JP2021510168A - フェニルスルホンアミドを含む薬学的組成物、及びそれらの治療的適用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年1月10日に出願された米国仮出願第62/615,869号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたR43AG05518及びR44AG055182の下で政府の支援で行われた。政府は、本発明における所定の権利を有する。
(式中:
Xは、−SO2−であり、Yは、−NRX−であり;またはXは、−NRX−であり、Yは、−SO2−であり;
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2、R5、R6、及びRXは、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
mは、0、1、2、3、または4の整数であり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Q(各々のQは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている);ならびに(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(O)SRa、−C(NRa)NRbRc、−C(S)Ra、−C(S)ORa、−C(S)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(O)SRa、−OC(=NRa)NRbRc、−OC(S)Ra、−OC(S)ORa、−OC(S)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(O)SRd、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaC(S)Rd、−NRaC(S)ORd、−NRaC(S)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、及び−S(O)2NRbRc(各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaで任意に置換されている)であり;または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する)から選択される)で任意に置換されており;
各々のQaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(O)SRe、−C(NRe)NRfRg、−C(S)Re、−C(S)ORe、−C(S)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(O)SRe、−OC(=NRe)NRfRg、−OC(S)Re、−OC(S)ORe、−OC(S)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(O)SRf、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReC(S)Rh、−NReC(S)ORf、−NReC(S)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、及び−S(O)2NRfRg(各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する)からなる群から選択される)が提供される。
一実施形態では、本明細書では、式Iの化合物:
(式中:
Xは、−SO2−であり、Yは、−NRX−であり;またはXは、−NRX−であり、Yは、−SO2−であり;
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2、R5、R6、及びRXは、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
mは、0、1、2、3、または4の整数であり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Q(各々のQは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている);ならびに(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(O)SRa、−C(NRa)NRbRc、−C(S)Ra、−C(S)ORa、−C(S)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(O)SRa、−OC(=NRa)NRbRc、−OC(S)Ra、−OC(S)ORa、−OC(S)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(O)SRd、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaC(S)Rd、−NRaC(S)ORd、−NRaC(S)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、及び−S(O)2NRbRc(各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaで任意に置換されている)であり;または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する)から選択される)で任意に置換されており;
各々のQaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(O)SRe、−C(NRe)NRfRg、−C(S)Re、−C(S)ORe、−C(S)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(O)SRe、−OC(=NRe)NRfRg、−OC(S)Re、−OC(S)ORe、−OC(S)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(O)SRf、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReC(S)Rh、−NReC(S)ORf、−NReC(S)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、及び−S(O)2NRfRg(各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する)からなる群から選択される)が提供される。
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2、R5、R6、及びRXは、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり;
mは、0、1、2、3、または4の整数であり;
R1a、R1b、R1c、及びR1dはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりであり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている。
RXは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
mは、0、1、2、3、または4の整数であり;
R1a、R1b、R1c、及びR1dはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりであり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている。
RXは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1aS(O)2R1dであり;
R5は、水素または−OR1aであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、または−OR1aであり;
mは、0、1、2、または3の整数であり;
R1a、R1b、R1c、及びR1dはそれぞれ、本明細書で定義されているとおりであり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている。
RXは、水素であり;
各々のR1は、独立して、ハロまたはC1−6アルキルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはC1−6アルコキシであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
mは、0、1、または2の整数であり;
各々のアルキル、アルコキシ、及びC1−6アルキルスルホンアミドは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている。
RXは、水素であり;
各々のR1は、独立して、C1−6アルキルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはC1−6アルコキシであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
mは、0、1、または2の整数であり;
各々のアルキル、アルコキシ、及びC1−6アルキルスルホンアミドは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている。
RXは、水素であり;
R1は、メチルまたはフルオロであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはメトキシであり;
R6は、水素、メチル、またはメトキシであり;
mは、0または1の整数である。
RXは、水素であり;
R1は、メチルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはメトキシであり;
R6は、水素、メチル、またはメトキシであり;
mは、0または1の整数である。
4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸(A1);
3−(N−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸(A2);
3−(N−(3,5−ジメトキシフェニル)スルファモイル)安息香酸(A3);もしくは
3−((2−メトキシ−5−ニトロフェニル)スルホンアミド)−4−メチル安息香酸(A4);
またはそれらの互変異性体、2つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント;あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが本明細書で提供される。
4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸(A1);
3−(N−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸(A2);
3−(N−(3,5−ジメトキシフェニル)スルファモイル)安息香酸(A3);
3−((2−メトキシ−5−ニトロフェニル)スルホンアミド)−4−メチル安息香酸(A4);もしくは
2−フルオロ−4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸(A5);
またはそれらの互変異性体、2つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント;あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが本明細書で提供される。
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、頬、舌、及び舌下投与を含む。好適な経口剤形には、錠剤、急速溶剤、チュアブル錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、芳香錠、カシェ、ペレット、薬用チューインガム、バルク粉末、発泡性または非発泡性粉末または顆粒、口腔ミスト、溶液、エマルション、懸濁液、ウエハース、スプリンクル、エリキシル、及びシロップが含まれるがこれらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移行阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素源を含むがこれらに限定されない1つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有し得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、局所的または全身的な投与のために、注射、注入、または埋込によって非経口で投与され得る。非経口投与には、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸部内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与され得る。局所投与には、本明細書で使用される場合、真皮(内)、結膜、角膜内、眼内、眼球、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が含まれる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、改変された放出剤形として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、用語「改変された放出」は、同じ経路によって投与された場合に、活性成分(複数可)の放出の速度または場所が即時剤形のものとは異なる剤形を指す。改変された放出剤形には、遅延、延長、長期、持続、拍動、制御、加速及び速効、標的、プログラム化放出、ならびに胃保持剤形が含まれるがこれらに限定されない。改変された放出剤形の薬学的組成物は、当業者に知られている様々な改変された放出デバイス及び方法を使用して調製され得、これには、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。活性成分(複数可)の放出速度はまた、活性成分(複数可)の粒子サイズ及び多形性を変化させることによって改変され得る。
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、当業者に知られているマトリックス制御放出デバイスを使用して製作され得る(Takada et al. in “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999を参照されたい)。
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、一室システム、二室システム、非対称膜技術(AMT)、及び押出コアシステム(ECS)を含むがこれらに限定されない浸透圧制御放出デバイスを使用して製作され得る。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2つの構成要素:(a)活性成分を含有するコア;及び(b)コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜を有する。半透過性の膜は、送達ポート(複数可)を介した押出による薬物放出を引き起こすように、使用する水環境からコアへの水の流入を制御する。
改変された放出剤形の本明細書で提供される薬学的組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、または約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製作され得る。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押出/球形化、ローラー圧縮、溶融凝固を含む当業者に知られているプロセスによって、及びシードコアのスプレーコーティングによって作製され得る。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery;Marcel Dekker: 1994;及びPharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
本明細書で提供される薬学的組成物はまた、リポソーム、再封赤血球、及び抗体をベースとする送達システムを含む、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化され得る。例には、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号に開示されているものが含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態では、対象における障害、疾患、または病態を治療、改善、または予防するための方法であって、本明細書で提供される化合物、例えば、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント;あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
アミロイドβ40レベルの低下
アミロイド前駆体タンパク質遺伝子の複製を保有する家族性アルツハイマー病患者に由来する誘導多能性幹細胞を標準的なプロトコルを使用してニューロンに分化させた。Israel et al.,Nature 2012,482,216−220。神経前駆体細胞を24ウェルプレートにプレートし、3週間かけてニューロンに分化させた。培養4日目から、これらの細胞で分泌されたAβのレベルの指数関数的な増加があった。各ウェルからの培地を、Aβ40分析の場合は6日目に及びAβ42分析の場合は39日目に回収し、化合物またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液を含有する培地と交換した。24時間後、各ウェルから培地を回収し、市販のELISAキットを使用して24時間にわたってAβレベルに対する試験化合物の効果を決定した。図1は、24時間の処置後にニューロンによって分泌されるAβ40のレベルに対する化合物A1〜A4の効果を示している。図2は、24時間の処置後にニューロンによって分泌されるAβ40のレベルに対する化合物A1〜A3の効果を示している。
化合物の特徴付け
化合物A1を合成し、質量スペクトルによる371.0(MH+)の質量及びHPLCによる230nmでの98%の純度を有することが決定された。化合物A2を合成し、質量スペクトルによる360.0(MH+)の質量及びHPLCによる230nmでの98%の純度を有することが決定された。化合物A3を合成し、質量スペクトルによる338.0(MH+)の質量及びHPLCによる99%を超える純度を有することが決定された。
新鮮なヒト血漿中での化合物A1〜A3の代謝安定性
化合物A1〜A3を抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを有する新鮮なヒト血漿の個々のロットに、各化合物の最終アッセイ濃度が1.00μMとなるように独立して直接入れた。室温で0、0.5、1、2、及び4時間インキュベートした後、サンプルを取り除き、分析のためにアリコートを作製した。バラシクロビルを陽性対照として使用した。試験化合物を含有する血漿サンプルをタンパク質沈殿によって処理した。
表1.新鮮なヒト血漿中の化合物A1〜A3のピーク高さ
Claims (82)
- 式Iの化合物:
(式中:
Xは、−SO2−であり、Yは、−NRX−であり;またはXは、−NRX−であり、Yは、−SO2−であり;
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2、R5、R6、及びRXは、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
mは、0、1、2、3、または4の整数であり;
但し、前記化合物は、4−((4’−((4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)−スルホンアミド)安息香酸でも3−(N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)スルファモイル)安息香酸でもなく;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Q(各々のQは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている);ならびに(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(O)SRa、−C(NRa)NRbRc、−C(S)Ra、−C(S)ORa、−C(S)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(O)SRa、−OC(=NRa)NRbRc、−OC(S)Ra、−OC(S)ORa、−OC(S)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(O)SRd、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaC(S)Rd、−NRaC(S)ORd、−NRaC(S)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、及び−S(O)2NRbRc(各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaで任意に置換されている)であり;または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する)から選択される)で任意に置換されており;
各々のQaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(O)SRe、−C(NRe)NRfRg、−C(S)Re、−C(S)ORe、−C(S)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(O)SRe、−OC(=NRe)NRfRg、−OC(S)Re、−OC(S)ORe、−OC(S)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(O)SRf、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReC(S)Rh、−NReC(S)ORf、−NReC(S)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、及び−S(O)2NRfRg(各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する)からなる群から選択される)。 - Xは、−SO2−であり、Yは、−NRX−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- Xは、−SO2−であり、Yは、−NH−である、請求項5に記載の薬学的組成物。
- Xは、−NRX−であり、Yは、−SO2−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- Xは、−NH−であり、Yは、−SO2−である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは
−S(O)2NR1bR1c(前記アルコキシは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 各々のR1は、独立して、ハロまたは1つ以上の置換基Qで任意に置換されたC1−6アルキルである、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 各々のR1は、フルオロまたは1つ以上の置換基Qで任意に置換されたメチルである、請求項9に記載の薬学的組成物。
- mは、1の整数である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- mは、0の整数である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R2は、水素である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R4は、水素である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1c(各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の置換基Qで置換されている)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R3は、ニトロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1aS(O)2R1d(前記アルキルは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- R3は、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルスルホンアミド(各々のアルキル及びアルコキシは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- R3は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- R5は、水素または−OR1aである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R5は、水素またはC1−6アルコキシ(前記アルコキシは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項20に記載の薬学的組成物。
- R5は、水素またはメトキシである、請求項20に記載の薬学的組成物。
- R6は、水素、C1−6アルキル、または−OR1aである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- R6は、水素、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシ(前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- R6は、水素、メチル、またはメトキシである、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1aS(O)2R1dであり;
R5は、水素または−OR1aであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、または−OR1aであり;
mは、0、1、2、または3の整数であり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 各々のR1は、独立して、ハロまたはC1−6アルキルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはC1−6アルコキシであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
mは、0、1、または2の整数であり;
各々のアルキル、アルコキシ、及びC1−6アルキルスルホンアミドは、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで任意に置換されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - R1は、フルオロまたはメチルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはメトキシであり;
R6は、水素、メチル、またはメトキシであり;
mは、0または1の整数である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物は、4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸;
3−(N−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸;
3−(N−(3,5−ジメトキシフェニル)スルファモイル)安息香酸;
3−((2−メトキシ−5−ニトロフェニル)スルホンアミド)−4−メチル安息香酸;もしくは
2−フルオロ−4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸;
またはその互変異性体、2つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント;あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物は、単回剤形である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、経口、非経口、または静脈内剤形である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、経口剤形である、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 前記経口剤形は、錠剤、カプセル、または溶液である、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項1〜34のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 対象における神経変性疾患の1つ以上の症状を治療する方法であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項36に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ1アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ2アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ3アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ4アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ5アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ6アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、ステージ7アルツハイマー病である、請求項37に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、パーキンソン病、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、または認知症である、請求項36に記載の方法。
- 対象における障害、疾患、または病態の1つ以上の症状を治療する方法であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記障害、疾患、または病態は、眼障害またはダウン症である、前記方法。
- 対象におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるアミロイドβレベルを低下させる方法であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記アミロイドβは、アミロイドβ40である、請求項47または48に記載の方法。
- 前記アミロイドβは、アミロイドβ42である、請求項47または48に記載の方法。
- 細胞におけるアミロイドβの産生を阻害する方法であって、式Iの化合物:
(式中:
Xは、−SO2−であり、Yは、−NRX−であり;またはXは、−NRX−であり、Yは、−SO2−であり;
各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2、R5、R6、及びRXは、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、水素、重水素、シアノ、またはフルオロであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
mは、0、1、2、3、または4の整数であり;
但し、前記化合物は、4−((4’−((4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)−スルホンアミド)安息香酸でも3−(N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)スルファモイル)安息香酸でもなく;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Q(各々のQは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている);ならびに(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(O)SRa、−C(NRa)NRbRc、−C(S)Ra、−C(S)ORa、−C(S)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(O)SRa、−OC(=NRa)NRbRc、−OC(S)Ra、−OC(S)ORa、−OC(S)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(O)SRd、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaC(S)Rd、−NRaC(S)ORd、−NRaC(S)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、及び−S(O)2NRbRc(各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々が、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaで任意に置換されている)であり;または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する)から選択される)で任意に置換されており;
各々のQaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(O)SRe、−C(NRe)NRfRg、−C(S)Re、−C(S)ORe、−C(S)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(O)SRe、−OC(=NRe)NRfRg、−OC(S)Re、−OC(S)ORe、−OC(S)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(O)SRf、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReC(S)Rh、−NReC(S)ORf、−NReC(S)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、及び−S(O)2NRfRg(各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する)からなる群から選択される)。 - Xは、−SO2−であり、Yは、−NRX−である、請求項51〜54のいずれか1項に記載の方法。
- Xは、−SO2−であり、Yは、−NH−である、請求項55に記載の方法。
- Xは、−NRX−であり、Yは、−SO2−である、請求項51〜54のいずれか1項に記載の方法。
- Xは、−NH−であり、Yは、−SO2−である、請求項57に記載の方法。
- 各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1c(前記アルコキシは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 各々のR1は、独立して、ハロまたは1つ以上の置換基Qで任意に置換されたC1−6アルキルである、請求項59に記載の方法。
- 各々のR1は、フルオロまたは1つ以上の置換基Qで任意に置換されたメチルである、請求項59に記載の方法。
- mは、1の整数である、請求項51〜61のいずれか1項に記載の方法。
- mは、0の整数である、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。
- R2は、水素である、請求項51〜63のいずれか1項に記載の方法。
- R4は、水素である、請求項51〜64のいずれか1項に記載の方法。
- R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1c(各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の置換基Qで置換されている)である、請求項51〜65のいずれか1項に記載の方法。
- R3は、ニトロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1aS(O)2R1d(前記アルキルは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項66に記載の方法。
- R3は、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルスルホンアミド(各々のアルキル及びアルコキシは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項66に記載の方法。
- R3は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドである、請求項66に記載の方法。
- R5は、水素または−OR1aである、請求項51〜69のいずれか1項に記載の方法。
- R5は、水素またはC1−6アルコキシ(前記アルコキシは、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項70に記載の方法。
- R5は、水素またはメトキシである、請求項70に記載の方法。
- R6は、水素、C1−6アルキル、または−OR1aである、請求項51〜72のいずれか1項に記載の方法。
- R6は、水素、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシ(前記アルキル及びアルコキシはそれぞれ、1つ以上の置換基Qで任意に置換されている)である、請求項73に記載の方法。
- R6は、水素、メチル、またはメトキシである、請求項73に記載の方法。
- 各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)OR1a、−C(O)NHR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。 - 各々のR1は、独立して、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1bR1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1bR1c、C1−6アルコキシ、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1bR1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1bR1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1bR1c、−OS(O)R1a、−OS(O)2R1a、−OS(O)NR1bR1c、−OS(O)2NR1bR1c、−NR1bR1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1bR1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1bR1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)2R1d、−NR1aS(O)NR1bR1c、−NR1aS(O)2NR1bR1c、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)NR1bR1c、もしくは−S(O)2NR1bR1cであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1aS(O)2R1dであり;
R5は、水素または−OR1aであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、または−OR1aであり;
mは、0、1、2、または3の整数であり;
各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立してかつ任意に、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで置換されている、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。 - 各々のR1は、独立して、ハロまたはC1−6アルキルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはC1−6アルコキシであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシであり;
mは、0、1、または2の整数であり;
各々のアルキル、アルコキシ、及びC1−6アルキルスルホンアミドは、1つ以上の、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qで任意に置換されている、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。 - R1は、フルオロまたはメチルであり;
R2及びR4はそれぞれ、水素であり;
R3は、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはメチルスルホンアミドであり;
R5は、水素またはメトキシであり;
R6は、水素、メチル、またはメトキシであり;
mは、0または1の整数である、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物は、
4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸;
3−(N−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルファモイル)安息香酸;
3−(N−(3,5−ジメトキシフェニル)スルファモイル)安息香酸;
3−((2−メトキシ−5−ニトロフェニル)スルホンアミド)−4−メチル安息香酸;もしくは
2−フルオロ−4−(N−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)スルファモイル)安息香酸;
またはそれらの互変異性体、2つ以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体バリアント;あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである、請求項51〜58のいずれか1項に記載の方法。 - 前記アミロイドβは、アミロイドβ40である、請求項51〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アミロイドβは、アミロイドβ42である、請求項51〜80のいずれか1項に記載の方法。
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