CN113214138A - 苯丙酸类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类苯丙酸类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苯丙酸类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与IDO信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

Description

苯丙酸类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明公开了一类苯丙酸类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苯丙酸类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与IDO1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。
背景技术
肿瘤免疫治疗是目前最有希望能成功治愈癌症的手段，已成为肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。多种肿瘤的发病都与色氨酸代谢异常有关，吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)是体内催化色氨酸沿犬尿酸途径代谢的限速酶，可使色氨酸裂解为犬尿酸。目前研究较多的是IDO1。IDO1在肿瘤组织中高表达，导致色氨酸的消耗和犬尿酸的形成，都引起T淋巴细胞的增殖抑制，从而导致免疫抑制，使肿瘤细胞免受免疫细胞的攻击，即发生免疫逃逸。所以IDO1成为肿瘤免疫治疗的一个重要靶点。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase简写IDO)是一种含血红素的单体氧化还原酶。已知IDO有两种亚型IDO1和IDO2，都是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，研究较多的是IDO1。色氨酸主要在体液免疫中发挥重要作用，其缺乏会导致免疫功能的降低。饮食中获得的色氨酸一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺，其余部分主要通过犬尿氨酸途径进行代谢。IDO1催化色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸，并在犬尿氨酸甲酰胺酶催化作用下形成了犬尿氨酸。犬尿氨酸还可以进一步被代谢形成3-羟基邻氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸，其中喹啉酸具有神经毒性，犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸参与淋巴细胞活性负调节从而引起免疫系统被抑制。所以，IDO1作为催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径分解代谢第一步的限速酶，对免疫功能的调节至关重要。
IDO1广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中，特别是在炎症组织和肿瘤组织中高表达。对于免疫炎症，干扰素类I(FNαβ)和II(IFNγ)是典型的标志。IFN激活Janus激酶/信号传导和转录激活因子(JAK/STAT)复合物，用以诱导许多被IFN刺激的基因(ISG)的转录。许多ISG能够促进免疫，但一些ISG调节免疫力并促进了耐受作用。IFN是IDO1介导的免疫调节反应的有效诱导物。哺乳动物的IDO1基因启动子具有IFN刺激的反应元件(ISRE)和IFN激活的位点(GAS)。相反，IDO2基因对IFN的反应较弱。在一些细胞中AhR配体、调节细胞因子、IL-10和TGFβ等其他因素也能诱导IDO1的表达，多数类型的细胞在炎症部位表达IDO1。一些上皮细胞，DC和巨噬细胞可以表达IDO1，而淋巴细胞很少表达IDO1。调节IDO1酶活性的代谢因子包括血红素辅因子、底物供应和氧化还原电位。通过表达IFNγ诱导型一氧化氮合酶(iNOS)细胞产生一氧化氮(NO)来阻断IDO1活性。因此，IFNγ共诱导iNOS和IDO1，但代谢交叉调节可能超过IDO1介导的活性。总之，许多炎症性损伤诱导IDO1，但多种因素限制IDO1表达并在生理环境中调节IDO1活性。
在一些肿瘤中，IDO1由肿瘤细胞自身表达，IDO1也可以在肿瘤相关细胞如DC或内皮细胞中表达，在大多数研究中，IDO1在肿瘤或引流淋巴结中的高表达一直是预后较差的因素。此种类别中的肿瘤包括黑色素瘤，结肠癌，卵巢癌，急性髓细胞性白血病等。
研究已经表明：IDO1可以通过下面的几种途径来抑制肿瘤的局部免疫：
(1)色氨酸消耗机制：T淋巴细胞的增殖与分化必需要色氨酸的参与，肿瘤局部色氨酸被过表达的IDO1消耗过多，T淋巴细胞停滞在G1期，所以导致了T淋巴细胞的缺乏。
(2)代谢物毒性机制：芳香烃受体AhR会被色氨酸产生的代谢产物激活，AhR参与肿瘤的免疫逃逸并且与癌症患者的不良预后有关。
(3)Vav1信号通路：Val1被磷酸活化后能够参与T细胞增殖与活化，Runmei等发现由于肿瘤组织中IDO1的过表达影响，Vav1 mRNA的表达会降低。Li等将IDO1活性的细胞与T细胞共同孵育后，通过监测发现T细胞的增殖与抑制受到IDO1的抑制，并且Vav1的表达也下降了。
(4)IDO1对其他免疫细胞的作用：例如NK细胞功能被破坏或者由于有与MDSC相同类型的细胞都会使IDO1过表达。
IDO1催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢，导致色氨酸水平降低，犬尿氨酸水平升高，致使T细胞增殖下降、凋亡上升，进而导致抗肿瘤免疫反应降低。并且肿瘤组织IDO1的高表达，预示患者对放化疗的抵抗、肿瘤诱导的耐受和免疫系统的抑制。大多数免疫疗法的目标是激活肿瘤内的T细胞。通过IDO1抑制，能够有效调节色氨酸的代谢、促进T细胞增殖、活化T细胞的免疫功能、恢复免疫系统识别和清除肿瘤细胞的功能，攻击并且杀死肿瘤细胞。
目前正在开发的IDO1抑制剂按结构可以分为吲哚类似物、喹啉类似物、芳基咪唑类及羟基脒类等结构类型。从IDO1被发现到众多国际药企对IDO1抑制剂的研发，已经有数十个活性化合物处于临床前研究阶段，几个进入了临床研究，其中最快的epacadostat进入III期临床。但由于epacadostat(IDO抑制剂)联合默沙东的Keytruda(PD-1抑制剂)三期临床实验结果未达到预期效果，所以新结构类型的IDO1抑制剂的发现和研究变得更为必要。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有IDO1抑制活性的结构通式I的苯丙酸类衍生物，及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗IDO1信号通路有关疾病药物中的用途。
Figure BDA0002379967480000031
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类通式I所示的苯丙酸类衍生物及其可药用盐
Figure BDA0002379967480000032
式中
R1可任选自:甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
Figure BDA0002379967480000033
式中
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
更优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
Figure BDA0002379967480000041
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
Figure BDA0002379967480000042
式中
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
更优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
Figure BDA0002379967480000043
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：
Figure BDA0002379967480000051
式中
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
更优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
Figure BDA0002379967480000052
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID)所示：
Figure BDA0002379967480000061
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
更优选的苯丙酸类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID1)所示：
Figure BDA0002379967480000062
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
以上所述的通式中的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
进一步的，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物将分为三步。
Figure BDA0002379967480000071
(a)以硝基和3，5-二甲基哌啶取代的苯丙酸乙酯(1)为原料，通过硝基还原得到硝基和3，5-二甲基哌啶取代的苯丙酸乙酯(2)；
(b)以氨基取代的苯丙酸乙酯(2)为原料，与异氰酸酯反应生成脲基取代的苯丙酸乙酯(3)；
(c)以脲基取代的苯丙酸乙酯(3)为原料，通过水解得到取代的苯丙酸目标化合物I
所述的R1、R2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5的定义同第一方面所述相同。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的苯丙酸类衍生物及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了苯丙酸类衍生物及其可药用盐在制备预防和/或治疗与IDO信号通路有关疾病的药物中的应用。
所述的与IDO信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
有益技术效果：本发明化合物对IDO1具有很高的抑制活性，远高于已报道的类似化合物；与IDO蛋白具有很强的结合能力；体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，而且不影响小鼠体重，未观察到副作用，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
附图说明
图1.小鼠体重(实验例2)
图2肿瘤组织
图3肿瘤瘤重(与空白对照组比较,***p<0.001)
图4.小鼠体重(实验例3)
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用JEDL ECZ-400S型核磁共振仪。质谱用Esaotive orb质谱仪。
实施例1：3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对氰苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000091
(1)3-硝基-4-氟苯甲醛
在-5℃下将4g 4-氟苯甲醛缓慢滴加到24mlH2SO4和30mlHNO3的混合溶液中，滴加过程中保持反应温度在-5℃以下，接着将反应液缓慢升至室温，反应3小时。然后将反应液倒入冰水中，水相用50ml的CH2Cl2萃取，将萃取液集中，先后用饱和NaHCO3和盐水洗，再用无水Na2SO4干燥，柱层析得到产物3-硝基-4-氟苯甲醛黄色油状物4.8g，产率88.1％。
(2)3-硝基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯甲醛
将5.85g的3-硝基-4-氟苯甲醛溶于40ml的CH2Cl2中，冰水浴下加入5.87g的3,5-二甲基哌啶，再加入2.8g的三乙胺，缓慢升至室温，搅拌约0.5h，TLC检测反应完全，用EA和1N盐酸水溶液萃取，合并有机相，盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物3-硝基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯甲醛8.46g，产率93.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),3.30(d,J＝12.5Hz,2H),2.58(t,J＝12.0Hz,2H),1.85–1.64(m,3H),0.93–0.74(m,7H).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝263.13876.
(3)1-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙醇
将2.8g的3-硝基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯甲醛溶于15ml的无水DMF中，后加入2.28gTMSCF3和2.2g的K2CO3，室温下搅拌12h后加入40ml的1N HCl溶液，搅拌4h，用EA和1N的盐酸水溶液萃取，合并有机相，盐水洗，无水Na2SO4干燥，后柱层析分离得到产物1-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙醇3.05g，产率85.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝1.9Hz,1H,-OH),7.64(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,-ArH),7.31(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H,-ArH),7.00–6.94(m,1H,-ArH),5.24(p,J＝7.0Hz,1H,-CH-),3.13(dd,J＝12.0,1.5Hz,2H,-CH2-),2.38(t,J＝11.5Hz,2H,-CH2-),1.81–1.65(m,3H,-CH2-,-CH-),0.85(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3),0.69(q,J＝11.8Hz,1H,-CH-).HRMS:M+1＝333.14221.
(4)1-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酮
将3.7g的1-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙醇溶于30ml的无水CH2Cl2中，在-1℃下依次加入2.80g的NaHCO3和7.06g的DMP。后在-1℃下避光反应2h，点板检测反应完全，向反应液中加入60ml的NaHCO3，搅拌15min后用100ml×2的CH2Cl2萃取，依次用水洗和饱和NaCl水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离得到产物1-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酮2.03g，产率72.5％。HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝331.12747.
(5)(Z)-3-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-4，4，4-三氟丁烯-2-酸乙酯
将362mg的NaH溶于无水THF中，在冰浴下搅拌1min，后加入1.845g的膦酰基乙酯，搅拌30min至溶液变澄清，然后将3.4g的1-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酮溶于20ml的无水THF中，并将此溶液加入到NaH的THF中，在冰浴下反应1.5h后，TLC检测，反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液20ml淬灭，用乙酸乙酯/H2O萃取，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离得到产物(Z)-3-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-4，4，4-三氟丁烯-2-酸乙酯2.87g，产率70.0％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝2.1Hz,1H,-ArH),7.44(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H,-ArH),7.32(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H,-ArH),6.85(d,J＝1.3Hz,1H,
Figure BDA0002379967480000101
),4.05(qd,J＝7.1,1.5Hz,2H,-CH2-),3.18(dd,J＝11.4,2.4Hz,2H,-CH2-),2.44(t,J＝11.7Hz,2H,-CH2-),1.83–1.67(m,3H,-CH2-,-CH-),1.05(td,J＝7.1,3.2Hz,3H,-CH3),0.88–0.82(m,6H,-CH3),0.77–0.67(m,1H,-CH).HRMS:M+1＝401.16763.
(6)3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯
将1g的(Z)-3-(4-(3，5-二甲基哌啶基)-3-硝基苯基)-4，4，4-三氟丁烯-2-酸乙酯溶于20ml的THF中，后加入266mg的Pd-C，氢气球下室温反应4h，TLC监测，反应完全。过滤浓缩得到3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯备用。HRMS:M+1＝373.20935.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝1.7Hz,1H),6.54(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.07–3.93(m,2H),3.85–3.70(m,1H),2.97(dd,J＝16.0,5.4Hz,3H),2.83(dd,J＝16.1,9.4Hz,1H),2.00(td,J＝10.9,4.4Hz,2H),1.86–1.70(m,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H),0.68–0.56(m,1H).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝373.20999.
(7)3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯
将288.26mg对氰基苯异氰酸酯滴入到搅拌的931mg 3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯的THF溶液中，然后在室温下反应过夜，THL监测反应完全，旋去溶剂，柱层析分离得到821mg的3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯，产率79.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,-NH),8.22(s,1H,-ArH),8.13(s,1H,-NH),7.71(dd,J＝28.4,8.6Hz,4H,-ArH),7.16(d,J＝8.2Hz,1H,-ArH),7.03(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),4.06–3.90(m,3H,-CH2-,-CH-),3.08–2.82(m,4H,-CH2-),2.20–2.10(m,2H,-CH2-),1.99(s,2H,-CH2-),1.79(t,J＝16.7Hz,1H,-CH-),1.11–1.02(m,3H,-CH3),0.87(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3),0.78–0.62(m,1H,-CH).HRMS:M+1＝517.24133.
(8)3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000111
将331mg的3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯溶于混合溶剂(THF 8ml、H2O 2ml、MeOH 2ml)中，然后加入76.92mg的NaOH，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。用1N的盐酸水溶液调节反应液的PH至3左右，然后用EA和H2O萃取，保留EA相，无水Na2SO4干燥，得到产物3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸286mg白色固体，产率91.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H,-COOH),10.07(s,1H,-NH),8.23(s,1H,-NH),8.13(d,J＝1.4Hz,1H,-ArH),7.77–7.64(m,4H,-ArH),7.16(dd,J＝8.0,4.2Hz,1H,-ArH),7.06–6.99(m,1H,-ArH),3.93–3.84(m,1H,-CH-),3.00–2.77(m,4H,-CH2-),2.15(td,J＝11.1,1.9Hz,2H,-CH2-),1.97(dd,J＝21.1,5.1Hz,2H,-CH2-),1.81(d,J＝12.7Hz,1H,-CH-),0.87(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3),0.74–0.61(m,1H,-CH-).HRMS:M+1＝487.20969.
实施例2.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对氟苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000121
用对氟苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H,-COOH),8.14(s,1H,-NH),8.07(s,1H,-NH),7.50(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H,-ArH),7.12(dd,J＝10.2,6.6Hz,4H,-ArH),6.98(t,J＝9.5Hz,1H,-ArH),3.89(d,J＝4.5Hz,1H,-CH-),2.94–2.72(m,4H,-CH2-),2.14(td,J＝10.9,4.1Hz,2H,-CH2-),1.99(s,2H,-CH2-),1.79(d,J＝11.0Hz,1H,-CH-),0.86(d,J＝6.4Hz,6H,-CH3),0.72–0.59(m,1H,-CH-).HRMS:M+1＝482.20633
实施例3.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对三氟甲氧苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000122
用对三氟甲氧基苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H,-COOH),9.72(s,1H,-NH),8.09(d,J＝1.8Hz,1H,-ArH),8.07(s,1H,-NH),7.59–7.52(m,2H,-ArH),7.25(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),7.10(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H,-ArH),6.95(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H,-ArH),3.85(ddd,J＝19.2,12.1,7.3Hz,1H,-CH-),2.93–2.74(m,4H,-CH2-),2.11(td,J＝11.1,3.2Hz,2H,-CH2-),1.99–1.87(m,2H,-CH-),1.76(d,J＝12.9Hz,1H,-CH2-),0.83(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3),0.68–0.56(m,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝547.20603.
实施例4.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-间溴苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000123
用间溴苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到黄色固体粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,-NH-),8.21(s,1H,-NH-),8.10(s,1H,-ArH-),7.91(t,J＝1.9Hz,1H,-ArH),7.35(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.25(t,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.17(ddd,J＝6.8,3.9,3.0Hz,2H,-ArH),7.02(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),3.97–3.84(m,1H,-CH-),3.00–2.77(m,4H,-CH2-,-CH2-),2.20(m,2H,-CH2-),2.03–1.95(m,2H,-CH-,-CH-),1.84–1.73(m,1H,-CH2-),0.87(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3,-CH3),0.68(dd,J＝24.4,12.2Hz,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝542.12933.
实施例5.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-邻氯苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000131
用邻氯苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H,-COOH),9.01(s,1H,-NH),8.40(s,1H,-NH),7.95–7.85(m,2H,-ArH),7.43(d,J＝7.9Hz,1H,-ArH),7.27(t,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.09–6.93(m,3H,-ArH),3.89–3.79(m,1H,-CH-),2.93–2.71(m,4H,-CH2-),2.08(td,J＝11.0,2.6Hz,2H,-CH2-),1.96–1.87(m,2H,-CH2-),1.74(d,J＝12.7Hz,1H,-CH-),0.82(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3),0.60(dd,J＝24.3,12.1Hz,1H,-CH-).HRMS:M+1＝498.17932
实施例6.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000132
用2，4-二氟苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65–12.53(br,1H,-COOH),9.65(s,1H,-NH-),8.22(m,2H,-ArH,-NH-),7.46–7.37(m,3H,-ArH),7.04(d,J＝8.7Hz,1H,-ArH),6.83(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),3.69(d,J＝4.5Hz,1H,-CH-),2.99–2.74(m,4H,-CH2-,-CH2-,-CH2-),2.11(td,J＝11.0,3.3Hz,2H,-CH2-,-CH2-),1.99(bs,2H,-CH-,-CH-),1.77(d,J＝12.7Hz,1H,-CH2-),0.88(d,J＝6.7Hz,6H,-CH3,-CH3),0.66(dd,J＝24.4,12.0Hz,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝522.25598.
实施例7.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(间氰基苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000133
用间氰基苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H,-COOH),9.94(s,1H,-NH-),8.10(m,3H,-NH-,-ArH),7.66(d,J＝7.3Hz,1H,-ArH),7.57–7.39(m,2H,-ArH),7.16(d,J＝8.2Hz,1H,-ArH),7.01(d,J＝8.2Hz,1H,-ArH),3.91(s,1H,-CH-),3.04–2.74(m,4H,-CH2-),2.17(dd,J＝20.6,11.8Hz,2H,-CH2-),2.01(d,J＝13.0Hz,2H,-CH-),1.81(d,J＝11.3Hz,1H,-CH2-),0.87(d,J＝6.1Hz,6H,-CH3),0.67(dd,J＝23.9,11.6Hz,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝489.21259.
实施例8.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对三氟甲基苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000141
用对三氟甲基苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H,-COOH),9.97(s,1H,-NH-),8.19(s,1H,-NH-),8.14(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),7.68(m,4H,-ArH),7.16(d,J＝8.2Hz,1H,-ArH),7.01(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H,-ArH),3.91(td,J＝9.2,4.7Hz,1H,-CH-),3.00–2.76(m,4H,-CH2-,-CH2-),2.16(m,2H,-CH2-),2.00(d,J＝6.6Hz,2H,-CH-),1.81(d,J＝12.8Hz,1H,-CH2-),0.87(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3),0.67(dd,J＝24.4,11.9Hz,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝532.20544.
实施例9.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对乙氧基苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000142
用对乙氧基苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到浅黄色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H,-COOH),9.31(s,1H,-NH-),8.15(d,J＝1.8Hz,1H,-ArH),7.98(s,1H,-NH-),7.38–7.34(m,2H,-ArH),7.14–7.10(m,1H,-ArH),6.95(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H,-ArH),6.89–6.85(m,2H,-ArH),3.98(q,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),3.88(td,J＝9.3,5.1Hz,1H,-CH-),2.87(m,4H,-CH2-,-CH2-),2.13(td,J＝11.1,3.0Hz,2H,-CH2-),1.91(s,2H,-CH-,-CH-),1.78(d,J＝12.9Hz,1H,-CH2-),1.31(t,J＝7.0Hz,3H,-CH3),0.86(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3,-CH3),0.65(dd,J＝24.3,12.0Hz,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝508.24319.
实施例10.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对硝基苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000143
用对硝基苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到黄色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H,-COOH),10.29(s,1H,-NH-),8.29(s,1H,-NH-),8.23–8.19(m,2H,-ArH),8.14(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),7.77–7.72(m,2H,-ArH),7.17(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.04(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H,-ArH),3.92(td,J＝9.7,5.0Hz,1H,-CH-),3.01–2.77(m,4H,-CH2-,-CH2-),2.16(td,J＝11.0,2.8Hz,2H,-CH2-),2.08–1.93(m,2H,-CH-,-CH-),1.79(t,J＝13.6Hz,1H,-CH2-),0.86(t,J＝8.4Hz,6H,-CH3),0.68(m,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝509.20456.
实施例11.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(间氯苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000151
用间氯苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H,-COOH),9.77(s,1H,-NH-),8.12(m,2H,-NH-,-ArH),7.77(t,J＝1.9Hz,1H,-ArH),7.35–7.25(m,2H,-ArH),7.15(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H,-ArH),7.07–6.97(m,2H,-ArH),3.90(ddd,J＝19.0,11.7,7.3Hz,1H,-CH-),3.01–2.75(m,4H,-CH2-),2.15(td,J＝11.1,2.9Hz,2H,-CH2-),2.06–1.91(m,2H,-CH-),1.81(d,J＝12.9Hz,1H,-CH2-),0.87(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3),0.67(dd,J＝24.4,12.1Hz,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝498.17960.
实施例12.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对甲氧苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000152
用对甲氧苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(d,J＝10.6Hz,1H,-COOH),9.32(s,1H,-NH-),8.15(d,J＝1.9Hz,1H,-ArH),7.99(s,1H,-NH-),7.40–7.36(m,2H,-ArH),7.12(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H,-ArH),6.95(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H,-ArH),6.90–6.86(m,2H,-ArH),3.94–3.83(m,1H,-CH-),3.73(s,3H,-CH3),2.87(m,4H,-CH2-),2.13(td,J＝11.1,3.1Hz,2H,-CH2-),1.92(d,J＝6.6Hz,2H,-CH-,-CH-),1.78(d,J＝12.8Hz,1H,-CH2-),0.86(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3),0.66(m,1H,-CH2-).HRMS:M+1＝494.23002.
实施例13.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对甲磺酰苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000153
用对甲磺酰苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝542.19722.
实施例14.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对吗啉苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000154
用对吗啉苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝549.26242.
实施例15.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对二甲胺苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000161
用对二甲胺苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝507.25326.
实施例16.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对异丙苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000162
用对异丙苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝452.29224.
实施例17.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对环丙胺苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000163
用对环丙胺苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝505.24125.
实施例18.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(2-氟吡啶-5-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000164
用(2-氟吡啶-5-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝483.19937.
实施例19.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对二甲胺甲酰基苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000171
用对二甲胺甲酰苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝535.25302.
实施例20.
实施例25.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000172
用(吡啶-2-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝465.20567
实施例21.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对甲磺酰苯基)脲基)苯基)-丁酸
Figure BDA0002379967480000173
用3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)丁酸乙酯代替3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯，用对甲磺酰苯异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝488.23352.
实施例22.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对氰苯基)脲基)苯基)-3-环丙基丙酸
Figure BDA0002379967480000174
用3-环丙基-3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)丙酸乙酯代替3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝461.26323.
实施例23.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4-甲基戊酸
Figure BDA0002379967480000175
用3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4-甲基戊酸乙酯代替3-(3-氨基-4-(3，5-二甲基哌啶基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝463.27973.
实施例24.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(邻氰苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000181
用邻氰基苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60–10.82(br,1H,-COOH),8.10(s,1H,-ArH),7.55(s,1H,-ArH),7.43(d,J＝7.5Hz,1H,-ArH),7.30(s,1H,-ArH),7.15(dd,J＝31.0,8.1Hz,3H,-ArH),3.99(s,1H,-CH-),2.99–2.76(m,4H,-CH2-,-CH2-,-CH2-),2.11(dt,J＝22.4,10.7Hz,2H,-CH2-,-CH2-),1.54(d,J＝13.2Hz,1H,-CH2-),1.25(m,2H,-CH-,-CH-),0.63(dd,J＝17.0,6.6Hz,6H,-CH3,-CH3),0.47(dd,J＝24.5,12.1Hz,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝489.21080.
实施例25.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对氯苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000182
用对氯苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.70(s,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.55–7.49(m,2H),7.36–7.31(m,2H),7.14(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),3.88(m,1H),2.95(dd,J＝16.4,5.0Hz,1H),2.90–2.76(m,3H),2.15(td,J＝11.2,2.9Hz,2H),2.05–1.92(m,2H),1.80(d,J＝12.9Hz,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H),0.67(dd,J＝24.4,11.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ171.13,152.49,141.94,138.94,134.14,129.60,128.77(2C),125.58,122.85,120.48,120.27,120.00(2C),119.34,59.84(2C),44.20(q,J＝26.5Hz),41.66,33.87,30.94(2C),19.35(2C).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝498.17761.
实施例26.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(邻甲苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000183
用邻甲苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.53(s,1H,-COOH),8.67(s,1H,-NH-),8.08(s,1H,-NH-),8.04(d,J＝1.0Hz,1H,-ArH),7.56(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.25–7.14(m,2H,-ArH),7.11–6.94(m,3H,-ArH),3.87(ddd,J＝19.3,9.6,5.1Hz,1H,-CH-),2.99–2.72(m,4H,-CH2-,-CH2-,-CH2-),2.25(s,3H,-CH3),2.10(td,J＝11.1,3.7Hz,2H,-CH2-,-CH2-),1.73(d,J＝13.1Hz,3H,-CH2-,-CH-,-CH-),0.84(d,J＝6.4Hz,6H,-CH3),0.62(q,J＝12.2Hz,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝478.23215.
实施例27.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(间甲苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000191
用间甲苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H,-NH-),8.14(d,J＝1.5Hz,1H,-ArH),8.06(s,1H,-NH-),7.36(s,1H,-ArH),7.26(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.20–7.10(m,2H,-ArH),6.97(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,-ArH),6.81(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),3.88(ddd,J＝19.4,12.2,7.5Hz,1H,-CH-),3.00–2.74(m,4H,-CH2-,-CH2-,-CH2-),2.29(s,3H,-CH3),2.14(td,J＝11.0,4.2Hz,2H,-CH2-,-CH2-),2.05–1.91(m,2H,-CH-,-CH-),1.80(d,J＝12.8Hz,1H,-CH2-),0.87(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3,-CH3),0.66(q,J＝12.0Hz,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝478.23227.
实施例28.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(邻甲氧苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000192
用邻甲氧苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(dd,J＝23.0,10.3Hz,1H,-COOH),8.91(s,1H,-NH-),8.42(s,1H,-NH-),7.99–7.93(m,2H,-ArH),7.10–6.86(m,5H,-ArH),3.94–3.81(m,4H,-CH-,-OCH3),2.93–2.65(m,4H,-CH2-,-CH2-,-CH2-),2.10(td,J＝11.2,4.6Hz,2H,-CH2-,-CH2-),2.01–1.86(m,2H,-CH-,-CH-),1.77(d,J＝13.3Hz,1H,-CH2-),0.85(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3,-CH3),0.63(dd,J＝24.5,12.0Hz,1H,-CH2-)..HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝494.22455.
实施例29.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(间甲氧苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000193
用间甲氧苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H,-COOH-),9.56(s,1H,-NH-),8.14(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),8.08(s,1H,-NH-),7.22–7.11(m,3H,-ArH),7.03–6.96(m,2H,-ArH),6.57(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H,-ArH),3.89(m,1H,-CH-),3.75(s,3H,-CH3),3.00–2.77(m,4H,-CH2-,-CH2-,-CH2-),2.14(td,J＝11.0,2.1Hz,2H,-CH2-,-CH2-),2.05–1.92(m,2H,-CH-,-CH-),1.80(d,J＝12.9Hz,1H,-CH2-),0.87(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3,-CH3),0.67(dd,J＝24.4,12.0Hz,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝494.22699.
实施例30.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(2，4-二氯苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000201
用2，4-二氯苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.44–7.34(m,2H),3.98–3.80(m,1H),2.96–2.60(m,4H),2.11(td,J＝10.9,5.1Hz,2H),2.04–1.88(m,2H),1.79(d,J＝7.3Hz,1H),0.85(d,J＝6.5Hz,6H),0.64(q,J＝12.1Hz,1H).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝532.13892.
实施例31.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对异丙苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000202
用对异丙苯异氰酸酯代替对氰基苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,1H,-NH-),8.15(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),8.04(s,1H,-NH-),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),7.19–7.10(m,3H,-ArH),6.96(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H,-ArH),3.88(tt,J＝15.2,7.8Hz,1H,-CH-),2.98–2.73(m,5H,-CH2-,-CH-,-CH2-,-CH2-),2.13(td,J＝11.0,3.9Hz,2H,-CH2-,-CH2-),1.95(t,J＝13.0Hz,2H,-CH-,-CH-),1.77(d,J＝12.7Hz,1H,-CH2-),1.18(t,J＝7.1Hz,6H,-CH3,-CH3),0.85(d,J＝6.6Hz,6H,-CH3,-CH3),0.65(dd,J＝24.4,12.0Hz,1H,-CH2-).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+＝506.26373.
实施例32.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-氰基吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000203
用(5-氰吡啶-2-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝490.20257
实施例33.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000204
用(5-硝基吡啶-2-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝510.19623
实施例34.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000211
用(5-甲磺酰基吡啶-2-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝543.18156
实施例35.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-氯吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000212
用(5-氯吡啶-2-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝499.16784
实施例36.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(嘧啶-4-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000213
用(嘧啶-4-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝466.20456
实施例37.3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(吡啶-4-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure BDA0002379967480000214
用(吡啶-4-基)异氰酸酯代替对氰苯异氰酸酯，操作同实施例1，得到白色固体粉末。HRMS:M+1＝465.20896
药理活性
实验例1体外活性评价：采用体外酶学水平的检测方法。
配置IDO反应体系，即终反应100μl中含有100mM磷酸钾溶液(PH6.5)，40mM抗坏血酸ascorbic acid(用氢氧化钠中和)，200μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝、一定浓度的L-色氨酸和待测化合物，最后加入待测化合物。在IDO检测体系中，L-色氨酸的终浓度为400μM，hIDO蛋白的浓度为0.05μM。在IDO反应体系中，L-色氨酸的浓度为10mM，hTDO蛋白浓度为0.1μM。待反应在37℃反应45min后加入20μl浓度为30％的三氯乙酸终止反应。然后将反应完的96孔板放入65℃水中反应15min，最后待溶液冷却后在反应溶液中加入100μl浓度为2％(w/v)的二甲基氨基苯甲醛(p-dimethylaminobenzaldehyde)乙酸溶液。用酶标仪检测492nM处吸光值。抑制率计算为(空白对照组吸光度-待测化合物吸光值)/空白对照组吸光度*100％，计算完抑制率后用GraphPad Prism8.0计算IC50。
筛选结果见表1：A代表IC50在10-7至10-10M间，B代表IC50在10-5至10-7M间，C代表IC50在10-3至10-5M间.
表1.实施例化合物在酶水平对IDO1抑制活性评价筛选结果：
实施例化合物 IC<sub>50</sub>(M) 实施例化合物 IC<sub>50</sub>(M)
1 A 20 A
2 B 21 B
3 A 22 A
4 C 23 A
5 C 24 C
6 C 25 B
7 C 26 C
8 A 27 C
9 A 28 C
10 A 29 C
11 C 30 C
12 A 31 B
13 B 32 A
14 B 33 A
15 A 34 B
16 B 35 A
17 A 36 A
18 A 37 A
19 B
实验例2体内药效评价：黑色素瘤高转移株B16F10皮下移植瘤模型
将小鼠腋下的B16F10肿瘤匀浆，用无菌生理盐水清洗两遍，用生理盐水稀释肿瘤细胞，比例为瘤重(g)：盐水(ml)＝1:15，其最终接种细胞数约为6×106个，将0.2ml细胞混悬液调接种到C57BL/6小鼠右侧腋下。接种后次即Day1日动物随机分组，每组6只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，连续给药17次。接种瘤重第17天给药后称量体重，处死动物，剥取肿瘤组织并称重，对肿瘤组织进行拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
实验结果
1.1.肿瘤重量
给药17天后处理动物称取肿瘤重量，实施例1(ZC-032化合物)对小鼠B16F10肿瘤的作用见表1和图1。
表1.实施例1对小鼠B16F10黑色素瘤的体内抗肿瘤药效
Figure BDA0002379967480000231
TTEST,*P<0.05
NA:不适用
1.2.小鼠体重
处理当天，称取小鼠体重。与空白对照组比较，实施例1(ZC-032化合物)不影响小鼠体重(结果见图1)。
1.3.结论
在小鼠B16F10黑色素皮下移植瘤模型中，实施例1(ZC-032)在15mg口服剂量时具有显著抗肿瘤作用，并不影响体重，未观察到副作用。
实验例3体内药效评价：小鼠PAN02胰腺癌皮下移植瘤模型
无菌条件下将小鼠PAN02瘤液接种到C57BL/6小鼠右侧腋下。12天后，无菌条件下取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，过滤，用生理盐水稀释，瘤重(g)：生理盐水(ml)＝1:6，于C57BL/6小鼠右侧腋下接种0.2mL/只。接种后次日动物随机分组，每组7只，称重后给药，待测化合物每天1次，连续给药15次。给药第15次后1.5h，称量体重，眼眶取血，处死动物，剥取肿瘤组织并称重，进行拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。相对肿瘤增殖率T/C(％)：T/C％＝T/C×100％。(T：治疗组肿瘤重量；C：阴性对照组肿瘤重量)。肿瘤增殖抑制率TGI(％)：TGI＝(1-T/C)×100。(T：治疗组肿瘤重量；C：阴性对照组肿瘤重量)。
实验结果
2.1.肿瘤重量
给药15天后处理动物称取肿瘤重量，实施例1(zc或ZL032)对小鼠小鼠PAN02胰腺癌的作用见图2、图3、图4和表2。
表2.实施例1对小鼠PAN02胰腺癌的体内抗肿瘤药效
Figure BDA0002379967480000241
1.tt-test,**P<0.01
2.NA:不适用
2.2.小鼠体重
处理当天，称取小鼠体重。与空白对照组比较，给药组均不影响小鼠体重。结果见图4。
2.3.结论
在小鼠PAN02胰腺癌模型中，口服IDO抑制剂实施例1能产生明显抗肿瘤作用，实施例1组小鼠体重未受影响，未观察到副作用。

Claims (17)

1.如通式I所示的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，
Figure FDA0002379967470000011
式中
R1可任选自:甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
2.根据权利要求1的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
Figure FDA0002379967470000012
式中
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
3.根据权利要求2的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
Figure FDA0002379967470000013
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
4.根据权利要求1的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
Figure FDA0002379967470000021
式中
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
5.根据权利要求4的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
Figure FDA0002379967470000022
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
6.根据权利要求1的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：
Figure FDA0002379967470000031
式中
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
7.根据权利要求6的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
Figure FDA0002379967470000032
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
8.根据权利要求1的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID)所示：
Figure FDA0002379967470000033
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5独立选自：N、CH、CR2,其中R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
9.根据权利要求8的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID1)所示：
Figure FDA0002379967470000041
式中
Y1、Y2、Y4、Y5独立选自：N、CH,
R2可任选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、硝基、氰基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙酰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、环丙氨基、环丁胺基、乙酰氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、羟基、氨基。
10.根据权利要求1-9的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于,所述的化合物选自：
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对硝苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000042
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对三氟甲苯基脲基)苯基)-3-环丙基丙酸
Figure FDA0002379967470000043
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对乙氧苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000044
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对甲氧苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000051
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对三氟甲苯基)脲基)苯基)丁酸
Figure FDA0002379967470000052
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对三氟甲苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000053
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4-甲基戊酸
Figure FDA0002379967470000054
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对羟苯基脲基)苯基)-4-甲基戊酸
Figure FDA0002379967470000055
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对甲磺酰苯基脲基)苯基)-4-甲基戊酸
Figure FDA0002379967470000056
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)丁酸
Figure FDA0002379967470000057
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对氨苯基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000061
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对三氟甲氧苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000062
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氟苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000063
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对氰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000064
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对甲磺酰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000065
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对甲磺酰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000066
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对羟苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000071
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对环丙氨苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000072
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对二甲胺苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000073
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对乙酰氨苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000074
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-对二甲胺甲酰苯基脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000075
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-氰基吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000076
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000077
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000081
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(5-氯吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000082
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(嘧啶-4-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000083
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(吡啶-4-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000084
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(吡啶-2-基)脲基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸
Figure FDA0002379967470000085
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对甲磺酰苯基)脲基)苯基)-丁酸
Figure FDA0002379967470000086
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对二甲胺苯基)脲基)苯基)-丁酸
Figure FDA0002379967470000091
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对羟基苯基)脲基)苯基)-丁酸
Figure FDA0002379967470000092
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对氰苯基)脲基)苯基)-3-环丙基丙酸
Figure FDA0002379967470000093
3-(4-(3，5-二甲哌啶-1-基)-3-(3-(对甲磺酰苯基)脲基)苯基)-3-环丙基丙酸
Figure FDA0002379967470000094
11.根据权利要求1的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
12.根据权利要求11的苯丙酸类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
13.制备权利要求1-10任一项所述的苯丙酸类衍生物及其可药用盐的方法：
Figure FDA0002379967470000095
(a)以硝基和3，5-二甲基哌啶取代的苯丙酸乙酯(1)为原料，通过硝基还原得到硝基和3，5-二甲基哌啶取代的苯丙酸乙酯(2)；
(b)以氨基取代的苯丙酸乙酯(2)为原料，与异氰酸酯反应生成脲基取代的苯丙酸乙酯(3)；
(c)以脲基取代的苯丙酸乙酯(3)为原料，通过水解得到取代的苯丙酸目标化合物I所述的R1、R2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5的定义同权利要求1-10任一项所述。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-10任一项所述的苯丙酸类衍生物及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求1-10任一项所述的苯丙酸类衍生物及其可药用盐在制备预防和/或治疗与IDO1信号通路有关疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的与IDO1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
17.根据权利要求16的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
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