ESI[M+H]+＝272.2
步骤二：(S)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(8-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，7.3mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(8-b)，白色固体1.62g，收率80％。ESI[M+H]+＝274.1
步骤三：(S)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐(8-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.62g，5.9mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐(8-c)，白色固体0.69g，收率69％。ESI[M+H]+＝170.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物8)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物8)，白色固体129mg，收率86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.20(s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.43-7.29(m，1H)，7.22(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.14(t，J＝8.7Hz，1H)，5.29-5.17(m，1H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝466.1
实施例9：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氯-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物9)的合成：
步骤一：(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(9-a)的合成
将2-氯-4-乙酰吡啶(1.55g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(9-a)，淡黄色液体2.18g，收率85％。ESI[M+H]+＝259.1
步骤二：(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(9-b)合成
将(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.18g，8.5mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(9-b)，白色固体1.95g，收率89％。ESI[M+H]+＝261.2
步骤三：(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(9-c)的合成
将(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.95g，7.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(9-c)，白色固体0.86g，收率73％。ESI[M+H]+＝157.3
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氯-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物9)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-((2-氯-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-((2-氯-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物9)，白色固体114mg，收率79％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.45-8.35(m，4H)，8.20(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.56-7.42(m，1H)，5.27(q，J＝7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝453.1
实施例10：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物10)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(10-a)的合成
将1-(4-嘧啶)乙酮(1.22g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(10-a)，白色固体1.84g，收率82％。ESI[M+H]+＝225.1
步骤二：(S)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(10-b)合成
将(S)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.84g，8.2mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(4-嘧啶)-2-叔丁基亚磺酰胺(10-b)，白色固体1.52g，收率82％。ESI[M+H]+＝227.1
步骤三：(S)-1-(4-嘧啶)乙基-1-胺盐酸盐(10-c)的合成
将(S)-氮-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.52g，6.7mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(4-嘧啶)乙基-1-胺盐酸盐(10-c)，白色固体0.61g，收率73％。ESI[M+H]+＝124.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物10)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(4-嘧啶)乙基-1-胺盐酸盐(67mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-嘧啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物10)，白色固体91mg，收率68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.3Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.92(s，2H)，8.67(s，1H)，8.42-8.34(m，3H)，8.21(s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，5.34(p，J＝7.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.68(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝420.1
实施例11：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-羟基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物11)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(11-a)的合成
将1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(1.54g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(11-a)，白色固体2.11g，收率91％。ESI[M+H]+＝258.1
步骤二：(S)-氮-((S)1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(11-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.11g，8.1mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-((S)1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(11-b)，白色固体1.93g，收率81％。ESI[M+H]+＝260.2
步骤三：(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯酚盐酸盐(11-c)的合成
将(S)-氮-((S)1-(3-氟-4-苯酚)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.93g，7.4mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯酚盐酸盐(11-c)，白色固体1.1g，收率78％。ESI[M+H]+＝156.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-羟基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物11)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟苯酚盐酸盐(80mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-羟基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物11)，白色固体85mg，收率59％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.43-8.34(m，3H)，8.21(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.25(m，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-6.87(m，1H)，5.24-5.15(m，1H)，3.96(s，3H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝452.1
实施例12：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氰基-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物12)的合成：
步骤一：(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(12-a)的合成
将2-氯-4-乙酰吡啶(1.55g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(12-a)，淡黄色液体2.18g，收率85％。ESI[M+H]+＝259.1
步骤二：(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(12-b)合成
将(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.18g，8.5mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(12-b)，白色固体1.95g，收率89％。ESI[M+H]+＝260.2
步骤三：(S)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(12-c)合成
将(S)-1-(2-氯-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.95g，7.5mmol)溶于80mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入氰化锌(546mg，6.0mmol)锌粉(247mg，3.8mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55mg，0.075mmol)，120℃下搅拌4h，反应结束后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(12-c)，白色固体0.86g，收率44％。ESI[M+H]+＝251.1
步骤四：(S)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(12-d)的合成
将(S)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(0.86g，3.4mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(12-d)，白色固体0.32g，收率64％。ESI[M+H]+＝147.3
步骤五：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氰基-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物12)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氰基-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(77mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氰基-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物12)，白色固体105mg，收率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.45-8.35(m，4H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.52-7.42(m，1H)，5.27(q，J＝7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝443.1
实施例13：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物13)的合成：
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(12-a)的合成
将1-(3-氟-4-氯苯基)乙酮(1.72g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(12-a)，白色固体2.03g，收率74％。ESI[M+H]+＝276.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(12-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.03g，7.3mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(12-b)，白色固体1.65g，收率80％。ESI[M+H]+＝278.2
步骤三：(S)-1-(3-氟-4-氯苯基)乙基-1-胺盐酸盐(12-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.65g，5.9mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3-氟-4-氯苯基)乙基-1-胺盐酸盐(12-c)，白色固体0.71g，收率69％。ESI[M+H]+＝174.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物13)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3-氟-4-氯苯基)乙基-1-胺盐酸盐(88mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物13)，白色固体124mg，收率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.44-8.34(m，3H)，8.20(s，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，5.27(m，1H)，3.97(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝470.1
实施例14：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物14)的合成
步骤一：(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(14-a)的合成
将1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(1.24g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(14-a)，白色固体1.83g，收率80％。ESI[M+H]+＝228.1
步骤二：(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰胺(14-b)合成
将(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(1.83g，8.0mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰胺(14-b)，白色固体1.59g，收率87％。ESI[M+H]+＝230.2
步骤三：(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-1-胺盐酸盐(14-c)的合成
将(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-2-亚磺酰胺(1.59g，6.9mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-1-胺盐酸盐(14-c)，白色固体0.61g，收率70％。ESI[M+H]+＝126.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物14)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基-1-胺盐酸盐(67mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物14)，白色固体102mg，收率76％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(d，J＝8.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.39(d，J＝9.4Hz，3H)，8.24(s，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，3H)，7.42(s，1H)，5.25(q，J＝7.6，7.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.79(s，3H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H).ESI[M+H]+＝421.1
实施例15：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物15)的合成
步骤一：2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(15-a)的合成
将2-氟异烟酸(2.42g，20mmol)溶解在100mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.42g，25mmol)、N，N-二异丙基乙胺(6.45g，50mmol)和1-丙基磷酸酐(12.7g，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(15-a)，白色固体2.76g，收率75％。ESI[M+H]+＝184.1
步骤二：2-氟-4-乙酰吡啶(15-b)的合成
将2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(2.76g，15mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，0℃下滴加甲基溴化镁(20mL，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到2-氟-4-乙酰吡啶(15-b)，无色液体1.39g，收率66％。ESI[M+H]+＝139.2
步骤三：(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(15-c)的合成
将2-氟-4-乙酰吡啶(1.39g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(15-c)，淡黄色液体2.01g，收率83％。ESI[M+H]+＝243.1
步骤四：(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(15-d)合成
将(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰亚胺(2.01g，8.3mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(15-d)，白色固体1.75g，收率86％。ESI[M+H]+＝245.1
步骤五：(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(15-e)的合成
将(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-2-亚磺酰胺(1.75g，7.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(15-e)，白色固体0.68g，收率67％。ESI[M+H]+＝140.1
步骤六：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物15)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物15)，白色固体113mg，收率81％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.45-8.35(m，4H)，8.20(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，5.27(q，J＝7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝436.2
实施例16：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物16)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(16-a)的合成
将1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙酮(1.72g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(16-a)，白色固体2.03g，收率74％。ESI[M+H]+＝268.1
步骤二：(S)-氮-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(16-b)合成
将(S)-氮-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.03g，7.3mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(16-b)，白色固体1.65g，收率80％。ESI[M+H]+＝270.2
步骤三：(S)-1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基-1-胺盐酸盐(16-c)的合成
将(S)-氮-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.65g，5.9mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基-1-胺盐酸盐(16-c)，白色固体0.71g，收率69％。ESI[M+H]+＝166.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物16)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(1S)-1-[5(2H-1，3-苯并二氧亚甲基)]乙基-1-胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物16)，白色固体119mg，收率81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.20(s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.09(d，J＝1.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.01-5.95(m，2H)，5.26-5.14(m，1H)，3.96(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝462.2
实施例17：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物17)的合成
步骤一：(Z)-2-(N′-羟基甲亚胺基)异烟酸甲酯(17-a)的合成
将2-氨基异烟酸甲酯(9.12g，60mmol)溶解在100mL异丙醇中，常温下加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.73g，65mmol)，反应在80℃下搅拌4h，降温后加入盐酸羟胺(5.17g，75mmol)，反应在50℃下搅拌4h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到(Z)-2-(N′-羟基甲亚胺基)异烟酸甲酯(17-a)，白色固体7.8g，收率75％。ESI[M+H]+＝196.1
步骤二：[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(17-b)的合成
将(Z)-2-(N′-羟基甲亚胺基)异烟酸甲酯(7.8g，40mmol)溶解在100mL干燥四氢呋喃里，常温下加入1-丙基磷酸酐(25.4g，40mmol)，反应在60℃下搅拌5h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(17-b)，白色固体4.42g，收率62％。ESI[M+H]+＝178.2
步骤三：[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸(17-c)的合成
将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(4.42g，25mmol)溶解在100mL甲醇/水里(10/1)中，常温下加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)反应在30℃下搅拌6h，反应完全后用1N盐酸调节pH＝3～4，固体抽滤后干燥得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸(17-c)，白色固体3.26g，收率80％。ESI[M+H]+＝164.0
步骤四：N-甲氧基-N-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酰胺(17-d)的合成
将[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸(3.26g，20mmol)溶解在100mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.42g，25mmol)、N，N-二异丙基乙胺(6.45g，50mmol)和1-丙基磷酸酐(12.7g，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(17-d)，白色固体2.06g，收率75％。ESI[M+H]+＝207.1
步骤五：1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酮(17-e)的合成
将N-甲氧基-N-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酰胺(3.09g，15mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，0℃下滴加甲基溴化镁(20mL，20mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相经过正向柱纯化得到1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酮(17-e)，白色固体1.61g，收率66％。ESI[M+H]+＝162.2
步骤六：(S)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(17-f)的合成
将1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酮(1.61g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(17-f)，白色固体2.01g，收率75％。ESI[M+H]+＝265.1
步骤七：(S)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(17-g)合成
将(S)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，7.5mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(17-g)，白色固体1.82g，收率90％。ESI[M+H]+＝267.2
步骤八：(S)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基-1-胺盐酸盐(17-h)的合成
将(S)-氮-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.82g，6.8mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基-1-胺盐酸盐(17-h)，白色固体0.73g，收率66％。ESI[M+H]+＝163.1
步骤九：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物17)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基-1-胺盐酸盐(83mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物17)，白色固体95mg，收率65％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.97-8.91(m，1H)，8.70(s，1H)，8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，8.41-8.34(m，2H)，8.21(s，1H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.34(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，5.44-5.36(m，1H)，3.97(s，3H)，1.68(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝459.1
实施例18：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯基)正丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物18)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(18-a)的合成
将1-(4-氟苯基)丙酮(1.52g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(18-a)，白色固体1.93g，收率76％。ESI[M+H]+＝256.2
步骤二：(S)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(18-b)合成
将(S)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.93g，7.6mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(18-b)，白色固体1.62g，收率84％。ESI[M+H]+＝257.1
步骤三：(S)-1-(4-氟苯基)丙基-1-胺盐酸盐(18-c)的合成
将(S)-氮-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.62g，6.3mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(4-氟苯基)丙基-1-胺盐酸盐(18-c)，白色固体0.65g，收率67％。ESI[M+H]+＝153.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯基)正丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物18)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-(4-氟苯基)正丙基-1-胺盐酸盐(79mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯基)正丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物18)，白色固体108mg，收率75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.44-8.34(m，3H)，8.19(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，5.04-4.97(m，1H)，3.98(s，3H)，1.92(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H).ESI[M+H]+＝450.2
实施例19：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物19)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰亚胺(19-a)的合成
将1-环丙基(4-氟苯基)酮(1.64g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰亚胺(19-a)，白色固体1.83g，收率68％。ESI[M+H]+＝268.1
步骤二：(S)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰胺(19-b)合成
将(S)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.83g，6.8mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰胺(19-b)，白色固体1.51g，收率82％。ESI[M+H]+＝270.2
步骤三：(S)-1-环丙基(4-氟苯基)-1-胺盐酸盐(19-c)的合成
将(S)-氮-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-叔丁基亚磺酰胺(1.51g，5.6mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-环丙基(4-氟苯基)-1-胺盐酸盐(19-c)，白色固体0.65g，收率71％。ESI[M+H]+＝166.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物19)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-环丙基(4-氟苯基)-1-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-环丙基(4-氟苯基))-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物19)，白色固体104mg，收率68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.50-8.34(m，3H)，8.22(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，4.42(t，J＝9.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.58(m，1H)，0.63(m，2H)，0.54-0.46(m，1H)，0.42(m，1H).ESI[M+H]+＝462.2
实施例20：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物20)的合成：
步骤一：(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(20-a)的合成
将(5，6-二氟-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.68g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(20-a)，白色固体2.12g，收率78％。ESI[M+H]+＝272.1
步骤二：(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(20-b)合成
将(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.12g，7.8mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(20-b)，白色固体1.78g，收率84％。ESI[M+H]+＝273.2
步骤三：(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(20-b)的合成
将(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.78g，6.5m
mol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-氮-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(20-b)，白色固体0.71g，收率64％。ESI[M+H]+＝170.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物20)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物20)，白色固体104mg，收率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.45-8.36(m，3H)，8.29(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.39(dd，J＝10.7，7.5Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，5.62(q，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.08-2.98(m，1H)，2.89(dt，J＝16.1，8.7Hz，1H)，2.32-2.18(m，1H)，1.23(d，J＝3.1Hz，1H).ESI[M+H]+＝466.1
实施例21：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物21)的合成
/>
步骤一：(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(21-a)的合成：
将(6-氟-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.50g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(21-a)，白色固体2.02g，收率80％。ESI[M+H]+＝254.1
步骤二：(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(21-b)合成
将(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.02g，8.0mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(21-b)，白色固体1.68g，收率83％。ESI[M+H]+＝256.2
步骤三：(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(21-c)的合成
将(S)-氮-5，6-二氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.68g，6.6mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-氮-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(21-c)，白色固体0.69g，收率69％。ESI[M+H]+＝152.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物21)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(6-氟-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物21)，白色固体104mg，收率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝8.9Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.45-8.36(m，3H)，8.29(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.32(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，7.11-7.03(m，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，5.65(q，J＝8.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.01(dd，J＝15.8，8.8Hz，1H)，2.88(dt，J＝16.2，8.5Hz，1H)，2.53-2.39(m，1H)，2.33-2.19(m，1H).ESI[M+H]+＝448.1
实施例22：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-[1-(4-氯苯)环丙基]甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物22)的合成：
/>
步骤一：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-[1-(4-氯苯)环丙基]甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物22)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，1-[1-(4-氯苯)环丙基]甲胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-[1-(4-氯苯)环丙基]甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物22)，白色固体119mg，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(t，J＝6.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.41-8.33(m，2H)，8.29(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，3.96(s，3H)，3.64(d，J＝6.3Hz，2H)，1.06(t，J＝3.1Hz，2H)，0.82(q，J＝4.4Hz，2H).ESI[M+H]+＝478.1
实施例23：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢-6H-喹啉-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物23)的合成
步骤一：(S)-氮-(7，8-二氢-6H-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(23-a)的合成
将7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(1.47g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(7，8-二氢-6H-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(23-a)，灰色固体1.42g，收率57％。ESI[M+H]+＝251.1
步骤二：(S)-氮-(5，6，7，8-四氢-6H-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰胺(23-b)合成
将(S)-氮-(7，8-二氢-6H-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰亚胺(1.42g，5.7mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(5，6，7，8-四氢-6H-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰胺(23-b)，灰色固体1.03g，收率72％。ESI[M+H]+＝252.2
步骤三：(S)-(5，6，7，8-四氢-6H-喹啉)-5-胺盐酸盐(23-c)的合成
将(S)-氮-(7，8-二氢-6H-喹啉)-5-叔丁基亚磺酰胺(1.03g，4.1mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-(5，6，7，8-四氢-6H-喹啉)-5-胺盐酸盐(23-c)，灰色固体0.35g，收率60％。ESI[M+H]+＝149.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢-6H-喹啉-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物23)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol，(S)-(7，8-二氢-6H-喹啉)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢-6H-喹啉-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物23)，白色固体120mg，收率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J＝9.3Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.44-8.35(m，4H)，8.30(s，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，5.38(q，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.92(m，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，1H)，1.64(m，1H).ESI[M+H]+＝445.1
实施例24：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物24)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(24-a)的合成
将邻三氟甲基苯乙酮(1.88g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(24-a)，白色固体2.01g，收率69％。ESI[M+H]+＝292.1
步骤二：(S)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(24-b)合成
将(S)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(2.01g，6.9mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(24-b)，白色固体1.53g，收率76％。ESI[M+H]+＝293.1
步骤三：(S)-1-(邻三氟甲基苯)乙基-1-胺盐酸盐(24-c)的合成
将(S)-氮-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.53g，5.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(邻三氟甲基苯)乙基-1-胺盐酸盐(24-c)，白色固体0.65g，收率66％。ESI[M+H]+＝190.2
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物24)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(邻三氟甲基苯)乙基-1-胺盐酸盐(88mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(邻三氟甲基苯)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物24)，白色固体124mg，收率83％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.47-8.34(m，3H)，8.21(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.40(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.15-7.04(m，1H)，5.29(p，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝486.1
实施例25：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物25)的合成
步骤一：(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(25-a)的合成
将(3，3-二甲基-2，3-二氢)-茚-1-酮(1.60g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(25-a)，白色固体1.96g，收率74％。ESI[M+H]+＝263.1
步骤二：(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(25-b)合成
将(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.96g，7.4mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(25-b)，白色固体1.52g，收率79％。ESI[M+H]+＝265.2
步骤三：(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(25-c)的合成
将(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(1.52g，5.7mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-氮-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(25-c)，白色固体0.59g，收率64％。ESI[M+H]+＝161.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物25)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-1H-茚-1-胺盐酸盐(86mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(3，3-二甲基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物25)，白色固体104mg，收率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，J＝9.1Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.45-8.36(m，3H)，8.31(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.25-7.13(m，2H)，5.73(q，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.31(dd，J＝12.0，7.4Hz，1H)，2.21(dd，J＝12.0，9.9Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.23(s，3H).ESI[M+H]+＝458.2
实施例26：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物26)的合成
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(26-a)的合成
将1-(3-氟苯基)乙酮(1.38g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(26-a)，白色固体1.62g，收率67％。ESI[M+H]+＝242.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(26-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.62g，6.7mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(26-b)，白色固体1.22g，收率75％。ESI[M+H]+＝243.2
步骤三：(S)-1-(3-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(26-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.22g，5.1mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(26-c)，白色固体0.39g，收率55％。ESI[M+H]+＝140.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物26)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(88mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物26)，白色固体124mg，收率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41-8.33(m，2H)，8.18(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，2H)，7.67-7.59(m，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，5.55(p，J＝7.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H).ESI[M+H]+＝436.1
实施例27：(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-((S)-6，7-二.氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物27)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(27-a)的合成
将4-三氟甲氧基苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(27-a)，灰色固体1.41g，收率44％。ESI[M+H]+＝319.2
步骤二：6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-羧酸(27-b)的合成
将3-吡啶硼酸(738mg，6.0mmol)和2-氯-6-f4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.41g，4.4mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-羧酸(27-b)，白色固体420mg，收率26％。ESI[M+H]+＝362.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物27)的合成
将6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-羧酸(116mg，0.32mmol)，(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物27)，白色固体51mg，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(d，J＝2.2Hz，1H)，9.71(d，J＝8.9Hz，1H)，9.06(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.65-8.57(m，2H)，8.56(s，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.61(m，4H)，7.21(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，5.74(q，J＝8.5Hz，1H)，3.14-2.96(m，2H)，2.57(m，1H)，2.33-2.20(m，1H).ESI[M+H]+＝478.2
实施例28：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(5-氰基-(2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物28)的合成：
步骤一：(S)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(28-a)的合成
将(5-溴-2，3-二氢)-茚-1-酮(2.10g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过真空干燥，粗品经过正向柱纯化得到(S)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(28-a)，白色固体1.10g，收率35％。ESI[M+H]+＝314.1
步骤二：(S)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(28-b)合成
将(S)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.10g，3.5mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(7.0mL，7.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(28-b)，白色固体0.86g，收率78％。ESI[M+H]+＝316.2
步骤三：(S)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(28-c)合成
将(S)-氮-(5-溴-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(0.86g，2.7mmol)溶于30mL干燥DMF中，依次加入锌粉(175mg，2.7mmol)、氰化锌(245mg，2.7mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(243mg，0.3mmol)，120℃搅拌4h，反应结束后加入乙酸乙酯/水分液，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-叔丁基亚磺酰胺(28-c)，白色固体0.53g，收率74％。ESI[M+H]+＝263.2
步骤四：(S)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(28-d)的合成
将(S)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-叔丁基亚磺酰胺(0.53g，2.0mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(2.4mL，9.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-氮-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚-2-胺盐酸盐(28-d)，白色固体0.23g，收率59％。ESI[M+H]+＝159.1
步骤五：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物28)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-(5-氰基-2，3-二氢)-1H-茚-1-胺盐酸盐(81mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应液真空干燥后使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-(5-氰基-2，3-二氢)-(-)-1-基-2-茚醇)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物28)，白色固体102mg，收率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.45-8.36(m，3H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(dq，J＝9.4，2.7，2.2Hz，3H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，5.71(q，J＝8.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.09(dd，J＝16.1，8.7Hz，1H)，3.04-2.87(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.27(dd，J＝12.4，9.3Hz，1H).ESI[M+H]+＝455.2
实施例29：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物29)的合成：
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(29-a)的合成
将1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(1.84g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(29-a)，白色固体1.72g，收率60％。ESI[M+H]+＝288.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(29-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.72g，6.0mmol)溶于40mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(29-b)，白色固体1.32g，收率77％。ESI[M+H]+＝290.2
步骤三：(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐(29-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.32g，4.5mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐(29-c)，白色固体0.34g，收率34％。ESI[M+H]+＝186.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物29)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基-1-胺盐酸盐(93mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物29)，白色固体113mg，收率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40-8.34(m，2H)，8.20(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，5.22(p，J＝7.2Hz，1H)，3.97)s，3H)，3.83(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝482.1
实施例30：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物30)的合成：
步骤一：(S)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(30-a)的合成
将1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙酮(1.68g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(30-a)，白色固体1.58g，收率58％。ESI[M+H]+＝272.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(30-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.58g，5.8mmol)溶于40mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(30-b)，白色固体1.22g，收率77％。ESI[M+H]+＝274.2
步骤三：(S)-1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(30-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.22g，4.5mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(30-c)，白色固体0.36g，收率47％。ESI[M+H]+＝170.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物30)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(71mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应液真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧基-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物30)，白色固体86mg，收率57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40-8.34(m，2H)，7.90(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，5.22(p，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.83(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝466.1
实施例31：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物31)的合成：
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(31-a)的合成
将1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(1.72g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(31-a)，白色固体1.63g，收率59％。ESI[M+H]+＝276.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(31-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.63g，5.9mmol)溶于40mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.1mL，12.1mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(31-b)，白色固体1.26g，收率77％。ESI[M+H]+＝278.2
步骤三：(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(31-c)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(1.26g，4.5mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(7.4mL，29.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(31-c)，白色固体0.35g，收率34％。ESI[M+H]+＝174.1
步骤四：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物31)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(73mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物31)，白色固体64mg，收率42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40-8.34(m，2H)，8.20(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.59(m，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，5.22(p，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.83)s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝470.1
实施例32：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物32)的合成
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(32-a)的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(1.90g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(32-a)，灰色固体1.75g，收率58％。ESI[M+H]+＝303.2
步骤二：6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(32-b)的合成
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(940mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.75g，5.8mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(32-b)，灰色固体1.55g，收率76％。ESI[M+H]+＝349.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物32)的合成
将6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.29mmol)，(S)-1-(3，4-二氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-(1-(3，4-二氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物32)，白色固体96mg，收率68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，2H)，8.43(s，1H)，8.28(s，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(ddd，J＝12.0，7.8，2.2Hz，1H)，7.42(dt，J＝10.7，8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，5.28(p，J＝7.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝488.2
实施例33：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物33)的合成
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(33-a)的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(1.90g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(33-a)，灰色固体1.75g，收率58％。ESI[M+H]+＝303.2
步骤二：6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(33-b)的合成
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(940mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.75g，5.8mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(33-b)，灰色固体1.55g，收率76％。ESI[M+H]+＝349.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物33)的合成
将6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.29mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物33)，白色固体83mg，收率61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.63-8.51(m，3H)，8.23(d，J＝5.1Hz，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.50-7.41(m，1H)，7.25(s，1H)，5.32(p，J＝7.3Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝471.2
实施例34：(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物34)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(34-a)的合成
将4-三氟甲氧基苯硼酸(2.06g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(34-a)，灰色固体1.62g，收率51％。ESI[M+H]+＝319.2
步骤二：6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(34-b)的合成
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(940mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.62g，5.1mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(34-b)，灰色固体1.35g，收率73％。ESI[M+H]+＝365.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物34)的合成
将6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.28mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物34)，白色固体113mg，收率81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.53-8.41(m，3H)，8.23(d，J＝5.1Hz，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.50-7.41(m，1H)，7.25(s，1H)，5.32(p，J＝7.3Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝487.2
实施例35：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物35)的合成：
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步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(35-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(35-a)，灰色固体1.63g，收率60％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(35-b)的合成
将吡啶-3-硼酸(920mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.63g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(35-b)，灰色固体750mg，收率52％。ESI[M+H]+＝312.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(3-吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物35)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(3-吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物35)，白色固体63mg，收率45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，9.64(d，J＝8.4Hz，1H)，9.06(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.52-8.44(m，3H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，7.26(s，1H)，5.35(p，J＝7.2Hz，1H)，1.65(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝434.2
实施例36：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物36)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(36-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(36-a)，灰色固体1.63g，收率60％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)嘧啶-4-羧酸(36-b)的合成：
将2-氯嘧啶-5-硼酸(1.18g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.63g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)嘧啶-4-羧酸(36-b)，灰色固体760mg，收率48％。ESI[M+H]+＝347.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物36)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)嘧啶-4-羧酸(111mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(HSNC00179)，白色固体45mg，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.3Hz，1H)，9.12(s，2H)，8.63(dt，J＝5.2，1.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.55-8.47(m，4H)，7.72-7.64(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，6.11(s，2H)，5.36(p，J＝7.1Hz，1H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝469.2
实施例37：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物37)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(37-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(37-a)，灰色固体1.63g，收率60％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(37-b)的合成
将2-氨基吡啶-4-硼酸(1.03g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.63g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(37-b)，灰色固体660mg，收率27％。ESI[M+H]+＝327.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物37)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(104mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物37)，白色固体52mg，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.63(dt，J＝5.2，1.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.55-8.47(m，4H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.26(s，1H)，6.11(s，2H)，5.36(p，J＝7.1Hz，1H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝449.2
实施例38：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物38)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(38-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(38-a)，灰色固体1.63g，收率60％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(38-b)的合成
将2-氟吡啶-4-硼酸(1.06g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.63g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(38-b)，灰色固体710mg，收率29％。ESI[M+H]+＝330.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物38)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-羧酸(105mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物38)，白色固体72mg，收率50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.63(dt，J＝5.2，1.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.55-8.47(m，4H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.26(s，1H)，5.36(p，J＝7.1Hz，1H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝452.2
实施例39：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物39)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(39-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(39-a)，灰色固体1.63g，收率60％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(39-b)的合成
将1-环丙基吡唑-4-硼酸(1.14g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.63g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(39-b)，灰色固体750mg，收率29％。ESI[M+H]+＝341.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物39)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(109mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物39)，白色固体52mg，收率35％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.40(dq，J＝4.7，2.7，2.3Hz，3H)，8.22(t，J＝2.6Hz，2H)，7.70-7.60(m，2H)，7.43(dt，J＝5.4，1.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.31(p，J＝7.1Hz，1H)，3.88(tt，J＝7.4，3.8Hz，1H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H)，1.17(dt，J＝7.6，3.8Hz，2H)，1.05(m，2H).ESI[M+H]+＝463.2
实施例40：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物40)的合成：
步骤一：(S)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(40-a)的合成
将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(2.16g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(40-a)，白色固体1.20g，收率38％。ESI[M+H]+＝320.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(40-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.11g，3.5mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(7.0mL，7.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(40-b)，白色固体0.87g，收率78％。ESI[M+H]+＝322.2
步骤三：(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(40-c)合成
将(S)-氮-(1-(3-溴-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.87g，2.7mmol)溶于30mL干燥DMF中，依次加入锌粉(175mg，2.7mmol)、氰化锌(245mg，2.7mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(243mg，0.3mmol)，120℃搅拌4h，反应结束后加入乙酸乙酯/水分液，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(40-c)，白色固体0.50g，收率69％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤四：(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-胺盐酸盐(40-d)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.53g，2.0mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(2.4mL，9.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-胺盐酸盐(40-d)，白色固体0.20g，收率61％。ESI[M+H]+＝165.1
步骤五：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物40)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-胺盐酸盐(69mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(HSNC00184)，白色固体65mg，收率44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.45-8.34(m，3H)，8.20(s，1H)，8.03(dd，J＝6.2，2.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.1，5.4，2.4Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，5.29(q，J＝7.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.62(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝461.2
实施例41：6-(4-氯苯基)-N-(1H-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物41)的合成：
步骤一：6-(4-氯苯基)-N-(1H-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物41)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，3-氨基吲唑(56mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-N-(1H-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物41)，白色固体66mg，收率48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.39(dq，J＝9.0，2.4Hz，3H)，8.17(d，J＝15.2Hz，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77-7.62(m，3H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，2H)，3.93(s，3H).ESI[M+H]+＝430.2
实施例42：6-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物42)的合成：
步骤一：6-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物42)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，1-甲基-1H-吲唑-3-胺(62mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物42)，白色固体66mg，收率48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.83(s，1H)，8.50-8.40(m，3H)，8.36(s，1H)，7.81(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.45(ddd，J＝8.1，6.8，1.1Hz，1H)，7.19-7.11(m，1H)，4.01(d，J＝40.7Hz，6H).ESI[M+H]+＝444.2
实施例43：6-(4-氯苯基)-N-((4-基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物43)的合成：
步骤一：(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(43-a)的合成
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和环丙基甲酰氯(125mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(43-a)，白色固体200mg，收率71％。ESI[M+H]+＝283.2
步骤二：(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐(43-b)的合成：
将(1-(环丙烷羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.71mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1mL，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐(43-b)，白色固体100mg，收率64％。ESI[M+H]+＝183.2
步骤三：6-(4-氯苯基)-N-((4-基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物43)的合成：
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐(91mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应液经过真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-N-((4-基-4-甲基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物43)，白色固体51mg，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝10.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.73(s，2H)，2.61(d，J＝11.0Hz，2H)，2.45(s，2H)，2.37(t，J＝8.1Hz，2H)，1.48(m，1H)，0.87-0.68(m，4H).ESI[M+H]+＝479.2
实施例44：6-(4-氯苯基)-N-((4-基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物44)的合成：
步骤一：(1-(三氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(44-a)的合成
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(278mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(三氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(44-a)，白色固体205mg，收率69％。ESI[M+H]+＝296.2+
步骤二：(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基盐酸盐(44-b)的合成
将(1-(三氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(205mg，0.69mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1mL，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基盐酸盐(44-b)，白色固体100mg，收率74％。ESI[M+H]+＝196.2
步骤三：6-(4-氯苯基)-N-((4-基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物44)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基盐酸盐(97mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-N-((4-基-4-甲基哌啶-1-基)三氟乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物44)，白色固体46mg，收率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.43-8.35(m，2H)，8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.69-7.61(m，2H)，3.96(s，3H)，3.16(q，J＝10.2Hz，2H)，2.73(s，1H)，2.57(t，J＝11.0Hz，3H)，2.33(d，J＝13.2Hz，2H)，1.67(dd，J＝12.9，9.3Hz，2H)，1.45(s，3H).ESI[M+H]+＝493.2
实施例45：6-(4-氯苯基)-N-(2-(4-基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物45)的合成：
步骤一：(1-(2-氨基-2-氧乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(45-a)的合成
将(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.00mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(192mg，1.50mmol)和溴乙酰胺(165mg，1.20mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后真空干燥，粗品使用正向柱层析分离得到(1-(2-氨基-2-氧乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(45-a)，白色固体185mg，收率68％。ESI[M+H]+＝272.2
步骤二：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐(45-b)的合成
将(1-(2-氨基-2-氧乙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(205mg，0.69mmol)溶于10ml二氯甲烷中，常温下加入盐酸二氧六环溶液(1mL，4.00mmol)，反应在常温下搅拌2h。反应结束后直接真空干燥得到2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐(45-b)，白色固体100mg，收率74％。ESI[M+H]+＝172.2
步骤三：6-(4-氯苯基)-N-(2-(4-基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物45)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐(87mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-N-(2-(4-基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物45)，白色固体65mg，收率43％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.43-8.35(m，2H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝4.0Hz，2H)，7.69-7.61(m，2H)，4.32(s，2H)，3.95(s，3H)，3.91(s，2H)，2.78(s，2H)，2.62(s，3H)，2.43(s，3H)，1.73(t，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，3H).ESI[M+H]+＝468.2
实施例46：6-(4-氯苯基)-N-(1-(氧基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物46)的合成：
步骤一：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(氰基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物46)的合成：
将6-(4-氯苯基)-N-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(30mg，0.06mmol)溶于2ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(21.6mg，0.17mmol)和1-丙基磷酸酐(100mg，0.16mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(氰基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物46)，白色固体16mg，收率55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝10.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.73(s，2H)，2.61(d，J＝11.0Hz，2H)，2.45(s，2H)，2.37(t，J＝8.1Hz，2H)，1.68(t，J＝11.1Hz，2H)，1.46(s，3H).ESI[M+H]+＝450.2
实施例47：(S)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物47)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(47-a)的合成
将4-氟苯硼酸(1.40g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(47-a)，灰色固体1.60g，收率63％。ESI[M+H]+＝253.2
步骤二：6-(4-氟苯基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(47-b)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸(945mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.51g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氟苯基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(47-b)，灰色固体680mg，收率38％。ESI[M+H]+＝298.2
步骤三：(S)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物47)的合成
将6-(4-氟苯基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(95mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物47)，白色固体54mg，收率40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.46-8.39(m，3H)，8.24-8.18(m，2H)，7.45-7.38(m，3H)，7.24(s，1H)，5.31(p，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝421.2
实施例48：(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物48)的合成：
步骤一：2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸钾(48-a)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸(1.26g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸钾(48-a)，灰色固体1.49g，收率62％。ESI[M+H]+＝239.2
步骤二：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(48-b)的合成将1-甲基吡唑-4-硼酸(945mg，7.5mmol)和2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸钾(1.51g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(48-b)，灰色固体680mg，收率40％。ESI[M+H]+＝285.2
步骤三：(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物48)的合成
将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(91mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物48)，白色固体58mg，收率45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.60(s，1H)，8.35(d，J＝0.7Hz，1H)，8.33-8.26(m，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，5.33-5.23(m，1H)，3.98-3.86(m，6H)，1.60(dd，J＝7.2，5.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝407.2
实施例49：(S)-6-(2-氟-4-吡啶)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物49)的合成：
步骤一：2-氯-6-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-羧酸钾(49-a)的合成
将2-氟吡啶-4-硼酸(1.41g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-羧酸钾(49-a)，灰色固体1.55g，收率61％。ESI[M+H]+＝254.2
步骤二：6-(2-氟-4-吡啶)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(49-b)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸(945mg，7.5mmol)和2-氯-6-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-羧酸钾(1.52g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(2-氟-4-吡啶)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(49-b)，灰色固体680mg，收率38％。ESI[M+H]+＝300.2
步骤三：(S)-6-(2-氟-4-吡啶)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物49)的合成
将6-(2-氟-4-吡啶)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(96mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(2-氟-4-吡啶)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物49)，白色固体59mg，收率43％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，J＝8.2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.53-8.41(m，2H)，8.37(s，1H)，8.28(dt，J＝5.2，1.7Hz，1H)，8.25-8.19(m，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.25(s，1H)，5.32(p，J＝7.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.64(dd，J＝7.2，4.4Hz，3H).ESI[M+H]+＝422.2
实施例50：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物50)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(50-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(50-a)，灰色固体1.61g，收率60％。ESI[M+H]+＝268.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(50-b)的合成
将对甲氧基苯硼酸(1.14g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.61g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(50-b)，灰色固体620mg，收率31％。ESI[M+H]+＝341.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物50)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(95mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物50)，白色固体44mg，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(d，J＝2.5Hz，1H)，9.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.94(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.48-8.40(m，2H)，8.36(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.45(dt，J＝5.3，1.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，5.34(p，J＝7.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.64(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝463.2
实施例51：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-氯苯基)环丙胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物51)的合成：
步骤一：6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-氯苯基)环丙胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物51)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，1-(4-氯苯基)环丙胺盐酸盐(85mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-氯苯基)环丙胺)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物51)，白色固体54mg，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.74(s，1H)，8.43(s，1H)，8.40-8.34(m，2H)，8.19(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，3.95(s，3H)，1.42-1.36(m，4H).ESI[M+H]+＝464.2
实施例52：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4--基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物52)的合成：
步骤一：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯甲酸甲酯(52-a)的合成
将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(464mg，2.0mmol)溶解在20mL干燥DMF里，常温下依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(902mg，2.5mmol)、碘化亚铜(38mg，0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和氟化铯(608mg，4.0mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用二氯甲烷/水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯甲酸甲酯(52-a)，白色固体261mg，收率58％。ESI[M+H]+＝225.1
步骤二：4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(52-b)的合成
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯甲酸甲酯(247mg，1.1mmol)溶解在15mL干燥四氢呋喃里，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74mL，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后拉干，固体经过乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后得到4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(52-b)，淡黄色油状物165mg，收率76％。ESI[M+H]+＝197.2
步骤三：4-乙酰基-2-氟苯甲酸(52-c)的合成
将4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(165mg，0.84mmol)溶解在10mL甲醇/10mL水里，加入氢氧化锂(152mg，4.0mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后经过乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后得到4-乙酰基-2-氟苯甲酸(52-c)，白色固体135mg，收率87％。ESI[M+H]+＝183.2
步骤四：4-乙酰基-2-氟苯甲酰胺(52-d)的合成
将4-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯(135mg，0.74mmol)，甲胺盐酸盐(100mg，1.5mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)和1-丙基磷酸酐(636mg，1.0mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到4-乙酰基-2-氟苯甲酰胺(52-d)，白色固体130mg，收率90％。ESI[M+H]+＝196.2
步骤五：(S)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(52-e)的合成
将4-乙酰基-2-氟苯甲酰胺(130mg，0.66mmol)溶解在15mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)和钛酸四乙酯(342g，1.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(52-e)，类白色固体121mg，收率61％。ESI[M+H]+＝299.1
步骤六：4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(52-f)合成
将(S)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(121mg，0.40mmol)溶于10mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(1.0mL，1.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(52-f)，白色固体103mg，收率85％。ESI[M+H]+＝301.1
步骤七：(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(52-g)的合成
将4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(103mg，0.34mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74mL，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(52-g)，白色固体53mg，收率79％。ESI[M+H]+＝197.1
步骤八：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物52)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-4-(1-氨基乙基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(53mg，0.27mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物52)，白色固体44mg，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(d，J＝8.5Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.41-8.35(m，2H)，8.20(s，2H)，7.68-7.57(m，3H)，7.42-7.32(m，2H)，5.33-5.25(m，1H)，3.97(s，3H)，2.76(d，J＝4.6Hz，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝493.2
实施例53：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物53)的合成：
步骤一：N-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙酰胺(53-a)的合成
将N-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(462mg，2.0mmol)溶解在20mL干燥DMF里，常温下依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(902mg，2.5mmol)、碘化亚铜(38mg，0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和氟化铯(608mg，4.0mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用二氯甲烷/水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到N-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙酰胺(53-a)，白色固体260mg，收率58％。ESI[M+H]+＝224.1
步骤二：N-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺(53-b)的合成
将N-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯基)乙酰胺(246mg，1.1mmol)溶解在15mL干燥四氢呋喃里，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74mL，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到N-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺(53-b)，类白色固体164mg，收率76％。ESI[M+H]+＝196.2
步骤三：(S)-N-(4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(53-c)的合成
将N-(4-乙酰基-2-氟苯基)乙酰胺(164mg，0.84mmol)溶解在20mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)和钛酸四乙酯(342g，1.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-N-(4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(53-c)，淡黄色固体160mg，收率64％。ESI[M+H]+＝299.1
步骤四：N-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(53-d)合成将(S)-N-(4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(160mg，0.53mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(1.2mL，1.2mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到N-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(53-d)，白色固体133mg，收率83％。ESI[M+H]+＝301.1
步骤五：(S)-N-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(53-e)的合成
将N-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺(133mg，0.44mmol)溶解在15mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74mL，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-N-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(53-e)，白色固体54mg，收率63％。ESI[M+H]+＝197.1
步骤六：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物53)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-N-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(54mg，0.27mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物53)，白色固体44mg，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(d，J＝8.5Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.41-8.35(m，2H)，8.20(s，2H)，7.68-7.57(m，3H)，7.42-7.32(m，2H)，5.33-5.25(m，1H)，2.76(d，J＝4.6Hz，3H)，2.11(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝493.2
实施例54：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物54)的合成：
步骤一：N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(54-a)的合成
将1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(352mg，2.0mmol)溶解在20mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(242mg，2.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(645g，5.0mmol)和1-丙基磷酸酐(1.27g，2.0mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(54-a)，白色固体343mg，收率78％。ESI[M+H]+＝220.1
步骤二：1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-酮(54-b)的合成
将N-甲氧基-N，1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(330mg，1.5mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，0℃下滴加甲基溴化镁(2mL，2.0mmol)，反应在0℃下搅拌2h，反应完全后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-酮(54-b)，无色液体175mg，收率67％。ESI[M+H]+＝175.2
步骤三：(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(54-c)的合成
将1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-酮(175mg，1.0mmol)溶解在30mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(145mg，1.2mmol)和钛酸四乙酯(342g，1.5mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(54-c)，淡黄色液体200mg，收率72％。ESI[M+H]+＝278.1
步骤四：(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰胺(54-d)合成
将(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰亚胺(200mg，0.72mmol)溶于30mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(1.2mL，1.2mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰胺(54-d)，白色固体175mg，收率87％。ESI[M+H]+＝280.1
步骤五：(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-胺盐酸盐(54-e)的合成
将(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-2-亚磺酰胺(175mg，0.62mmol)溶解在15mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(0.74mL，2.96mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-胺盐酸盐(54-e)，白色固体68mg，收率63％。ESI[M+H]+＝176.1
步骤六：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物54)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基-1-胺盐酸盐(68mg，0.39mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物54)，白色固体43mg，收率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.44-8.34(m，3H)，8.21(s，1H)，8.16(s，1H)，7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.45-5.37(m，1H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H).ESI[M+H]+＝471.2
实施例55：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物55)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(55-a)的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(1.90g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(55-a)，灰色固体1.81g，收率60％。ESI[M+H]+＝303.2
步骤二：6-(4-三氟甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸(55-b)的合成
将吡啶-3-硼酸(922mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.81g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸(55-b)，灰色固体520mg，收率26％。ESI[M+H]+＝346.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物55)的合成
将6-(4-三氟甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸(111mg，0.32mmol)，(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物55)，白色固体54mg，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(d，J＝2.3Hz，1H)，9.73(d，J＝8.9Hz，1H)，9.07(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，2H)，8.63(s，1H)，8.43(d，J＝4.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.75(q，J＝8.5Hz，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.27(dt，J＝12.8，9.0Hz，1H).ESI[M+H]+＝462.2
实施例56：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物56)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(56-a)的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(1.90g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(56-a)，灰色固体1.81g，收率60％。ESI[M+H]+＝303.2
步骤二：6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(56-b)的合成
将1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(945mg，7.5mmol)和2-氯-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.81g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(56-b)，灰色固体520mg，收率25％。ESI[M+H]+＝349.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物56)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(95mg，0.32mmol)，(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物56)，白色固体44mg，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，2H)，8.38(d，J＝12.6Hz，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.71(q，J＝8.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.05(qt，J＝16.6，7.7Hz，2H)，2.55(dt，J＝7.9，3.3Hz，1H)，2.25(dq，J＝12.6，9.2Hz，1H).ESI[M+H]+＝465.2
实施例57：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物57)的合成：
步骤一：(S)-氮-(1-(3-氟-4-溴苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(57-a)的合成
将1-(3-氟-4-溴苯基)乙酮(2.16g，10mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃里，常温下依次加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.45g，12mmol)和钛酸四乙酯(3.42g，15mmol)，反应在80℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯/水萃取，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-溴苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(57-a)，白色固体1.20g，收率38％。ESI[M+H]+＝320.1
步骤二：(S)-氮-(1-(3-氟-4-溴苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(57-b)合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-溴苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰亚胺(1.12g，3.5mmol)溶于80mL干燥四氢呋喃中，0℃下加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(7.0mL，7.0mmol)，常温搅拌2h，反应结束后加入甲醇淬灭，有机相真空干燥后经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-溴苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(57-b)，白色固体0.87g，收率78％。ESI[M+H]+＝322.2
步骤三：(S)-氮-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(57-c)合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-溴苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.87g，2.7mmol)溶于30mL干燥DMF中，依次加入锌粉(175mg，2.7mmol)、氰化锌(245mg，2.7mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(243mg，0.3mmol)，120℃搅拌4h，反应结束后加入乙酸乙酯/水分液，有机相真空干燥经过正向柱纯化得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(57-c)，白色固体0.50g，收率69％。ESI[M+H]+＝269.2
步骤四：(S)-氮-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2-胺盐酸盐(57-d)的合成
将(S)-氮-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(0.53g，2.0mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入4M的盐酸1，4-二氧六环溶液(2.4mL，9.6mmol)反应在常温下搅拌3h。反应结束后浓缩，固体经过乙酸乙酯淋洗两遍，石油醚淋洗两遍，固体烘干得到(S)-氮-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-胺盐酸盐(57-d)，白色固体0.20g，收率61％。ESI[M+H]+＝165.1
步骤五：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物57)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(100mg，0.32mmol)，(S)-氮-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-胺盐酸盐(69mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(3-氟-4-氰基苯基)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物57)，白色固体65mg，收率44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.45-8.34(m，3H)，8.20(s，1H)，7.93(dd，J＝8.1，6.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.2Hz，3H)，7.51(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，5.33(p，J＝7.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.62(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝461.2
实施例58：(S)-6-(4-氰基苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物58)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氰基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(58-a)的合成
将4-氰基苯硼酸(1.47g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(58-a)，灰色固体1.61g，收率60％。ESI[M+H]+＝268.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(58-b)的合成
将对甲氧基苯硼酸(1.14g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.61g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(58-b)，灰色固体620mg，收率31％。ESI[M+H]+＝341.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物58)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(95mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物58)，白色固体44mg，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.54(d，J＝8.5Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，5.31(t，J＝7.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝463.2
实施例59：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物59)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(59-a)的合成
将4-氯苯硼酸(156mg，1.0mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(206mg，1.0mmol)溶解在二氧六环/水(10mL/1mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(59-a)，灰色固体161mg，收率60％。ESI[M+H]+＝268.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(59-b)的合成
将3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(106mg，0.75mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(161mg，0.60mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(59-b)，灰色固体105mg，收率53％。ESI[M+H]+＝330.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物59)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(105mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物59)，白色固体47mg，收率32％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40-8.30(m，3H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，5.26(p，J＝7.1Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.67(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝452.2
实施例60：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对氰基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物60)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(60-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(60-a)，灰色固体1.61g，收率60％。ESI[M+H]+＝268.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(对氰基苯基)嘧啶-4-羧酸(60-b)的合成
将对氰基苯硼酸(1.10g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.61g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(对氰基苯基)嘧啶-4-羧酸(60-b)，灰色固体420mg，收率21％。ESI[M+H]+＝336.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对氰基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物60)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(对氰基苯基)嘧啶-4-羧酸(107mg，0.32mmol)，(S)-1-(2-氟-4-吡啶)乙基-1-胺盐酸盐(74mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-吡啶)乙基)-2-(对氰基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物60)，白色固体54mg，收率37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.3Hz，1H)，9.00-8.93(m，2H)，8.48(d，J＝9.0Hz，3H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.38-5.32(m，1H)，1.65(d，J＝7.1Hz，3H).ESI[M+H]+＝458.2
实施例61：(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物61)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(61-a)的合成
将4-三氟甲氧基苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(61-a)，灰色固体1.41g，收率44％。ESI[M+H]+＝319.2
步骤二：6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(61-b)的合成
将1-甲基吡唑-4-硼酸(756mg，6.0mmol)和2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.41g，4.4mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(61-b)，白色固体460mg，收率29％。ESI[M+H]+＝365.2
步骤三：(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物61)的合成
将6-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(117mg，0.32mmol)，(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物61)，白色固体51mg，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.51(d，J＝8.8Hz，2H)，8.40(d，J＝14.8Hz，2H)，8.31(s，1H)，7.60(dd，J＝15.9，7.9Hz，3H)，7.20(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，5.70(q，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.02(dq，J＝16.3，8.9Hz，3H)，2.28-2.21(m，1H).ESI[M+H]+＝481.2
实施例62：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-甲酰胺(化合物62)的合成：
步骤一：2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(62-a)的合成
将4-氯苯硼酸(1.56g，10mmol)和2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.06g，10mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h后，加入6N的氢氧化钾水溶液，室温搅拌8h。反应完全后降温，固体析出后抽滤，固体干燥后得到2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸钾(62-a)，灰色固体1.61g，收率60％。ESI[M+H]+＝268.2
步骤二：6-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-羧酸(62-b)的合成
将2-氟吡啶-4-硼酸(1.41g，7.5mmol)和2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-羧酸钾(1.61g，6.0mmol)溶解在二氧六环/水(100mL/15mL)里，常温下依次加入四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)，反应在100℃下搅拌8h，反应完全后用乙酸乙酯萃取，水相加入2N盐酸至pH＝3～4，固体析出后抽滤，固体干燥后得到6-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-羧酸(62-b)，白色固体570mg，收率29％。ESI[M+H]+＝330.2
步骤三：(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-甲酰胺(化合物62)的合成
将6-(4-氯苯基)-2-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(105mg，0.32mmol)，(S)-(6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶)-5-胺盐酸盐(84mg，0.42mmol)溶于10ml四氢呋喃中，常温下依次加入N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和1-丙基磷酸酐(350mg，0.55mmol)，反应在常温下搅拌2h。真空干燥后粗品使用正向柱层析分离得到(S)-6-(4-氯苯基)-N-((S)-6，7-二氢-5H-环戊并[B]吡啶-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶)嘧啶-4-甲酰胺(化合物62)，白色固体54mg，收率38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(d，J＝8.9Hz，1H)，8.67-8.58(m，2H)，8.56-8.51(m，2H)，8.48(d，J＝5.9Hz，2H)，8.43(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，5.75(q，J＝8.6Hz，1H)，3.15-2.96(m，2H)，2.57(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，2.27(dd，J＝12.6，8.9Hz，1H).ESI[M+H]+＝446.2
测试例：AhR抑制活性实验
以上化合物的体外活性在以下测定中证明：
HepG2-LuciaTM AhR细胞(InvivoGen公司)是从人类HepG2肝癌细胞系改造而成的，细胞在最小启动子的控制下表达分泌Lucia荧光素酶，该启动子与人Cyp1a1基因的整个调控序列耦合，该调控序列包含六个二噁英响应元件(DRE)。当使用QUANTI-LucTM(InvivoGen公司)检测试剂时，可通过监测细胞培养上清液中的Lucia荧光素酶的活性来研究AhR基因信号通路。
体外测定1：人细胞系中的抑制活性测定
将对数生长期的HepG2-LuciaTM AhR细胞用PBS冲洗贴壁细胞层后，用胰蛋白酶分离细胞。在1000RPM离心5分钟，除上清，用测试培养基重悬为1.25x105个细胞/ml。
将20,000个细胞/孔加入96孔板中，使细胞在不存在(阴性对照)或存在浓度梯度增加的测试化合物(典型稀释度：169pmol/L、0.5nmol/L、1.5nmol/L；4.6nmol/L、13.7nmol/L、41nmol/L、123nmol/L、370nmol/L、1.1μmol/L、3.3μmol/L和10μmol/L.一式三份)的情况下将96孔板放置于CO2培养箱中37℃孵育24小时。
将20μl/孔细胞上清液转移到黑色96孔板中，加入50μl/孔QUANTI-LucTM溶液，通过QUANTI-LucTM荧光素酶测定系统(InvivoGen公司)在多功能酶标仪Spark10M(Tecan公司)上测定Lucia荧光素酶活性。
实验结果如下表1所示，其中，对于IC50值，其中“++++”表示IC50＜0.05μM；“+++”表示IC50介于0.05μM与0.2μM之间；并且“++”表示IC50介于0.2与1.0μM之间；“+”表示IC50＞1.0μM。
表1：体外测定各实施例化合物的IC50值
/>
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限。

Claims (22)

1.式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，；
R1选自苯基、吡啶基、吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一个或二个R11取代；
R11选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自苯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基，所述苯基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基任选地被一个或二个R21取代；
R21选自氟、氯、氰基、氨基、甲基、甲氧基、环丙烷基；
L选自单键、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、；
R3选自苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基，所述苯基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基任选地被一个、二个或三个R31取代；
R31选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟乙基、羟基、氰基、乙氰基、、。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自、
、
、
、
、
、
。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
-L-R3选自、
、
、
、
、
、
。
4.式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
；
其中，R1、R2、R11、R21与权利要求1所述式(I)的取代基定义一致；
R4、R5分别独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基；或者R4、R5相连形成C3-6环烷基；
A环选自苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基，所述苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、苯并二氧环戊基、三唑并吡啶基、四氢喹啉基、吡啶并环戊基、苯并环戊基、吲唑基、哌啶基、苯并咪唑基任选地被一个、二个或三个R31取代；
R31选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟乙基、羟基、氰基、乙氰基、、
。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A环选自苯基、、
，
所述苯基、、
任选地被一个、二个或三个R31取代。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A环选自、
、
、
、
、
、
。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为氢，R5选自C1-3烷基、C3-6环烷基。
8.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为氢，R5选自甲基、乙基、环丙基。
9.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4、R5相连形成环丙基。
10.式(III)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
；
其中，R1、R2、R31与权利要求1所述式(I)的取代基定义一致，
p选自0-3的整数；
X1为CH或者N；
L1选自-(CH2)m-，其中，所述CH2上的一个或多个氢被RLL取代；
m选自1-3的整数；
RLL选自甲基、羟基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，p选自0、1、2。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，m选自2、3。
13.根据权利要求1、4或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自
、
、/>。
14.根据权利要求1、4或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自、
。
15.下列化合物或其药学上可接受的盐，
。
16.根据权利要求1、4或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐或苹果酸盐中任意一种或组合。
17.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
18.权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求17所述的药物组合物在制备治疗AhR介导的病症的药物中的应用；
所述AhR介导病症包括癌症、炎性病症和感染性疾病。
19.权利要求18所述的应用，所述感染性疾病为病毒性感染疾病。
20.权利要求18所述的应用，所述癌症包括胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经胶质瘤以及纤维肉瘤。
21.权利要求19所述的应用，所述病毒性感染包括COVID-19新冠病毒、寨卡病毒以及登革病毒感染。
22.权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求17的药物组合物在制备AhR抑制剂中的应用。
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