KR20240027583A

KR20240027583A - 폐암 치료를 위한 피리미디닐아미노벤젠

Info

Publication number: KR20240027583A
Application number: KR1020237040518A
Authority: KR
Inventors: 마오셍 두안; 슈아이 유안
Original assignee: 수조우 푸허 바이오파마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2021-04-30
Filing date: 2022-05-02
Publication date: 2024-03-04
Also published as: JP2024516430A; EP4330256A1; CN117561254A; WO2022228578A1

Abstract

피리미디닐아미노벤젠, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 사용하여 폐암의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공된다:
화학식 I

Description

폐암 치료를 위한 피리미디닐아미노벤젠

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. 119(a)하에 2021년 4월 30일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2021/091463의 우선권의 이점을 주장하며, 이의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

분야

피리미디닐아미노벤젠으로 폐암(lung cancer)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공된다.

폐암은 2020년 전 세계적으로 두 번째로 흔하게 진단되는 암이자 암 사망의 주요 원인이다(참조: Sung et al., "Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries," CA Cancer J. Clin . 2021). 비소세포 폐암(Non-small cell lung cancer; NSCLC)은 전체 폐암의 약 80-85%를 차지한다(Osmani et al., Semin . Cancer Biol . 2018, 52, 103-9). 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 돌연변이는 NSCLC에서 흔하다(Zhou et al., Hum. Genomics 2021, 15, 21; Burnett et al., PLoS One 2021, 16, e0247620).　 모든 EGFR 돌연변이 중 거의 90%는 엑손(exon) 19 결실 및 엑손 21의 L858R 점 돌연변이이며, 함께 고전적인 EGFR 돌연변이로 공지되어 있으며, 나머지 EGFR 돌연변이는 엑손 20 삽입(EGFR ex20ins)(약 4-12%), G719X, S768I 및 L861Q를 포함한다(Fang et al., BMC Cancer 2019, 19, 595). EGFR ex20ins는 NSCLC에서 세 번째로 흔한 EGFR 돌연변이이며, 표적화 EGFR 억제제에 대한 신규 내성과 관련이 있다(Wang et al., Transl . Cancer Res. 2020, 9, 2982-91). EGFR ex20ins를 갖는 NSCLC는 불량한 예후 및 제한된 치료 옵션을 갖는다(Vyse and Huang, Signal Transduct . Target Ther . 2019, 4, 5; Wang et al., Transl. Cancer Res. 2020, 9, 2982-91; Burnett et al., PLoS One 2021, 16, e0247620). 현재, 임상적으로 승인된 표적화 EGFR 억제제는 EGFR ex20ins에 의해 구동된 NSCLC를 효과적으로 치료하는 데 실패했다(Vyse and Huang, Signal Transduct. Target Ther . 2019, 4, 5). 따라서, EGFR ex20ins 돌연변이를 보유한 NSCLC를 치료하기 위한 효과적인 요법에 대한 미충족 수요가 높다.

본 발명은 대상체(subject)에서 EGFR 돌연변이를 보유하는 폐암의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체(tautomer), 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체(isotopic variant); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭(prodrug)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_3-10 사이클로알킬이고;

R²는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R³은 각각 독립적으로 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C_1-6 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;

R⁴는 C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;

R⁵는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;

여기서, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각 Q는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로, 이미노, 니트로, 및 옥소; (b) 각각이 추가로 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(O)SR^a, -C(NR^a)NR^bR^c, -C(S)R^a, -C(S)OR^a, -C(S)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(O)SR^a, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OC(S)R^a, -OC(S)OR^a, -OC(S)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(O)SR^d, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aC(S)R^d, -NR^aC(S)OR^d, -NR^aC(S)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서, 각 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소; (ii) 각각이 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 R^b 및 R^c이고;

여기서, 각 Q^a는 (a) 중수소, 시아노, 할로, 니트로, 이미노, 및 옥소; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(O)SR^e, -C(NR^e)NR^fR^g, -C(S)R^e, -C(S)OR^e, -C(S)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(O)SR^e, -OC(NR^e)NR^fR^g, -OC(S)R^e, -OC(S)OR^e, -OC(S)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(O)SR^f, -NR^eC(NR^h)NR^fR^g, -NR^eC(S)R^h, -NR^eC(S)OR^f, -NR^eC(S)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 R^f 및 R^g이다.

추가로, 대상체에서 폐암의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법으로서,

(a) 대상체의 샘플에서 EGFR 엑손 20 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및

(b) 샘플이 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로 결정되면, 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.

또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 폐암 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.

본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 이하정의되어 있다.　

일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 생화학, 생물학 및 약리학의 실험실 절차는 당업계에 익히 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

용어 "대상체"는 영장류(예: 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 및 마우스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 인간 대상체와 같은 포유류 대상체와 관련하여, 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 폐지하거나; 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절하는 것을 포함한다는 것을 의미한다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 상태 및/또는 그의 수반 증상의 발병을 지연 및/또는 배제하는 방법; 대상체가 장애, 질환 또는 상태에 걸리는 것을 방지하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 상태에 걸릴 위험을 줄이는 방법을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "완화하다" 및 "완화하는"은 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상(예: 통증)을 완화하거나 감소시키는 것을 지칭한다. 상기 용어는 또한 활성 성분과 관련된 부작용을 줄이는 것을 지칭할 수 있다. 때때로, 대상체가 예방제 또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과는 장애, 질환 또는 상태의 치료를 초래하지 않는다.

용어 "접촉하는" 또는 "접촉하다"는 치료제와 생물학적 분자(예: 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포 또는 조직을 결합하여 생리적 및/또는 화학적 효과가 이러한 접촉의 결과로 발생하도록 함을 지칭하는 것을 의미한다. 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료제는 시험관내에서 생물학적 분자와 접촉하여 생물학적 분자에 대한 치료제의 효과를 결정한다. 또 다른 구현예에서, 치료제는 세포 배양물(시험관내) 중 세포와 접촉하여 세포에 대한 치료제의 효과를 결정한다. 또 다른 구현예에서, 치료제와 생물학적 분자, 세포 또는 조직의 접촉은 접촉될 생물학적 분자, 세포 또는 조직을 갖는 대상체에게 치료제를 투여함을 포함한다.

용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 투여시 치료되는 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 생물학적 분자(예: 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.　

용어 "IC₅₀" 또는 "EC₅₀"은 이러한 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제에 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체", "약제학적으로 허용되는 부형제", "생리적으로 허용되는 담체" 또는 "생리적으로 허용되는 부형제"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상체(예: 인간)의 조직 또는 기관과 접촉 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다는 의미에서 "약제학적으로 허용 가능"하다. 예를 들어, 문헌(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed.; Adejare Ed.; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 1st ed.; Gibson Ed.; CRC Press, 2015)을 참조한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 달라진다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2 또는 3 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.

용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 예를 들어, C_1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 20개(C_1-20), 1 내지 15개(C_1-15), 1 내지 10개(C_1-10) 또는 1 내지 6개(C_1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10) 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C_1-6 및 분지형 C_3-6 알킬 그룹은 또한 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성체 형태, 예를 들어, n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(모든 이성체 형태, 예를 들어, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 포함), 펜틸(모든 이성체 형태, 예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸 포함), 및 헥실(모든 이성체 형태, 예를 들어, n-헥실, 이소헥실 및 sec-헥실 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "알케닐"은 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서, 하나의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 용어 "알케닐"은 당업자가 인식하는 바와 같이, "시스" 또는 "트랜스" 배열 또는 이들의 혼합물, 또는 대안적으로, "Z" 또는 "E" 배열 또는 이들의 혼합물을 갖는 라디칼을 포함한다. 예를 들어, C_2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 20개(C_2-20), 2 내지 15개(C_2-15), 2 내지 10개(C_2-10) 또는 2 내지 6개(C_2-6)의 탄소원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10) 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일 및 알릴 포함) 및 부테닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일 및 2-부텐-1-일 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "알키닐"은, 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서, 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 예를 들어, C_2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 4 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 20개(C_2-20), 2 내지 15개(C_2-15), 2 내지 10개(C_2-10) 또는 2 내지 6개(C_2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 4 내지 20개(C_4-20), 4 내지 15개(C_4-15), 4 내지 10개(C_4-10) 또는 4 내지 6개(C_4-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐(-C≡CH), 프로피닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1-프로피닐(-C≡CCH₃) 및 프로파길(-CH₂C≡CH) 포함), 부티닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1-부틴-1-일 및 2-부틴-1-일 포함), 펜티닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1-펜틴-1-일 및 1-메틸-2-부틴-1-일 포함) 및 헥시닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1-헥신-1-일 및 2-헥신-1-일 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "사이클로알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 사이클로알킬은 포화 또는 불포화이지만 비방향족, 및/또는 가교 또는 비가교, 및/또는 융합된 바이사이클릭 그룹이다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10) 또는 3 내지 7개(C_3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 구현예에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭이다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 바이사이클릭이다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 트리사이클릭이다. 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 폴리사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 데칼리닐, 및 아다만틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 탄소 환을 함유하는 1가 모노사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼 및/또는 1가 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 아릴은 6 내지 20개(C_6-20), 6 내지 15개(C_6-15) 또는 6 내지 10개(C_6-10)의 환 탄소 원자를 갖는다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 테르페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴은 또한 환 중 하나가 방향족이고 이중 나머지가 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 바이사이클 또는 트리사이클릭 탄소 환, 예를 들어, 디하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄리닐)을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 아릴은 모노사이클릭이다. 또 다른 구현예에서, 아릴은 바이사이클릭이다. 또 다른 구현예에서, 아릴은 트리사이클릭이다. 또 다른 구현예에서, 아릴은 폴리사이클릭이다. 특정 구현예에서, 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환제 Q로 임의로 치환된다.

용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된 1가 알킬 그룹을 지칭한다. 특정 구현예에서, 아르알킬은 7 내지 30개(C_7-30), 7 내지 20개(C_7-20) 또는 7 내지 16개(C_7-16)의 탄소 원자를 갖는다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질, 페닐에틸(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸 포함) 및 페닐프로필(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1-페닐프로필, 2-페닐-프로필, 및 3-페닐프로필 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 아르알킬은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.

용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 1가 모노사이클릭 방향족 그룹 또는 1가 폴리사이클릭 방향족 그룹을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 방향족 환은 환에 각각 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 방향족 환을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 헤테로아릴 그룹의 각 환은 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며; 단, 각 환의 총 헤테로원자 수는 4개 이하이고, 각 환은 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 하나의 구현예에서, 헤테로아릴은 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 바이사이클릭이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피린딜(모든 이성체 형태, 예를 들어, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[3,4-b]피리디닐 및 푸로[3,4-c]피리디닐 포함), 이미다조피리디닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐 및 이미다조[4,5-c]피리디닐 포함), 이미다조티아졸릴(모든 이성체 형태 포함, 예를 들어, 이미다조[2,1-b]-티아졸릴 및 이미다조[4,5-d]티아졸릴 포함), 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐(즉, 벤조[c]티에닐), 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사졸로피리디닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]-피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐 및 옥사졸로[5,4-c]피리디닐 포함), 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤로피리딜(모든 이성체 형태, 예를 들어, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐 및 피롤로[3,2-c]피리디닐 포함), 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜(모든 이성체 형태, 예를 들어, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-d]-피리미디닐 및 [1,2,3]티아디아졸로[4,5-d]피리미디닐 포함) 및 티에노피리딜(모든 이성체 형태, 예를 들어, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐 및 티에노-[3,2-c]피리디닐 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 트리사이클릭이다. 트리사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조-푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1,5-페난트롤리닐, 1,6-페난트롤리닐, 1,7-페난트롤리닐, 1,9-페난트롤리닐 및 2,10-페난트롤리닐 포함), 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 크산테닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.

용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 비방향족 환을 함유하는 1가 모노사이클릭 비방향족 환 시스템 또는 1가 폴리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 비방향족 환 원자는 각각 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴은 비방향족 환을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 이는 융합되거나 가교될 수 있고, 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4원화될 수 있으며, 일부 환은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 주 구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 크로마닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤즈이소티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐(모든 이성체 형태, 예를 들어, 1,4-디하이드로벤조[d][1,3]옥사지닐, 3,4-디하이드로벤조[c][1,2]-옥사지닐 및 3,4-디하이드로벤조[d][1,2]옥사지닐), 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로이소벤조푸라닐, 디하이드로벤조[c]티에닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.

용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 요오도를 지칭한다.

용어 "임의로 치환된"은 그룹 또는 치환체, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이 하나 이상, 하나의 구현예에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Q로 치환될 수 있음을 의미하도록 의도되고, 이들 각각은, 예를 들어, (a) 중수소(-D), 시아노(-CN), 할로, 이미노(=NH), 니트로(-NO₂) 및 옥소(=O); (b) 각각이 추가로 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(O)SR^a, -C(NR^a)NR^bR^c, -C(S)R^a, -C(S)OR^a, -C(S)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(O)SR^a, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OC(S)R^a, -OC(S)OR^a, -OC(S)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(O)SR^d, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aC(S)R^d, -NR^aC(S)OR^d, -NR^aC(S)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소; (ii) 각각이 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 R^b 및 R^c이다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환될 수 있는 모든 그룹은 "임의로 치환된"다.

하나의 구현예에서, 각 Q^a는 (a) 중수소, 시아노, 할로, 이미노, 니트로, 및 옥소; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(O)SR^e, -C(NR^e)NR^fR^g, -C(S)R^e, -C(S)OR^e, -C(S)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(O)SR^e, -OC(NR^e)NR^fR^g, -OC(S)R^e, -OC(S)OR^e, -OC(S)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(O)SR^f, -NR^eC(NR^h)NR^fR^g, -NR^eC(S)R^h, -NR^eC(S)OR^f, -NR^eC(S)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 R^f 및 R^g이다.

특정 구현예에서, "광학 활성" 및 "거울상 이성체 활성"은 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상의 거울상 이성체 과량을 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 특정 구현예에서, 광학 활성 화합물은 문제의 거울상 이성체 혼합물의 총 중량에 기초하여 약 95% 이상의 하나의 거울상 이성체와 약 5% 이하의 다른 거울상 이성체를 포함한다. 특정 구현예에서, 광학 활성 화합물은 문제의 거울상 이성체 혼합물의 총 중량에 기초하여 약 98% 이상의 하나의 거울상 이성체와 약 2% 이하의 다른 거울상 이성체를 포함한다. 특정 구현예에서, 광학 활성 화합물은 문제의 거울상 이성체 혼합물의 총 중량에 기초하여 약 99% 이상의 하나의 거울상 이성체와 약 1% 이하의 다른 거울상 이성체를 포함한다.

광학 활성 화합물을 기재하는 데 있어서, 접두사 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 화합물의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전, 즉 편광된 빛의 평면이 광학 활성 화합물에 의해 회전되는 방향을 나타내는 데 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌선성이다, 즉 화합물이 편광된 빛의 평면을 왼쪽 또는 시계 반대 방향으로 회전한다는 것을 나타낸다. (+) 접두사는 화합물이 우선성이다, 즉 화합물이 편광된 빛의 평면을 오른쪽 또는 시계 방향으로 회전한다는 것을 나타낸다. 그러나, 광학 회전의 기호 (+) 및 (-)는 화합물의 절대 배열 R 및 S와는 관련이 없다.

용어 "동위원소 농축된"은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비자연적인 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 동위원소 농축 화합물은 수소(¹H), 중수소(²H), 삼중수소(³H), 탄소-11(¹¹C), 탄소-12(¹²C), 탄소-13(¹³C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 질소-14(¹⁴N), 질소-15(¹⁵N), 산소-14(¹⁴O), 산소-15(¹⁵O), 산소-16(¹⁶O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 불소-17(¹⁷F), 불소-18(¹⁸F), 인-31(³¹P), 인-32(³²P), 인-33(³³P), 황-32(³²S), 황-33(³³S), 황-34(³⁴S), 황-35(³⁵S), 황-36(³⁶S), 염소-35(³⁵Cl), 염소-36(³⁶Cl), 염소-37(³⁷Cl), 브롬-79(⁷⁹Br), 브롬-81(⁸¹Br), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I), 요오드-127(¹²⁷I), 요오드-129(¹²⁹I) 및 요오드-131(¹³¹I)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비자연적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다.　 특정 구현예에서, 동위원소 농축 화합물은 안정한 형태, 즉 비방사성이다. 특정 구현예에서, 동위원소 농축 화합물은 수소(¹H), 중수소(²H), 탄소-12(¹²C), 탄소-13(¹³C), 질소-14(¹⁴N), 질소-15(¹⁵N), 산소-16(¹⁶O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 불소-17(¹⁷F), 인-31(³¹P), 황-32(³²S), 황-33(³³S), 황-34(³⁴S), 황-36(³⁶S), 염소-35(³⁵Cl), 염소-37(³⁷Cl), 브롬-79(⁷⁹Br), 브롬-81(⁸¹Br) 및 요오드-127(¹²⁷I)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비자연적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다.　 특정 구현예에서, 동위원소 농축 화합물은 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 구현예에서, 동위원소 농축 화합물은 삼중수소(³H), 탄소-11(¹¹C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 산소-14(¹⁴O), 산소-15(¹⁵O), 불소-18(¹⁸F), 인-32(³²P), 인-33(³³P), 황-35(³⁵S), 염소-36(³⁶Cl), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I), 요오드-129(¹²⁹I) 및 요오드-131(¹³¹I)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비자연적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 본원에 제공된 바와 같은 화합물에서, 당업자의 판단에 따라 실현 가능한 경우, 임의의 수소는, 예를 들어, ²H일 수 있고, 또는 임의의 탄소는, 예를 들어, ¹³C일 수 있고, 또는 임의의 질소는, 예를 들어, ¹⁵N일 수 있고, 또는 임의의 산소는, 예를 들어, ¹⁸O일 수 있는 것으로 이해될 것이다.

용어 "동위원소 농축"은 원소의 보다 널리 퍼져 있는 동위원소(예: 프로티움 또는 수소-1의 경우 ¹H) 대신에 분자 내 소정의 위치에서 원소의 덜 널리 퍼져 있는 동위원소(예: 중수소 또는 수소-2의 경우 D)의 혼입 백분율을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 분자 내의 특정 위치에 있는 원자가 특정한 덜 널리 퍼져 있는 동위원소로서 지정될 때, 그 위치에서 그 동위원소의 풍부도는 그의 자연적인 풍부도보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다.

용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 농축 화합물의 동위원소 풍부도와 특정 동위원소의 자연적 풍부도 사이의 비율을 지칭한다.

용어 "수소" 또는 기호 "H"는 이들의 자연적인 풍부도에 프로티움(¹H), 중수소(²H 또는 D), 및 삼중수소(³H)를 포함하는 천연 수소 동위원소의 조성을 지칭한다. 프로티움은 99.98% 이상의 자연적 풍부도를 갖는 가장 통상적인 수소 동위원소이다. 중수소는 약 0.0156%의 자연적 풍부도를 갖는 덜 널리 퍼져 있는 수소 동위원소이다.

용어 "중수소 농축"은 분자 내 소정의 위치에서 수소 대신 중수소의 혼입 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 소정의 위치에서 1%의 중수소 농축은 소정의 샘플 중 1%의 분자가 특정 위치에 중수소를 함유함을 의미한다. 자연적으로 발생하는 중수소의 분포는 평균 약 0.0156%이므로, 비농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 중 임의의 위치에서 중수소 농축은 평균 약 0.0156%이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 동위원소 농축 화합물 중 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 지정된 경우, 화합물의 그 위치에서 중수소의 풍부도는 그의 자연적인 풍부도(0.0156%)보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다.

용어 "탄소" 또는 기호 "C"는 이들의 자연적인 풍부도에 탄소-12(¹²C)와 탄소-13(¹³C)을 포함하는 천연 탄소 동위원소의 조성을 지칭한다. 탄소-12는 98.89% 이상의 자연적 풍부도를 갖는 가장 흔한 탄소 동위원소이다. 탄소-13은 약 1.11%의 자연적 풍부도를 갖는 덜 널리 퍼져 있는 탄소 동위원소이다.

용어 "탄소 13 농축" 또는 "¹³C 농축"은 분자 내 소정의 위치에서 탄소 대신 탄소-13의 혼입 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 소정의 위치에서 10%의 탄소-13 농축은 소정의 샘플 중 10%의 분자가 특정 위치에 탄소-13을 함유함을 의미한다. 자연적으로 발생하는 탄소-13의 분포는 평균 약 1.11%이므로, 비농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 중 임의의 위치에서 탄소-13 농축은 평균 약 1.11%이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 동위원소 농축 화합물 중 특정 위치가 탄소-13을 갖는 것으로 지정된 경우, 화합물의 그 위치에서 탄소-13의 풍부도는 그의 자연적인 풍부도(1.11%)보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다.

용어 "실질적으로 순수한" 및 "실질적으로 균질한"은, 물질을 지칭할 때, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 핵 자기 공명(NMR) 및 질량 분석법(MS)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업자에 의해 사용되는 표준 분석 방법에 의해 결정되는 바와 같이 쉽게 검출 가능한 불순물이 없는 것처럼 보일 정도로 충분히 균질하고; 또는 추가 정제가 물질의 효소 및 생물학적 활성과 같은 물리적, 화학적, 생물학적 및/또는 약리학적 특성을 검출 가능하게 변경하지 않을 정도로 충분히 순수하다는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 균질한"은 분자의 집합을 지칭하며, 여기서, 표준 분석 방법에 의해 결정된 바와 같이, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 96중량%, 적어도 약 97중량%, 적어도 약 98중량%, 적어도 약 99중량% 또는 적어도 약 99.5중량%의 분자가 단일 거울상 이성체, 라세미 혼합물 또는 거울상 이성체의 혼합물을 포함하는 단일 화합물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 동위원소 농축 분자의 특정 위치에 있는 원자가 특정의 덜 널리 퍼져 있는 동위원소로 지정되는 경우, 특정된 위치에 지정된 동위원소 이외의 것을 함유하는 분자는 동위원소 농축 화합물에 대한 불순물이다. 따라서, 특정 위치에 중수소로 지정된 원자를 갖는 중수소화 화합물의 경우, 동일한 위치에 프로티움을 함유하는 화합물은 불순물이다.

용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 용질, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 지칭한다. 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 용매는 약제학적으로 허용 가능하다. 하나의 구현예에서, 복합체 또는 응집체는 결정성 형태이다. 또 다른 구현예에서, 복합체 또는 응집체는 비결정성 형태이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 오수화물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

문구 "이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 둘 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 둘 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭"은 어구 "(i) 그 안에 참조된 화합물의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 둘 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 둘 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 (ii) 그 안에 참조된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭, 또는 (iii) 그 안에 참조된 화합물의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 둘 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 둘 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭"과 동일한 의미를 갖는다.

화합물

하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_3-10 사이클로알킬이고;

R²는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁴는 C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;

R⁵는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;

특정 구현예에서, 화학식 I에서, R⁵는 각각 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 5,6- 또는 6,6-융합 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 화학식 I에서, R⁵는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 5,6-융합 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 화학식 I에서, R⁵는

또는 이고; 여기서 각 R⁶은 독립적으로 (i) 수소 또는 할로; 또는 (ii) 각각 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

[화학식 II]

상기 화학식 II에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

[화학식 III]

상기 화학식 III에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

[화학식 IV]

상기 화학식 IV에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구현예에서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

[화학식 V]

상기 화학식 V에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구현예에서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

[화학식 VI]

상기 화학식 VI에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구현예에서, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다:

[화학식 VII]

상기 화학식 VII에서,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R¹은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R¹은 임의로 하나 이상의 할로로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R¹은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R¹은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.　　

특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R²는 수소이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R²는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R²는 메틸이다.

특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C_1-6 알킬이고; 여기서, 각 알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 아미노로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환되는 C_1-6 알킬아미노로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환되는 디(C_1-6 알킬)아미노로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 임의로 하나 이상의 치환제 Q로 치환되는 헤테로사이클릴로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 2-디메틸아미노에틸 또는 2-모르폴린-4-일에틸이다.

특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 아미노, C_1-6 알킬아미노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서 각 알킬은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 각각 아미노, C_1-6 알킬아미노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 여기서 각 알킬은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 각각 독립적으로 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 디메틸아미노로 치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 각각 독립적으로 디메틸아미노로 치환된 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 디메틸아미노아제티디닐, 디메틸아미노피롤리디닐, 디메틸아미노피페리디닐 또는 메틸피페리디닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R³은 3-디메틸아미노아제티딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일 또는 1-메틸피페리딘-3-일이다.

특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_2-6 알케닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 임의로 디메틸아미노로 치환된 C_2-6 알케닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 각각 임의로 디메틸아미노로 치환된 에테닐 또는 프로페닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 각각 임의로 디메틸아미노로 치환된 에테닐 또는 1-프로페닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 에테닐 또는 (3-디메틸아미노)프로펜-1-일이다.

특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_2-6 알키닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 임의로 디메틸아미노로 치환된 C_2-6 알키닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 각각 임의로 디메틸아미노로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 구현예에서, 화학식 I 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁴는 에티닐, 프로핀-1-일 또는 (3-디메틸아미노)프로핀-1-일이다.　　

특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은수소이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 할로이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 플루오로 또는 클로로이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 메틸이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알콕시이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 메톡시이다. 특정 구현예에서, 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나에서, R⁶은 클로로, 메틸, 또는 메톡시이다.

하나의 구현예에서, 다음이 본원에 기재된다:

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A1;

(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A2;

4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A3;

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A4;

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A5;

(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A6;

4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A7;

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A8;

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(5-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A9;

(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(5-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A10;

4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(5-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A11;

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(5-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A12;

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13;

(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A14;

4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A15;

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A16;

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A17;

(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A18;

4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A19;

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A20;

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸피롤로[1,2-a]-피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A21;

(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸피롤로[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A22;

4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-피롤로[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A23;

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸피롤로[1,2-a]-피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A24;

N-(5-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-모폴리노에틸)아미노)페닐)아크릴아미드 A25;

N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A26;

N-(5-((4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 A27;

N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메톡시이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A28; 또는

N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A29;

또는 이들의 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭.

또 다른 구현예에서, N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13("화합물 A13"); 또는 이의 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭이 본원에 기재된다.　 특정 구현예에서, 화합물 A13, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다.　 특정 구현예에서, 화합물 A13은 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13은 약 6.6, 13.8 및 19.5의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13은 약 6.6, 10.3, 13.8, 15.2, 16.0, 16.4, 17.1, 19.5, 20.0, 21.2, 22.0, 22.7, 24.3, 25.0, 25.9 및 27.2의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13; 또는 이의 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 약제학적으로 허용되는 염은 결정성이다.　　

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 벤조에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 말레에이트, 메실레이트, 석시네이트 또는 L-타르트레이트 염; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 벤조에이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 벤조에이트 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 벤조에이트 염은 약 8.7, 10.3, 16.6 및 20.5의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 벤조에이트 염은 약 8.0, 8.7, 10.3, 14.5, 16.6, 17.4, 18.0, 19.7, 20.5, 22.9 및 23.4의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 푸마레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 푸마레이트 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 푸마레이트 염은 약 6.3, 14.8 및 16.1의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 푸마레이트 염은 약 6.3, 6.9, 9.8, 11.6, 13.6, 14.8, 16.1, 19.0, 19.7, 20.9, 22.3, 23.7 및 26.0의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 하이드로클로라이드 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 하이드로클로라이드 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 하이드로클로라이드 염은 약 3.6, 22.1 및 25.9의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 하이드로클로라이드 염은 약 3.6, 7.3, 10.0, 11.0, 11.3, 18.4, 22.1, 25.9, 27.1 및 29.6의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 말레에이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 말레에이트 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 말레에이트 염은 약 8.6, 10.3 및 23.3의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 말레에이트 염은 약 5.4, 8.0, 8.6, 10.3, 13.0, 13.6, 13.8, 14.4, 14.8, 15.9, 16.7, 17.2, 17.9, 19.0, 19.9, 20.7, 23.3, 26.1 및 27.1의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 A13의 메실레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 메실레이트 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 메실레이트 염은 약 4.0, 16.2 및 19.8의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 메실레이트 염은 약 4.0, 10.0, 11.0, 12.1, 16.2, 18.4, 19.8, 20.3, 21.6, 22.5, 24.5, 29.6 및 33.7의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 석시네이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 석시네이트 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 석시네이트 염은 약 9.8, 22.1 및 24.6의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 석시네이트 염은 약 6.9, 9.3, 9.8, 12.1, 12.7, 14.7, 15.6, 16.7, 17.7, 20.1, 20.8, 22.1, 23.5, 24.6, 26.0, 28.2 및 29.6의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A13의 L-타르트레이트 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 L-타르트레이트 염은 결정성이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 L-타르트레이트 염은 약 8.6, 17.3 및 21.2의 2-세타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 A13의 L-타르트레이트 염은 약 8.6, 13.4, 14.3, 14.8, 16.7, 17.3, 17.7, 19.1, 20.0, 20.6, 21.2, 22.4, 22.8, 23.7 및 28.3의 2-쎄타 각도(˚)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 결정성 형태이다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 중수소 농축된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 탄소-13 농축된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 탄소-14 농축된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 질소의 경우 ¹⁵N; 산소의 경우 ¹⁷O 또는 ¹⁸O, 및 황의 경우 ³³S, ³⁴S 또는 ³⁶S를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 다른 원소에 대해 하나 이상의 덜 널리 퍼진 동위원소를 함유한다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약 5 이상, 약 10 이상, 약 20 이상, 약 30 이상, 약 40 이상, 약 50 이상, 약 60 이상, 약 70 이상, 약 80 이상, 약 90 이상, 약 100 이상, 약 200 이상, 약 500 이상, 약 1,000 이상, 약 2,000 이상, 약 5,000 이상 또는 약 10,000 이상의 동위원소 농축 계수를 갖는다.　 그러나, 어떠한 경우에도, 특정 동위원소에 대한 동위원소 농축 계수는 특정 동위원소에 대한 최대 동위원소 농축 계수보다 크지 않으며, 이는 소정의 위치의 화합물이 특정 동위원소로 100% 농축될 때의 동위원소 농축 계수이다. 따라서, 최대 동위원소 농축 계수는 상이한 동위원소에 대해 상이하다. 최대 동위원소 농축 계수는 중수소의 경우 6410, 탄소-13의 경우 90이다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약 64 이상(약 1% 중수소 농축), 약 130 이상(약 2% 중수소 농축), 약 320 이상(약 5% 중수소 농축), 약 640 이상(약 10% 중수소 농축), 약 1,300 이상(약 20% 중수소 농축), 약 3,200 이상(약 50% 중수소 농축), 약 4,800 이상(약 75% 중수소 농축), 약 5,130 이상(약 80% 중수소 농축), 약 5,450 이상(약 85% 중수소 농축), 약 5,770 이상(약 90% 중수소 농축), 약 6,090 이상(약 95% 중수소 농축), 약 6,220 이상(약 97% 중수소 농축), 약 6,280 이상(약 98% 중수소 농축), 약 6,350 이상(약 99% 중수소 농축) 또는 약 6,380 이상(약 99.5% 중수소 농축)의 중수소 농축 계수를 갖는다.　 중수소 농축은 질량 분석법 및 핵 자기 공명 분광법을 포함하여 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약 1.8 이상(약 2% 탄소-13 농축), 약 4.5 이상(약 5% 탄소-13 농축), 약 9 이상(약 10% 탄소-13 농축), 약 18 이상(약 20% 탄소-13 농축), 약 45 이상(약 50% 탄소-13 농축), 약 68 이상(약 75% 탄소-13 농축), 약 72 이상(약 80% 탄소-13 농축), 약 77 이상(약 85% 탄소-13 농축), 약 81 이상(약 90% 탄소-13 농축), 약 86 이상(약 95% 탄소-13 농축), 약 87 이상(약 97% 탄소-13 농축), 약 88 이상(약 98% 탄소-13 농축), 약 89 이상(약 99% 탄소-13 농축) 또는 약 90 이상(약 99.5% 탄소-13 농축)의 탄소-13 농축 계수를 갖는다.　 탄소-13 농축은 질량 분석법 및 핵 자기 공명 분광법을 포함하여 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 원자 중 적어도 하나는, 동위원소 농축된 것으로 특정된 바와 같이, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 동위원소 농축을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 원자는, 동위원소 농축된 것으로 명시된 바와 같이, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 동위원소 농축을 갖는다. 어떠한 경우에도, 본원에 기재된 화합물의 동위원소 농축 원자의 동위원소 농축은 특정된 동위원소의 자연적인 풍부도 이상이다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 원자 중 적어도 하나는, 중수소 농축된 것으로 특정된 바와 같이, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 원자는, 중수소 농축된 것으로 특정된 바와 같이, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 원자 중 적어도 하나는 ¹³C-농축된 것으로 특정된 바와 같이, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 탄소-13 농축을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 원자는 ¹³C-농축된 것으로 특정된 바와 같이, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 탄소-13 농축을 갖는다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 단리되거나 정제된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 약 50중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 98중량%, 적어도 약 99중량%, 또는 적어도 약 99.5중량%의 순도를 갖는다.

본원에 기재된 화합물은 특정 입체화학이 특정되지 않는 한 가능한 입체이성체를 모두 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알케닐 그룹을 함유하는 경우, 화합물은 기하학적 시스 /트랜스(또는 Z/E) 이성체의 하나 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성체가 상호 전환 가능한 경우, 화합물은 단일 호변이성체 또는 호변이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어, 이미노, 케토 또는 옥심 그룹을 함유하는 화합물에서 양성자 호변이성체화의 형태; 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성체화의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 한 종류 이상의 이성체화를 나타낼 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한, 예를 들어, 단일 거울상 이성체 또는 단일 부분입체이성체일 수 있거나, 입체이성체 혼합물, 예를 들어, 거울상 이성체의 혼합물, 예를 들어, 두 거울상 이성체의 라세미 혼합물; 또는 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물일 수 있다. 따라서, 당업자는 생체내에서 에피머화를 거치는 화합물의 경우, 화합물을 (R) 형태로 투여하는 것이 화합물을 (S) 형태로 투여하는 것과 동등하다는 것을 인식할 것이다. 개별 거울상 이성체의 제조/단리를 위한 종래의 기술에는 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상 이성체 혼합물의 분해, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해, 부분입체이성체 염 형성 또는 부분입체이성체 부가물로의 유도체화 후 분리가 포함된다.

본원에 기재된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 그것은 약제학적으로 허용되는 염으로 제공될 수도 있다. 문헌(Berge et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011)을 참조한다.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하이드로클로라이드 염이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 p-톨루엔설포네이트 염이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 디-p-톨루엔설포네이트 염이다.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들어, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예를 들어, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올 및 트로메타민을 포함하는 1차, 2차, 3차 및 4차 지방족 및 방향족 아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기재된 화합물은 또한 프로드럭으로서 제공될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체이며, 생체내에서 모 화합물로 쉽게 전환될 수 있다. 프로드럭은, 일부 상황에서, 모 화합물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용 가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않을 수 있다. 프로드럭은 또한 모 화합물보다 약제학적 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭은 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함한 다양한 메커니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다.

본원에 기재된 화합물 및 이의 결정성 형태는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, CN 106279160 및 US 10,906,901에 기재된 절차를 따라 제조, 단리 또는 수득될 수 있으며, 이의 각각의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

약제학적 조성물

하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여용 투여 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 지연 방출, 확장 방출, 연장 방출, 지속 방출, 박동 방출, 제어 방출, 가속 방출, 고속 방출, 표적 방출, 프로그램된 방출 및 위 체류 방출 형태를 포함하는 변형된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008)을 참조한다.

하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 정맥 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 근육내 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 피하 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 단위 투여 형태는 대상체에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 당업자에게 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징된다. 각 단위-용량은 필요한 약제학적 부형제(들)와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 활성 성분(들)(예: 본원에 제공된 화합물)을 함유한다. 단위 투여 형태의 예는 앰플, 주사기, 개별적으로 패키징된 정제 및 캡슐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 단위 투여 형태는 이의 분획 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 패키징된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 파인트 또는 갤런 병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 한 번에 또는 시간 간격을 두고 여러 번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료될 대상체의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의해 경험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 추가로, 임의의 특정 개체의 경우, 특정 투여 섭생은 대상체의 필요와 약제학적 조성물을 투여하거나 이의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 함이 이해된다.

하나의 구현예에서, N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13; 또는 이의 호변이성체, 2개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 구현예에서, 결정성 형태의 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 구현예에서, N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

A.　 경구 투여

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 패스트멜트, 저작성 정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키, 로젠지, 향정, 카쉐, 펠렛, 약용 저작성 검, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 구강 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서 및 시럽을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약제학적 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활탁제, 착색제, 염료 이동 억제제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 분산제, 방부제, 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립제는 정제에 응집력을 부여하여 압축 후에도 정제가 온전하게 유지되도록 한다. 적합한 결합제 또는 과립제는 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 예비젤라틴화 전분(예: STARCH 1500®); 젤라틴; 당, 예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사브골 껍질 점액질, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), VEEGUM®, 낙엽송 아라비노갈락탄, 트라가칸트 분말, 및 구아 검; 셀룰로스, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC); 및 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, AVICEL® PH-101, AVICEL® PH-103, AVICEL® PH-105 및 AVICEL® RC-581을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 중 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 다르며, 당업자에게 쉽게 식별될 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약제학적 조성물에 약 50 내지 약 99중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 희석제, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은, 충분한 양으로 존재할 경우, 저작에 의해 입에서 붕해되도록 하는 일부 압축 정제에 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 저작성 정제로서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 중 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 다르며, 당업자에게 쉽게 식별될 수 있다.

적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예를 들어, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 제품; 천연 스폰지; 양이온 교환 수지;, 알긴산; 검, 예를 들어, 구아 검 및 VEEGUM® HV; 시트러스 펄프; 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어, 크로스카멜로스; 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈; 가교결합된 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비젤라틴화 전분; 점토; 및 알긴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 본원에 제공된 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다르며, 당업자에게 쉽게 식별될 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예를 들어, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 활석; 수소화된 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩 기름, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 한천; 전분; 리코포디움; 및 실리카 또는 실리카 겔, 예를 들어, AEROSIL^® 200 및 CAB-O-SIL^®을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 본원에 제공된 약제학적 조성물 중 윤활제의 양은 제형의 유형에 따라 다르며, 당업자에게 쉽게 식별될 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활탁제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL^®및 석면 부재 활석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 착색제는 임의의 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료 및 컬러 레이크를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 컬러 레이크는 수용성 염료를 중금속의 산화수소에 흡착시켜 불용성 형태의 염료를 초래하는 조합이다. 적합한 향미제는 식물, 예를 들어, 과일로부터 추출된 천연 향료, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 쾌적한 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린 및 아스파르탐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN^® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN^® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, VEEGUM®, 아카시아, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가제, 및 나트륨 벤조에이트 및 알코올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에멀젼에 사용되는 적합한 비수성 액체는 미네랄 오일 및 면실유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 이산화탄소 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

많은 담체 및 부형제는 동일한 제형 내에서도 여러 기능을 제공할 수 있음을 이해해야 한다.

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 압축 정제, 습제 정제(tablet triturate), 저작성 로젠지, 신속 용해 정제, 다중 압축 정제 또는 장용성 코팅 정제, 당 코팅 정제 또는 필름 코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용성 코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 붕해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분(들)을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용성 코팅은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당 코팅 정제는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제이고, 이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 은폐하고 정제를 산화로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있다. 필름 코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮여 있는 압축 정제이다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 적층 정제, 및 프레스 코팅 또는 건식 코팅 정제를 포함하여 하나 이상의 압축 주기로 만들어진 압축 정제이다.

정제 투여 형태는 분말, 결정성 또는 과립 형태의 활성 성분(들)으로부터 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하여 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 저작성 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알기네이트로 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건조 충전된 캡슐(DFC)로서 공지되기도 한 경질 젤라틴 캡슐은 두 개의 섹션으로 구성되며, 하나는 다른 섹션 위로 미끄러져 활성 성분(들)을 완전히 둘러싸고 있다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 젤라틴 쉘과 같은 연질 구형 쉘이고, 이는 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화된다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하여 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 번호 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.　 캡슐은 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅되어 활성 성분(들)의 용해를 변형시키거나 유지할 수 있다.

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함한 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상 시스템이고, 여기서 한 액체는 또 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 소구 형태로 분산되며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약제학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 알코올성 수용액은 약제학적으로 허용되는 아세틸, 예를 들어, 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 수혼화성 용매, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭서는 투명하고 감미료가 첨가된 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며, 방부제를 또한 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되도록 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 활성 성분(들)을 함유하는 것들과, 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이러한 투여 형태는 하나 이상의 항산화제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산나트륨, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마미소구 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되도록 비발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 본원에 기재된 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.

경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 펄스화 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램된 방출 형태를 포함하여 즉시 또는 변형된 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.

B.　비경구 투여

본원에 제공된 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.

비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 미소구, 나노시스템, 및 주사 전 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 상기)을 참조한다.

비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항균제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 냉동보호제, 동결보호제, 증점제, pH 조정제 및 불활성 가스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.

적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비수성 비히클은 식물성 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유 및 코코넛 오일의 중쇄 트리글리세라이드, 및 팜씨유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 설폭사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 항균제 또는 방부제는 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예: 벤제토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 등장성 제제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 본원에 기재된 것들, 예를 들어, 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함한다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 본원에 기재된 것들, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 유화제는 본원에 기재된 것들, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 pH 조정제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 착화제는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(CAPTISOL^®)을 포함하는 사이클로덱스트린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 제공된 약제학적 조성물이 다수 용량 투여를 위해 제형화되는 경우, 다수 용량 비경구 제형은 정균 또는 진균 농도의 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균성이어야 한다.

하나의 구현예에서, 비경구 투여용 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 용액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클과 재구성되도록 동결건조된 분말 및 피하 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 생성물로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 현탁액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되도록 멸균 건조 불용성 생성물로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 에멀젼으로 제공된다.

비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 펄스화 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램된 방출 형태를 포함하여 즉시 방출 또는 변형된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다.

비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 이식된 데포로서 투여를 위해 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 체액에는 불용성이지만 약제학적 조성물 중 활성 성분(들)이 확산되도록 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.

적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체(예: 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔), 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 가교결합된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

C.　국소 투여

본원에 제공된 약제학적 조성물은 피부, 오리피스 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 국소 투여는 진피(내), 결막, 각막내, 안구내, 안과, 귀, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 분진 분말, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 밴드 및 피부 패치를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포좀, 미셀, 미소구 및 나노 시스템을 포함할 수 있다.

국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항균제 또는 미생물의 성장에 대한 방부제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 침투 증진제, 냉동보호제, 동결보호제, 증점제 및 불활성 가스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

약제학적 조성물은 또한 전기천공, 이온영동, 포노포레시스(phonophoresis), 소노포레시스(sonophoresis) 또는 마이크로니들 또는 침 부재 주사, 예를 들어, POWDERJECT^TM 및 BIOJECT^TM에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드, 벤조인화 라드, 올리브유, 면실유 및 기타 오일, 백색 바셀린을 포함하는 유성 또는 탄화수소 비히클; 유화성 또는 흡수 비히클, 예를 들어, 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린; 물-제거 가능한 비히클, 예를 들어, 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼인 에멀젼 비히클을 포함한다. 예를 들어, 문헌(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 상기)을 참조한다.　 이러한 비히클은 연화제이지만 일반적으로 항산화제 및 방부제의 첨가를 필요로 한다.

적합한 크림 기제는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 수 세척 가능할 수 있고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 오일 상은 "내부" 상이라고도 하며, 이는 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜, 예를 들어, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수성 상은 일반적으로 반드시 그런 것은 아니지만 용적이 오일 상을 초과하며 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.

겔은 반고체 현탁액 유형 시스템이다. 단일 상 겔은 액체 담체 전반에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 가교결합된 아크릴산 중합체, 예를 들어, 카보머, 카르복시폴리알킬렌 및 CARBOPOL^®; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예를 들어, 트라가칸트 및 크산탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산제, 예를 들어, 알코올 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 겔화제는 연마, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 좌약, 페서리, 소식자(bougie), 찜질제(poultice) 또는 습포제(cataplasm), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 폼, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질 주위에 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기)에 기재된 바와 같은 통상적인 공정을 사용하여 제조할 수 있다.

직장, 요도 및 질 좌약은 신체 오리피스에 삽입하기 위한 고체 본체이고, 이는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 녹거나 부드러워져 오리피스 내부의 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분(들)과 함께 제형화될 때 체온에 근접하여 융점을 생성하는 경화제와 같은 염기 또는 비히클; 및 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함하여 본원에 기재된 바와 같은 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 스페르마세티, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노, 디, 트리글리세라이드의 적절한 혼합물, 및 하이드로겔, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 및 폴리아크릴산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다양한 비히클의 조합이 또한 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 또는 성형으로 제조할 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3g이다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔 형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물 및 임플란트의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 비강내 또는 호흡기 내로의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예를 들어, 전기유체역학을 사용하여 미세한 미스트를 생성하는 분무기, 또는 분무기 단독으로 또는 적합한 추진제, 예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여 사용하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 단독으로 또는 불활성 담체, 예를 들어, 락토스 또는 인지질과 조합하여 흡입하기 위한 건조 분말; 및 비강 점적제로서 제공될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생체 접착제를 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 분무기에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올 또는 활성 성분(들)의 방출을 분산, 가용화 또는 확장하기 위한 적절한 대안적인 제제; 용매로서의 추진제; 및/또는 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예를 들어, 약 50㎛ 이하 또는 약 10㎛ 이하로 미분화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예를 들어, 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노 입자를 형성하기 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조를 사용하여 제조할 수 있다.

흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 약제학적 조성물의 분말 혼합물; 적합한 분말 기제, 예를 들어, 락토스 또는 전분; 및 성능 조절제, 예를 들어, l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 흡입/비강내 투여를 위해 본원에 제공된 약제학적 조성물은 적절한 향료, 예를 들어, 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예를 들어, 사카린 및 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.

국소 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 펄스화 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램된 방출을 포함하여 즉시 방출 또는 변형된 방출되도록 제형화될 수 있다.

D.　변형된 방출

본원에 제공된 약제학적 조성물은 변형된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "변형된 방출"은 동일한 경로로 투여될 때 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 즉시 투여 형태와 상이한 투여 형태를 지칭한다. 변형된 방출 투여 형태는 지연 방출, 확장 방출, 연장 방출, 지속 방출, 박동성 방출, 제어 방출, 가속 방출 및 고속 방출, 표적 방출, 프로그램된 방출, 및 위 체류 투여 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 변형된 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투압 제어 방출 장치, 다중입자 제어 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구, 리포솜 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 다양한 변형된 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기와 다형성을 변화시킴으로써 변형될 수 있다.

1.　 매트릭스 제어 방출 장치

변형된 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz Ed.; Wiley, 1999; Vol. 2)을 참조한다.

특정 구현예에서, 변형된 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 합성 중합체, 및 천연 중합체 및 유도체, 예를 들어, 다당류 및 단백질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 수-팽윤성, 침식성 또는 용해성 중합체인 침식성 매트릭스 장치를 사용하여 제형화된다.

침식성 매트릭스를 형성하는 데 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 검 한천, 검 아라비아, 검 카라야, 로커스트 빈 검, 검 트라가칸트, 카라기난, 검 가티, 구아 검, 크산탄 검, 및 스클레로글루칸; 전분, 예를 들어, 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예를 들어, 펙틴; 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로스, 예를 들어, 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해 가능한 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예를 들어, 부틸메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비침식성 매트릭스 장치로 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해 또는 분산되며, 투여되면 주로 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비침식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산 및 실리콘 카보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교결합된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예를 들어, 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 트리글리세라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

매트릭스 제어 방출 시스템에서, 목적하는 방출 동역학은, 예를 들어, 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비율, 및 조성물 중 다른 부형제 또는 담체를 통해 제어될 수 있다.

변형된 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 및 용융 과립화 후 압축을 포함하여 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

2.　삼투압 제어 방출 장치

변형된 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 멤브레인 기술(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 삼투압 제어 방출 장치를 사용하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 적어도 두 가지 구성 요소를 갖는다: (a) 활성 성분을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 적어도 하나의 전달 포트가 있는 반투과성 멤브레인.　 반투과성 멤브레인은 사용 수성 환경의 코어로의 물의 유입을 제어하여 전달 포트(들)를 통한 압출에 의한 약물 방출을 유발한다.

활성 성분(들) 이외에, 삼투압 장치의 코어는 임의로 삼투성 제제를 포함하며, 이는 사용 환경으로부터 장치의 코어로 물을 운반하기 위한 원동력을 생성한다. 삼투성 제제의 한 부류는 "삼투중합체" 및 "하이드로겔"로서 지칭되기도 하는 수 팽윤 가능한 친수성 중합체이다. 삼투성 제제로서 적합한 수 팽윤 가능한 친수성 중합체는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예를 들어, 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 PVA/PVP 공중합체, 대형 PEO 블록, 나트륨 크로스카멜로스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카르복시에틸을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 셀룰로스(CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카보필, 젤라틴, 크산탄검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

다른 부류의 삼투성 제제는 물을 흡수하여 주변 코팅의 장벽을 가로지르는 삼투압 구배에 영향을 미칠 수 있는 오스모겐이다. 적합한 오스모겐은 무기 염, 예를 들어, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨; 당, 예를 들어, 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 자일리톨; 유기 산, 예를 들어, 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세박산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 석신산 및 타르타르산; 요소; 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용해 속도가 상이한 삼투성 제제를 사용하여 활성 성분(들)이 초기에 투여 형태로부터 얼마나 빨리 전달되는지에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 무정형 당, 예를 들어, MANNOGEM^TM EZ를 사용하여 목적하는 치료 효과를 신속하게 생성하기 위해 처음 몇 시간 동안 더 빠른 전달을 제공하고, 나머지 양을 점진적이고 지속적으로 방출하여 확장된 기간에 걸쳐 목적하는 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지할 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사되고 배설된 활성 성분의 양을 대체하기 위한 속도로 방출된다.

코어는 또한 투여 형태의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 처리를 촉진하기 위해 본원에 기재된 다양한 기타 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.

반투과성 멤브레인을 형성하는 데 유용한 물질은 생리적으로 관련된 pH에서 수투과성 및 수불용성이거나 가교결합과 같은 화학적 변경에 의해 수불용성으로 변하기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는 데 유용한 적절한 중합체의 예는 가소화, 비가소화 및 강화 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 하이드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴)산 및 에스테르와 이들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.

반투과성 멤브레인은 또한 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 기공이 실질적으로 가스로 충전되어 있고 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기 투과성인 소수성 미세 다공성 멤브레인일 수 있다.　 이러한 소수성이지만 수증기 투과성 멤브레인은 전형적으로 소수성 중합체, 예를 들어, 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다.

반투과성 멤브레인의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링으로 코팅 후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식 또는 코어의 홈 위로 멤브레인의 더 얇은 부분의 파열로 원위치에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 멤브레인 코팅의 경우와 같이 코팅 공정 동안에 형성될 수 있다.

방출되는 활성 성분(들)의 총량과 방출 속도는 반투과성 멤브레인의 두께와 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조절될 수 있다.

삼투압 제어 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 제형의 성능 또는 처리를 촉진하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 추가의 통상적인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

삼투압 제어 방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Dev . Ind . Pharm ., 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27)을 참조한다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭성 삼투막을 포함하는 AMT 제어 방출 투여 형태로 제형화된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918을 참조한다.　 AMT 제어 방출 투여 형태는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥 코팅 방법을 포함하여 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.　

특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분(들), 하이드 록시에틸 셀룰로스 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어 방출 투여 형태로 제형화된다.

3.　다중입자 제어 방출 장치

변형된 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 직경이 약 10㎛ 내지 약 3mm, 약 50㎛ 내지 약 2.5mm, 또는 약 100㎛ 내지 약 1㎜에 이르는 입자, 과립 또는 펠릿의 다중성을 포함하는 다중입자 제어 방출 장치로 제조될 수 있다. 이러한 다중입자는 습식- 및 건식-과립화, 압출/구형화, 롤러-압축, 용융-응고, 시드 코어의 스프레이-코팅을 포함하여 당업자에게 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65; CRC Press: 1994; and Pharmaceutical Palletization Technology; Ghebre-Sellassie Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37; CRC Press: 1989)을 참조한다.

본원에 기재된 다른 부형제 또는 담체는 다중입자의 처리 및 형성을 돕기 위해 약제학적 조성물과 블렌딩될 수 있다. 생성된 입자는 그 자체로 다중입자 장치를 구성하거나 장용성 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체와 같은 다양한 막 형성 물질에 의해 코팅될 수 있다. 다중입자는 캡슐 또는 정제로서 추가 처리될 수 있다.

4.　표적 전달

본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 리포좀-, 재밀봉된 적혈구 및 항체 기반 전달 시스템을 포함하여 치료될 대상체의 특정 조직, 수용체 또는 신체의 다른 부위를 표적으로 하도록 제형화될 수 있다. 예는 미국 특허 번호 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; 및 5,709,874에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

치료 방법

하나의 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 EGFR 돌연변이를 보유하는 폐암의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 구현예에서,

(c) 대상체의 샘플에서 EGFR 엑손 20 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및

(d) 샘플이 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 경우, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폐암의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공된다.

특정 구현예에서, 폐암은 국소화된다. 특정 구현예에서, 폐암은 지역적이다. 특정 구현예에서, 폐암은 멀리 떨어져 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 진행성이다. 특정 구현예에서, 폐암은 국소적으로 진행된다. 특정 구현예에서, 폐암은 절제 불가능하다. 특정 구현예에서, 폐암은 수술 불가능하다. 특정 구현예에서, 폐암은 치료 불가능하다. 특정 구현예에서, 폐암은 전이성이다. 특정 구현예에서, 폐암은 재발성이다. 특정 구현예에서, 폐암은 재발된다. 특정 구현예에서, 폐암은 불응성(refractory)이다. 특정 구현예에서, 폐암은 표준 요법에 불응성이다. 특정 구현예에서, 폐암은 표준 요법에 대해 내성이 없다. 특정 구현예에서, 폐암은 약물 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 화학 요법에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 표적 약물 요법에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 티로신 키나제 억제제(TKI)에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 1세대 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 2세대 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 3세대 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, 폐암은 아파티닙, 브리가티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙 또는 오시머티닙에 대한 내성이 있다.

특정 구현예에서, 폐암은 단계 I이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 IA1, IA2, IA3 또는 IB이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 II이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 IIA 또는 IIB이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 III이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 IIIA, IIB 또는 IIIC이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 IV이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 IVA 또는 IVB이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 II, III 또는 IV이다. 특정 구현예에서, 폐암은 단계 III 또는 IV이다.

특정 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암(small cell lung cancer)이다. 특정 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)이다. 특정 구현예에서, 폐암은 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma) 또는 대세포 암종(large cell carcinoma)이다.

특정 구현예에서, NSCLC는 국소화된다. 특정 구현예에서, NSCLC는 지역적이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 멀리 떨어져 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 진행성이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 국소적으로 진행된다. 특정 구현예에서, NSCLC는 절제 불가능하다. 특정 구현예에서, NSCLC는 수술 불가능하다. 특정 구현예에서, NSCLC는 치료 불가능하다. 특정 구현예에서, NSCLC는 전이성이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 재발성이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 재발된다. 특정 구현예에서, NSCLC는 불응성이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 표준 요법에 불응성이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 표준 요법에 내성이 없다. 특정 구현예에서, NSCLC는 약물 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 화학 요법에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 표적 약물 요법에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 TKI에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 1세대 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 2세대 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 3세대 EGFR 억제제에 내성이 있다. 특정 구현예에서, NSCLC는 아파티닙, 브리가티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙 또는 오시머티닙에 내성이 있다.

특정 구현예에서, NSCLC는 단계 I이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 IA1, IA2, IA3 또는 IB이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 II이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 IIA 또는 IIB이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 III이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 IIIA, IIB 또는 IIIC이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 IV이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 IVA 또는 IVB이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 II, III 또는 IV이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 단계 III 또는 IV이다.

특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 18에 EGFR 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 18에 EGFR 점 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 18에 G719X를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 G719S를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 18 결실을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 18 삽입을 보유한다.　　

특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 19에 EGFR 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 19에 EGFR 점 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 19 결실을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 19 삽입을 보유한다.　　

특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 20에 EGFR 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 20에 EGFR 점 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 S768I를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 T790M을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 S768I, V769L, H773Y, V774M, R776H, 또는 R776C를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 20 결실을 보유한다.　　

특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 1개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 2개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 3개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 4개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 5개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 6개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D761과 C775 사이에 7개 아미노산의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다.

특정 구현예에서, NSCLC는 D761_E762insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 A763_Y764insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 Y764_V765insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 V765_M766insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 A767_S768insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 S768_V769insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 V769_D770insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D770_N771insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 N771_P772insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 P772_H773insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 H773_V774insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다. 특정 구현예에서, NSCLC는 V774_C775insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하며, 여기서 X는 각각 20개의 천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 삽입이다.　

특정 구현예에서, NSCLC는 A763_Y764insFQEA, A763_Y764insLQEA, A767_S768insASV, A767_S768insTLA, S768_D770dup, V769_D770insGE, V769_D770insASV, V769_D770insGSV, V769_D770insGVV, V769_D770insMASVD, D770_N771insG, D770_N771insY, D770_N771insGV, D770_N771insGT, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, D770_N771delinsGY, N771dup, N771_P772insH, N771_P772insN, N771_P772insHH, N771_P772insSVDNR, N771delinsFH, N771delinsGY, N771_H773dup, P772_H773insNP, P772_H773insDNP, P772_H773insNPH, H773_V774insAH, H773_V774insH, H773_V774insY, H773_V774insAH, H773_V774insPH, H773_V774insNPH, 또는 V774_C775insHV의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유한다.　 특정 구현예에서, NSCLC는 A763_Y764insFQEA, A767_S768insASV, S768_D770dup, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, D770_N771delinsGY, D770_N771delinsFH, N771_P772delinsFH, N771_H773dup 또는 H773_V774insNPH를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 A763_Y764insFQEA, V769_D770insGE, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, 또는 H773_V774insNPH를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 A763_Y764insFQEA를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 V769_D770insGE를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 V769_D770insASV를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D770_N771insNPG를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 D770_N771insSVD를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 H773_V774insNPH를 보유한다.

본원에서 사용된 바와 같이, EGFR 돌연변이는 문헌(Dunnen and Antonarakis, Hum. Mutat . 2000, 15, 7-12)에 따라 명명되었으며, 이의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, S768_D770dup는 잔기 S768에서 D770으로 아미노산 서열의 복제를 나타내고; D770_N771delinsGY는 잔기 D770과 N771의 결실 및 동일한 위치에 GY의 삽입을 나타내며; A763_Y764insFQEA는 잔기 A763과 Y764 사이에 FQEA의 삽입을 나타낸다.

특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 21에 EGFR 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 21에 EGFR 점 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 21에 L858R을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 21에 L861Q를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 21 결실을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 21 삽입을 보유한다.

특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 22에 EGFR 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 엑손 22에 EGFR 점 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 22 결실을 보유한다. 특정 구현예에서, NSCLC는 EGFR 엑손 22 삽입을 보유한다.

특정 구현예에서, 샘플은 체액이다. 특정 구현예에서, 샘플은 조직이다. 특정 구현예에서, 샘플은 폐암 시험편이다. 특정 구현예에서, 샘플은 생검이다. 특정 구현예에서, 샘플은 폐암 생검이다.　

특정 구현예에서, EGFR 돌연변이는 핵산 서열분석에 의해 결정된다. 특정 구현예에서, EGFR 돌연변이는 단편 분석을 사용하여 결정된다. 특정 구현예에서, EGFR 돌연변이는 생어 서열분석(Sanger sequencing)에 의해 결정된다. 특정 구현예에서, EGFR 돌연변이는 문헌(Naidoo et al., Cancer 2015, 121, 3212-20)에 기재된 방법을 사용하여 검출되며, 이의 개시내용은 본원에 전체가 참조로 포함된다.

특정 구현예에서, 대상체는 치료되지 않는다, 즉 폐암에 대한 요법을 받지 않는다. 특정 구현예에서, 대상체는 폐암에 대해 치료된다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전 요법에 실패하였다. 특정 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 이전 요법에 실패하였다.

특정 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체는 성인 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체는 소아 인간이다.　　

본원에 제공된 방법은, 일부 질환이 특정 연령 그룹에서 더 흔하지만, 환자의 연령에 관계없이 대상체를 치료하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 1일당 약 0.2 내지 약 50mg/kg, 1일당 약 0.5 내지 약 20mg/kg 또는 1일당 약 1 내지 약 10mg/kg의 범위이다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 0.1 내지 약 100mg/kg 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 0.2 내지 약 50mg/kg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 0.5 내지 약 20mg/kg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 1 내지 약 10mg/kg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10mg/kg이다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 10 내지 약 1,000mg, 1일당 약 20 내지 약 500mg, 또는 1일당 약 50 내지 약 200mg의 범위이다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 10 내지 약 1,000mg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 20 내지 약 500mg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 50 내지 약 200mg의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 치료적 유효량은 1일당 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500mg이다.

본원에 기재된 화합물의 투여된 용량은 또한 격일로 mg/kg 이외의 단위로 표현될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 비경구 투여 용량은 1일당 mg/m²로 표현될 수 있다. 당업자는 대상체의 신장 또는 체중 또는 둘 다를 감안하여 용량을 1일당 mg/kg에서 1일당 mg/m²로 변환하는 방법을 쉽게 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 65kg 인간에 대해 1일당 1mg/m²의 용량은 대략 1일당 58mg/kg과 같다.

치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 기재된 화합물은 경구, 비경구(예: 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예: 경피 또는 국소) 투여 경로로 투여될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 비경구적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 정맥내로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 근육내로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 피하로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 국소적으로 투여된다.

본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 단일 용량, 예를 들어, 단일 볼러스 주사 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나; 또는 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼러스 용량과 같은 시간 경과에 따라 전달될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은, 필요한 경우, 예를 들어, 대상체가 안정한 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 대상체가 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정한 질환 또는 이의 결여는 대상체 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 암의 시각화 및 기타 일반적으로 허용된 평가 방식과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.　

본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 1일 1회(QD) 투여되거나, 1일 2회(BID) 및 1일 3회(TID)와 같이 복수의 1일 용량으로 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속적, 즉 매일 또는 간헐적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙한 간격으로 중지 및 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 간헐적 투여는 주당 1일 내지 6일 동안 투여, 주기로의 투여(예: 2주 내지 8주 연속 매일 투여한 후 최대 1주 동안 투여 없는 휴식 기간), 또는 격일로의 투여이다.

그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 예를 들어, 화합물 A13의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 요법을 받고 있는 숙주를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 치료될 대상체에게 주기적으로 투여된다. 순환 요법은 일정 기간 동안 화합물의 투여 후, 일정 기간 동안 휴식이 이어지고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성의 발생을 감소시키고, 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료 효능을 향상시킬 수 있다.

결과적으로, 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주 또는 약 10주의 주기 동안 투여되고, 약 1일 내지 약 4주의 휴식 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 1, 3, 5, 7, 9, 12 또는 14일의 휴식 기간과 함께 3주, 4주, 5주 또는 6주의 주기 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 휴식 기간은 7일이다. 특정 구현예에서, 휴식 기간은 14일이다. 특정 구현예에서, 휴식 기간은 골수 회복에 충분한 기간이다. 투여 주기의 빈도, 횟수 및 길이는 증가 또는 감소될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 7일 휴식 기간을 갖는 28일 주기로 3주 동안 투여된다. 하나의 구현예에서, 7일 휴식 기간을 갖는 28일 주기로 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13은 1주일 중 매일 투여된다.　

특정 구현예에서, 대상체는 약 1 내지 약 50, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 또는 약 4 내지 약 8 주기로 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13으로 치료된다. 특정 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13으로 약 1 내지 약 50 주기로 치료된다. 특정 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13으로 약 2 내지 약 20 주기로 치료된다. 특정 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13으로 약 2 내지 10 주기로 치료된다. 특정 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 A13으로 약 4 내지 약 8 주기로 치료된다.　

하나의 구현예에서, 세포를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 폐암 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.

본 개시내용은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.

실시예

본원에서 사용된 바와 같이, 특정 약어가 구체적으로 정의되는지 여부에 관계없이, 이러한 공정, 계획 및 실시예에 사용된 기호 및 규칙은 현대 과학 문헌, 예를 들어, the Journal of the American Chemical Society, the Journal of Medicinal Chemistry, 또는 the Journal of Biological Chemistry에서 사용된 것들과 일치한다. 구체적으로, 제한 없이, 하기 약어들이 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); h(시간 또는 시간); 및 분(분).　

실시예 1

EGFR 돌연변이체에 대한 화합물 A13의 억제 활성

화합물 A13은 EGFR 돌연변이체: (i) 3개의 엑손 20 삽입: V769_D770insGE, D770_N771insNPG 및 A763_Y764insFQEA; 및 (ii) 하나의 점 돌연변이: L861Q에 대해 제조업체의 프로토콜에 따라 HTFR KINEASE-TK 키트(Cisbio)를 사용하여 시험하였다. 결정된 IC₅₀ 값은 표 1에 요약되어 있다.

[표 1]

실시예 2

Ba/F3 세포에서 EGFR 돌연변이체에 대한 화합물 A13의 억제 활성

화합물 A13 및 오시머티닙은 제조사의 프로토콜에 따라 CELLTITER-GLO 발광 세포 생존 검정(Promega)을 사용하여 Ba/F3 세포주에서 EGFR 돌연변이체: (i) 2-점 돌연변이: G719S 및 L861Q; 및 (ii) 4개의 엑손 20 삽입: A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insSVD 및 H773_V774insNPH에 대해 시험하였다. 결정된 IC₅₀ 값은 표 2에 요약되어 있다.

실시예 3

폐암 이종이식 마우스 모델에서 화합물 A13의 항종양 활성

단일 제제로서 화합물 A13은 암컷 Balb/c 누드 마우스를 사용한 피하 LU0387 폐암 PDX 모델에서 폐암 치료에 대해 평가하였다. 마우스에 접종하기 위해 스톡 마우스로부터 종양 단편을 채취하였다. 종양 발생을 위해 각 마우스의 오른쪽 뒤쪽 옆구리에 PDX 모델 LU0387 종양 단편(직경 2-3mm)을 피하 접종했다.

[표 2]

무작위화는 평균 종양 크기가 약 517.37mm³에 도달했을 때 시작하였다.　 24마리의 마우스를 8개의 연구 그룹에 그룹당 3마리로 무작위로 배정하였다. 무작위화 날짜는 0일째로 지정되었다.

종양 접종 후, 마우스는 이환율과 사망률에 대해 매일 확인했다. 마우스는 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소, 눈/털 매트 및 임의의 이상 징후와 같은 행동에 미치는 종양 성장과 치료의 임의의 영향에 대해 확인했다. 사망률과 관찰된 임상 징후가 각 개별 마우스에 대해 상세히 기록되었다.

종양 용적(TV)은 무작위화 후 일주일에 두 번씩 캘리퍼를 사용하여 측정하였고, 용적은 다음 식을 사용하여 계산했다: V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 용적이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이며, W는 종양 너비(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다.

화합물 A13은 pH 4.0의 시트레이트/인산염 완충액에서 벤조에이트 염으로서 21일 동안 매일 1회 20, 40 및 80mg/kg으로 경구 투여했다. 결과는 표 3에 요약되어 있으며, 여기서 RTV는 상대적 종양 용적을 나타낸다.

비히클 대조군과 비교하여, 40 및 80mg/kg의 화합물 A13은 각각 61%(P = 0.016 대 비히클 대조군) 및 107%(P <0.001 대 비히클 대조군)의 TGI(종양 성장 억제) 값으로 유의한 항종양 활성을 입증했다. 80mg/kg에서 화합물 A13으로 치료된 마우스의 종양 용적은 21일째에 36mm³이었고, 이는 0일째의 86mm³보다 작았다. 화합물 A13은 내약성도 우수했다.

[표 3]

동일한 이종 이식 마우스 모델을 사용하여, 화합물 A13의 약동학(PK) 파라미터를 단일 경구 용량으로 80mg/kg에서 결정했다. 각 마우스에 대해, 투여 후 0, 1, 2, 4, 8, 16 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 결정된 PK 파라미터는 표 4에 요약되어 있다.

[표 4]

실시예 4

단계 I: 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 대상체에서 화합물 A13의 안전성, 내약성, 약동학, 및 효능의 평가

이는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 인간 대상체에서 벤조에이트 염으로서 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13의 안전성, 내약성, 및 약동학(PK) 뿐만 아니라 효능을 평가하는 개방 표지, 단일 암, 미무작위화 용량 증량/확장 연구이다. 연구는 두 단계:　단계 Ia 및 Ib 단계로 수행된다.

단계 Ia는 용량 증량 단계로서, EGFR T790M으로 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 대상체에서 경구 투여된 화합물 A13의 안전성 및 내약성을 평가하고 용량 제한 독성(DLT)과 최대 허용 용량(MTD)을 결정한다. 용량 증량은 3+3 설계에 따라 진행한다. 15 내지 30명의 대상체가 단계 Ia에 등록되어 있다. 각 치료 주기는 28일(4주)이다.

단계 Ia에서, 각 대상체는 1일당 50mg으로 시작하여 1일당 100, 150, 200, 250mg으로 점진적으로 증량한다. 대상체가 50mg/일의 시작 용량 복용 7일 후 DLT를 경험하지 않음을 확인한 후, 대상체는 후속 용량을 복용하여 28일 치료 주기를 완료한다. 동일한 용량 수준에서, 마지막 대상체가 동일한 용량 수준으로 두 번째 용량을 복용할 때까지 다음 대상체는 화합물 A13의 복용을 시작할 수 없다. 다음 용량 수준으로 증량하기 전에, 적어도 3명의 대상체가 현재 용량 수준을 적어도 한 번 복용하고 안전성 평가를 받았다. 3명의 대상체 중 한 명이 용량 수준에서 DLT를 경험하면, 추가로 3명의 대상체를 용량 수준에 추가되고, 따라서 용량 수준에 대해 총 6명의 대상체가 추가된다. 3명의 추가 대상체가 DLT를 경험하지 않으면, 용량 증량이 계속된다. 3명의 추가 대상체 중 한 명 이상이 DLT를 경험하면, 용량 증량이 중단된다. 세 명의 대상체 중 두 명이 용량 수준에서 DLT를 경험하면, 용량 증량이 중단된다.

단계 Ib는 용량 확장 단계로서, EGFR T790M, ex20ins 또는 흔하지 않은 돌연변이(G719X, S768I 또는 L861Q)를 갖는 국소 진행성 또는 전이성 NSLC 대상체에서 화합물 A13의 효능을 평가한다. 단계 Ib의 용량 수준은 표 5에 요약되어 있다. 76 내지 111명의 대상체가 등록되어 있다. 각 치료 주기는 28일(4주)이다. 각 대상체는 식사 전에 1일당 용량을 복용한다.

연구 적격 대상체는 수술 또는 방사선 요법에 부적격한 국소 진행성 NSCLC 또는 전이성 NSCLC를 갖는 18세 이상이다. 용량 증량 단계의 경우, 적격 대상체는 18 내지 65세이며, ECOG가 0 내지 1이며, 1세대 또는 2세대 EGFR-TKI(예: 에를로티닙 또는 게피티닙)로 치료된 후 EGFR T790M을 보유한다. 용량 확대 단계의 경우, 적격 대상체는 18 내지 75세이고, ECOG가 0 내지 2이고, 1세대 또는 2세대 EGFR-TKI(예: 에를로티닙 또는 게피티닙), EGFR ex20ins(치료됨 또는 미치료됨) 또는 흔하지 않은 EGFR 돌연변이(G719X, S768I 또는 L861Q)(치료됨 또는 미치료됨)로 치료된 후 EGFR T790M을 보유한다.

적격 대상체의 추가 포함 기준은 (i) 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500세포/μL; (ii) 혈소판 수 ≥ 90,000/μL; (iii) 헤모글로빈(HGB) ≥ 90g/L; (iv) 국제 정규화 비율(INR) ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN); (v) 혈청 AST 및 혈청 ALT ≤ 2.5 x ULN) ≤ 2.5 x ULN, 및 TBIL ≤ 1.5 x ULN; (vi) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 클리어런스 ≥ 50mL/분(Cockcroft 및 Gault에 따라); 및 LVEF ≤ 50%를 포함한다.

[표 5]

화합물 A13의 안전성은 (i) DLT; (ii) 치료 관련 부작용(TEAE); (iii) 임상 실험실 검사(일상적인 혈액 검사, 혈액 생화학, 일상적인 소변 검사, 및 혈액 응고); (iv) 신체 검사; (v) 활력 징후(혈압, 맥박, 호흡수, 체온 및 체중); (vi) 심전도 검사로 평가된다.

화합물 A13의 예비 효능은 (i) 객관적 반응률(ORR; 완전 관해(CR) + 부분 관해(PR)); (ii) 질환 제어율(DCR; CR + PR + 안정한 질환); (iii) 반응 지속 기간(DOR); (iv) 무진행 생존(PFS); 및 (vi) 전체 생존(OS)으로 평가된다.

C_max, T_max, AUC, 및 t_1/2를 포함하여 화합물 A13의 PK 파라미터가 결정된다.

* * * * *

상기 제시된 실시예는 당업자에게 청구된 구현예를 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제공된 것이며, 본원에 개시된 것의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 당업자에게 명백한 변형은 다음 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 이러한 공보, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims

대상체(subject)에서 EGFR 돌연변이를 보유하는 폐암(lung cancer)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체(tautomer), 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체(isotopic variant); 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭(prodrug)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_3-10 사이클로알킬이고;
R²는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
R³은 각각 독립적으로 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C_1-6 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R⁴는 C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고;
R⁵는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
여기서, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되며, 여기서 각 Q는 독립적으로 (a) 중수소, 시아노, 할로, 이미노, 니트로, 및 옥소; (b) 각각이 추가로 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(O)SR^a, -C(NR^a)NR^bR^c, -C(S)R^a, -C(S)OR^a, -C(S)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(O)SR^a, -OC(NR^a)NR^bR^c, -OC(S)R^a, -OC(S)OR^a, -OC(S)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(O)SR^d, -NR^aC(NR^d)NR^bR^c, -NR^aC(S)R^d, -NR^aC(S)OR^d, -NR^aC(S)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서, 각 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소; (ii) 각각이 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q^a로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 R^b 및 R^c이고;
여기서, 각 Q^a는 (a) 중수소, 시아노, 할로, 니트로, 이미노, 및 옥소; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(O)SR^e, -C(NR^e)NR^fR^g, -C(S)R^e, -C(S)OR^e, -C(S)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(O)SR^e, -OC(NR^e)NR^fR^g, -OC(S)R^e, -OC(S)OR^e, -OC(S)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(O)SR^f, -NR^eC(NR^h)NR^fR^g, -NR^eC(S)R^h, -NR^eC(S)OR^f, -NR^eC(S)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소 또는 중수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 R^f 및 R^g이다.
제1항에 있어서, R⁵가 각각 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환되는 5,6- 또는 6,6-융합 헤테로아릴인, 방법.
제1항에 있어서, R⁵가 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법:
화학식 II
.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법:
화학식 III
.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법:
화학식 IV
.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법:
화학식 V
.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법:
화학식 VI
.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 부분입체이성체, 두 개 이상의 부분입체이성체의 혼합물, 호변이성체, 두 개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법:
화학식 VII
.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_3-10 사이클로알킬인, 방법.
제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 사이클로프로필인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬인, 방법.
제1항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 메틸인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노 또는 헤테로사이클릴로 치환된 C_1-6 알킬이고; 여기서 각 알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환되는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 2-디메틸아미노에틸 또는 2-모르폴린-4-일에틸인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 아미노, C_1-6 알킬아미노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서 각 알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환되는, 방법.
제1항 내지 제16항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 3-디메틸아미노아제티딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일 또는 1-메틸피페리딘-3-일인, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_2-6 알케닐인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 에테닐 또는 (3-디메틸아미노)프로펜-1-일인, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_2-6 알키닐인, 방법.
제1항 내지 제20항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 에티닐, 프로핀-1-일 또는 (3-디메틸아미노)프로핀-1-일인, 방법.
제4항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소 또는 할로인, 방법.
제4항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소 또는 클로로인, 방법.
제4항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알킬인, 방법.　　
제4항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 메틸인, 방법.　　
제4항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C_1-6 알콕시인, 방법.　　
제4항 내지 제24항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 메톡시인, 방법.　　
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A1;
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A2;
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A3;
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A4;
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A5;
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A6;
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A7;
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A8;
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(5-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A9;
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(5-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A10;
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(5-메틸-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A11;
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(5-메틸이미다조[1,5-a]-피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A12;
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13;
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A14;
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A15;
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A16;
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A17;
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A18;
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A19;
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(7-메틸피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A20;
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸피롤로[1,2-a]-피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A21;
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸피롤로[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드 A22;
4-(디메틸아미노)-N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-피롤로[1,2-a]피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A23;
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸피롤로[1,2-a]-피라진-6-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)부트-2-인아미드 A24;
N-(5-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-모폴리노에틸)아미노)페닐)아크릴아미드 A25;
N-(4-메톡시-2-(메틸(1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A26;
N-(5-((4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)-에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 A27;
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메톡시이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A28; 또는
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A29;
또는 이들의 호변이성체, 2개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13; 또는 이의 호변이성체, 둘 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭인, 방법.
제32항에 있어서, 상기 화합물이 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13; 또는 이의 호변이성체, 2개 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물인, 방법.
제33항에 있어서, 상기 화합물이 결정성인, 방법.
제32항에 있어서, 상기 화합물이 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)-(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 A13, 또는 이의 호변이성체, 둘 이상의 호변이성체의 혼합물, 또는 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 이들의 용매화물 또는 수화물인, 방법.
제33항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 결정성인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 비소세포 폐암(non-small lung cancer)인, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 국소 진행성 비소세포 폐암(locally advanced non-small lung cancer)인, 방법.　　
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 전이성 비소세포 폐암(metastatic non-small lung cancer)인, 방법.　　
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 단계 II, III 또는 IV인, 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 절제 불가능한, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 불응성(refractory)인, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 재발되는, 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 약물 내성인, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 EGFR 억제제에 내성인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 엑손(exon) 20에 EGFR 돌연변이를 보유하는, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 폐암이 A763_Y764insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하고, X가 각각 독립적으로 20개의 천연 아미노산으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 아미노산의 삽입인, 방법.
제48항에 있어서, 상기 폐암이 A763_Y764insFQEA의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 폐암이 V769_D770insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하고, X가 각각 독립적으로 20개의 천연 아미노산으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 아미노산의 삽입인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 폐암이 V769_D770insGE 또는 V769_D770insASV의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 폐암이 D770_N771insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하고, X가 각각 독립적으로 20개의 천연 아미노산으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 아미노산의 삽입인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 폐암이 D770_N771insNPG 또는 D770_N771insSVD의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 폐암이 H773_V774insX의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하고, X가 각각 독립적으로 20개의 천연 아미노산으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 아미노산의 삽입인, 방법.
제54항에 있어서, 상기 폐암이 H773_V774insNPH의 EGFR 엑손 20 삽입을 보유하는, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료되지 않은, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 치료된, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전 요법에 실패한, 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여되는, 방법.
제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 방법.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일당 약 0.1 내지 약 100mg/kg 범위인, 방법.
제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1일당 약 10 내지 약 1,000mg 범위인, 방법.
제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 주기로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 한 주기가 28일인, 방법.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 28일 주기로 3주 동안 매일 투여되고, 1주 휴식이 이어지는, 방법.