KR20200028966A - Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제 - Google Patents

Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제 Download PDF

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씨에스 파마테크 리미티드
윤타오 송
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 아속 구조 또는 이의 종, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 비정상 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 개선하기 위한 방법 및 조성물을 제공하되, 상기 A, R2, R3, R10, E1, E2, E3, Y, 및 Z는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

EFGR 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
관련 출원들에 대한 상호 참조
본원은 하기의 이점을 주장한다: U.S. 특허 가출원 번호 62/528,697(2017년 7월 5일 출원, 그것의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 편입되어 있음).
기술분야
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 아속 구조 또는 종 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 염은, EGFR 억제성 요법에 의한 치료에 저항성으로 진행되는데 있어 중요한, 키나제, 특히 표피 성장 인자 수용체 EGFR, 및 이의 특정 돌연변이체를 억제하며, 그리고 비정상 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 완화하는데 유용하다.
본 발명은, 단백질 키나제, PK의 아-부류 중 하나인, 특정 단백질 티로신 키나제, PTK의 고도로 선택적인 억제제로서 유용한 바이아릴아미노 화합물에 관한 것이다. PK는 세포내 소통에서 매우 중요한 신호전달 독립체이고, 이들은 인 공여자로서 작용하는 ATP로부터의 포스페이트 기를 단백질의 티로신 측쇄 상의 페놀 하이드록실로 전달하는 것을 촉매함에 의해 많은 단백질을 변형시킨다. 빈번하게, 티로신 키나제는 세포외 도메인에서 동족 리간드 결합 도메인을 갖는, 매우 큰 막관통 단백질의 세포내 도메인으로 편입됨으로써 리간드 결합은 세포내에서 티로신 키나제를 활성화시킨다. 상기 분자는 수용체 티로신 키나제 (RTK)이다.
구조적으로, 상기 키나제는 매우 잘 이해되고 있다. 전체 단백질일 수 있는 키나제 도메인 또는 보다 큰 모듈러 단백질의 단지 하나의 도메인이 있고, 상기 도메인은 2개의 엽으로 이루어진, 약 35kD의 기본 보존된 구조를 갖고, N-말단 하나는 주로 β-시트로 이루어져 있고, 보다 큰 C-말단 도메인은 주로 α-나선으로 이루어진다. 2개의 엽 사이에 ATP와 기질 둘 모두에 결합하는 깊은 틈이 있다. 기질 결합 도메인은 매우 크고 차라리 가변적이며 상이한 단백질 기질 간을 구분하기 위해 사용되며 인산화의 특이성을 유지한다. 상기 특이성은 매우 가변적일 수 있고, MEK와 같은 일부 효소는 단지 하나의 공지된 기질을 갖고 다른 것은 단백질내 수백개의 별개의 하이드록실을 인산화시킬 수 있다.
인산화는 흔히 변형된 단백질의 형태를 변화시키고 흔히 효소를 불활성 형태로부터 활성 형태로 전환시키거나 그 반대로 전환시키거나, 단백질이 특이적 결합 파트너와 밀접하게 연합되도록 하거나 아마도 이들로부터 해리시켜 기능성 다중-단백질 복합체의 세포 국재화, 또는 어셈블리 또는 디스어셈블리에서의 변화를 유도한다. 세포 및 세포 표면으로부터 핵으로의 많은 신호 변환기는 PK이거나, PK, 특히 RTK에 의해 조절된다. 이로 인해, PK의 키나제 활성의 억제제는 세포 신호전달에 대해 매우 과감한 영향을 미칠 수 있으며, 외부 신호에 대한 정상적인 반응 및 일반적으로 신호전달 분자 자체 중 하나 이상에서 돌연변이에 의하거나 또는 비정상적인 발현 수준에 의해 야기된 부적절한 과잉 반응 둘 모두를 감소시킬 수 있다. 이러한 경로가 신체에 매우 널리 퍼져 있고 대부분의 신체의 기능과 그것의 기능이상으로부터 발생할 수있는 질환에 하나의 방식 또는 또 다른 방식으로 관련되어 있지만, PK의 억제제는, PK, 특히 RTK의 과-활성이 널리 문서로 기록되어 있으며, 종종 질환 과정 자체를 주도하는 데 중요한 역할을 하는 양 질환 부류인, 암과 면역학적 장애를 치료하는 데 특히 유용하다.
키나제는 특히 암에서 많은 질환 과정의 매우 중요한 효과기인 것으로 나타났다. 세포 증식은 키나제에 의해 많은 상이한 수준에서 조절되고, 세포가 증식하는 정상 환경하에서, 신호는 세포 외부로부터 보내져야 하고, 상기 식 중, 이들은 수용체에 결합하고 상기 수용체를 활성화시킨다. 세포 신호전달에서 많은 중요한 수용체는 키나제, 특히 RTK이거나, 또는 이들 자체가 활성화된 수용체에 의해 활성화되는 키나제에 직접 커플링된다. 일단 이들 키나제가 활성화되면, 이들은 이후 신호전달 캐스케이드를 활성화시키고 이는 일반적으로 인산화의 증폭 파동에 여러 추가의 키나제를 관여시키고, 이것은 궁극적으로 핵으로의 전좌 및 핵 내 전사 인자들의 활성화를 유도한다. 전사 인자의 활성화는 세포를 증식 주기로 개시하는 것들을 포함하는, 세포내 다양한 프로그램을 수행하는 단백질이 생성되게 한다. 일반적으로, 일단 상기 과정이 수시간 동안 진행된다면, 새롭게 합성된 단백질은 상기 과정을 계속할 것이고 추가의 세포외 투입을 필요로 하지 않는다. 증식 세포 주기가 개시되는 경우, 합성된 제1 세트의 단백질은 세포 주기의 후기 단계를 구동시키기 위해 추가의 전사 인자 및 이들의 활성화 인자 둘 모두, 및 세포를 복제하고 분열시키는 효과기를 포함한다. 키나제는 상기 과정 내 모든 단계의 주요 조절인자이다. 상기 과정이 적당히 조절되지 않고 세포가 적당한 외부 조절 없이 세포 주기를 수행할 수 있는 경우, 이들은 형질전환되어 면역계가 이들을 박멸하는데 실패하는 경우 종양을 형성할 수 있다.
형질전환된 세포가 조사되는 경우, 이들의 불변 특성 중 하나는 과인산화이고 이는 이들 세포가 특히 임의의 성장 인자 부재하에서 전체 과다의 키나제 활성을 가짐을 보여준다. 과인산화는 세포내 매우 광범위한 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 수용체-연결된 키나제의 하나에 대한 이 자신의 리간드를 부적당하게 생성하는 세포에 의해 유발될 수 있다. 또는 이들 키나제 중 하나는 이의 발현을 적당히 조절하는데 실패하거나 다중 과다의 카피의 유전자가 세포에 존재함으로 인해 매우 과발현될 수 있다. 또 다른 매우 공통된 유전학적 결함은 키나제의 암호화 영역에서의 돌연변이고 이는 항상성으로 활성이고 이를 활성화시키기 위해 적당한 신호를 필요로 하지 않은 키나제를 유도한다. 때때로, 키나제는 부적당하게 활성이 아닐 수 있지만 표적 분자로부터 포스페이트를 제거함에 의해 이의 신호전달을 조절하는 것으로 제안된 포스파타제는 돌연변이 또는 결실에 의해 불활성화된다. 세포 배양 종양, 및 임상 종양으로부터의 분리물 둘 모두의 조사는 거의 항상 종양 세포의 인산화 시스템에서 상기 종류의 결함을 밝힌다.
1980년대 후기에, 여러 작은 분자의 키나제 억제제가 발견되었다. 이들 분자는 키나제의 촉매 틈에 거의 영구적으로 결합하고 이의 결합 부위에 대해 ATP와 경쟁한다. 따라서 이들은 ATP-경쟁성이고 이후 발견된 대부분의 억제제들은 상기 부류에 속한다. 그러나, 키나제 억제제는 때로는 단백질 기질과 경쟁하여 기질 경쟁성이거나 보다 통상적으로 ATP와 기질 둘 모두와 경쟁하여 이원 억제제이거나 수용체 또는 기질과 경쟁하지 않는 비-경쟁성 억제제이다. 세포 침투에서의 차이를 고려한 후, 단리된 키나제 효소 억제 검정에서 이들 화합물의 효능과 세포에서 키나제의 억제 간에 매우 양호한 상관관계가 있음을 발견하였다. 많은 키나제에 대해, 또한 다운스트림 표적의 인산화의 상실과 세포 증식의 억제 간에 우수한 상관관계가 있다. 이러한 상관관계가 수십개의 상이한 키나제와 함께 수천회 나타났기 때문에 이것은 비정상 키나제 신호전달이 형질전환된 세포에서 조절되지 않는 증식을 유발할 수 있고 많은 경우에 과활성화된 키나제의 차단이 상기 증식을 중지시킬 수 있다는 명백한 증거이다. 많은 경우에, 단독의 키나제 억제제는 실제로 형질전환된 세포에서 아폽토시스를 유도하여 종양을 수축시킬 수 있다. 이것은 세포 내 다양한 유전학적 병변이 세포 교정 시스템에 의해 검출되었기 때문에 일어날 수 있고, 결과로서 여러 아폽토시스 촉진 기작이 일반적으로 이들 세포에서 활성화되지만 비정상 인산화는 계속되는 아폽토시스 과정을 억제하는데 또한 관여할 수 있다. 일부 키나제 억제제, 특히 세포 주기 후반에 관여하는 키나제를 표적화하는 억제제는 세포가 유사분열 동안에 매우 용이하게 아폽토시스되는 경향이 있음으로 고유하게 세포독성이다. 세포에서 이들 능력이 누드 마우스에서 이종이식체로서 성장한 종양을 예방할 수 있다는 양호한 증거가 초기에는 서서히 나타났지만 제제가 개선됨에 따라 키나제 억제제가 표적화된 키나제 발암유전자를 발현하는 종양의 성장을 서행시킬 수 있고, 보다 양호한 제제가 종양의 크기를 측정불가능할 정도로 퇴행시키고 드물게는 동물이 종양으로부터 치유될 수 있음을 입증하는 것은 통상적인 것이 되어버렸다. 게다가, 생체내 효능은 종양 노출과 상관된 후 세포 및 효소적 활성과 상관계가 있다.
임상적 증거는 아마도 부분적으로 임상적 종양이 흔히 주의깊게 조절된 조건하에서 성장한 종양 보다 더 복잡하고, 부분적으로 마우스는 인간 보다 훨씬 많이 생물학적으로 막강하고 상대적으로 보다 큰 용량의 약물에 저항성일 수 있고, 주로 일반적으로 선택적으로 무작위로 제공받은 인간 종양에서 어떠한 키나제를 억제하는 게 적당한지를 알기란 매우 어렵기 때문에 서서히 진행된다. 그러나, 실제로 이해되는 약동학적 성질을 갖는 융합 발암성 TK BCR-ABL의 합리적으로 강력한 억제제인 이마티닙은 2000년도에 만성 골수 백혈병(CML)에 대해 승인되었다. 상기 키나제 억제제는 이론에 대한 개념의 확신있는 임상적 증거를 제공하는데 그 이유는 CML 환자(정의에 의한 이의 종양은 거의 BCR-ABL의 2개의 형태 중 하나를 함유한다)는 치료에 대해 매우 잘 응답하고 일반적으로 백혈병 세포는 거의 완전히 순환계로부터 소실된다. 놀랍게도, 상기 차단 주변의 돌연변이는 매우 느린 것으로 나타나고 심지어 10년의 치료 후에도 약물은 환자의 80 %에서 여전히 효과적이다. 이것은 일반적인 사례인 것으로 입증되지 않았고, 이것은 아마도 부분적으로 대부분의 종양이 CML보다 생물학적 이력에서 훨씬 후기에 발견되고 유전학적으로 이종성이 되기에 훨씬 길기 때문이고 부분적으로 매우 소수의 종양이 CML과 같은 하나의 발암유전자로서 BCR-ABL에 의존하기 때문이다.
상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제
상피 성장 인자 RTK (EGFR, erbB-1)의 2개의 4-아닐리노퀴나졸린 억제제인 게피티닙 및 에를로티닙은 10년 전 즈음에 폐암에 대한 용도로서 승인되었다. EGFR는 고형 종양에서 보여진 가장 통상적으로 이상조절된 키나제 중 하나이고, 과발현 또는 돌연변이는 비-소세포 폐암 (NSCLC)를 포함하는 고형 유형의 50% 이상에서 종종 보인다. EGFR을 과발현하는 광범위한 이종이식체에 대한 이들 억제제의 우수한 활성에도 불구하고, 매우 제한된 활성이 NSCLC에 나타났고, 환자의 약 10 % 만이 약물에 응답하고 평균 반응은 단지 1년 정도 지속하지만 때로는 훨씬 더 지속적인 응답자가 발견된다. 놀랍게도, EGFR을 과발현하는 것으로 공지된 다른 종양 유형, 특히 결장직장 암(CRC)에서, 어떠한 유의적인 활성이 입증되지 않았지만 항-EGFR 모노클로날 항체 에르비툭스는 CRC에서 매우 양호한 임상적 활성을 나타냈고 이는 이의 사용을 위해 승인되었다.
NSCLC 응답자의 세밀한 조사가 수행된 경우, 대다수의 양호한 응답자가 EGFR에서 몇개의 단일 돌연변이 (sm-EGFR) 중 하나를 갖는 것으로 밝혀졌고, 야생형 수용체 (wt-EGFR)를 함유하는 것들은 발현 수준과 상관없이 인지할 정도로 응답하지 않았다. 상기 돌연변이는 CRC에서 매우 희귀하고 상기 CRC는 wt-EGFR을 과발현하는 경향이 있거나, 자가분비 리간드 발현을 과발현하였다. 이들 돌연변이체, 특히 EGFR L858R, 및 EGFR del746-750가 분석된 경우, 이들이 둘 모두 고유적으로 활성화되는 성질을 갖는 것으로 밝혀졌고 이는 이들이 외부 신호 없이 증식을 구동하고 또한 wt EGFR 보다 약하게 ATP와 결합하지만 (보다 높은 Km) 억제제에 대해 wt EGFR과 유사한 친화성을 갖는다. 이는 이들 억제제가 ATP-경쟁적이므로, wt에서보다 민감한 돌연변이체에서 효소 및 폐쇄 키나제 활성에서부터 ATP를 경쟁시키는 것이 더 쉬워서 돌연변이체에서의 억제제 효력에 대한 실질적인 증가를 제공한다는 것을 의미하였다. 동시에, 이들 종양은 대부분의 종양 보다 증식 및 생존을 위해 EGFR 신호전달에 보다 의존하게 되었고 이는 상기 신호가 본래의 돌연변이 사건 이후 신뢰할만하게 과활성이 되기 때문이다.
초기에 진술된 바와 같이, 고형 종양, 예를 들어, 폐암은 일반적으로 이들이 발견된 시점까지 매우 오래된 것이고 아마도 평균적으로 본래의 형질전환된 시초 세포의 발생 이후 6 내지 12년된 것이다. 형질전환된 세포의 성질 중 하나는 이들이 이들의 DNA 복제 품질의 조절 보다 조절을 상실한다는 것이고 따라서 이들의 자발적 돌연변이율은 비형질전환된 세포의 것보다 매우 높다. 돌연변이 대부분은 DNA 복제 동안에 용이하게 일어나고 이들 세포는 매우 신속하게 복제하기 때문에 이것은 돌연변이율에 추가로 첨가된다. 상기 결과는 종양이 노화됨에 따라 이것이 이제까지 증가한 수의 돌연변이를 픽업하고 확률적 방식으로 수행하여 종양의 서브 클론은 본래의 종양과 어느 정도 상이하고 서로 상이한 유전자와 함께 시간 경과에 따라 발생한다. 이들 서브-클론은 신체 자체와 생존 투쟁에 관여할 뿐만 아니라 서로 이들은 이들에게 가용한 제한된 자원에 대해 이들 자체가 서로 경쟁한다. 우성 종양 클론에 대한 환경이 변화하여 이것이 예를 들어, 여기에 효과적인 억제제를 첨가함에 의해 상대적으로 덜 이의 새로운 환경에 적응되는 경우, 이전에 훨씬 덜 성공적인 소수 클론은 이것이 상기 억제제에 의해 영향받지 않는 경우 비워진 틈을 장악할 수 있다. 대안적으로, 클론을 완전하게 사멸시키지 않거나 완전히 증식을 차단하지 않는 경우, 이것은 계속 돌연변이를 양산하고, 상기 서브클론은 현재 억제제 또는 억제된 모 클론으로부터 방해 없이 자유롭게 증식할 것이다. 따라서, 자연 선택은 단지 감염성 질환과 같이 암이 약물 저항성을 나타낼 수 있어야만 함을 예측하고, 상기 선택 과정은 대부분 단일 숙주 내에서 종양 서브-클론 간의 경쟁에 의해 구동됨으로써 전체 효과는 보다 공격적 서브-클론을 선호하는 것이고 종양은 일반적으로 이들이 진화함으로써 보다 치명적이게 된다.
게피티닙 및 에를로티닙에 대한 응답자를 따르게 되는 경우, 저항성의 개시가 여러 상이한 유전학적 변화와 상관관계가 있을 수 있는 것으로 밝혀졌다. 드문 경우에, 종양은 전체 상이한 신호전달 시스템을 픽업하여 종양을 구동하는 것으로 보이지만 일반적으로 상기 저항성은 본래의 시스템의 변경을 포함한다. EGFR은 erbB-2, erbB-3 및 erbB-4와 함께, RTK의 erbB (I형) 서브패밀리의 구성원이다. 이들 수용체는 이들의 이량체화를 유도하는 리간드에 의해 활성화되고 EGFR-EGFR 동종이량체는 신호전달에 매우 통상적으로 사용되지만, 상기 패밀리에서 보다 일반적인 과정은 리간드가 이종이량체화를 유도하여 신호전달 단위체가 예를 들어 EGFR:erbB-2 또는 erb-B2:erbB-3 및 적당한 리간드이도록 한다. 시스템을 재활성화시키는 가장 단순한 방법은 다른 erbB 중 하나의 발현을 증가시키는 것이고 이것은 흔히 심지어 치료 전에도 나타나고 많은 wt EGFR 발현 종양이 EGFR 억제에 응답하지 않는 이유에 대한 설명을 도와줄 수 있다. 어느 정도 관련된 기작은 RTK HGFR을 포함하고, 이는 erbB 패밀리 구성원이 erbB 패밀리 구성원, 특히 과발현되는 경우 erbB-3과 발암성 이종이량체를 형성하는 것으로 나타나지 않았지만, HGFR의 과발현은 EGFR 억제제에 대해 통상적인 저항성 기작이다. 적어도 연구 세팅에서, HGFR 억제제의 이들 세포로의 첨가는 EGFR 억제제에 대한 민감성을 복구시킨다. 세번째, 및 가장 통상적인 저항성 방식은 EGFR에서의 추가의 돌연변이이고 이는 이중 돌연변이체 수용체 (dm-EGFR)를 제공하여 이는 EGFR 억제제에 대한 이의 민감성을 감소시킨다. 이들 중 가장 통상적인 것은 소위 "게이트키퍼" 돌연변이 T790M이고, L858R/T790M와 같은 이중 돌연변이를 갖는 NSCLC는 통상적으로 EGFR 억제제에 대해 후속적으로 저항성을 나타낸 초기 응답자에게 나타난다. 이와 같은 하위-클론이 모두 단독으로 존재하는지, 또는 치료 후에만 발생하는지는 알려져 있지 않지만, 돌연변이가 이미 단기 반응군에 존재하고 늦게 저항을 전개하는 장기 반응군에서 드 노보 돌연변이로 발생할 수 있는 것 같다.
초기에 이들 돌연변이는 억제제가 입체적으로 돌연변이체 효소와 결합하는 것을 차단하여 이들의 친화성 및 효능을 감소시키는 것으로 사료되었다. 그러나, 보다 최근의 연구는 가장 통상적인 돌연변이가 억제제 친화성에 대해 매우 적은 효과를 갖지만 wt EGFR의 것과의 ATP-결합 친화성의 복구를 유도하거나, 능히 10배 초과까지 상기 결과는 억제제의 성취가능한 농도는 치료학적으로 유용한 정도로 신호전달을 차단시키기에 더 이상 충분히 높지 않다. 원칙적으로, 단순히 증가된 ATP 친화성을 극복하기에 충분한 억제제의 친화성을 개선시킬 필요가 있지만 실제로 이것은 수행하기가 매우 어려운데 그 이유는 게피티닙 및 에를로티닙이 이미 매우 강력하고, 서브나노몰의 EGFR 억제제는 양호한 PK 성질을 갖고 여전히 wt EGFR에 의해 구동된 종양에 대해 열악한 활성을 갖는다. 추가로, T790M 돌연변이체가 에를로티닙 및 게피티닙에 대한 EGFR의 친화성을 감소시키지 않지만, 이것은 이들 2개의 억제제의 아닐리노퀴나졸린 화학형에서 친화성을 증가시킬 수 있는 방식을 제한한다. 따라서, T790M-형 돌연변이체에 대해 보다 큰 친화성을 발견하기 위해, 새로운 화학적 주형이 연구되었고 일부, 특히 이후 논의되는 유형의 U자형 억제제는 상기 분야에서 상당한 전망을 갖는 것으로 나타난다.
EGFR 수용체는 신체 전반에 걸쳐, 특히 둘 모두 증식적으로 매우 활성 조직인 전체 위장 상피 및 피부에서 중요한 역할을 수행한다. EGFR 억제제의 주요 용량-제한 독성 중 2개는 피부 발진 및 중증 GI 장애이기 때문에, 이들은 거의 확실히 대부분 기작 기반 독성이다. 종양이 wt EGFR에 의해 구동되는 한, 이것은 특히 경구제에 대한 이상적 디자인에 의해 회피하기 매우 어렵지만 (상기 식 중, GI 관 노출은 절대적이다) 종양이 돌연변이체 EGFR에 의해 구동되는 경우, 승인된 약물과 함께 나타나는 독성을 약화시킬 수 있다. EGFR 억제제에 반응하는 NSCLC의 경우, 초기 표적은 wt-EGFR이 아니라 제한된 수의 sm-EGFR 중 하나이며, 이후 표적은 dm-EGFR이며, 이 둘 모두는 원칙적으로 wt-EGFR에 대한 상이한 구조-활성 관계 (SAR)을 가져야 하여, wt-EGFR에 비해 sm- 및/또는 dm-EGFR에 대해 상당히 더 우수한 친화성을 갖는 억제제를 발견함으로써 부작용을 감소시킬 수 있는 적어도 하나의 이론적 가능성을 제공한다. 고유 친화성으로 인한 것이 아니라, ATP-경쟁으로 인해, EGFR과 돌연변이체-EGFR 간의 유사성 그리고 본래의 억제제가 단지 이들이 이미 wt-EGFR 보다 sm-EGFR의 보다 양호한 억제제이기 때문에 본래의 억제제만이 작용한다는 사실로 인해, 이것은 성취하기 어려운 위업이라고 예상할 수도 있다. 불행하게도, 임상적 관찰은 비정상 EGFR 시스템 구동 종양이 유의적인 효능을 생성하기 위해 매우 과도하게 억제될 필요가 있는 반면, 제한된 독성을 유도하기에 충분히 높은 수준에서 정상 조직에서 wt-EGFR 신호전달의 억제가 상대적으로 성취하기가 용이함을 시사한다. 그러나, EGFR 돌연변이체, 특히 T790M dm-EGFR에 대해 증진된 친화성을 갖는 EGFR 억제제가 밝혀졌고 이들 중 많은 예는 문헌에서 보고되었지만 이중 몇개는 현재 임상 시험 중에 있다. 이러한 특허 출원은 이들 기준 중 하나에 맞는 화합물을 기재한다.
wt EGFR 보다 돌연변이체 EGFR에 대해 상당히 보다 큰 친화성을 갖는 EGFR의 억제제는 최적의 용량으로 상기 돌연변이체에 의해 구동되는 종양에서의 증식을 억제할 수 있어야하고 wt EGFR이 EGFR 신호전달에 관여하는 비형질전환된 조직에서 EGFR 신호전달에 대한 임의의 어떠한 효과라도 상대적으로 거의 없어야한다. 이것은 상당히 큰 용량의 돌연변이체-선택적 EGFR 억제제가 투여되도록 허용해야만 하고 돌연변이체-구동된 종양 및 치료학적 지수에 대한 효능 둘 모두를 증가시킨다. ATP-결합에 대한 돌연변이체 효과 때문에 에를로티닙 및 게피티닙에 대한 응답자와 함께 이미 필수적으로 일어나는 것이고 상기 식 중, 상기 응답하는 돌연변이체는 주로 경쟁하는 리간드 ATP에 대한 이들의 감소된 친화성으로 인해 wt EGFR 보다 억제제에 보다 더 민감성인 것으로 주지되어야 한다. 여러 3세대 EGFR 억제제는 현재 밝혀졌고 일부가 임상 시험 중에 있다. 이들 화합물은 일반적으로 비가역적 억제제이고, 초기에 U자형 디아닐리노피리미딘 스캐폴드를 기초로 하지만 이것은 여러 관련된 스캐폴드로 연장되고 모두 유사한 방식으로 디아닐리노피리미딘에 결합한다. 일반적으로 이들 화합물은 T790M 돌연변이를 함유하는 돌연변이체 EGFR의 매우 강력한 억제제이고 wt EGFR, 및 다른 돌연변이의 일부에 대해서는 어느정도 덜 강력하다. 이러한 프로파일 때문에, wt EGFR 억제의 기작 기반 독성은 적당한 EGFR 돌연변이에 의해 구동된 종양에 대해 매우 강한 억제 효능을 보유하면서 상당히 감소되어야 한다. 상기 유형의 화합물은 특히 이전에 제1 선 에를로티닙 및 게피티닙 치료요법에 민감성인 환자가 저항성이 된 후 제2 선 치료요법으로서 유용할 수 있다. 이들 억제제는 적당한 돌연변이체 수용체가 이전과 같이 강하게 억제되도록 할 뿐만 아니라 이들은 이들 자체가 EGFR 억제를 통한 인지할만한 기작-유도된 독성을 유도하지 않으면서 이를 수행해야 한다. 본 발명의 억제제는 이들 제제들에 대한 wt EGFR 억제보다 돌연변이체에 대한 유사한 선택적 프로파일, 및 탁월한 약동학적 특성을 갖는 EFGR의 비가역적 억제제이고, 그리고 따라서 NSCLC, 및 돌연변이된 EGFR 키나제의 상기 아과에 의해 유도된 임의의 다른 종양의 2차 치료에 대한 탁월한 제제인 것으로 증명될 것이.
특히 EGFR 억제제의 효능을 증가시키는 또 다른 방법은 1990년 중반에 개발되었다. 단백질 상의 많은 부위는 매우 강한 친핵성인데 이는 이들이 고유적으로 원칙적 예인 시스테인 티올, 라이신 아민, 히스티딘 이미다졸 및 세린, 트레오닌 및 티로신 하이드록실이 덜 강력한 가능성과 함께 친핵성이거나 이들이 많은 아미다제 내 촉매 하이드록실에서와 같이 의도적으로 활성화되었기 때문이다. 상기 잔기들은 흔히 차라리 약한 조건하에서 단백질을 변형시키는, 친전자체에 의해 표적화될 수 있다. 변형된 잔기의 기능 및 단백질 상의 이의 위치에 의존하여 이것은 효소 기능의 상실을 유도하거나 유도하지 않을 수 있다. TK 서브세트는 ATP 결합 틈의 엣지 상의 시스테인 잔기를 사용하여 ATP의 리보스와 수소 결합을 형성하는 반면 대부분은 상기 목적을 위해 트레오닌을 사용하는 것으로 나타났다. EGFR 패밀리 모두는 상기 시스테인 (EGFR내 C797)을 함유한다. 상기 시스테인은 ATP-결합 부위 내에 결합된 억제제에 부착된 알킬화 모이어티에 의해 알킬화되어 친전자체를 시스테인 황에 인접하게 제공하는 것으로 추정되었다. 실제로 많은 제1 세대의 EGFR 억제제는 강력한 친전자체이었고 EGFR 상의 Cys797 또는 다른 친핵체를 잘 표적화할 수 있다. 불행하게도, 상기 억제는 매우 강력한 억제제를 유도하지 않거나 이것은 매우 선택적 억제제를 유도하지 않아 이는 친전자체가 광범위한 단백질, 특히 키나제와 반응하기에 충분히 반응성이고 충분히 비-구분성이고 이들 많은 경우에, 알킬화가 효소의 촉매 도메인, 또는 조절 "스위치 영역"에 존재함을 시사한다. 상기 개념을 유용하게 하기 위해, 알킬화 모이어티는 고유적으로 낮은 반응성이어야 하는데 그 이유는 이것이 무분별하게 잠재적 PK 및 독성 이유 둘 모두에 대해 체 내 막대한 어레이의 친핵체와 반응하도록 하고 싶지 않기 때문이다. 알킬화제가 높은 선택성과 함께 상기 필연적으로 차라리 약한 친핵체와 반응하도록 하기 위해서는 화합물 자체가 결합에 대해 높은 (비-공유) 친화성을 가져야만 하고 약한 친전자체가 친전자체에 밀접하게 위치되는 형태로 우선적으로 결합해야만 하는 것으로 나타났다. 마지막으로 또한 상기 반응은 억제제의 혈장 반감기에 상대적으로 신속해질 필요가 있거나 이의 대부분은 주요 시스테인과 반응하는 것 없이 신체로부터 세정 제거된다. 그와 같은 비가역적으로 억제성 화합물을 발견되었고, 이들은 이론적으로 같은 효력을 가진 가역적 억제제보다 생체내에서 EGFR의 훨씬 더 강력한 억제제일뿐만 아니라 보너스로서 이들은 (적어도 아닐리노퀴나졸린 및 관련된 3-시아노퀴놀린의 경우에서) 모든 erbB의 매우 강력한 억제제로의 다소 불량한 erbB-2 및 erbB-4 억제성 템플레이트로 한다는 것이 밝혀져, 결합 방식이 알킬화 모이어티의 그것의 배치에서 실제로 양호한 경우, 표적에 대한 초고 비-공유 친화도가 덜 치명적일 수 있다는 것을 증명한다. 임상 시험에 들어간 제2 세대 EGFR 억제제 대부분은 EGFR의 비가역적 억제제이고 친핵체로서 아크릴아미드 유도체를 사용하고 이들은 일반적으로 가역적 억제제 보다 임상에서 보다 활성인 것으로 나타나지만 이들은 또한 보다 높은 독성을 갖는 경향이 있어 단지 하나의 아파티닙이 승인받기에 양호하게 충분한 프로파일을 보여주었다.
많은 상이한 부류의 키나제 억제제가 개발되었고 여러개는 성공적으로 승인되어 시판되고 있다. 대다수의 키나제의 강력한 억제를 생성하는 것으로 나타난 분자 스캐폴드 중 하나는 일련의 3개의 결부된 환이고, 이중 2개 및 흔히 모든 3개는 방향족이고 이는 키나제와 결합하는 경우 U자형 구조를 형성할 수 있다. 2개의 원거리 환은 결합에 의해 중앙 환에 직접 연결될 수 있거나 1 내지 3개 원자 쇄로 이루어진 다양한 링커를 통해 연결될 수 있다. 환 질소에 인접한 NH 그룹과 함께 거의 영구적으로 질소-함유 헤테로방향족 시스템인 중앙 환은 소위 DFG 루프 바로 직전에 키나제 내 영구적 구조물인 N-과 C-말단 엽 사이에, 키나제의 힌지 도메인 내 잔기들의 골격에 1 내지 3개의 수소 결합을 형성하고 이것은 성취될 효소의 활성 형태에 대해 올바르게 위치되어야만 한다. 이러한 억제제의 말단은 또한 키나제의 아데닌-결합 영역의 일부를 차지하고 이는 매우 소수성인 경향이 있는 반면 U의 "줄기"를 만드는 2개의 환은 흔히 ATP 분자의 나머지에 의해 정상적으로 점령되는 공간의 충전 부분인 광범위 채널을 차지한다. 특이적 키나제에 대한 많은 친화성이 표적 키나제 내 희망할 정도로 독특한 구조적 결정체와 우호적 상호작용 및/또는 키나제와 비우호적 상호작용을 생성하는 선택된 치환체로 억제하고 싶지 않은 이들 코어 환을 장식하여 비롯되지만, 다양한 키나제에 대한 많은 친화성 및 선택성은 3개의 고리 사이에 다양한 비틀림 및 굽힘각으로부터 비롯되고 표적 키나제에 대한 친화성을 최적화하는 일부 치환체는 이들 자체가 단백질과 직접적으로 상호작용할 수 없지만, 서로에 대해 3개의 환의 가장 안정한 형태를 조절할 수 이다. 따라서, 일부 치환체의 목적은 직접적으로 키나제와 상호작용하기 보다는 결합을 위해 우호적 형태를 안정화시키기 위해 억제 분자의 전체 내부 에너지에 영향을 주는 것일 수 있다.
임상 시험에 들어간 제1 및 제2 세대 EGFR/erbB-2 억제제의 어떠한 것도 U자형 결합 방식을 보여주지 않는다. 이들은 β4 시트와 필수 L745-D855 염 가교 뒤에 있는 αC-나선 사이의 틈으로 4-아닐리노(또는 연장된 4-아닐리노) 그룹, 및 D855가 일부인 DFG 루프를 갖는다.
본 발명은 특히 I형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리, 또는 erbB 패밀리의 단백질 키나제, 및 대부분 특히 현재 EGFR 기반 억제 치료요법에 저항성을 제공하는 EGFR 수용체의 특정 돌연변이된 형태의 활성을 선택적으로 조절할 수 있는 부분적으로 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및/또는 이의 전구약물을 제공한다. 상기 억제 활성은 생물학적 기능에 영향을 미치고 이는 세포 증식 및 세포 침입을 포함하지만 이에 제한되지 않고 전이를 억제하거나, 아폽토시스를 유도하거나 혈관형성을 억제한다. 또한 단독으로 또는 다른 치료학적 제제 또는 경감제와 조합된, 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 약물이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (A) 또는 (B)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
Y 는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
Y1 및 Y2에서, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이고;
Y1 및 Y2에서, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고;
Y4 및 Y5이고, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이고;
Y1 및 Y2에서, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로 Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 함께 취해져서, =CR6e'R6z' (알렌)을 형성하고, R6e'는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고, 그리고, R6z'는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 둘 모두 부착된 sp2 개의 탄소 원자와 함께, 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 고리 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, -CF3, -CHF2, -CHO, -CH2OH, -CONH2, -CO2Me, -CONHMe, -CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥소라닐, 옥소라닐옥시, 옥소라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티딘일옥시, 아제티틸아미노, 피롤리디닐, 파이로리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥소라닐, 디옥사닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]파이롤-1(2H)-일, I-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-l일)에틸]아미노, 메틸[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이되, 이들 모두는 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이되; R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
q는 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (A)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, CF3, CHF2, 및 시아노으로부터 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4a, R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이고,
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B)의 R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B) 각각의 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B)의 Y는
Figure pct00006
이다. 일 구현예에서, R5a, R6e, 및 R6z 각각은 H이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B)의 R4a는 H, -C1-6 알킬, 또는 -NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B)의 R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B) 각각의 R4b 및 R4c은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, -C1-6 알킬, CF3, CHF2, CONH2 또는 C(=O)NR8R9이다. 일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B) 각각의 R4b 및 R4c는 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, CONH2 또는 C(=O)NR8R9이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (C)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H 또는 -NR8R9이고;
R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, CONH2, 또는 C(=O)NR8R9이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다.
일 구현예에서, 식 (C)의 화합물은 하기를 포함한다:
R1는 수소이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 NR8R9이고;
R4b는 H, 또는 CH3이고;
R4c는 H, F, Cl, Br, 또는 CH3이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 (C-I)의 구조를 갖는다:
Figure pct00008
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H 또는 -NR8R9이고;
R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, -C1-6 알킬, -CF3, -CHF2, -CONH2, 또는 -C(=O)NR8R9이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -C2-6 하이드록시알킬이다.
또 다른 구현예에서, 식 (C-I)의 화합물은 하기를 포함한다:
R1는 수소이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 NR8R9이고;
R4b는 H, 또는 CH3이고;
R4c는 H, F, Cl, Br, -CF3, -CH3, 또는 -CH2CH3이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (A), (B), 또는 (C)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
일 구현예에서, 식 (A), (B), (C) 또는 (C-I)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (D)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00013
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4b는 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4c는 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, 또는 F이고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (D-I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00014
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 -N(R10)(C2-6 알킬)-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4b는 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4c는 H, 시아노, 하이드록실, 알콕시, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬, Cl, 또는 F이고, 단, R4c가 H일 때, R4b는 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 CH 또는 CR4이고;
R4는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고;
R4c는 시아노, -CF3, Cl, 또는 F이고;
R4N는 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 그리고
R4b는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N이고;
R4c는 시아노, -CF3, Cl, 또는 F이고;
R4N는 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 그리고
R4b는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, 본 화합물은
Figure pct00015
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (E)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00016
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2, X3, X6 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (F) 또는 (G)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X6 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-,
R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4c는 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, 또는 F이고;
R4N는 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 또는 (G)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00019
및
Figure pct00020
, 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 또는 (G)의 화합물은
Figure pct00021
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 또는 (G)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (E-I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00027
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물, 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, -NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
대안적으로, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
식 (E-I)의 화합물의 일부 구현예에서,
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고; 그리고
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬인, 화합물.
식 (E-I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은
Figure pct00028
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (H)의 화합물에 관한 것이다
Figure pct00029
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH, CCH3, 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 구조 (H)의 화합물은 하기를 포함한다:
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH 또는 CCH3이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (H-I)의 구조를 갖는다
Figure pct00030
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH, CCH3, 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (H-I)의 화합물은 하기를 포함한다:
X7는 CH이고;
X2는 독립적으로 CH 또는 CCH3이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 구조 (H)의 화합물은
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 구조 (H) 또는 (H-I)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
; 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물. 일 구현예에서, 구조 (H) 또는 (H-I)의 화합물은
Figure pct00036
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 식 (J)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00037
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X6는 N 또는 C-R4이되, R4는 H, 시아노, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, COCH3이고;
X2는 독립적으로 C-H, C-CH3 또는 N이고;
X3는 독립적으로 C-H, C-CH3, C-CF3, C-CHF2, C-F, C-Cl, 또는 N이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 하기를 포함한다:
X6는 C-CN이고;
X2는 C-H 또는 C-CH3이고;
X3는 C-H 또는 C-CH3이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (J)의 화합물은
Figure pct00038
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다. 일 구현예에서, 식 (J)의 화합물은
Figure pct00039
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (K)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00040
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b 또는 N이고;
X8는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고;
R4N는 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 식 (L)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00041
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b 또는 N이고;
X8는 CH 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이고;
R4N는 H, -CH3, Et, CH(CH3)2, 또는 -CD3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 식 (L)의 화합물은 하기를 포함한다:
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b 또는 N이고;
X8는 CH 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H, F, Cl, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 식 (L)의 화합물은 하기를 포함한다:
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b이고;
X8는 CH이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H, F, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
R4b는 H, CH3, F, Cl, CF3, 또는 CHF2이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (L)의 화합물은
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (M)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00044
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4a는 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R4b는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R7는 -OH 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성한다.
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9이고;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 식 (M)의 화합물은 하기를 포함한다:
Z는 CH이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이고;
R4a는 -NR8R9이고;
R4b는 H, CH3, F, Cl, CF3, 또는 CHF2이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (M)의 화합물은
Figure pct00045
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 식 (N)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00046
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X2는 CH, CCH3, 또는 N이고;
X6는 CR4 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이고;
R4a는 독립적으로 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R7는 -OH 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (N)의 화합물은 식 (O)의 구조를 갖는다:
Figure pct00047
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X6는 CH, CCH3, 또는 N이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
다른 구현예에서, 식 (N) 또는 (O)의 화합물은 하기이다:
Figure pct00048
; 또는
Figure pct00049
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (P)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00050
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물;
식 중:
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고;
R4a는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (P)의 화합물은 하기를 포함한다:
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이고;
R4a는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 식 (P)의 화합물은
Figure pct00051
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00052
일 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)의 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 환자에게, 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 암은 폐암, 결장직장암, 췌장 암, 두경부 암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 환자에게, 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 중 돌연변이로부터 유래한다. 일부 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중 돌연변이는 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동반된 T790M이다.
본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 하나의 일 구현예에서, 환자는 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물 이외의 키나제 억제제에 대해 내성이 있다. 일 구현예에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 억제가 필요한 환자에서 EGFR, 또는 이의 돌연변이를 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 환자에게, 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 돌연변이는 EGFR의 엑손 20 도메인에 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용하다. 또 다른 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 상기 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이로부터 유발된다. 일부 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택된다. 일 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는, 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동시에, T790M이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 암의 치료에 관한 것이고 상기 식 중, 상기 환자는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 이외의 다른 키나제 억제제에는 저항성이다. 또 다른 구현예에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다.
본원의 개시내용은 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제할 필요가 있는 환자에서 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 환자에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 돌연변이는 EGFR의 엑손 20 도메인에 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에서 유용한 화합물은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
정의
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 기를 포함하는 포화된 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "C1-4 알킬" 또는 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸 등과 같이, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 (F, Cl, Br, I)를 지칭하고, 그리고 일부 사례에서, 치환된 알킬 기는 치환체 기와 관련하여 구체적으로 명명될 수 있다. 예를 들어, "할로알킬" 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치횐되고 1-6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 함유하는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다 (즉, "C1-C6 할로알킬"). 따라서, C1-C6 할로알킬 기는 트리플루오로메틸 (-CF3) 및 디플루오로메틸 (-CF2H)를 포함한다.
유사하게, "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환체에 의해 치환된 지정된 수의 탄소 원자를 가지며, 1-6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개 하이드록시를 전형적으로 함유하는 알킬 기를 지칭한다(즉, "C1-C6 하이드록시알킬"). 따라서, C1-C6하이드록시알킬은 하이드록시메틸 (-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸 (-CH2CH2OH)을 포함한다.
용어 "C1-6 알콕시", "C1-C6 알콕시" 또는 "OC1-6 알킬"은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등과 같이 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 언급한다. 용어 "C1-4 알콕시", "C1-C4 알콕시", "OC1-4 알킬"은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시 등과 같이 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 언급한다.
용어 "C3-6 사이클로알콕시", "C3-C6 사이클로알콕시", 또는 "OC3-6 사이클로알킬"는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 환형 알콕시 라디칼 예컨대 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 및 기타 동종의 것을 지칭한다.
"알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 치환체로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 그룹은 전형적으로 알킬 부분에서 1 내지 6개 탄소원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시(알킬옥시) 치환체에 의해 치환된다. 그와 같은 기는 때때로 C1-C4 알키옥시-C1-C6 알킬로서 본 명세서에 기재된다. "아미노알킬"은, 하나 이상의 치환되거나 비치환된 아미노 기에 의하여 치환된 탄소 원자의 특정 수를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 상기 기는 본원에 추가로 정의된다.
아미노알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에서 1 내지 6개 탄소원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 아미노 치환체에 의해 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬 기는, 예를 들어, 아미노메틸 (-CH2NH2), N,N-디메틸아미노-에틸 (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필 (-CH2CH2CH2NH-CPr) 및 N-피롤리디닐에틸 (-CH2CH2N-피롤리디닐)을 포함한다.
"알케닐"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 ("C2-C20 알케닐"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자 ("C2-C12 알케닐"), 더 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자 ("C2-C8 알케닐"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 ("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 ("C2-4 알케닐")를 갖는다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐, 등을 포함한다. "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2개의 sp2 하이브리드화된 탄소원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 지칭한다. 이것은 또한 이들이 예를 들어 O-(C2-C6) 알케닐 라디칼에서 치환체를 갖거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우 적용된다. 적합한 C2-C6 알케닐 라디칼의 예는 n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, n-펜테닐, 2급-펜테닐, n-헥세닐, 2급-헥세닐 등이다. 알케닐 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다.
"알키닐"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알키킬 기는 2 내지 20개 탄소 원자 ("C2-C20 알키닐"), 바람직하게 2 내지 12개 탄소 원자 ("C2-C12 알키닐"), 보다 바람직하게 2 내지 8개 탄소 원자 ("C2-C8 알키닐"), 또는 2 내지 6개 탄소 원자 ("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개 탄소 원자("C2-C4 알키닐")을 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 1-, 3-, 또는 4-부티닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다. "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2개의 sp 하이브리드화된 탄소원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 지칭한다. 이것은 또한 이들이 예를 들어 O-(C2-C6) 알키닐 라디칼에서 치환체를 갖거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우 적용된다. 적합한 C2-C6 알키닐 라디칼의 예는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬렌"은 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는 특정 수의 탄소원자를 갖는 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 때로는 이는 -(CH2)n-을 언급하고, 여기서, n은 1-8이고 바람직하게 n은 1-4이다. 유사하게 본 명세서에서 사용된 바와 같이, m, q, 및 p 각각은 1-8 또는 0일 수 있는데, 이는 메틸렌 단위의 부재를 나타낸다. 특정되는 경우, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해 치환될 수 있고 하나 이상의 불포화도를 포함하거나 (즉, 알케닐렌 또는 알키닐렌 모이어티) 환을 포함할 수 있다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대 말단에 있을 필요가 없다. 따라서 -CH(Me) - 및 -C(Me)2-는 환형 기 예컨대 사이클로프로판-1,1-디일 및 불포화된 기 예컨대 에틸렌 (-CH=CH-) 또는 프로필렌 (-CH2CH=CH-)인 것으로서 용어' 알킬렌'의 범위 내에 또한 포함된다. 알킬렌 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 치환체는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 알킬 기 상에 전형적으로 존재하는 것을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 상기된 바와 같이 알킬렌 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비-연속성 탄소 원자는 -N-, -O-, -P- 또는 -S-, 예를 들어 -N(R)-, -P(=O)(R)-, -S(O)x- 또는 -S(=O)(=NR)-에 의해 대체되고, 여기서, R은 H 또는 C1-C4 알킬이고 x는 0-2이다. 예를 들어, 기 -O-(CH2)1-4-는 'C2-C5'- 헤테로알킬렌 기이되, 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O에 의해 대체된다.
"아릴" 또는 "방향족"은 모든 탄소 단환계 또는 완전히 접합된 파이-전자 시스템을 갖고 방향성을 갖는 융합-환 다환계를 지칭한다. 용어 "C6-C12 아릴" 및 "C6-12 아릴"은 상기 용어 내에 포함되고 6 내지 12개 탄소의 방향족 고리 시스템을 포함하고 상기 고리 시스템 내에 어떠한 헤테로원자도 함유되지 않는다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프탈레닐이다. 아릴 기는 치횐되거나 비치환될 수 있다. C6-C12 아릴의 인접한 고리 탄소 원자 상에 치환체가 조합하여 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 탄소환형 고리, 또는 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2)로부터 선택된 1, 2 또는 3 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 형성할 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 특정 수의 고리 원자를 함유하고 방향족 고리 중 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향성의 널리 공지된 특성을 갖는 단환계 또는 융합된 이환계 또는 다환계 환계를 지칭한다. 헤테로원자의 내포는 6원 환뿐만 아니라 5원 환에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개 고리 원자("5-20원 헤테로아릴"), 바람직하게 5 내지 14개 고리 원자("5-14원 헤테로아릴"), 및 보다 바람직하게 5 내지 12개 고리 원자("5-12원 헤테로아릴") 또는 5 내지 6개 고리 원자("5-6원 헤테로아릴")를 함유한다. 헤테로아릴 환은 헤테로방향족 환의 고리 원자를 통해 염기 분자에 부착되어 방향성이 유지된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 환은 고리 C 원자를 통해 염기 분자에 부착될 수 있고 5원 헤테로아릴 환은 고리 C 또는 N 원자를 통해 염기 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "5-6원 헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하지만 나머지 고리 원자는 C이면서 4개의 질소를 갖는 테트라졸릴를 포함하고, 추가로 완전히 접합된 파이-전자 시스템을 갖는 5 또는 6개 고리 원자의 단환계 기를 지칭한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 인접한 고리 원자에 대한 치환체는 조합되어 융합된 5- 또는 6-원 탄소환형 고리를 형성할 수 있되, 이 고리는 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐, 또는 N, O, 및 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 융합된 5- 또는 6-원 복소환형 고리에 의해 선택적으로 치환된다. 상기 융합된 고리 자체가 방향족인 경우, 제2 환이 헤테로원자를 함유하는지의 여부에 상관없이 융합된 (이환계) 헤테로방향족 종으로서 지칭된다. 약제학적으로 허용되는 헤테로아릴은 본 발명의 화합물에 부착되기에 충분히 안정하고, 약제학적 조성물로 제형화되며 이어서 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것이다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 환의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직한 6원 헤테로아릴 환은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다. 6원 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이다. 융합된 헤테로아릴 환의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀론, 이소퀴놀린, 퓨린, 피롤로피리미딘, 나프티리딘 및 카바졸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴렌"은 핵의 2개의 탄 소원자의 각각으로부터 수소 원자를 제거함에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다. 빈번한 구현예에서, 아릴렌 환은 1,2-이치환되거나 1,3- 이치환된 아릴렌이다. 아릴렌 모이어티의 아릴 환은 아릴 환에 대해 적합한 기로 치환이 표지되는 정도까지 개방 원자가 위치 상에서 선택적으로 치환된다. 바람직하게, 아릴렌 환은 C6-C12 아릴렌 환, 예를 들어, 1,2-페닐렌 또는 1,3-페닐렌 모이어티이다.
유사하게, 본원에 사용된 "헤테로아릴렌"은, 핵의 2개 탄소 또는 탄소 원자 및 질소 원자 각각으로부터의 수소의 제거에 의한, 헤테로방향족 환으로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 빈번한 구현예에서, 헤테로아릴렌 환은 1,2-이치환되거나 1,3- 이치환된 헤테로아릴렌이다. 헤테로아릴렌 모이어티의 헤테로아릴 환은 선택적으로 헤테로아릴 환을 위해 적합한 그룹으로 치환이 지적되는 정도로 치환된다. 바람직하게, 헤테로아릴렌 환은 5-12원, 능히 융합된, 헤테로아릴렌 환, 보다 바람직하게 5-6원 헤테로아릴렌 환이고, 이의 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로지환계", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로환계"는, 본원에서 상호교환가능하게 사용되어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화된 환계를 지칭하며, 여기서 상기 헤테로환계 환은, C 또는 N일 수 있는, 고리 원자를 통하여 염기 분자에 연결된다. 헤테로지환족 환은 하나 이상의 다른 헤테로지환족 또는 탄소환계 환에 융합될 수 있고 상기 융합된 환은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있다. 바람직하게, 헤테로지환족 환은 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 보다 바람직하게 1 내지 2개 고리 헤테로원자를 함유하지만, 단, 상기 헤테로지환족 환은 2개의 연속 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로지환계 기는 비치환되거나 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 헤테로지환족 기는 본원의 정의에 따라 3-12원 헤테로지환족 기, 5-8원 헤테로사이클릴 (또는 헤테로지환족) 그룹, 4-12원 헤테로지환족 단환 및 6-12원 헤테로지환족 이환을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "3-12 원 헤테로지환족"은 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 기를 지칭하되, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 N, O, P(O), S(O)x (여기서 x는 0, 1, 2) 및 S(=O)(=NR)로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 상기 고리는 또한, 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 상기 환은 완전히 접합된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 2개의 고리 탄소 원자 상의 치환은 N, O 및 S(O)x (상기 식 중, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 탄소환계 또는 헤테로지환족인 5 또는 6원 가교된 환을 형성하기 위해 조합될 수 있다. 헤테로지환족 기는 선택적으로 옥소, 하이드록실, 아미노, C1-C6-알킬 등에 의해 치환된다.
빈번한 구현예에서, 헤테로지환족 기는 3-12 고리 구성원을 포함하고 이는 탄소 및 비탄소 헤테로원자 둘 모두 및 바람직하게 4 내지 6원 구성원을 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 3 내지 12원 헤테로지환족 기를 포함하는 치환체 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 환으로부터 선택되고, 이의 각각은 그러한 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지 선택적으로 치환될 수 있다.
옥소 또는 아자 기가, 비제한적으로, 니트로, 포스피닐, 포스핀아미도, 술폭시미노 및 설포킬 기와 같은 기를 형성하기 위해 그것의 기초 상태 (즉 N5+, P5+, S6+)보다는 더 높은 형식적 산화 상태에서, 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 및 기타 동종의 것의 경우에서 N, P 또는 S에 부착되는 경우를 제외하고 2개 이하의 N, O, P, 또는 S 원자는 통상적으로 순차적으로 연결된다는 것이 이해되어야 한다.
"사이클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환계 환계를 지칭하고 이는 사이클로알킬 고리 중 탄소 원자를 통해 염기 분자에 연결된 단환계, 가교된, 융합된 또는 나선 이환계 또는 다환계 환계일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개 탄소원자 ("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게 3 내지 8개 탄소 원자 ("C3-C8 사이클로알킬")을 함유한다. 다른 사이클로알킬 기는 4 내지 7개의 탄소의 부분적으로 불포화된 모이어티 ("C4-C7 사이클로알케닐")를 포함한다. 대표적인 예는, 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트리엔, 아다만탄, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "C3-C6 사이클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 모든-탄소, 단환계 또는 융합 고리 다환계 기를 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 환, 전형적으로 알킬렌 링커, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 염기 분자에 연결된 C3-C8 사이클로알킬을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 사이클로알킬알킬 기는 탄소환계 고리 및 링커 중 탄소 원자의 총 수에 의하여 기술되며, 그리고 전형적으로 4-12개 탄소 원자 ("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 함유한다. 따라서 사이클로프로필메틸 기는 C4-사이클로알킬알킬 기이고 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에서 치환될 수 있다.
"아르알킬" 기는 알킬렌 또는 유사한 링커를 통해 염기 분자에 연결된 본 명세서에서 기재된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬 기는 고리 및 링커에서 탄소 원자의 총수에 의해 기재된다. 따라서 벤질 기는 C7-아르알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아르알킬이다. 전형적으로, 아르알킬 기는 7-16개의 탄소 원자 ("C7-C16 아르알킬")를 함유하되, 상기 아릴부는 6-12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌부는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로서 나타낼 수 있다.
"헤테로아르알킬"은, 알킬렌 링커를 통해 염기 분자에 부착되고, 방향족 모이어티의 적어도 하나의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자인 점에서 "아르알킬"과 상이한, 상기에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬 기는 치환체 기를 제외하고 조합된 고리 및 링커에서 비-수소 원자 (즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 때때로 기재된다. 따라서, 예를 들어, 피리디닐메틸은 "C7"-헤테로아르알킬로 칭할 수 있다. 전형적으로, 비치환된 헤테로아르알킬 기는 6-20개의 비 수소 원자 (C, N, S 및 O 원자 포함)를 함유하되, 상기 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개 원자 및 알킬렌 부분은 전형적으로 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 기는 또한 -C1-C4 알킬렌- 5-12 원 헤테로아릴로서 나타낼 수 있다.
유사하게, "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 헤테로알킬렌 링커 (즉,-O-알킬렌-)를 통해 염기 분자에 부착된 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭하되, 상기 기는 조합된 고리 및 링커에서 비-수소 원자 (즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 기재된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리디킬 기는 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시 기으로서 언급된다.
아르알킬, 아릴알콕시, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기가 선택적으로 치환된 것으로서 기재되는 경우, 치환체는 2가 링커부 상에 또는 기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 알킬 또는 알콕시 기에 대해 상기된 것들과 동일하고, 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대해 상기된 것들과 동일하다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"아실"은 1가 그룹 -C(O)알킬을 지칭하고, 상기 식 중, 상기 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고 알킬에 대해 적합한 기에 의해 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실은 -C(O)C1-C4 알킬 치환체, 예를 들어, -C(O)CH3를 포함한다. 유사하게, "아실옥시"은 1가 그룹 -OC(O)알킬을 지칭하고, 상기 식 중, 상기 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고 알킬에 대해 적합한 기에 의해 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환체, 예를 들어, -OC(O)CH3를 포함한다.
용어 "단환형 또는 이환형 고리계"는 지정된 수의 고리 원자를 함유하는, 방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리계를 지칭하되, 고리 멤버로서 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 복소환형 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 염기 분자에 연결된다. 이 용어 내에 용어들 "사이클로알킬", "아릴", "헤테로사이클릴", 및 "헤테로아릴"이 포함된다. 전형적으로, 본 발명의 단환형 또는 이환형 고리계는 4 내지 12개의 구성원 원자를 함유한다 ("4-12 원 단환형 또는 이환형 고리계"). 이환계는 1,1-융합 (스피로), 1,2-융합 (융합됨) 또는 1,>2-융합 (브릿지헤드(브릿지헤드))를 통해 연결될 수 있다. 대표적인 예는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 노르보르닐, 스피로[2.3]헥산, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티오페닐, 인돌릴 등을 포함한다.
중앙 아진 시스템의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00053
Figure pct00054
A1일 수 있는 5,6-이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
부착점
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
A1, A2, A3, 또는 A6일 수 있는 부분적으로 포화된 5.X 이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
부착점
A3일 수 있는 5.5 이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
A4a 또는 A4b일 수 있는 6.5 이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
부착점
A5의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00076
본원에 사용된 바와 같은 "메틸렌 단위가 C=오에 의해 대체된다"과 같은 문장에서 용어 "대체된"은 기능성 그룹의 교환을 언급하고, 예를 들어, -CH2- (메틸렌 단위)는 -C(O)- (카보킬 기)으로 교환된다.
모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환형 및 이환형 헤테로사이클, 아릴 (단환형 및 이환형), 헤테로아릴 (단환형 및 이환형), 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴알콕시, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기 (이는 임의의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C4-6 사이클로알케닐, C6-12 바이사이클로알킬, 4 내지 12개 원자의 포화된 단환형 헤테로사이클 또는 6 내지 12개 원자의 포화된 이환형 헤테로사이클, 모든 C6-12 아릴 모노사이클 또는 6 내지 12개 원자의 바이사이클 및 헤테로아릴 모노사이클 또는 바이사이클을 포함함)는 하기로부터 독립적으로 선택된 다중 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 옥소, 하이드록실아미노, 옥시미노, 히드라지노, 하이드라조노, 시아노, 니트로, 아지도, NR8R9, OC1-6 알킬, OC3-6 알케닐, OC3-6 알키닐, C1-6 알킬, OC3-8 사이클로알킬, OC3-8 사이클로알케닐, C1-6 아실, C1-6 아실옥시, N(R8)COR4, CO2R4, CONR8R9, NR8CONR8R9, NR8CO2R4, OCO2R4, OCONR8R9, S(O)xR4, S(R4)(=O)=NR8, S(=O)(=NR8)NR8R9, SO2NR8R9, NR8SO2R4, NR8SO2NR8R9, -NR8S(=O)(=NR8)R4, -N=S(=O)(R4)R4, -N=S(=O)(NR8R9)R4, ONR8R9, ON(R8)COR4, ONR8CONR8R9, ONR8CO2R4, ONR8SO2R4, ONR8SO2NR8R9.
화합물
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00077
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물;
상기 식 중,
A는 하기이며:
Figure pct00078
Figure pct00079
또는 A6;
각각의 a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j는 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 어떤 것도 그것에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 선택적으로 치환되고, 그리고는 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 구성된 군으로부터 선텍된 헤테로원자이고; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
대안적으로, 각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b에서, 각각의 X4 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 4개는 C, CR4, 또는 C(R4)2이고;
A1, A2, A3 및 A5에서, X1는 C, CH 또는 N이고;
A4a에서, X9는 C, CH 또는 N이고;
A4b에서, X8는 C, CH 또는 N이고;
A4a 및 A4b에서, X1는 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4이고;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b에서, X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, C(O), 또는 CR4이고;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b에서, X3는 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4이고;
A5에서, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는 C, C=O, CR4, 또는 C(R4)2이고;
E1 및 E2는 독립적으로 C-R1 또는 N이며, 단, E1 및 E2는 둘 모두 N이 아니며;
E3 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 R10, -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 C2-6 알케닐-R7, C2-6 알키닐-R7, N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7, C(R5)=C(R5)(CH2)pR7, 또는 R7이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, R7(CH2)pOC1-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC1-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6 알킬-, R8R9N-C1-6 알킬-, R13R13N-C1-6 알킬-, R7-C1-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC1-6 알킬-, R7SO2C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, R7S(=O)(=NR13)C1-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 할로알케닐, R7-C3-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C3-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, R7-(CH2)p옥시카보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)p OC(=O)C1-6 알콕시-, C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, -NR13R13, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1-6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, 티오, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2-, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=NR13)(=NR13)-, R7S(=O)(=NR13)-, R7S(=NR13) (=NR13)-, C6-12 아릴, C6-C12 아릴-C1-C6 알킬-, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알킬-, C3-8 사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐-, C3-8 사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이고;
R3에서, R5는 H, F, CF3, CHF2, 또는 C1-C6 알킬이고;
Y1 및 Y2에서, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이고;
Y1 및 Y2에서, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고;
Y4 및 Y5이고, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이고;
Y1 및 Y2에서, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로 Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 함께 취해져서, R6eR6zC=를 형성하거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 둘 모두 부착된 sp2개의 탄소 원자와 함께, 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 고리 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 할로겐, 옥소, OH, OR8, 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥소라닐, 옥소라닐옥시, 옥소라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티딘일옥시, 아제티틸아미노, 피롤리디닐, 파이로리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥소라닐, 디옥사닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]파이롤-1(2H)-일, I-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-l일)에틸]아미노, 메틸[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이되, 이들 모두는 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 할로알케닐, C3-6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐, C3-8 사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알케닐, C3-8 할로사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C1-C6 아실, C1-C6 아실-C1-C6 알킬-, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴-C1-C6 알킬-, 5-12 원 헤테로아릴, 또는 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9 는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
각각의 R11는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R11는, 이들에 부착된 헤테로원자(들)와 함께 합쳐져서, 5-8 원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R13는 독립적으로 H, -CD3, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C2-6 알킬-, R7(CH2)pOC2-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알킬-, R8R9N-C2-6 알킬-, R7-C2-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC2-6 알킬-, R7SO2C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, R7S(=O)(=N R10)C2-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6 알킬-, -C3-6 알케닐, -C3-6 할로알케닐, R7-C4-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C4-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, -C1-6 알콕시카보닐, R7-(CH2)p옥시카보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)pOC(=O)C1-6 알콕시-, -C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1-6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=N R10)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=N R10)-, C6-12 아릴, C6-C12 아릴-C1-C6 알킬-, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알킬-, C3-8 사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐-, C3-8 사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R4, 2개의 R13, 또는 R13 및 R4는 이에 부착된 원자들과 함께 5 내지 7원 환을 형성하고, 이는 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5 내지 7원 환은 임의로 추가로 =O (옥소), ==S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13에 의해 치환되고 이로부터 선택되며;
A6는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
및
Figure pct00085
A2는 R4로 선택적으로 치환되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
식 (I)의 일 구현예에서, 각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O.
식 (I)의 일 구현예에서, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 임의의 것이 NR13, O, S, C=O, C=NR13, S=O 또는 SO2이면, 상기 원자에 대한 상기 결합의 어떤 것도 (형식적) 이중 결합이 아니고; 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 4개는 C, CR4, 또는 C(R4)2이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, 각 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 선택적으로 치환되며, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, O로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자, 및 C=O, C=NR13, SO2 또는 S(O)(NR13)의 작용기이고;
식 (I)의 일 구현예에서, A1 A2, A3, A4a, 및 A4b에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 4개 미만 및 2개 이상은 C, CR4, 또는 C(R4)2일 수 있다.
식 (I)의 일 구현예에서, A1, A2 및 A3에서, X1, X4 및 X5 모두가 C이면, X2 및 X3 중 하나는 O, C=O, SO2, N, NR13 또는 S이다.
식 (I)의 일 구현예에서, A1, A2 및 A3에서, X1가 N이고, X2는 C=O, SO2, C=NR13 , NR13 또는 C=S이고, 그리고 X4 및 X5 둘 모두가 C이면, X3는 C(R4)2, O, NR13, C=O 또는 S이다.
식 (I)의 일 구현예에서, A1, A2 및 A3에서, X1는 C이고, 그리고 X2 및 X3는 CR4 또는 N이면, X4 및 X5 중 하나는 N일 수 있지만, X1이 N이거나, 또는 X2 또는 X3 중 하나가 N 또는 CR4이 아니면, X4 및 X5 둘 모두는 C이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4a 및 A4b에서, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 CR4 또는 N이며, 그리고 X4 및 X5 중 하나는 C 또는 N이며, 그리고 다른 하나는 C이다.
화학식 (I)의 하나의 구현예에서, A2에서, 비-방향족 고리 중 메틸렌 단위는 임의로 3개 이하의 독립적 R4로 치환되고; 임의로 2개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 C=O, C(R4)2, NR10, O 또는 S(O)x에 의해 대체된다.
식 (I)의 일 구현예에서, A1에서, X6, X7, X8, 및 X9는 CR4, N, NR13, C(R1)2, C(O), 또는 S(O)x 일 수 있고, 단, 상기 중 적어도 2개는 CR4, C(=O), C(=NR13) 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A3에서, X4 또는 X5가 N일 경우, 이후 X10, X11, 및 X12는 독립적으로 N 또는 CR4이며, 단, 최대 2개의 X10, X11, 및 X12는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A3에서, X4 및 X5가 C이며, X10, X11, 및 X12 중 하나는 NR10, O 또는 S일 경우, 이후 잔여 2개는 독립적으로 CR4 또는 N이다.
식 (I)의 일 구현예에서, A4a 및 A4b에서, X6 및 X7는 CR4, N, NR13, C(R1)2, C(O), 또는 S(O)x 일 수 있고, 단, 상기 중 적어도 2개는 CR4, C(=O), C(=NR13) 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4a에서, X9는 C, CH 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4b에서, X8는 C, CH 또는 N이다.
식 (I)의 일 구현예에서, A5에서, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는 C, C=O, CR4, 또는 C(R4)2이다. 화학식 (I)의 일 구현예에서, A5에서, X1는 C, CH 또는 N이다.
식 (I)의 일 구현예에서, Z가 CH일 때, A는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 또는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이 아니다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, Z는 N이다. 또 다른 구현예에서, Z는 CH이다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, R3은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]- (메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR, 6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일,1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
식 (I)의 또 다른 구현예에서, R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이다. 또 다른 구현예에서, R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이되, R10는 H가 아니다.
식 (I)의 또 다른 구현예에서, R1는 H, F, Cl, Br, CF3, -CN, 메틸, -CHF2, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -CHO, -CONH2, -CONHMe, 또는 -CONMe2으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, E3은 N이다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, E1 및 E2는 각각 CH이다.
화학식 (I)의 하나의 구현예에서, E1, E2 및 E3은 6원 환의 질소 및 탄소 원자와 함께 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로방향족 환을 형성한다.
Figure pct00086
Figure pct00087
및
Figure pct00088
Figure pct00089
식 (I)의 또 다른 구현예에서, Y는
Figure pct00090
이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 및 이의 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기에서 예시된 화합물을 배제한다: CN 105085489 A, WO 2015/127872, WO2013/014448, CN 105001208 A, CN 104844580 A, WO 2015/175632, WO 2015/188777, WO 2016/105525, WO2016060443, WO 2016/029839, WO 2016/054987, WO 2016/015453, WO 2016/070816, 및/또는 WO 2015/195228. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 CN 104761585 A 및/또는 CN 104761544 A에 예시된 화합물을 배제한다.
식 (I)에 대해 본 명세서에 개시된 다양한 구현예는 또한 아래의 식 (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)에 적용될 수 있다.
일 구현예에서, 개시내용의 화합물은 식 (A) 또는 (B)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
Y 는
Figure pct00093
또는
Figure pct00094
이고;
Y1 및 Y2에서, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이고;
Y1 및 Y2에서, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고;
Y4 및 Y5이고, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이고;
Y1 및 Y2에서, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로 Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 함께 취해져서, =CR6e'R6z' (알렌)을 형성하고, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고, 그리고, R6z'는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 둘 모두 부착된 sp2 개의 탄소 원자와 함께, 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 고리 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, -CF3, -CHF2, -CHO, -CH2OH, -CONH2, -CO2Me, -CONHMe, -CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥소라닐, 옥소라닐옥시, 옥소라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티딘일옥시, 아제티틸아미노, 피롤리디닐, 파이로리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥소라닐, 디옥사닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]파이롤-1(2H)-일, I-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-l일)에틸]아미노, 메틸[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이되, 이들 모두는 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이되; R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
n은 1, 2, 또는 3이고;
q는 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 식 (A)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00095
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, CF3, CHF2, 및 시아노으로부터 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4a, R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이고,
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 (A) 또는 (B) 중 R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이다. 다른 구현예에서, 식 (A) 또는 (B) 중 R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이되, 각각의 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (A) 또는 (B) 중 Y는
Figure pct00096
이다. 일부 구현예에서, R5a, R6e, 및 R6z 각각은 독립적으로 H이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (C)의 구조를 갖는다:
Figure pct00097
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H 또는 -NR8R9이고;
R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, CONH2, 또는 C(=O)NR8R9이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다.
일 구현예에서, R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, 또는 CHF2이다.
또 다른 구현예에서, 식 (C)의 화합물은 하기를 포함한다:
R1는 수소이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 NR8R9이고;
R4b는 H, 또는 CH3이고;
R4c는 H, F, Cl, Br, 또는 CH3이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 (C-I)의 구조를 갖는다:
Figure pct00098
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H 또는 -NR8R9이고;
R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, -C1-6 알킬, -CF3, -CHF2, -CONH2, 또는 -C(=O)NR8R9이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -C2-6 하이드록시알킬이다.
또 다른 구현예에서, 식 (C-I)의 화합물은 하기를 포함한다:
R1는 수소이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 NR8R9이고;
R4b는 H, 또는 CH3이고;
R4c는 H, F, Cl, Br, -CF3, -CH3, 또는 -CH2CH3이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (C) 또는 (C-I) 중 R10 각각은 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다.
또 다른 구현예에서, 식 (A), (B), (C) 및/또는 (C-I) 중 R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
또 다른 구현예에서, 식 (A), (B), (C) 및/또는 (C-I) 중 R10 각각은 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
또 다른 구현예에서, 식 (A), (B), (C) 및/또는 (C-I) 중 R4a 각각은 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 또는 -NR8R9이다. 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9이다. 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 -N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 식 (A), (B), (C) 및/또는 (C-I) 중 R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, C(=O)NR8R9, 또는 CONH2이다. 다른 구현예에서, 식 (A), (B), (C) 및/또는 (C-I) 중 R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, 또는 CHF2이다. 일 구현예에서, R4b는 H이다. 다른 구현예에서, R4c는 H, F, Cl, 또는 Br이다. 일부 구현예에서, R4c는 H 또는 Cl이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (D)의 구조를 갖는다:
Figure pct00099
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4b는 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4c는 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, 또는 F이고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (D) 중 각각의 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (D-I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00100
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 -N(R10)(C2-6 알킬)-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4b는 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4c는 H, 시아노, 하이드록실, 알콕시, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬, Cl, 또는 F이고, 단, R4c가 H일 때, R4b는 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 CH 또는 CR4이고;
R4는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고;
R4c는 시아노, -CF3, Cl, 또는 F이고;
R4N는 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 그리고
R4b는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이되, C3-10 사이클로알킬알킬은
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
로부터 선택되고, 식 중, w는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(R10)(C2-6 알킬)-NR10R10이되, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고. 식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R3는
Figure pct00103
이되, w는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R3는
Figure pct00104
이되, w는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 그리고 R10는 H, -CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다. 식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(R10)(C2-6 알킬)-NR10R10이되, C2-6 알킬은 선형 또는 분지형이다. 식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(R10)(C2-6 알킬)-NR10R10이되, C2-6 알킬은 분지형이다.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, R10는 H, -CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N이고;
R4c는 시아노, -CF3, Cl, 또는 F이고;
R4N는 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 그리고
R4b는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
식 (D-I)의 화합물의 일 구현예에서, X2는 N 및 X7는 CH이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (E)의 구조를 갖는다:
Figure pct00105
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2, X3, X6 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (E) 중 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (F) 또는 (G)의 구조를 갖는다:
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X6 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-,
R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4c는 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, 또는 F이고;
R4N는 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 식 (F) 및/또는 (G) 중 각각의 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G) 중 R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이다. 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이다.
또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G) 중 R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G) 중 R10 각각은 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G) 중 R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노. 또 다른 구현예에서, R1는 H이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), 및/또는 (F) 중 R4c는 -CN이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00108
및
Figure pct00109
또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G)의 화합물은
Figure pct00110
이다. 또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G)의 화합물은,
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
또는
Figure pct00115
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.
또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), 및/또는 (G)의 화합물은
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물,에스테르, 또는 전구약물. 또 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00118
이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (E-I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00119
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물, 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
R7는 OH, -NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
대안적으로, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
식 (E-I)의 화합물의 일부 구현예에서,
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고; 그리고
R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬인, 화합물.
식 (E-I)의 화합물의 일부 구현예에서, 본 화합물은
Figure pct00120
또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (H)의 구조를 갖는다
Figure pct00121
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH, CCH3, 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 구조 (H)의 화합물은 하기를 포함한다:
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH 또는 CCH3이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (H-I)의 구조를 갖는다
Figure pct00122
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH, CCH3, 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 구조 (H)의 화합물은 하기를 포함한다:
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH 또는 CCH3이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G) 및/또는 (H) 중 R10는 H, -CD3, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 R10는 -CD3, 또는 -CH3이다. 또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 R10는 -CH3이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다. 또 다른 구현예에서, R2는 메톡시이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 R4b는 H 또는 CH3이다. 또 다른 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 R4N는 H 또는 CH3이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 X7는 CH이다. 또 다른 구현예에서, X7는 N이다.
일 구현예에서, 식 (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H) 및/또는 (H-I) 중 X2는 CH이다. 또 다른 구현예에서, X2는 N이다.
일 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 X2는 CH 또는 CCH3이다.
일 구현예에서, 식 (H) 중 R10는 H, -CD3, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 R10는 -CD3, 또는 -CH3이다. 또 다른 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 R10는 -CH3이다.
일 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다. 또 다른 구현예에서, R2는 메톡시이다.
일 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중는 R4b H 또는 CH3이다. 또 다른 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 R4N는 H 또는 CH3이다.
일 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 X7는 CH이다. 또 다른 구현예에서, X7는 N이다.
일 구현예에서, 식 (H) 및/또는 (H-I) 중 X2는 CH이다. 또 다른 구현예에서, X2는 N이다.
식 (H)의 일 구현예에서,
X7는 CH 또는 N이고;
X2는 독립적으로 CH 또는 CCH3이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
식 (H) 및/또는 (H-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X7는 CH이고;
X2는 CH이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
식 (H) 및/또는 (H-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X7는 CH이고;
X2는 CH이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4b는 F, Cl, 또는 CH3이고;
R4N는 -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (J)의 구조를 갖는다:
Figure pct00123
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X6는 N 또는 C-R4이되, R4는 H, 시아노, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, COCH3이고;
X2는 독립적으로 C-H, C-CH3 또는 N이고;
X3는 독립적으로 C-H, C-CH3, C-CF3, C-CHF2, C-F, C-Cl, 또는 N이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (J) 중 R10 각각은 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 하기를 포함한다:
X6는 C-CN이고;
X2는 C-H 또는 C-CH3이고;
X3는 C-H 또는 C-CH3이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (J) 중 X6는 C-CN이다. 또 다른 구현예에서, 식 (J) 중 X2는 C-H 또는 C-CH3이다. 또 다른 구현예에서, 식 (J) 중 X3는 C-H 또는 C-CH3이다.
일부 구현예에서, 식 (J) 중 R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2.다른 구현예에서, R4N는 H, 또는 -CH3이다.
일 구현예에서, 식 (J) 중 R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다. 또 다른 구현예에서, R2는 메톡시이다.
일부 구현예에서, 식 (J) 중 R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R10는 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10는 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (K)의 구조를 갖는다:
Figure pct00124
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b 또는 N이고;
X8는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고;
R4N는 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (K) 중 R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이다. 일 구현예에서, 식 (K) 중 R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이되, R10는 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다. 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이다. 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이되, R10는 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (L)의 구조를 갖는다:
Figure pct00125
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b 또는 N이고;
X8는 CH 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이고;
R4N는 H, -CH3, Et, CH(CH3)2, 또는 -CD3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (L)의 화합물은 하기를 포함한다:
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b 또는 N이고;
X8는 CH 또는 N이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H, F, Cl, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
또 다른 구현예에서, 식 (L)의 화합물은 하기를 포함한다:
X2는 CR4a 또는 N이고;
X6는 CR4b이고;
X8는 CH이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R4a는 H, F, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
R4b는 독립적으로 H, CH3, F, Cl, CF3, 또는 CHF2이고;
R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (L) 중 각각의 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다. 또 다른 구현예에서, R10는 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (K) 및/또는 (L) 중 X2는 CH 또는 N이다.
일 구현예에서, 식 (K) 및/또는 (L) 중 X6는 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, X6는 CH이다.
일 구현예에서, 식 (K) 및/또는 (L) 중 X8는 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, X8는 CH이다.
일 구현예에서, 식 (K) 및/또는 (L) 중 R4N는 H, -CD3, 또는 -CH3이다.
일 구현예에서, 식 (K) 및/또는 (L) 중 R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다. 또 다른 구현예에서, R2는 메톡시이다.
일부 구현예에서, 식 (K) 및/또는 (L) 각각 중 R10은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10는 -CH3이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (M)의 구조를 갖는다:
Figure pct00126
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4a는 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R4b는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
R7는 -OH 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성한다.
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9이고;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
일 구현예에서, 식 (M)의 화합물은 하기를 포함한다:
Z는 CH이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이고;
R4a는 -NR8R9이고;
R4b는 H, CH3, F, Cl, CF3, 또는 CHF2이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (M) 중 R10 각각은 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9이다. 또 다른 구현예에서, 식 (M) 중 R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 또는 메틸이다.
또 다른 구현예에서, 식 (M) 중 R4a 각각은 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 또는 -NR8R9이다. 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9이다. 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 -N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, 식 (M) 중 R4b각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, 또는 CHF2이다. 일 구현예에서, R4b는 H, CH3, 또는 CF3이다.
일 구현예에서, 식 (M) 중 R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다. 또 다른 구현예에서, R2는 메톡시이다.
일 구현예에서, 식 (M) 중 R1는 H이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (N)의 구조를 갖는다:
Figure pct00127
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X2는 CH, CCH3, 또는 N이고;
X6는 CR4 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이고;
R4a는 독립적으로 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R7는 -OH 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (N) 중 R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이다. 일 구현예에서, 식 (N) 중 R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이되, R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, 또는 C2-6 알킬-NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (N) 중 R4a는 -NR8R9이다.
일 구현예에서, 식 (N) 중 R1는 H이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (O)의 구조를 갖는다:
Figure pct00128
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
상기 식 중,
X6는 CH, CCH3, 또는 N이고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
또 다른 구현예에서, 식 (N) 및/또는 (O) 중 R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 메틸이다.
또 다른 구현예에서, 식 (N) 및/또는 (O) 중 R10 각각은 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 식 (N) 및/또는 (O) 중 R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R8 및 R9 각각은 H, 메틸, 또는 에틸이다.
일 구현예에서, 식 (N) 및/또는 (O) 중 R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이다. 또 다른 구현예에서, R2는 -OCF3 또는 -OCH2CHF2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (P)의 구조를 갖는다:
Figure pct00129
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물;
식 중:
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고;
R4a는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 식 (P)의 화합물은 하기를 포함한다:
Z는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이고;
R4a는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일 구현예에서, 식 (P) 중 R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이다. 일 구현예에서, R1는 H이다.
일 구현예에서, 식 (P) 중 R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이다. 일 구현예에서, 식 (P) 중 R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이되, 각각의 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고; 또 다른 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이다. 또 다른 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이되, 각각의 R10는 독립적으로 -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
일 구현예에서, 식 (P) 중 각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이다. 일 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 식 (P) 중 R4a는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 H, -C1-6 알킬, 또는 -NR8R9이다. 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9이다. 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 -N(CH3)2이다.
또 다른 구현예에서, 식 (P) 중 R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 메틸이다.
또 다른 구현예에서, 식 (P) 중 R10 각각은 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R10 각각은 독립적으로 -CD3, 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 하나 이상의 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00130
Figure pct00131
및/또는;
Figure pct00132
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 하나 이상의 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00133
Figure pct00134
및/또는
Figure pct00135
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 하나 이상의 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00136
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 하나 이상의 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00137
및/또는
Figure pct00138
; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물 중 하나 이상에 관한 것이다:
Figure pct00139
및/또는
Figure pct00140
; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)의 일 구현예에서, R10는 H가 아니다. 식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)의 일 구현예에서, R10는 -CD3 또는 C1-C6 알킬이다. 식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)의 일 구현예에서, R10는 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P)의 일 구현예에서, 화합물은 N-산화물의 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 예시된 화합물을 배제한다: CN 105085489 A, WO 2015/127872, WO2013/014448, CN 105001208 A, CN 104844580 A, WO 2015/175632, WO 2015/188777, WO 2016/105525, WO2016060443, WO 2016/029839, WO 2016/054987, WO 2016/015453, WO 2016/070816, 및/또는 WO 2015/195228.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 CN 104761585 A 및/또는 CN 104761544 A에 예시된 화합물을 배제한다.
식 (A) 또는 식 (I)의 임의의 아속의 일 구현예에서; R4a, R4b, R4c, 및 R4d 등은 R4의 구현예이다.
본원의 개시내용의 화합물은 또한 여러 호변이성체 형태로 존재할 수 있고 하나의 호변이성체에 대한 본원의 도시는 단지 편의를 위한 것이고 또한 나타낸 형태의 다른 호변이성체를 포괄하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 도시된 화학적 구조는 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "호변이성체"는 매우 용이하게 서로 변화하여 이들이 평형 상태로 함께 존재할 수 있는 이성체를 지칭한다. 예를 들어, 케톤 및 에놀은 하나의 화합물의 2개의 호변이성체 형태이다. 또 다른 예에서, 치환된 1,2,4-트리아졸 유도체는 하기에 나타낸 바와 같이 적어도 3개의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00141
R'는 선택적으로 치환된 알킬임
당해 분야의 숙련가는, 식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P), 또는 아속 구조 또는 이의 종의 화합물의 치환체, 변수, 및 다른 모이어티가, 허용가능한 안정한 약제학적 조성물로 제형화된 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하는데 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해 선택되어야 됨을 인식할 것이다. 게다가, 당해 분야의 숙련가는, 식 (I), (A), (B), (C), (C-I), (D), (D-I), (E), (E-I), (F), (G), (H), (H-I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), 및/또는 (P) 아속 구조 또는 이의 종의 화합물의 치환체, 변수, 및 다른 모이어티가, 화학 기술의 기본 원리의 위배에서 구조 특징을 갖는 임의의 화합물을 산출하지 않도록 선택되어야 함을 인식할 것이다. 예를 들어, 식 (I), 또는 아속 구조 또는 이의 종의 일 구현예에서, a, b, c, d, 및 e의 2개의 결합은 (형식적) 이중 결합이고, 그리고 나머지 것들은 (형식적) 단일 결합이고, 이로써, 원자 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 어떤 것도 그것에 부착된 2개의 이중 결합을 갖지 않는다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, A1, A2 및 A3, X1는 N이고, X2는 C=O, C=NR10 또는 C=S이고, X3는 O, S 또는 NR10이고, 그리고 X4 및 X5는 C이면, 단지 e가 형식적 이중 결합이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, A1 및 A3, X1 및 X4 및 X5 중 하나가 N일 때, 단지 b가 (형식적) 이중 결합일 것이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, A3, X1는 C이고, 그리고 X3는 O, S 또는 NR10이고, 그리고 X4 및 X5 중 하나 N일 때, 당지 c가 (형식적) 이중 결합일 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 실시예 1-30에서 개시된 화합물 중 하나 이상에 관한 것이다.
및 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
및
Figure pct00146
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
EGFR 표적에 대해, 상기에 열거된 화합물은 예로서 열거된 화합물과 비교하여 유사한 활성 및 선택성 프로파일을 보여준다.
약제학적 조성물
일 구현예에서, 본 개시내용은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제조 및 실시예에 사용된 바와 같은 하기의 용어는 지적된 의미를 갖는다; "ng"은 나노그램을 지칭하고; "μg"은 마이크로그램을 지칭하고; "mg"은 밀리그램을 지칭하고; "g"는 그램을 지칭하고; "kg"은 킬로그램을 지칭하고; "nmole" 또는 "nmol"은 나노몰을 지칭하고; "mmol"은 밀리몰을 지칭하고; "mol"은 몰을 지칭하고; "M"은 몰(몰)을 지칭하고, "mM"은 밀리몰을 지칭하고, "μM"은 마이크로몰을 지칭하고, "nM"은 나노몰을 지칭하고, "L"은 리터를 지칭하고, "mL"은 밀리리터를 지칭하고, "μL"은 마이크로리터를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 산 첨가 및 염기 염 (이염을 포함하는)을 포함한다.
적합한 산 첨가는 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 관한 검토를 위하여, 하기를 참고한다: Properties, Selection, and Use" by Stahl 및 Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 바와 같이 화합물 및 목적하는 산 또는 염기의 용액을 혼합함에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전할 수 있고 여과에 의해 수거될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 비-이온화된 형태까지 다양할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 화합물이 예를 들어, 케토 또는 옥심 그룹 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변이성체 이성체화 ('호변이성체화')가 일어날 수 있다. 이것은 단일 화합물이 하나 초과 유형의 이성체화를 나타낼 수 있음에 따른다.
본 발명의 청구된 화합물의 범위내 포함되는 것은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체, 기하학적 이성체 및 호변이성체 형태이고 이는 하나 초과 유형의 이성체화를 나타내는 화합물 및 이의 하나 이상의 혼합물을 포함한다. 또한 포함되는 것은 산 첨가 또는 염기 염이고, 상기 식 중, 역이온은 선택적으로 활성이고 예를 들어, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세믹, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이다.
시스/트랜스 이성질체는 본 분야에 숙련가에세 잘 알려진 통상적 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 바이아릴에서 2개의 아릴 환을 연결하는 결합 주변에서 회전이 제한된 경우, 회전장애 이성체화를 나타낼 수 있고, 상이한 회전 이성체가 정상 주위 온도에서 상호전환될 수 없게 하고 매우 능히 전반적으로 분자가 열 안정한 경우 온도에서 전환될 수 없다. 회전장애이성질현상으로 인한 그와 같은 경우에 뚜렷한 입체이성질체가 또한 청구된다.
개별 에난티오머의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 특히 시뮬레이션된 이동 베드 (SMB) 형태에서 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세믹 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알콜 또는 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응할 수 있다. 수득한 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고 부분입체이성체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수 에난티오머(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)는 0 내지 50 % 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20 %, 및 0 내지 5 %의 알킬아민, 전형적으로 0.1 % 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상과 함께 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 에난티오머적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리물의 농축으로 풍부한 혼합물이 수득된다.
입체이성질체들의 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 종래의 기술에 의해 분리될 수 있다. [참고, 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds", E L Eliel (Wiley, New York, 1994). ]
본 발명은 본 발명의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소로 표지된 화합물을 포함하고, 상기 식 중, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기 위해 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 36Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 32P, 및 황, 예를 들어 35S를 포함한다.
본 발명의 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 편입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구량에서 기인한 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있고, 그러므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(양전자 방출 형상, PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적당한 동위원소 표지된 시약을 사용한 첨부된 실시예 및 제조와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 거의 약리학적 활성 자체를 가질 수 없는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는 신체 내로 또는 상으로 투여되는 경우, 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 1 (또는 본원에 기재된 다른 화학식)의 화합물로 전환될 수 있다. 그와 같은 유도체는 `전구약물`로 칭한다. 전구약물의 용도에 대한 추가 정보는 아래에 발견될 수 있다: `Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi 및 W Stella) 및 `Bioreversible Carriers in Drug Design`, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를 문헌 (참조: " Design of Prodrugs", H Bundgaard (Elsevier, 1985))에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함에 의해 제조될 수 있다.
상기 전구약물의 일부 예시는 하기를 포함한다:
상기 식 중, 상기 화합물은 카르복실산 작용기 (-COOH), 이의 에스테르, 수소의 C1-C6 알킬로의 대체를 함유한다;
상기 식 중, 상기 화합물은 알콜 작용기 (--OH), 이의 에테르, 예를 들어, 수소의 C1-C6 알카노일옥시메틸 (-C1-C6 아실옥시메틸)로의 대체를 함유하고;
상기 식 중, 상기 화합물은 1차 또는 2차 아미노 작용기 (-NH2 또는 -NHR (상기 식 중, R은 H가 아니다)), 이의 아미드, 예를 들어, 하나 또는 2개의 수소의 (C1-C10)아카노일 (-C1-C10 아실)로의 대체를 함유한다.
이전의 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 추가의 예는 상기 언급된 참조문헌에서 발견될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 특정 화합물은 이들 자체가 본 발명의 다른 화합물의 전구약물으로서 작용할 수 있다.
치료 방법
일 구현예에서, 본 발명은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 상기 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이로부터 유발된다. 일부 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택된다. 일 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는, 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동시에, T790M이다.
일 구현예에서, 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 이외의 다른 키나제 억제제에 저항성인 환자에 대해 특히 유용하다. 또 다른 구현예에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다.
본 발명은 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제할 필요가 있는 환자에서 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 환자에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 돌연변이는 EGFR의 엑손 20 도메인에 있다.
본 발명은 추가로 단독으로 또는 다른 치료학적 제제 또는 완화제와 조합하여, 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는 치료학적 방법 및 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에서 세포 증식, 세포 침입, 전이, 아폽토시스 또는 혈관형성을 치료하거나 억제하는 것에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 포유동물 내 세포 증식, 세포 침습성, 전이, 세포사멸, 또는 혈관형성을 치료하거나 억제하기 위한 방법에 관한 것이며, 이는 상기 포유동물에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 제2 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 일정량의 본 발명의 화합물 및 상기 제2 치료제는 상기 세포 증식, 세포 침습성, 전이, 세포사멸, 또는 혈관형성을 치료하거나 억제하는데 효과적이다.
일 구현예에서, 제2 치료학적 제제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제(삽입작용 항생제), 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항체, 세포독소, 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-종양제이다.
다른 구현예에서, 세포 증식, 세포 침입, 전이, 아폽토시스, 또는 혈관형성은 RTK, 주로 EGFR의 erbB 계열의 구성원 및 가장 가능하게는 EGFR의 T790M 돌연변이체 형태에 의해 매개된다.
추가 구현예에서, 세포 증식, 세포 침입, 전이, 세포자멸사, 또는 혈관신생는 하기로구성된 군으로부터 선택된 암과 연관된다: 교모세포종, 폐암 (예를 들어, 편평상피 세포 암종, 비-소세포 폐암, 선암종, 세기관지폐포 암종 (BAC), 초점 침습을 갖는 BAC, BAC 특징을 갖는 선암종, 및 대세포 암종), 췌장 암, 두경부 암 (예를 들어, 편평상피 세포 암종), 유방암, 결장직장암, 상피성 암 (예를 들어, 편평상피 세포 암종), 난소암, 및 전립선암, 및 erbB 계열의 구성원을 과발현시키거나 단백질들이 종양에서 과발현되는 지와는 무관하게 erbB 계열의 종양발생 활성화 돌연변이체를 함유하는 임의의 다른 암.
본 발명의 추가 구현예는 약제로서 사용되고, 특히 질환, EGFR 및/또는 돌연변이체 EGFR 단백질, 예를 들어, L858R/T790M EGFR의 억제 활성이 유익할 수 있는 질환, 예컨대 암의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 여전히 추가의 구현예는 EGFR 매개된 질환 및/또는 병태, 특히, 상기 열거된 질환 및/또는 병태의 치료를 위한 EGFR 억제 활성을 갖는 약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료받는 장애의 증상의 하나 이상을 어느 정도로 경감시키는 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료에 관하여, 치료학적 유효량은 종양의 크기를 감소시키고, 종양 전이를 억제(즉, 서행시키거나 중지시키는)하고, 종양 성장 또는 종양 침입을 억제 (즉, 서행시키거나 중지시키는)하고/하거나 암과 관련된 징후 또는 증상을 어느 정도로 경감시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
치료학적 유효량은 통상의 기술을 사용하고 유사 상황하에서 수득된 결과를 관찰함에 의해 당업자로서 담당 진단의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료 유효량의 용량을 결정할 때, 수많은 인자는 하기를 비제한적으로 포함하여 담당 진단전문의사에 의해 고려된다: 포유동물의 종; 그것의 크기, 연령, 및 일반적인 건강; 관여된 특정 질환; 관여의 정도 또는 질환의 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 레지멘; 수반되는 약물의 용도; 및 다른 관련된 상황.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 달리 지적되지 않는 경우, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 상기 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 완화시키거나, 억제하거나, 예방함을 의미한다. 용어 "치료"는 또한 "치료하는"이 바로 상기 정의된 바와 같이 치료 활동을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 포유동물의 보조 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "암"은 이들을 형성하는 세포 유형에 따라 호칭되는 고형 종양, 혈액암, 골수암 또는 림프계암을 포함하는, 비정상 세포 성장에 의해 유발되는 임의의 악성 및/또는 침입성 성장 또는 종양을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 혈액 암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 체내 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 이것이 개시된 위치로부터 신체의 다른 부위로 퍼진 전이성 암, 차도 후 본래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 상이한 유형의 이전 암 병력을 갖는 인간에서 새로운 원발성 암인 2차 원발성 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 세포를, 세포의 증식을 억제하는 유효량으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되능 염과 접촉시킴을 포함하는, 세포 증식을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 세포를, 세포의 아폽토시스를 유도하는 유효량으로 본원에 기재된 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 세포 아폽토시스를 유도하기 위한 방법을 제공한다.
"접촉"은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 특정 세포 유형에서 형질전환 역할을 수행하는 돌연변이체 EGFR 또는 다른 표적 키나제 중 하나를 발현하는 세포를 함께 화합물이 EGFR, 또는 다른 키나제의 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 줄 수 있는 방식으로 함께하도록 함을 지칭한다. 접촉은 시험관내 (즉, 인공 환경에서 예컨대, 예를 들어, 비제한적으로, 시험관 또는 배양 배지에서) 또는 생체내 (즉, 살아 있는 유기체 예컨대, 비제한적으로, 마우스, 랫트 또는 토끼 내에서) 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 암 세포주와 같은 세포주에 있다. 다른 구현에에서, 세포는 조직 또는 종양에 있고, 조직 또는 종양은 인간을 포함하는 포유동물에 있을 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함하는), 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
투여 용법은 최적의 목적하는 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼러스(볼러스)가 투여될 수 있고, 여러번 분할된 용량이 시간이 지남에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 투여 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 이롭다.
본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료받는 포유류의 포유동물에 대한 단위 투여로서 적합한 물리적 구분된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 연합하여 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세서는 (a) 화학치료학적 제제 및 성취될 특정 치료학적 또는 예방학적 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 조제하는 기술분야에 고유한 한계에 의해 지시되고 직접적으로 이에 의존한다.
적당한 투여 용량은 치료될 병태의 유형 및 중증도와 함께 다양할 수 있고 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 담당 진단의사는 임의의 특정 포유동물에 대해, 특이적 투여 용법은 추가로 개체 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 요원의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 수행을 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해한다. 예를 들어, 용량은 약동학적 또는 약역학적 파라미터를 기준으로 조정될 수 있고, 상기 파라미터는 독성 효과와 같은 임상 효과 및/또는 연구 값을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 담당의에 의해 결정된 바와 같이 내부 환자 용량 상승을 포괄한다. 화학치료학적 제제의 투여를 위한 적당한 투여 용량 및 용법을 결정하는 것은 당업게에서 널리 공지되어 있고 일단 본원에 기재된 교시를 제공받으면 당업자에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 유용한 투여 용량은 동물 모델에서 이들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함에 의해 결정될 수 있다. 치료에 사용하기 위해 요구되는 화합물 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택되는 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료받은 병태의 특성 및 환자의 연령 및 조건과 함께 다양하고 궁극적으로 담당의 또는 임상의의 재량에 있다.
본 발명의 화합물은 하루 약 0.1 내지 약 2,000 mg 범위의 투여 용량 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상 인간 성인에 대해, 하루 당 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 10 mg 범위의 투여 용량이 바람직할 수 있다. 그러나, 사용되는 특정 투여 용량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여 용량은 환자의 요건, 치료받는 병태의 중증도 및 사용되는 화합물의 생리학적 활성을 포함하는 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적의 투약량의 결정은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 일부 사례에서, 상기 범위의 하한 미만의 투약량 수준은 적절한 것 초과일 수 있지만, 다른 사례에서 더욱 더 큰 용량은 유해한 부작용를 야기하지 않으면서 이용될 수 있고, 단, 그와 같은 더 큰 용량은 먼저 하루 종일 투여를 위해 몇 개의 더 작은 용량로 분할된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로서 또는 다수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조되거나, 팩키징되거나 고체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 피검체에게 투여되는 활성 성분의 투여 용량, 또는 예를 들어, 상기 투여 용량의 절반 또는 3분의 1과 같은 상기 투여 용량의 간편 분획과 동등하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 추가의 성분의 상대적 양은 치료받는 피검체의 단위체, 크기 및 병태에 의존하고 추가로 조성물이 투여되어야만 하는 경로에 따라 다양하다. 예를 들어, 상기 조성물은 0.1 % 내지 100 % (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 명백할 것이다. 그와 같은 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, 하기에서 발견될 수 있다: 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995, 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼킴을 포함하여 상기 화합물은 위장관으로 진입할 수 있거나 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있고 이에 의해 화합물은 입으로부터 직접 혈류로 진입한다. 경구 투여를 위해 적합한 제형은 고형 제형, 예를 들어, 정제, 미립자를 함유하는 캡슐제, 액체, 또는 분말, 로젠지 (액체 충전됨을 포함하는), 초우(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 필름 (점액 접착제를 포함하는), 질좌약, 분무제 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁제, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제형은 연질 또는 경질 캡슐제 내 충전제로서 사용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 것들과 같이 신속 용해, 신속-붕해 투여 용량 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 용량 형태를 위해, 용량에 의존하여, 약물은 1 wt% 내지 80 wt%의 투여 용량 형태, 보다 전형적으로 5 wt% 내지 60 wt%의 투여 용량 형태로 구성될 수 있다. 약물에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 저급 알칼-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 wt% 내지 25 wt%, 바람직하게 5 wt% 내지 20 wt%의 투여 형태를 포함한다.
결합제는 일반적으로 점착 성질을 정제 제형에 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정 셀룰로스, 겔라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들어, 락토스 (1수화물, 분무 건조 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 미세결정 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 계면 활성제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예를 들어, 이산화규소 및 탈크를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면 활성제는 0.2 중량% 내지 5 중량%의 정제를 포함할 수 있고, 활주제는 0.2 중량% 내지 1 중량%의 정제를 포함할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게 0.5 중량 % 내지 3 중량 %의 정제를 포함한다.
다른 가능한 성분은 항-산화제, 착색제, 향제, 방부제 및 맛-차폐제를 포함한다.
정제 블렌드는 직접적으로 압착되거나 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드 부분은 타정 전에 대안적으로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립되거나, 용융 응도괴거나 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고; 이것은 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 하기의 문헌에서 논의된다: "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1'', H.Lieberman 및 L.Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
상기 검토된 투여의 다양한 유형에 대한 전술한 제형은 즉각적이거나 그리고/또는 변형된 방출이도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 조절-, 표적화되고 프로그램화된 방출을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해 적합한 변형된 방출 제형은 하기에 기재되어 있다: 미국특허 번호 6,106,864.고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술의 세부 사항은 문헌(Verma 등, 약제학적 기술 온라인, 25(2), 1-14 (2001))에서 찾아야 한다. 조절된 방출을 성취하기 위한 초잉 검의 용도는 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 장기 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위해 적합한 장치는 바늘 (미세바늘을 포함하는) 주사기, 바늘-부재 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 수용액이고, 이는 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있지만, 일부 적용을 위해, 이들은 멸균 발열원 부재 수와 같은 적합한 비히클과 연계하여 사용될 멸균 비수성 용액으로서 또는 건조 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건하에, 예를 들어, 동결건조에 의해 비경구 제형의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 성취될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 발명의 화합물의 용해도는 용해도 증진제의 혼입과 같은 적당한 제형 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 속방출 및/또는 변형된 방출이도록 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위해 고체, 반-고체 또는 요번성 액체로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(글리콜라이드-코-디-락티드) 또는 PGLA 미소구를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자 단위체와 조합하여 이들의 용해도, 용해율, 맛-차폐, 생물유용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 내포 및 비-내포 복합체 둘 모두가 사용될 수 있다. 약물과 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체로서, 희석제로서 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통장적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이들의 예는 아래에 발견될 수 있다: 국제 특허 출원 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148.
용어 "조합 치료요법"은 적어도 하나의 추가의 약제학적 또는 의학적 제제와 함께 연속으로 또는 동시에 본 발명의 화합물의 투여를 지칭한다. 조합 치료요법은 별개의 투여 형태 또는 동일한 약제학적 제형의 본 발명의 호합물과 다른 치료학적 제제의 사용을 포괄한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료학적 제제와 조합하여 (동시에, 연속으로 또는 별도로 투여된) 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약제학적 조성물과 연계하여 사용된 항암제는 항혈관형성제 (예를 들어, 종양이 새로운 혈관을 형성하지 못하게 하는 제제)이다. 항-혈관형성제의 예는 예를 들어, VEGF 억제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포이에틴 억제제, PKCI3 억제제, CQX-2 (사이클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린 (알파-v/베타-3), MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, 및 MMP-9 (매트릭스메탈로프로테이나제 9) 억제제를 포함한다. 바람직한 항-혈관형성제는 수니티닙 (SutenFM), 베바시주맙 (아바스틴TM), 및 악시티닙 (AG 13736)을 포함한다.
추가의 항-혈관형성제는 바탈라닙 (CGP 79787), 소라페닙 (넥사바르TM), 페가프타닙 옥타소듐 (마쿠젠TM), 반데타닙 (작티마TM), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), 라니비주납 (Lucentis TM), 네오바스타트TM (AE 941), 테트라티오몰리브데이트 (CoprexaTM), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), 텔라티닙 (BAY 57-9352), 및 CP-868,596 (Pfizer)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물과 공조하여 사용될 수 있는 항-혈관신생 제제의 다른 예는 셀레콕십 (CelebrexTM), 파레콕십 (DynastatTM), 데라콕십 (SC 59046), 루미라콕십 (PreigeTM), 발데콕십 (BextraTM), 로페콕십 (VioxxTM), 이구라티모드 (CareramTM), IP 751 (lnvedus), SC-58125 (Pharmacia) 및 에토리콕십 (Arcoxia TM)를 포함한다. 다른 항-혈관신생 제제는 엑시서린드 (Aptosyn TM), 살살레이트 (AmigesicTM), 디플루니살 (DolobidTM), 이부프로펜 (MotrinTM), 케토프로펜 (OrudisTM), 나부메톤 (RelafenTM), 피록시캄 (FeldeneTM), 나프록센 (AIeveTM, Naprosyn TM), 디클로페낙 (Voltaren TM), 인도메타신 (IndocinTM), 설린닥 (ClinoriITM), 톨메틴 (TolectinTM), 에토돌락 (LodineTM), 케토록락 (ToradoITM), 및 옥사프로진 (DayproTM). 다른 항-혈관신생 제제 ABT 510 (Abbott), 아프라타스타드 (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), 인사이클리나이드 (메타스타트TM), 및 PCK 3145 (Procyon)를 포함한다. 다른 항혈관신생 제제는 아시트레틴 (NeotigasonTM), 플리타이뎁신 (aplidineTM), 실린지타이드 (EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4 (CA4P), 펜레티나이드 (4 HPR), 할로푸기논 (TempostatinTM), PanzemTM (2-메톡시에스트라디올), PF-03446962 (Pfizer), 레비마스타트 (BMS 275291), 카투막소맙 (RemovabTM), 레날리도마이드 (RevlimidTM), 스쿠알라민 (EVIZONTM), 탈리도마이드 (ThalomidTM), UkrainTM (NSC 631570), VitaxinTM (MEDI 522), 및 졸레드론산 (조메타 TM)를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항암제는 소위 신호 전달 억제제 (예를 들어, 세포 성장, 분화 및 생존의 기본 공정을 지배하는 조절 분자가 세포내에서 소통하는 수단을 억제하는)이다. 신호 전달 억제제는 소분자, 항체 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는 예를 들어, 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 보다 구체적으로 신호 전달 억제제는 예를 들어, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, EGF 억제제, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, 파네르브, IGF1 R 억제제, MEK, c-Kit 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, Pl3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로의 억제제 및 소위 다중-표적화된 키나제 억제제를 포함한다. 바람직한 신호 전달 억제제는 게피티닙 (IressaTM), 세툭시맙 (ErbituxTM), 에를로티닙 (TarcevaTM), 트라스투주맙 (HerceptinTM), 수니티닙 (SutentTM), 및 이마티닙 (GleevecTM)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물과 공주하여 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제의 추가 예는 BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), 로나파르닙 (SarasarTM), 펠리트렉솔 (AG 2037), 마투주맙 (EMO 7200), 니모투주맙 (TheraCIM h-R3TM), 파니투무맙 (VectibixTM), 반데타닙 (ZactimaTM), 파조파닙 (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim), 및 CerveneTM (TP 38)을 포함한다. 신호 형질도입 억제제의 다른 예는 PF-2341 066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), 카네르티닙, 페르투주맙 (OmnitargTM), 라파티닙 (TycerbTM), 펠리티닙 (EKB 569), 밀테포신 (MiltefosinTM), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), 라풀류셀-T (NeuvengeTM), NeuVaxTM (E75 암 백신), Osidem?, 무브리티닙 (TAK-165), 파니투무맙 (VectibixTM), 라파티닙 (TycerbTM), 펠리티닙 (EKB 569), 및 페르투주맙 (OmnitargTM)를 포함한다. 신호 형질도입 억제제의 다른 예는 ARRY 142886 (Array Biopharm), 에버롤리무스 (CerticanTM), 조타롤리무스 (EndeavorTM), 템시롤리무스 (ToriseITM), 및 AP 23573 (ARIAO)을 포함한다. 추가로, 다른 신호 전달 억제제는 XL 647 (Exelixis), 소라페닙 (넥사바르TM), LE-AON (Georgetown University), 및 GI-4000 (Globelmmune)을 포함한다. 다른 신호 전달 억제제는 ABT 751 (Abbott), 알보시딥 (플라보피리돌), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), 인디술람 (E 7070), 셀리시클립 (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PO 0332991 (Pfizer), 및 AG 024322 (Pfizer)을 포함한다.
본 발명의 제제가 조합되어 유용한 신호 전달 억제제 중에서, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이코티닙, 아파티닙, 네라티닙, 펠레티닙 및 다코미티닙으로 예시되는 다른 erbB 패밀리 억제제가 특히 관심 대상인 것으로 인지된다. 이들 화합물 모두는 기작-기반 용량 제한 독성을 갖기에 충분한 야생형 erbB 키나제 억제제 활성을 갖지만 모두는 관용성 수준으로 투여될 수 있고 양호한 임상 활성을 입증한다. 이들의 주요 단점 중 하나는 이들 약물 처리에 잘 응답하는 종양이 erbB 돌연변이를 갖는 경향이 있어 종양이 특이적으로 억제제에 민감성이도록 하지만, 제2 돌연변이와 조합되는 경우 종양은 이들 제제에 매우 저항성이 되는 경향이 있다. 상기 공정을 가속화는 선택압은 상기 논의되었다. 본 발명의 화합물은 주요 저항성 돌연변이체를 표적화하고 이들은 야생형 효소에 대해 거의 활성을 갖지 않기 때문에 인지할 정도로 기작 기반 독성에 첨가되지 않을 것이다. 그러나, 이들은 전개되는 이중 돌연변이체를 본래의 민감한 돌연변이체와 동일한 선택 약점하에 놓이게 할 것이고 따라서 저항성 종의 출현을 크게 서행시키거나 아마도 예방한다. 따라서, 상기 조합은 임상적으로 매우 유용함을 입증한다.
본 발명은 전형적 항신생물 제제와 함께 본 발명의 화합물의 사용을 고려한다. 전형적 항신생물 제제는 호르몬 조절제, 예를 들어, 호르몬, 항-호르몬, 안드로겐 효능제, 안드로겐 길항제 및 항-에스트로겐 치료학적 제제, 히스톤 데아세틸라제 (HOAC) 억제제, 유전자 사일런싱 제제 또는 유전자 활성화제, 리보뉴클레아제, 프로테오소믹스, 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 폴리(AOP-리보스) 폴리머라제-1 (PARP-1) 억제제, 마이크로튜불린 억제제, 항생제, 식물 유래 스핀들 억제제, 플라티늄-배위 화합물, 유전자 치료학적 제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 혈관 표적화제 (VTA), 및 스타틴을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항신생물제의 예는 벨카드 (보르테조밉), 9-아미노캄프토테신, 벨로테칸, 캄프토테신, 디플로모테칸, 에도테카린, 엑사테칸 (Daiichi), 기마테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 이리노테칸 HCI (캄프토사르), 루르토테칸, 오라테신 (루비테칸, 수퍼겐), 토포테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, 엔도테카린, 토포테칸, 아클라루비신, 아드리아마이신, 아모나피드, 암루비신, 아나마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 갈라루비신, 하이드록시카바미드, 네모루비신, 노반트론 (미톡산트론), 피라루비신, 픽산트론, 프로카바진, 레베카마이신, 소부족산, 타플루포시드, 발루비신, 지네카드 (덱스라족산), 니트로겐 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴, 클로람부실, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, 로무스틴, 마포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 미토마이신 C, 미톡사트론, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 및 플라티늄 배위 알킬화 화합물, 예를 들어, 시스플라틴, 파라플라틴 (카보플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴 (옥살리플라틴, Sanofi), 스트렙토조신, 사트라플라틴, 및 이의 조합물을 포함한다.
본 발명은 또한 디하이드로폴레이트 리덕타제 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), 퓨린 길항제 (예를 들어, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 클로파라빈 (클로라르), 플루다라빈, 넬라라빈, 및 랄티트렉세드), 피리미딘 길항제 (예를 들어, 5-플루오로우라실), 알림타 (프레메트렉세드 디소듐), 카페시타빈 (젤로다 TM), 시토신 아라비노사이드, 젬자르TM (겜시타빈), 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈 (옥포스파테, 포스페이트 스테아레이트, 지연 방출 및 리포좀 형태를 포함하는), 에노시타빈, 5-아자시티딘 (비다자), 덱시타빈, 및 에티닐시티딘) 및 다른 항대사물, 예를 들어, 에플로르니틴, 하이드록시우레아, 류코보린, 놀라트렉세드 (티미타크), 트리아핀, 트리메트렉세이트, 및 N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2테노일)- 1-글루탐산, 및 이의 조합물과 함께 본 발명의 화합물의 용도를 고려한다.
선택적으로 하나 이상의 다른 제제와 함께 본 발명의 화합물과 조합 치료요법에 사용되는 전형적 항신생물 세포독성제의 다른 예는 아브락산 (Abraxis BioScience, Inc.), 바타불린(Amgen), 빈플루닌(Bristol- Myers Squibb Company), 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카지노스타틴 (지노스타틴), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 (나벨빈), 도세탁셀 (탁소테르), 오르타탁셀, 파클리탁셀 (DHA/파클리탁셀 접합체를 포함하는 탁소프렉신), 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 (엘록사틴), 사트라플라틴, 캄프토사르, 카페시타빈 (젤로다), 옥살리플라틴 (엘록사틴), 탁소테레 알리트레티노인, 칸포스파미드 (TelcytaTM), DMXAA (안티소마), 이반드론산, L-아스파라기나제, 페가스파르가제 (온카스파르TM), 에파프록시랄 (EfaproxynTM - 방사선 치료요법)), 벡사로텐 (타르그레틴?), 테스밀리펜, TheratopeTM (Biomira), 트레티노인 (VesanoidTM), 티라파자민 (TrizaoneTM), 모텍사핀 가돌리늄 (XcytrinTM) CotaraTM (mAb), 및 NBI-3001 (ProtoxbTherapeutics), 폴리글루타메이트-파클리탁셀 (XyotaxTM) 및 이의 조합물을 포함한다.
실시예
실험
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 다양한 공정에 의해 제조될 수 있고, 이는 당업자에게 공지되어 있고 이들 화합물을 제조하기 위한 일부 합성 계획은 하기에서 설명된다.
본 발명의 화합물은 4개의 연결된 성분; 단환형 또는 이환형, 중심 아진 고리일 수 있는 A-고리 (A'), 일반적으로 2,4,(5)-치환된 피리미딘인 (B'), (또는 이환형 동족체), 아닐린 (C') 또는 3-아미노피리딘 모이어티, 및 연결된 A'-B'-C'-D' 구조를 형성하도록 그 C' 고리 상의 친전자성 측쇄 (D')로 구성되는 것으로 간주될 수 있다. 이것은 4개 성분의 각각이 다른 3개의 성분들과 조합적으로 사용되도록 하여, 대다수의 유사체가 절약적 및 효율적 양상으로 상대적으로 적은 빌딩 블록으로부터 합성되도록 한다.
본 문서에 설명된 몇 개의 합성은 A' 서브유닛을 제조하고 그 다음 이것을 B' 서브유닛에 부착하여 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다양한 화학을 통해 A'-B' 모이어티를 형성함으로써 시작되고, 이것의 많은 것이 아래에 예시되어 있다. C-단위는 이제 C-단위 유리 일차 아민에 의해 B'-고리 상에 할로겐 원자의 치환에 의해 부착되어, A'-B'-C' 독립체를 형성한다. C-독립체는 전구체 그룹 예컨대 니트로 또는 아지도의 환원에 의하거나, 또는 보호된 일차 아민의 탈보호에 의해 마스킹되지 않은 초기 일차 아민을 가지고, 그 다음 D-서브유닛은 아실화 또는 설폰화 반응을 통해 이 유리 아민에 부착된다.
많은 사례에서, 생체내에서 친전자체로서 작용하는 것이 사실상 다소 약한 친전자체이고, 합리적인 다양성의 화학적 반응 조건에서 생존할 수 있지만, D-서브유닛은 아크릴아미도 및 크로톤아미도 D' 종에 특히 진정한 것으로 보인다. 추가로, 대형 단위체에 일단 혼입된 A'-서브유니트는 서로에 대해 매우 상이한 화학적 반응성일 수 있고 때로는 이들이 합성 이후에 변형되도록 하고 다른 시점에서는 이들이 일반적으로 후속적 반응 동안에 삽입된 상태로 남아있게 한다. A'-B'-C' 결부된 단위체에서 아진 환은 화학적으로 낮은 활성을 갖는 경향이 있다. 이것은 다른 반응 순서가 사용되도록 한다. 예를 들어, 만일 A' 모이어티가 어느 정도 화학적으로 반응성이면 때때로 최종 화학적 변형은 A'-B' 커플링 후, 또는 A'-B'-C' 독립체가 조립된 후, 또는 보다 때때로는 A'-B'-C'-D' 독립체의 완전한 어셈블리 후, A'-모이어티로 이루어질 수 있다. 또는 A'-B'-C' 독립체가 조립될 수 있고, 그리고 그 다음 C-고리는, 예를 들어 R3 아민, 티올, 또는 알코올레이트 친핵체에 의해 니트로 기로 친전자성 불소 오르토의 치환에 의해 변형될 수 있다. 당업자는 "카노니컬" 직쇄 A 내지 D 어셈블리로부터 상기 유도를 위한 많은 기회를 발견할 수 있고 여러 상기 반응 순서는 하기의 반응에서 설명된다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.
A'-B' 커플링
본 발명의 중앙 아진 환은 모두 서로 1,3-관계에서 2개의 할로겐 원자(Q1 및 Q2)와 함께 상업적으로 수득될 수 있고 이들 할로겐 중 하나는 항상 우선적으로 다른 하나로 치환될 수 있다(심지어 본래의 아진이 대칭인 경우에도). 정상적으로 2,4-디클로로피리미딘의 경우에, 4-클로로인 보다 반응성 Q 기는 양호한 수율로 질소 또는 탄소 친핵체에 의해 치환될 수 있고 잠재적으로 급격한 조건하에서 다른 기가 아민 친핵체에 의해 이후 치환되도록 남아있다. 피리미딘의 경우에, A'-B' 바이아릴 모이어티는 정상적으로 4-치환된-2-클로로피리미딘이고, 본 특허에 개시된 대부분의 합성은 이러한 중간체를 사용한다. 이들은 실험 섹션에서 A 중간체로서 열거된다.
여기에 기재된 바이아릴은 중심 B' 아진의 C 원자에 A' 상의 C 또는 N 원자 중 어느 하나를 통해 함께 연결될 수 있다. A' 모이어티가 6-원 고리를 통해 연결되면 바이아릴은 탄소-탄소 결합 형성에 의해 제조되어야 한다. 이러한 합성은 당해 분야의 숙련가에게 매우 잘 알려져 있고, 스틸, 네기시 울만 또는 스즈키 유형 촉매 반응, 또는 이들의 많은 변이체를 수많은 다른 반응 순서와 함께 포함할 수 있고, 모두는 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있다. A'-모이어티의 연결 부분이 N 원자를 함유하는 5 원 방향족 고리인 경우, 고리는 C 원자 또는 N 원자 중 어느 하나를 통해 종종 부착될 수 있다. 양성자 추출은 정확한 시스템 및 존재하는 반대이온 및 촉매의 성질에 의존하여 C 또는 N 알킬화에 대한 하나를 유도할 수 있고, 특히 인돌-유사 방향족화합물로, N 대 C 알킬화는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 통제될 수 있다.
게다가, 일달 하나가 A'-B' 바이아릴로 형성되면, 제2 할로겐은 종종 반응성이 아주 낮기 때문에 분자의 A'-부분에 대해 선택적으로 반응을 수행하는 것이 종종 가능하다. 여러 상기 예는 하기의 실험 기재로 설명된다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.
C'-서브유니트는 제2 Q 종을 치환하기 위해 사용될 1급 아민을 함유한다. 이것은 산 촉매작용 (가장 흔한 방법) 또는 염기 촉매작용의 조건 하에서, 또는 전이 금속 촉매작용으로 수행될 수 있고, 그리고 이들 모두는 선행기술, 예를 들어 부흐발트 반응에서, 그리고 하기 일부 실시예에 잘 예시되어 있다. 구체적으로 상기 논의되지 않거나, 하기에 예시되지 않았지만, 또한 할로겐이 아닐린의 1급 아민으로 대체되도록 할 수 있고 제2 Q 기를 암모니아 또는 적합한 전구체(아지드, 트리플루오로아세트아미드, 설폰아미드 등)로 치환될 수 있도록 하고 이것이 요구되는 바와 같이 변형되도록 할 수 있고 이어서 전이 금속 촉매의 조건하에서 C-단위 상에 할로겐을 치환시킴에 이어서 상기가 사용되는 경우 질소로부터 상기 활성화 기를 제거할 수 있다. C'-모이어티는 또한 친전자성 D'-모이어티, 특히 니트로를 부착하기 위해, 또는 보호된 아민, 특히 t-보크아미노로 사용된 아민에 대한 전구체를 함유한다. 3-니트로의 이점은 이것이 친핵성 치환을 위해 4-위치에서 이것에 대한 이탈기 오르토를 활성화할 수 있어, 그 위치에 많은 R3 측쇄 특히 아민의 용이한 도입을 허용한다는 것이다. C'-모이어티 불소 상에 4-치환체를 갖는 것은 이 반응의 용이화에 특히 유리하지만, 탄소 연결된 것을 포함한 다른 측쇄가 4-위치에 다른 할로겐을 가지고, 그 다음 전이 금속 커플링된 반응, 예컨대 스틸, 스즈키, 소노가시라 및 부흐발트 반응을 수행함에 의해 이루어질 수 있다.
A'-B'-C' 독립체는 A' 또는 C' 모이어티 중 어느 하나 상에 변형을 촉진하도록 쉽게 구축될 수 있다. D'- 친핵체에 연결될 C' 방향족 고리 상의 아민이 1급 아민이기 때문에, B'-C' 커플링 동안에 보호될 필요가 있어, 상기 위치 상에서 반응을 위해서는 거의 영구적으로 필요하고 본원에서 밝혀진 대부분의 합성은 상기 반응을 갖는다. 그러나, 3-아민 전구체가 고도로 활성화하는 경우, 4-할로겐 (예를 들어, 니트로)의 치환을 위해, R3을 도입하기 전 (A'-)B'-C' 커플링을 수행할 수 있고, A'-B'-C' 단위체 상으로 R3의 도입의 일부 예는 하기에 기재되어 있다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.
일반적으로, 친전자체 D' 모이어티는 합성의 말기에 첨가하여 본 발명의 완전한 화합물을 얻었다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, D'-기 중 여러개는 특히 상대적으로 약한 전자-인출 아미드로서 존재하는 경우, 특히 초기 화학반응의 일부를 간섭할 수 있는 A'-모이어티 상으로 특정 기를 도입하는 경우 완전한 A'-B-'C'-D' 단위체 상에서 다양한 전환이 수행될 수 있도록 하기에 충분히 낮은 화학 반응성을 갖고 상기 예의 일부는 또한 하기에 기재된다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.
원칙적으로, B'-C' 커플링은 부착된 D' 단위를 갖는 아닐린/3-아미노피리딘 단편이 대부분의 "단량체" C' 모이어티 하나를 사용하기 때문에 적어도 B'-C' 커플링에 대한 일차 아민을 친핵성으로 갖기 때문에 사전형성된 완전한 C'-D' 단편과 함께 작용해야 한다. 상기 식 중, 동일한 C' 모이어티 개시 물질은 이전과 같이 사용될 있지만 1-아민을 보호하고, 3-아민을 노출시키고, 이를 아실화시키거나 설폰화시킴에 이어서 1-아민을 탈보호할 필요가 있다. 이어서, 적합한 A'-B' 단편을 커플링시켜 최종 A'-B'-C'-D' 단위체를 형성하기 위해 상기 C'-D' 단편을 사용할 수 있고 여러 상기 합성은 하기에 기재된다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.
따라서, 본 특허 출원에 기재된 반응들은 본 발명의 예시된 화합물을 제조할 수 있게 할 뿐만 아니라, 본원에 기재된 반응을 사용할 수 있게 하고 당업자에게 이미 가용한 화학적 문헌에 이들의 변이체는 또한 구체적으로 예시되지 않은 본 특허 출원내 청구된 것들을 포함하는 많은 다른 화합물들을 제조할 수 있게 한다. 추가로, 보다 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 모듈러 성질 및 각각의 모듈의 여러 예를 제조하는 능력 때문에, 본원의 개시내용에 의해 가능해진 화학반응을 사용하여 매우 큰 다수의 화합물을 제조할 능력을 갖는다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.예를 들어, 본원에서 논의된 반응 조건을 사용하여 본 특허에 개시된 대부분의 A'-B' 모이어티와 조합하여 3-아닐리노 C' 모이어티 대신에 3-아미노피리딜 C' 모이어티를 사용할 수 있다. 또 다른 예로서, 전구체의 니트로아닐린 상에 4-플루오로기의 C'-모이어티로의 치환은 본원에 기재된 조건을 사용하여 매우 광범위한 아민에 의해 치환될 수 있다. 또한 하기를 참조한다: PCT/US2017/012466.
반응식 1은 A가 A1인, 5 원 고리의 1-(3-)위치를 통해 중심 아진 고리에 연결된 6,5-이환형 시스템이고 Y는 α,β-불포화된 엔아미드인 것으로 예시된 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 반응식을 도시한다. 합성은 강제된 질소인, 적합한 A 그룹 2A (이 경우에 A1)에 이탈기 Q1 및 Q2, 그러나 반드시는 아니지만 일반적으로 할로겐, 오르토 및 파라를 함유하는, 적합하게 치환된 아진 1A인 5개 성분을 제조하는 단계를 포함하고, 여기서 T1은 Q1에 대한 적합한 커플링 파트너, 적절한 메타-니트로아닐린, 또는 이탈기 Q3, 아마 할로겐, 적절한 측쇄 R3T2, 5A를 갖는 3-아미노-5-니트로피리딘 4A인 기를 나타내고, 여기서 T2는, 일반적으로 수소로, Q3의 치환을 통해 커플링을 위한 적절한 이탈기, 및 마지막으로 에노일 클로라이드에 의해 여기에 예시된 적절한 친전자체 9A이고, 여기서 Q4는 방향족 아민과 커플링을 위한 적절한 이탈기이다. 성분 1A, 2A, 4A, 5A 및 9A의 일부는 상업적으로 입수가능할 수 있고, 그렇지 않으면, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00147
반응식 1. [6.5]-이환계 A 그룹 및 에노일 Y-그룹과 함께 도시된 일반 합성.
이 합성식은, 본질적으로 B'에 순차적으로 연결된 A'를 가지고, 그런 다음 C' 모이어티에 부착되고, 부착된 R3 측쇄를 이미 가지고, 그리고 그 다음 니트로 기의 환원 후, D'가 부착되어 합성을 완료하는, 통상적으로 사용된 전략을 기술한다. 반응식 1의 제1 단계에서, B' 모이어티인 아진 1A는 Q1T1의 전체적인 손실로 그것의 1- 또는 3-위치에서, [6.5]-바이사이클, 2A를 A' 모이어티를 갖는 그것의 4-위치에서 커플링되어 중간체 3A를 형성한다. 이러한 커플링은 빈번하게 질소, 또는 질소 기초 음이온에 의한 할라이드 이온의 치환일 수 있지만, 동등하게 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법, 예컨대 스틸, 네기시 또는 스즈키 커플링, 또는 Freidel-Crafts 아릴 치환에 의한, 탄소-탄소 결합의 형성을 포함할 수 있다. 단계 2에서 4A 상의 Q3은 Q3T2의 손실로 5A로 대체되어, 중간체 6A인, 완전한 C' 모이어티를 형성한다. 이러한 커플링은 빈번하게 질소, 또는 질소 기초 음이온에 의한 할라이드 이온의 치환일 수 있지만, 동등하게 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법, 예컨대 스틸, 네기시 또는 스즈키 커플링에 의한, 탄소-탄소 결합의 형성을 포함할 수 있다.
단계 3에서, 6A의 아미노 질소는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법을 사용하여 A'-B'-C' 연결된 중간체 7A를 형성하기 위해 A'-B' 모이어티인, 중간체 3A로부터 Q2를 대체하기 위해 사용된다. 7A의 니트로 기는 그 다음 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법 예컨대 철/아세트산 또는 촉매적 수소첨가를 사용하여 중간체 8A의 아미노기로 환원된다. 이 예시적 일반적인 경우에서 완전한 A'-B'-C'-D' 최종 생성물인, 10A1Y1의 합성은 적합한 에노이산 유도체 9A와 아민 8A의 아미드 커플링에 의해 완료되고, 여기서 이탈기 Q4는 할라이드, 활성화된 에스테르, 산 플러스 커플링제, 또는 당해 분야의 숙련가에게 알려진, 펩타이드 커플링에 대해 적합한 다른 활성화된 산 유도체일 수 있다. 본 발명의 다른 화합물은 적절한 개시 물질 및 커플링 반응을 사용하여 상이한 A 및 Y기로 유사한 공정에 의해 제조되고, 이들 모두는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
Figure pct00148
반응식 2. [6.5]-이환계 A 그룹 및 에노일 Y-그룹과 함께 도시된 대안적 일반 합성.
반응식 2에서, 대안적 전략의 하나는 반응식 1에서와 같이 유사한 성분을 사용하여 도시된다. 상기 경우에, 도시된 A1 (A') 성분은 5-연결된 6,5-아자방향족 시스템이다. 제1 단계는, 반응식 1에서와 같이, A'-B' 독립체인 3B 를 형성하기 위해 이전에 기재된 동일한 유형의 반응에 의해 B' 아진 1A 에 커플링되는 A' 모이어티 2B 와 이전과 같이 동일하다. 2개의 대안적인 경로 2A 및 2B는 여기서, 최적의 화학이 아닐린 및 피리딘에 대한 반응식 1에서 필요한 것보다 더 많이 달라야하기 때문에, 나중에 또는 A'-B'를 갖는 순서의 말단에서 커플링되어 질 C'-D' 단편을 형성하기 위해 설명된다.
반응식 2A에서, 개시 니트로아닐린 4B 는 4A 에 유사하지만, 단 아민은 적합하게 보호된다. R3 모이어티는 Q3의 치환에 의해 전과 같이 도입되고, 그 다음 니트로 기는 비보호된 아민으로 환원되어 적절한 C' 단편 6B 를 제공한다. 이것은 그 다음 유리 아민 상의 D' 모이어티 9A 로 아실화되고, 그리고 커플링 준비 C'D' 독립체 11B 는 최초 아민으로부터 보호기의 제거에 의해 완료된다. 반응식 2B에서 할로니트로피리딘의 높고 선택적인 반응성은 4C 모이어티의 용이한 제조를 가능하게 하고, 여기서 W는 후에 아민으로 쉽게 전환될 수 있는 기이다. 이것은 R3이 Q3의 5A 치환에 의해 도입된 후에 피리딘의 5-위치가 친전자성 방향족 치환으로 아주 고도로 활성화되기 때문에 더욱이 양성자일 수 있다. 비-환원 조건 하에서 유리 아민으로 W의 대체는 D' 독립체 9A 에 의한 아실화를 위한 정확한 위치에서 유리 아민을 갖는 니트로아닐린 6C 로 C' 독립체를 제공할 것이다. 3-니트로 기의 아민으로의 약한 환원은 최종 커플링을 위해 준비된 형태로 상기 C'-D' 모이어티 11C 의 제조를 완료한다.
많은 사례에서 합성의 마지막 단계일 경우에, 3A 상의 Q2 단편은 반응식 1에 대해 기재된 바와 같이 C' 모이어티에 A'B' 단편을 결합하기 위해 사용된동일한 종류의 커플링을 사용하여 11B 또는 11C 상의 유리 아민에 의해 대체되어 독립체 12A 1 Y 1 및 13A 1 Y 1 을 생산한다. 많은 동일한 조건이 여기서 사용될 수 있고, 이는 아크릴아미드 D' 모이어티가 특히 흔히 여기서 사용되는 아민 치환 반응으로부터 생존하기에 충분히 강하다. 대안적으로, 상기 반응에서 최종 D' 친전자체에 대한 전구체를 사용할 수 있고 상기 커플링이 완료된 후 최종 친전자체 종을 활성화시킬 수 있다.
합성의 예에 대해, 참고 국제 출원 번호 PCT/US2017/012466(그것의 개시내용은 모든 의도된 목적을 위해 전체적으로 편입되어 있음).
중간체
A1. 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일) 피리미딘
메틸 4-하이드록시-6-메틸니코티네이트. 메탄올 (750 mL) 중 4-하이드록시-6-메틸니코틴산 (50.0 g, 261.4 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고 20분에 걸쳐 SOCl2 (205.0 g, 1533 mmol, 5.0 eq)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 25°C로 가온되도록 하고, 70 ℃에서 20 시간 동안 가열하고, 그리고 농축했다. 수득한 잔여물을 메탄올 (50 mL)로 세정하고, 여과하고 건조시켜 생성물 메틸 4-하이드록시-6-메틸니코티네이트 (54.0 g, 99%)을 제공했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 168.0 (M+H)+.
4-하이드록시-6-메틸니코틴아미드. 암모니아수 (500 mL) 중 생성물 메틸 4-하이드록시-6-메틸니코티네이트 (25.0 g, 149 mmol, 1.0 eq)의 현탁액을 50 ℃에서 20 시간 동안 가열했다. 반응물을 그 다음 농축하고, 그리고 수득한 잔여물을 디에틸 에테르 및 DCM (100 mL, 8:2)의 혼합물로 세정했다. 수득한 고체를 수집하고 감압 하에서 건조시켜 생성물 4-하이드록시-6-메틸니코틴아미드을 황백색 고체 (20.0 g, 88%)로서 제공했다. ESI-MS (m/z): 151.0 (M-H)-.
4-클로로-6-메틸니코티노니트릴. POCl3 (62 mL, 580 mmol, 4.4 eq) 중 생성물 4-하이드록시-6-메틸니코틴아미드 (20.0 g, 131.5 mmol, 1.0 eq)의 현탁액을 110 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 10 ℃로 냉각되도록 하고, 그리고 수성 Na2CO3 (200 ml)로 켄칭했다. 혼합물을 그 다음 EtOAc (250 mL×3)으로 추출하고, 그리고 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축했다. 수득한 잔여물을 크로마토그래피 (실리카겔; 용출 용매로서 석유 에테르 중 4-5% EtOAc)로 정제하여 생성물 4-클로로-6-메틸니코티노니트릴을 황백색 푹신한 고체 (8.0 g, 40%)로서 제공했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 153.0 (M+H)+.
3-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. n-부탄올 (80 mL) 중 화합물 4-클로로-6-메틸니코티노니트릴 (8.0 g, 52.6 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 하이드라진 수화물 (7.9 g, 158 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 (30 mL×2)로 세정했다. 건조시켜 화합물 3-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (5.0 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 149.0 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-아미노-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리미딘. t-BuOK (4.16 g, 37.1 mmol, 1.1 eq)을 DMF (50 mL) 중 3-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (5.0 g, 33.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 주의하여 첨가했다. 혼합물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음 DMF (25 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (5.53 g, 37.1 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 여과하고, 물 (20 mL × 2)로 세정했다. 필터 케이크를 그 다음 건조시키고 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-4-(3-아미노-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리미딘 (2.5 g, 28%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 260.9 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리미딘. NaH (0.84 g, 21.1 mmol, 2.2 eq)을 DMF (25 mL) 중 2-클로로-4-(3-아미노-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리미딘 (2.5 g, 9.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 주의하여 첨가하고, 그리고 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 이어서 MeI (2.98 g, 21.1 mmol, 2.2 당량)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 완료될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고, 그리고 EA (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-(3-(N,N-디메틸아미노)-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일) 피리미딘 (0.2 g, 7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.70 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 288.9 (M+H)+.
A2. 2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘
5-브로모-7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌. THF (20 mL) 중 3-메틸-5-브로모-7-시안인돌 (1.17 g, 5 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 NaH (260 mg, 6.5 mmol)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 MeI (781 mg, 5.5 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 켄칭하고, 용액을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 5-브로모-7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌 (694 mg, 56%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
7-시아노-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌. 디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌 (523 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (592 mg, 2.3 mmol, 1.1 eq), KOAc (125 mg, 6.3 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (124 mg, 0.168 mmol, 0.08 eq)을 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 85 ℃에서 질소 하에서 6 시간 동안 가열했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 7-시아노-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (350 mg, 56%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘. 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 7-시아노-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (296 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (162 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) 및 K2CO3 (411 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 100 ℃에서 질소 하에서 3 시간 동안 가열했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘 (164 mg, 58%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
A3. 2-클로로-4-(1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일) 피리미딘
3-아미노-2-시아노피리딘. DMSO (50 mL) 중 2-시아노-3-플루오로피리딘 (5.0 g, 41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 대해 70 ℃에서 암모니아 가스로 6시간 동안 거품을 일으켰다. 완료 및 실온으로 냉각시킨 후, 물 (80 mL)을 첨가하고, EA (100 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카 칼럼으로 정제하여 3-아미노-2-시아노피리딘 (3.0 g, 61%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.30 (br, 2H).
3-아미노-4,6-디브로모-2-시아노피리딘. 3-아미노-2-시아노피리딘 (3.0 g, 25.2 mmol, 1.0 eq)을 DMF (30 mL)에 용해시키고 N-브로모석신이미드 (10.1 g, 56.7 mmol, 2.3 eq)을 첨가했다. 용액을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (40 mL)을 첨가했다. 혼합물을 EA (50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-4,6-디브로모-2-시아노피리딘 (4.0 g, 57%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 4.95 (br, 2H). ESI-MS (m/z): 275.6 (M-H)-.
3-(알릴아미노)-4,6-디브로모-2-시아노-피리딘. THF (40 mL) 중 3-아미노-4,6-디브로모-2-시아노피리딘 (4.0 g, 14.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 THF 중 t-BuOK (2.4 g, 21.6 mmol, 1.5 eq)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 유지했다. 그 다음 3-브로모프로프-1-엔 (1.7 g, 14.4 mmol, 1.0 eq)을 적가하고 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(알릴아미노)-4,6-디브로모-2-시아노-피리딘 (1.2 g, 26%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 6.02-5.86 (m, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.04 (br, 1H).
5-브로모-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘. MeCN (80 mL) 중 3-(알릴아미노)-4,6-디브로모-2-시아노-피리딘 (8.0 g, 25.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA (7.64 g, 75.7 mmol, 3.0 eq), Pd(OAc)2 (610 mg, 2.52 mmol, 0.1 eq) 및 트리-o-톨릴포스핀 (1.53 g, 5.04 mmol, 0.2 eq)을 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 2시간 동안 환류시켰다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, MeCN을 감압 하에서 제거하고, EA (100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NH4Cl (100 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 5-브로모-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2.5g, 42%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 235.8 (M+H)+.
1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘. DCM (30 mL) 중 5-브로모-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2.5 g, 10.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DMAP (130 mg, 1.06 mmol, 0.1 eq) 및 TEA (2.1 g, 21.2 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. DCM (10 mL) 중 Boc2O (2.77 g, 12.7 mmol, 1.2 eq)의 용액을 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.5 g, 42%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 279.8 (M+H-56)+.
(1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)붕산. 디옥산 (6 mL) 중 1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (672 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (609.6 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq), KOAc (588 mg, 6.0 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 DCM (73 mg, 0.1 mmol, 0.05 eq)을 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 85 ℃에서 질소 하에서 6 시간 동안 가열했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 (1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)붕산 (200 mg, 33%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.51 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.63 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 245.9 (M+H-56)+.
2-클로로-4-(1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘. 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)붕산 (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (109 mg，0.73 mmol, 1.1 eq), Pd(PPh3)4 (76 mg, 0.066 mmol, 0.1 eq) 및 K2CO3 (273 mg, 1.98 mmol, 3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 100 ℃에서 질소 하에서 3 시간 동안 가열했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 2-클로로-4-(1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일) 피리미딘 (90 mg, 36%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 269.9 (M+H-100)+.
A4. 2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-4-일) 피리미딘
3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조산. 하기 중 4-메틸-3-니트로벤조산 (25.0 g, 138 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에: 농축 H2SO4 (100 mL), 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (39.4 g, 152 mmol, 1.1 eq)을 실온에서 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (500 g)에 부었고, 백색 고체를 형성하고, 여과하고 진공에서 건조시켜 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조산 (32 g, 89%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33-8.31 (m, 2H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 257.7 (M-H)-.
메틸 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조에이트. MeOH (1.2 L) 중 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조산 (32.0 g, 123 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 하기를 첨가하고: 농축 H2SO4 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하고 8시간 동안 교반했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 MeOH를 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 mL x 2)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 메틸 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조에이트를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 백색 고체 (30 g, 조물질)로서 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
메틸 4-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트. 건조 DMF (100 ml) 중 메틸 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조에이트 (20.0 g, 73.0 mmol, 1.0 eq) 및 DMF-DMA (19.5 mL, 146.0 mmol, 2.0 eq)의 용액을 120 ℃로 가열시키고 6시간 동안 교반했다. 25 ℃로 냉각시킨 후, 반응을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 AcOH (250 mL)에 용해시키고, Fe 분말 (82 g)을, 교반하면서 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트로 여과하고, EtOAc (500 mL)로 추출하고, 그리고 포화 NaHCO3, 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200m, n-헥산/EtOAc = 20:1 내지 10:1에 의해 용출됨)로 추가 정제하여 메틸 4-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트. (8.0 g, 42%, 2개의 단계)을 황색 고체로서 제공했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 6.50 (sl br s, 1H), 3.87 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 253.7 (M+H)+.
4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산. DMF (50 mL) 중 메틸 4-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트 (8.06 g, 30.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 NaH (광유 중 60%, 1.8 g, 45.9 mmol, 1.5 eq)을 나누어서 첨가했다. 교반 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 10분 동안 교반했다. 0 ℃로 재냉각시키고 그 다음 MeI (6.5 g, 45.9 mmol, 1.5 eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0.5N HCl (30 mL)에 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 제거 후, 잔여물을 MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시켰다. NaOH (3M, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS는, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었고, 잔여물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 1)로 세정하고, 함수 층을 1N HCl로 중화하여 pH 3~4를 얻고, 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산을 얻었다. (7.5 g, 57%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.1-12.8 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.47 (sl brs, 1H), 3.89 (s, 3H).
4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복사미드. DCM (50 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 (3.5 g, 13.8 mmol, 1.0 eq) 및 한 방울의 DMF (cat.)의 용액에 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (2.4 mL, 27.6 mmol, 2.0 eq)을 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 교반하면서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 조 아실 클로라이드를 건조 THF (20 mL)에 용해시키고 농축된 암모니아수 (10 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물에 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복사미드를 백색 고체 (2.5 g, 71.4%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (brs, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 252.8 (M+H)+.
4-브로모-6-시아노-1-메틸-1H-인돌. 톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복사미드 (2.5 g, 9.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 POCl3 (0.8 mL)을 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 가열 환류하고 3시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시키고, 빙수에 느리게 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수로 세정하고, 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 4-브로모-6-시아노-1-메틸-1H-인돌을 황색 고체 (1.4 g, 60%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (sl brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.53 (sl br s, 1H), 3.89 (s, 3H).
6-시아노-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌.
디옥산 (25 mL) 중 4-브로모-6-시아노-1-메틸-1H-인돌 (1.4 g, 6.0 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.28 g, 9 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2 (219 mg, 0.3 mmol, 0.05 eq)) 및 KOAc (1.18 g, 12 mmol, 2.0 eq)의 용액을 가열 환류하고 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. LCMS가, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었기 때문에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-6-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 황색 고체 (1.5 g, 89%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.78 (sl br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.86 (sl br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘. 디옥산 (25 mL) 및 H2O (5 mL) 중 1-메틸-6-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (1.5 g, 5.3 mmol, 1.0 eq), 2,4-디클로로피리미딘 (790 mg, 5.3 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (193 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq) 및 K2CO3 (1.45 g, 10.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 80 ℃로 가열시키고 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. LCMS가, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었기 때문에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었고, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘을 황색 고체 (800 mg, 56%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268.9 (M+H)+.
A5. 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘
N'-(2-브로모티오펜-3-카보닐)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드. 2-브로모티오펜-3-카복실산 (10.3 g, 50 mmol, 1.0 eq)을 교 한 방울의 NMP로 DCM (125 mL)에서 교반했다. 티오닐 클로라이드 (7.1 g, 60 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 가열 환류하고했다. 용매를 감압에서 제거하여 조 잔여물 (11 g)을 얻었다. 잔여물을 톨루엔 (250 mL)에 용해시키고 4-메틸벤젠 설포노하이드라자이드 (18.6 g, 100 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 현탁액 여과했다. 고체를 1N HCl로 슬러리화하고 현탁액 여과했다. 고체를 물로 세정하고 진공에서 40 ℃에서 밤새 건조하여 N'-(2-브로모티오펜-3-카보닐)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드 (11.0 g, 73%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 374.7 (M+H)+.
2-브로모-N,N-디메틸-N'-토실티오펜-3-카보아미드라존. N'-(2-브로모티오펜-3-카보닐)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드 (10 g, 26.7 mmol, 1.0 eq)을 티오닐 클로라이드 (18.9 g, 160 mmol, 6.0 eq)에서 1시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었다. 잔여물을 THF (150 mL)에 0 ℃에서 용해시키고 DABCO (5.98 g, 53.4 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 그 다음 THF (53.4 mL) 중 디메틸아민의 용액을 적가했다. 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 용매를 제거하고 물 (200 mL)을 첨가하고, DCM (150 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-N,N-디메틸-N'-토실티오펜-3-카보아미드라존을 황색 고체 (4 g, 37%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.38 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 401.7 (M+H)+.
3-(N,N-디메틸아미노)-1-토실-1H-티에노[2,3-c]피라졸. NMP (10 mL) 중 2-브로모-N,N-디메틸-N'-토실티오펜-3-카보아미드라존 (1.0 g, 2.5 mmol, 1.0 eq), CuI (95 mg, 0.5 mmol, 0.2 eq), K2CO3 (690 mg, 5 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분 동안110 ℃로 가열시켰다. LCMS가 완료를 나타낸 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 그리고 건조시켜 표제 3-(N,N-디메틸아미노)-1-토실-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (410 mg, 51%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (2H, d J = 8.1 Hz- 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 321.8 (M+H)+.
3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸. 3-(N,N-디메틸아미노)-1-토실-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (1.28 g, 4 mmol, 1.0 eq) 및 수산화칼륨 (1.12 g, 20 mmol, 5.0 eq)을 메탄올 (40 mL)에서 조합하고 30분 동안 가열 환류했다. 용매를 감압에서 제거했다. 수득한 잔여물을 DCM (400 mL)에 용해시키고 물 (250 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (180 mg, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (br, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 167.9 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘. DMF (2 mL) 중 3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (180 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq)의 용액에 t-BuOK (181 mg, 1.62 mmol, 1.5 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 2,4-디클로로피리미딘 (192 mg, 1.3 mmol, 1.2 eq)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 aq. 포화 NH4Cl (4 mL)로 켄칭하고 그 다음 물 (4 mL)로 희석하고, EA (5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (10 mL)로 세정하고, 농축시키고 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (80 mg, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 3.18 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 279.8 (M+H)+.
A6. 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-5-클로로-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘
하기 중 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (140 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에: 벤젠 및 아세트산 (1:1, 1.4 mL)의 혼합 용액, NCS (73.4 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (5 g)에 부었고, DCM (5 mL × 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-5-클로로-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (78.3 mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.15 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 314.0 (M+H)+.
A7. 2-클로로-4-(4-시아노-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘
5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산. 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (47.2 g, 166 mmol, 1.0 eq)을, 하기 중 2-메틸-3-니트로벤조산 (30 g, 166 mmol, 1.0 eq)의 교반 혼합물에: 농축 H2SO4 (100 mL): 실온에서 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (500 g)에 부었고, 백색 고체를 형성하고, 이것을 여과하고 진공에서 건조시켜 원하는 생성물 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산 (35 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트. MeOH (1.2 L) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산 (35 g, 135 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 농축 H2SO4 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하고 8시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 남아 있지 않음을 나타내었다. 상기 감압 하에서 농축하여 대부분의 MeOH을 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 mL x 2)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 원하는 생성물 메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (30 g, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카복실레이트. DMF (150 ml) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (40 g, 146 mmol, 1.0 eq) 및 DMF-DMA (39 mL, 292.0 mmol, 2.0 eq)의 용액을6시간 동안 120 ℃로 가열시켰다. 25°C로 냉각시킨 후, 반응을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 AcOH (350 mL)에 용해시키고, Fe 분말 (164 g)을, 격렬한 교반과 함께 혼합물에 나누어서 첨가했다. 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 밤새 교반했다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트로 여과하고, EtOAc (500 mL)로 추출하고, 그리고 포화 NaHCO3, 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오렌지 고체를 조 잔여물로서 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200m, n-헥산/EtOAc = 20:1 내지 10:1에 의해 용출됨)로 추가 정제하여 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카복실레이트 (22.0 g, 59%, 2개의 단계)을 황색 고체로서 제공했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.01 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 253.8 (M+H)+.
6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실산. DMF (50 mL) 중 NaH (광유 중 60%, 2.23 g, 56.9 mmol, 1.5 eq)의 용액에 0 ℃에서 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카복실레이트 (10.0 g, 37.9 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 10분 동안 교반했다. 0 ℃로 재냉각한 후, MeI (8.06 g, 56.9 mmol, 1.5 eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0.5 N HCl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (70 mL × 2)로 추출하고, 물 (1 × 50 mL), 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 제거 후, 잔여물을 MeOH (40 mL) 및 THF (40 mL)에 용해시키고, 3 N NaOH (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 때 LC-MS는 개시 물질이 남아 있지 않음을 나타내었다. 잔여물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (35 mL) 로 세정하고. 수성층을 1 N HCl를 pH = 3~4로 중화했을 때, 고체를 형성하고, 이것을 여과하고 진공에서 건조하여 원하는 생성물 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실산 (7.6 g, 79%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.37 (s, 3H).
6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복사미드. DCM (60 mL) 중 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실산 (4.5 g, 17.7 mmol, 1.0 eq) 및 한 방울의 DMF (cat.)의 용액에 0 ℃에서 옥살릴 이염화물 (3.1 mL, 35.4 mmol, 2.0 eq)을 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 건조 THF (30 mL)에 용해시키고 농축된 암모니아수 (15 mL) 및 THF (30 mL)의 혼합물에 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복사미드 백색 고체 (1.2 g, 22%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCL3): δ 8.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 253.0 (M+H)+.
6-브로모-4-시아노-1-메틸-1H-인돌. 톨루엔 (50 mL) 중 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복사미드 (1.2 g, 4.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 POCl3 (0.4 mL)을 적가하고, 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 가열 환류하고 3시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시키고, 빙냉수에 느리게 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수로 세정하고, 건조된 (Na2SO4) 및 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 원하는 생성물 6-브로모-4-시아노-1-메틸-1H-인돌 황색 고체로서 (0.46 g, 41%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 236.6 (M+H)+.
4-시아노-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌. 디옥산 (25 mL) 중 6-브로모-4-시아노-1-메틸-1H-인돌 (0.46 g, 2.0 mmol, 1.0 eq)、비스(피나콜레이트)디보론 (0.75 g, 3.0 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq) 및 KOAc (0.39 g, 4.0 mmol, 2.0 eq)을 N2 하에서 1시간 동안 가열 환류하고, LCMS는, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 4-시아노-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 황색 고체 (0.52 g, 93%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
2-클로로-4-(4-시아노-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘. 디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 4-시아노-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (0.5 g, 1.6 mmol, 1.0 eq), 2,4-디클로로피리미딘 (263 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (64 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq) 및 K2CO3 (0.48 g, 3.53 mmol, 2.0 eq)의 슬러리을 80 ℃로 가열시키고 2시간 동안 N2 하에서 교반했다. LCMS는, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-4-(4-시아노-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘을 황색 고체 (300 mg, 70%)로서 얻었다. ESI-MS (m/z): 268.5 (M+H)+.
A8. 2-클로로-4-(3-메톡시-1H-인다졸-1-일) 피리미딘
1-N-에톡시카보닐-3-하이드록시-1H-인다졸. 에틸 클로로포르메이트 (8.9 g, 82 mmol, 1.1 eq)을 피리딘 (50 mL) 중 3-하이드록시-1H-인다졸 (10 g, 74.6 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 느리게 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 5시간 동안 교반했다. TLC, LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었고 그 다음 물 (400 mL)에 부었고 침전물을 여과로 수집하고, 물 (200 mL) 및 아세톤 (350 mL)으로 세정하고, 그리고 그 다음 공기 건조시켜 1-N-에톡시카보닐-3-하이드록시-1H-인다졸 (13.0 g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 207.1 (M+H)+.
1-N-에톡시카보닐-3-메톡시-1H-인다졸. 아세톤 (50 mL) 중 1-N-에톡시 카보닐-3-하이드록시-1H-인다졸 (5.0 g, 24.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Cs2CO3 (9.5 g, 29.1 mmol, 1.2 eq) 및 아이오도메탄 (4.13 g, 29.1 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 그 다음 70 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다. LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 EA (50 mL)로 린스하고, 그리고 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-N-에톡시카보닐-3-메톡시-1H-인다졸 (1.9 g, 34%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20-8.05 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 221.1 (M+H)+.
3-메톡시-1H-인다졸. EtOH (50 mL) 중 1-N-에톡시카보닐-3-메톡시-1H-인다졸 (1.9 g, 8.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1N NaOH(aq) (12.9 mL)을 첨가했다. 반응을, LC-MS가 개시 물질의 사라짐을 나타내었을 때 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EA (50 mL × 3)로 추출하고 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에서 농축하여, 원하는 생성물 3-메톡시-1H-인다졸 (1.2 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 149.1 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-메톡시-1H-인다졸-1-일) 피리미딘. DMF (24 mL) 중 3-메톡시-1H-인다졸 (1.2 g, 8.1 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 그리고 t-BuOK (1.0 g, 8.9 mmol, 1.1 eq)을 주의하여 첨가했다. 혼합물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음 DMF (10 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (1.27 g, 8.1 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (10 mL × 2)로 세정하고, 건조시키고 그 다음, 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-메톡시-1H-인다졸-1-일) 피리미딘 (1.2 g, 57%)을 황백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 261.0 (M+H)+.
A9. 2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘
3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조산. 하기 중: 4-메틸-3-니트로벤조산 (36.0 g, 200 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 농축 H2SO4 (150 mL), 1,3-디브로모-5,5,-디메틸히단토인 (51.8 g, 200 mmol, 1.0 eq)을 실온에서 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (500 g)에 부었고, 백색 침전 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 원하는 생성물 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조산 (40 g, 77%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.53 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 257.9 (M-H)-.
메틸 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조에이트. MeOH (1.2 L) 중 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조산 (40.0 g, 153 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 농축 H2SO4 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하고 8시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 남아 있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 MeOH를 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 mL x 2)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 원하는 생성물 메틸 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조에이트 (40 g, 93%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
메틸 3-아미노-5-브로모-4-메틸벤조에이트. EtOH (150 ml) 및 AcOH (50 mL) 중 메틸 3-브로모-4-메틸-5-니트로벤조에이트 (20 g, 73.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Fe 분말 (16.3 g, 292 mmol, 4.0 eq)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 가열 환류하고 2시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고 셀라이트로 여과하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 메틸 3-아미노-5-브로모-4-메틸벤조에이트 (13 g, 73%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (m/z): 244.0 (M+H)+.
메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트. AcOH (150 mL) 중 메틸 3-아미노-5-브로모-4-메틸벤조에이트 (13 g, 53.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 5°C에서 aq. NaNO2 (3.7 g, 5 mL, 53.5 mmol, 1.0 eq)을 적가했다. 교반 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 침전 고체를 여과하고 건조시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트 (4.5g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 255.0 (M+H)+.
메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트. DMF (50 mL) 중 메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트 (4.5 g, 17.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 NaH (광유 중 60%, 1.0 g, 26.4 mmol, 1.5 eq)을 나누어서 첨가했다. 교반 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 10분 동안 교반했다. 0 ℃로 재냉각시키고 그 다음 MeI (3.7 g, 26.4 mmol, 1.5 eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0.5N HCl (30 mL)에 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트 (2.5 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 269.0 (M+H)+.
4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실산. THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트 (2.5 g, 9.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 aq. NaOH (12 mL, 37 mmol, 3 N)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 남아 있지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 대부분의 THF 및 MeOH를 제거하고, 잔여물을 H2O로 희석하고, 1N.HCl로 pH = 3~4로 중화시키고, 고체 침전물을 여과하고 건조시켜 원하는 생성물 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실산 (1.8 g, 76%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.15 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 254.9 (M+H)+.
4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복사미드. DCM (50 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실산 (1.8 g, 7.1 mmol, 1.0 eq) 및 한 방울의 DMF (cat.)의 용액에 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.5 mL, 17 mmol, 7.5 eq)을 적가하고, 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 가열 환류하고 3시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축 건조시키고, 그리고 아실 클로라이드를 건조 THF (20 mL)에 용해시키고 농축된 암모니아수 (10 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물에 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 원하는 생성물 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복사미드를 백색 고체 (1.8 g, 조물질)로서 얻었다. ESI-MS (m/z): 253.9 (M+H)+.
4-브로모-6-시아노-1-메틸-1H-인다졸. 톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복사미드 (1.8 g, 7.1 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 POCl3 (0.8 mL)을 적가하고, 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 가열 환류하고 3시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 느리게 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수로 세정하고, 건조시키고 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 원하는 생성물 4-브로모-6-시아노-1-메틸-1H-인다졸을 황색 고체 (1.0 g, 63%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.14 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 236.0 (M+H)+.
6-시아노-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸. 디옥산 (25 mL) 중 4-브로모-6-시아노-1-메틸-1H-인다졸 (1.0 g, 4.2 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.1 g, 8.4 mmol, 2.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (154 mg, 0.21 mmol, 0.05 eq) 및 KOAc (0.8 g, 8.4 mmol, 2.0 eq)의 용액을 가열 환류하고 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. LCMS가, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었기 때문에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 6-시아노-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 황색 고체 (0.9 g, 75%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.40 (s, 12H). ESI-MS (m/z): 284.0 (M+H)+.
2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘. 디옥산 (25 mL) 및 H2O (5 mL) 중 6-시아노-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (1.1 g, 4.2 mmol, 1.0 eq), 2,4-디클로로피리미딘 (798 mg, 4.2 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (154 mg, 0.21 mmol, 0.05 eq) 및 K2CO3 (1.73 g, 12.6 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 80 ℃로 가열시키고 2시간 동안 N2 하에서 교반했다. LCMS는, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘을 황색 고체로서 (0.7 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 4.20 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 270.0 (M+H)+.
A10. 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘
4-브로모-1-메틸-1H-인다졸. 메틸하이드라진 (7.56 g, 69.6 mmol)을 DMSO (35 mL) 중 2-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드 (2.0 g, 9.95 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 85 ℃로 가열시키고 24시간 동안 교반했다. 그 다음 그것을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)로 희석했다. 용액을 CH2Cl2 (2×50 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 (Mg2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축하여 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (1.5 g, 조물질)의 조 잔여물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 4.10 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 211.0 (M+H)+.
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸. 100 mL 3-구 플라스크에 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (1.38 g, 6.57 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.34 g, 8.54 mmol, 1.3 eq), KOAc (2.09 g, 19.71 mmol, 3.0 eq) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 착체 (0.29 g, 0.32 mmol, 0.05 eq)을 아르곤 하에서 충전했다. 건조 DMSO (22 mL)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 필터 케이크를 TBME (2 × 50 mL)로 세정했다. 여과물을 염수 (3×50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (1.0 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.42(s, 12H). ESI-MS (m/z): 259.1 (M+H)+.
2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘. 1,4-디옥산/물 (5/1, 10 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (774 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (542 mg，3.60 mmol, 1.2 eq), 탄산칼륨 (954 mg, 9.0 mmol, 3.0 eq), 및 (dppf)2PdCl2 (108 mg, 0.15 mmol, 0.05 eq)을 아르곤 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 아르곤으로 퍼지하고 아르곤을 재충전하고, 가열 환류하고 TLC가 완료를 나타내었을 때 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘을 황색 고체로서 (300 mg, 40%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (sl br s, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2 H), 4.19 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 245.0 (M+H)+.
A11. 2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘
5-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. DMF (20 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 g, 4.74 mmol, 1 eq)의 용액에 0 ℃에서 NaH (0.21 g, 5.2 mmol, 1.1 eq)을 나누어서 첨가하고, 그리고 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 이어서 MeI (0.74 g, 5.2 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안, 완료시까지 교반했다. 혼합물을 물 (70 mL)에 부었고, 그리고 EA (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10)로 정제하여 5-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.8 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 225.0 (M+H)+.
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 1,4-디옥산 (8 mL) 중 5-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.8 g, 3.55 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(1.17 g, 4.62 mmol, 1.3 eq), KOAc (1.045 g, 10.66 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (290 mg，0.355 mmol，0.1 eq)을 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 그리고 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.79 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 12 H). ESI-MS (m/z): 273.1 (M+H)+.
2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘. 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 (0.8 g, 2.94 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (0.482 g, 3.23 mmol, 1.1 eq), K2CO3 (1.217 g, 8.82 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (240 mg, 0.294 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물에 대해 질소로 10분 동안 거품을 일으키고, 그 다음 질소로 3회 퍼지하고 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘 (0.53 g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1 H), 8.72-8.57 (m, 2 H), 7.73 (sl br s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 259.1 (M+H)+.
A12. 2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘
5-브로모-3-메틸-1H-인돌. THF (100 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-3-카브알데하이드 (5.0 g, 22.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 LiAlH4 (1.02 g，26.9 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 수득한 용액을 2시간 동안 환류 하에서 교반하고, 그 다음 1 N NaOH 용액 (300 mL)에 부었고, 여과하고 필터 케이크를 EA로 세정하고, 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 진공 하에서 농축하여 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-3-메틸-1H-인돌 (2.5 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H).
5-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌. DMF (100 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-인돌 (5.0 g, 23.8 mmol, 1.0 eq)의 용액을 질소 하에서 0 ℃로 냉각시키고, NaH (1.05 g, 26.2 mmol, 1.1 eq)을 주의하여 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 MeI (3.72 g, 26.2 mmol, 1.1 eq)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안, 완료시까지 교반했다. 반응을 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (150 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10)로 정제하여 5-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌 (5.11 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1 H), 7.30-7.29 (m, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H).
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌 (0.54 g, 2.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(0.796 g，3.13 mmol, 1.3 eq), KOAc (0.708 g, 7.23 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (196 mg，0.24 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (520 mg, 79%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘. 1,4-디옥산 (13 mL) 및 물 (2.6 mL) 중 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (0.52 g, 1.92 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (0.314 g, 2.11 mmol, 1.1 eq), K2CO3 (0.794 g, 5.75 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (0.156 g, 0.192 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물에 대해 질소로 10분 동안 거품을 일으키고, 그 다음 질소로 3회 퍼지하고 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘 (0.3 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
A13. 2-클로로-4-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘
5-브로모-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. THF (100 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 25.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N-클로로석신이미드 (4.0 g, 30.4 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EA (3 × 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/5)로 정제하여 5-브로모-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 232.9 (M+H)+.
5-브로모-3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. DMF (100 mL) 중 5-브로모-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 21.6 mmol, 1.0 eq)의 냉각 용액에 질소 하에서 NaH (1.0 g, 26.0 mmol, 1.2 eq)을 주의하여 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 MeI (3.7 g, 26.0 mmol, 1.2 eq)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안, 완료시까지 교반했다. 혼합물을 물 (200 mL)에 부었고, EA (150 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10)로 정제하여 5-브로모-3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.8 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 246.9 (M+H)+.
3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-브로모-3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.2 g, 0.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (0.269 g, 1.06 mmol, 1.3 eq), KOAc (0.240 g, 2.45 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (66 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.2 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.40 (s, 12H). ESI-MS (m/z): 293.1 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘. 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 (0.2 g, 0.685 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (0.112 g, 0.753 mmol, 1.1 eq), K2CO3 (0.284 g, 2.05 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (0.056 g, 0.068 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물에 대해 질소로 10분 동안 거품을 일으키고, 그 다음 질소로 3회 퍼지하고 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘 (0.1 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 279.0 (M+H)+.
A14. 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트
2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트. 톨루엔 (200 ml) 중 1H-인돌 (11.7 g, 100 mmol, 1.0 eq)의 용액에 피리딘 (7.9 g, 100 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열시키고 그 다음 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (13.6 g, 100 mmol, 1.0 eq)을 느리게 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고 MeOH/H2O (200 mL)와 혼합하고 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (1 g, 5%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (br, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 217.9 (M+H)+.
2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트. DMF (10 mL) 중 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (1.08 g, 5.0mmol, 1.0 eq)의 용액에 60% NaH (300 mg, 7.5 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 첨가 후, 반응을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, 그 다음 DMF (2 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (820 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, H2O (10 mL)로 켄칭하고, 그리고 EA (20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (280 mg, 18%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 329.9 (M+H)+.
A15. N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메탄설폰아미드
DCM (10 mL) 중 3-아미노-1-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 (500 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIPEA (310 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq) 및 MsCl (275 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, TLC는 완료를 나타내었다. 반응을 DCM (30 mL)로 희석하고, 염수 (30 mL × 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메탄설폰아미드 (290 mg, 44%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55-11.30 (br, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =8.4 11 Hz, 1H), 7.82-7.66 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H). 3.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 321.7 (M-H)-.
A16. 2-클로로-4-(1-(N-메틸아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘
2-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4-카복사미드. DCM (100 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카복실산 (14.0 g, 88.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 피리딘-2-일메탄아민 (11.4 g, 106 mmol, 1.2 eq), DIPEA (28.5 g, 221 mmol, 2.5 eq) 및 HATU (50.4 g, 132.5 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반했다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 그리고 DCM (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 2-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4-카복사미드 (5 g, 23%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (br, 1H), 9.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H). ESI-MS (m/z): 248.9 (M+H)+.
2-클로로-4-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘. POCl3 (75 mL) 중 2-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4-카복사미드 (5.0 g, 20.2 mmol, 1.0 eq)의 용액을 7 시간 동안 환류했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 빙수에 부었고, EA (100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL × 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에서 농축하고 2-클로로-4-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (4 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 230.9 (M+H)+.
2-클로로-4-(1-니트로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘. AcOH (100 mL) 중 2-클로로-4-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (5.0 g, 21.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HOAc 및 HNO3 (1/1, 50 mL)의 혼합물을 10-15 ℃에서 적가했다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 그리고 건조시켜, 원하는 생성물 2-클로로-4-(1-니트로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.65- 7.63 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 275.8 (M+H)+.
2-클로로-4-(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘. EtOH 및 물 (10/1, 100 mL) 중 2-클로로-4-(1-니트로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (5.0 g, 18.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NH4Cl (2.9 g, 54.3 mmol, 3.0 eq) 및 Fe 분말 (10.0 g, 181 mmol, 10.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-4-(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (600 mg, 13.6%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 245.9 (M+H)+.
2-클로로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘. DCM (4 mL) 중 2-클로로-4-(1-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (245 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA (303 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq), DMAP (22 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (252 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 2-클로로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (300 mg, 87%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 9.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H). LCMS:(M+H)+:341.8.
2-클로로-4-(1-(N-메틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘. DMF (5 mL) 중 2-클로로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (459 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 60% NaH (65 mg, 1.6 mmol, 1.2 eq)을 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그리고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지했다. 그 다음 MeI (203 mg, 1.4 mmol, 1.1 eq)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, DCM (50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (50 mL × 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 2-클로로-4-(1-(N-메틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (500 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS (m/z): 355.8 (M+H)+.
2-클로로-4-(1-(N-메틸아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘. MeOH (10 mL) 중 2-클로로-4-(1-(N-메틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미노)이미다조[1,5-a] 피리딘-3-일)피리미딘 (500 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3 (131 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 30분 동안 교반한 후에, TLC는 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (50 mL × 2)로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL × 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 칼럼 상에서 정제하여 2-클로로-4-(1-(N-메틸아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (148 mg, 40%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), &.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 2.97 (d, J = 4.5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 259.9 (M+H)+.
A17. 메틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트
500 mL 4-구 플라스크에 THF (300 mL) 및 메틸 인돌-3-카복실레이트 (28.0 g, 159 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 t-BuOK (21.5 g, 191 mmol, 1.2 eq)을 나누어서 첨가했다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (23.8 g, 159 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 RT로 가온시키고 완료까지 2시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl (34 mL)로 켄칭하고, 물 (500 mL)로 희석하고 그 다음 여과하고 여과물을 DCM (100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (7 g, 16%)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.68 (m, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.36-8.26 (m, 1H), 7.57-7.32 (m, 4H), 3.99 (s, 3H).
A18. 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일) 피리미딘
3-아미노-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘. n-부탄올 (400 mL) 중 2-시아노-3-플루오로피리딘 (40 g, 328 mmol, 1.0 eq) 및 하이드라진 수화물 (47.8 mL, 984 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 질소 하에서 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (300 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하고, 그리고 유기상을 감압 하에서 농축했다. 잔존 고체를 여과로 수집하고 물로 세정하고, 건조시켜 3-아미노-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘을 황색 고체 (31 g, 73%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.64 (s, 1H), 8.27 (sl br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.37 (br, 2H). ESI-MS (m/z): 135.0 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘. DMF (95 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (6.2 g, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 t-BuOK (6.2 g, 1.2 eq)을 나누어서 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. DMF (50 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (7.5 g, 1.1 eq)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, LCMS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었고, H2O (400 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고 건조시켜 원하는 생성물 2-클로로-4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘 (5.5 g, 48%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62-8.57 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 2H), 6.76 (br, 2H). ESI-MS (m/z): 246.9 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘. 건조 DMF (110 mL) 중 2-클로로-4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘 (5.5 g, 22.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 NaH (1.78 g, 44.7 mmol, 광유 중 60% 분산물, 2.2 eq)을 나누어서 첨가했다. 30분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 요오드화메틸 (6.9 g, 48.5 mmol, 2.2 eq)을 적가하고, 나중에 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. H2O (300 mL)을 주의하여 첨가하고 수성상을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 하기로 세정했다: H2O 및 포화 NaCl.그 다음 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 여과 후, 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일) 피리미딘 (500 mg, 8%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 3.45 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 274.9 (M+H)+.
A19. 2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘
2-브로모-N-메틸-N'-토실티오펜-3-카보아미드라존. 티오닐 클로라이드 (18.9 g, 160 mmol) 중 N'-(2-브로모 티오펜-3-카보닐)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드 (10 g, 26.7 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었다. 잔여물을 THF (150 mL)에 0 ℃에서 용해시키고 DABCO (5.98 g, 53.4 mmol)을 첨가하고, 그 다음 THF (53.4 mL) 중 메틸아민 용액을 적가했다. 반응을 실온으로 가온시키고 밤새 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 용매를 제거하고 물 (200 mL)을 첨가하고, DCM (150 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 2-브로모-N-메틸-N'-토실티오펜-3-카바미드라존을 황색 고체 (2 g, 18%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.87-7.84 (m, 2 H), 7.30-7.28 (m, 3 H), 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 388.0 (M+H)+.
3-(메틸아미노)-1-토실-1H-티에노[2,3-c]피라졸. NMP (10 mL) 중 2-브로모-N-메틸-N'-토실티오펜-3-카바미드라존 (970 mg, 2.5 mmol), CuI (95 mg, 0.5 mmol), 및 K2CO3 (690 mg, 5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분 동안110 ℃로 가열시켰다. LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 10 mL 물에 부었고 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 그리고 건조시켜 3-(메틸아미노)-1-토실-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (400 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.84 (br, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 308.0 (M+H)+.
3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸. 메탄올 (40 mL) 중 3-메틸아미노-1-토실-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (1.23 g, 4 mmol)의 용액에 마그네슘 분말 (480 mg, 20 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔여물을 DCM (40 mL)에 용해시키고 물 (25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (180 mg, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 6.90-7.75 (br, 2 H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 154.1 (M+H)+.
2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘. THF (2 mL) 중 3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸 (168 mg, 1.08 mmol)의 용액에 tBuOK (181 mg, 1.62 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 2,4-디클로로피리미딘 (192 mg, 1.3 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 aq 포화 NH4Cl (4 mL)로 켄칭하고 그 다음 물 (4 mL)로 희석하고, 그리고 DCM (5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (10 mL)로 세정하고, 농축시키고 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (80 mg, 27%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.13 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 266.0 (M+H)+.
A20. 2-클로로-4-(5-클로로-3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일) 피리미딘
하기 중 2-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일) 피리미딘 (133 mg, 0.5 mmol, 1 eq)의 용액에: 벤젠 및 아세트산 (1:1, 1.4 mL)의 혼합 용액, NCS (73.4 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (5 g)에 부었고, DCM (5 mL × 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물 (75 mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 1.5-1.75 (brs, 1H). ESI-MS (m/z): 300.1 (M+H)+.
A21. 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-4-일) 피리미딘
4-브로모-1-메틸-1H-인돌. NaH (1.22 g, 51.02 mmol, 2.0 eq)을 DMF (100 mL) 중 4-브로모-1H-인돌 (5.0 g, 25.51 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 DMF (20 mL) 중 CH3I (9.0 g, 63.77 mmol, 2.5 eq)의 용액을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC 및 LC-MS는 완료를 나타내었고, 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 4-브로모-1-메틸-1H-인돌 (3.2 g, 56%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 6.56 (s, 1H,3.82 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 210.0 (M+H)+.
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌. 250 mL 플라스크에 4-브로모-1-메틸-1H-인돌 (3.5 g, 16.66 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜레이트)디보론 (6.3 g, 24.99 mmol, 1.5 eq), KOAc (4.9 g, 49.98 mmol, 3.0 eq) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 착체 (1.36 g, 1.66 mmol, 0.1 eq)을 아르곤 하에서 충전했다. 건조 1,4-디옥산 (70 mL)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃로 가열시키고 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔, 플러그를 통해 여과하고 플러그를 TBME (2×50 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 염수 (3×50 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축하고, 그리고 실리카 칼럼으로 정제하여 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (3.0 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 1.45 (s, 12 H). ESI-MS (m/z): 258.2 (M+H)+.
2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘. 1,4-디옥산/물 (5:1, 12 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (1.0 g, 3.89 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (700 mg, 4.69 mmol, 1.2 eq), Na2CO3 (1.23 g, 11.67 mmol, 3.0 eq), 및 (dppf)2PdCl2 (140 mg, 0.19 mmol, 0.05 eq)을 아르곤 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 아르곤을 재충전하고, 그리고 TLC가 완료를 나타낼 때까지 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-4-일) 피리미딘 (500 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 244.1 (M+H)+.
A22. 2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘
5-브로모-7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌. NaH (480 mg, 12 mmol, 1.2 eq)을 DMF (40 mL) 중5-브로모-7-시아노-3-메틸-1H-인돌 (2.34 g, 10 mmol, 1.0 eq)의 냉각 용액에 질소 하에서 주의하여 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 MeI (1.7 g, 12 mmol, 1.2 eq)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안, 완료시까지 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고, EA (100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-bromo-7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌 (1.6 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
7-시아노-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-bromo-7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌 (1.24 g, 5.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (1.65 g, 6.5 mmol, 1.3 eq), KOAc (1.47 g, 15 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (412 mg, 0.5 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (940 mg, 63%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). ESI-MS (m/z): 297.2 (M+H)+.
2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 7-시아노-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (592 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (325.6 mg, 2.2 mmol, 1.1 eq), K2CO3 (828 mg, 6.0 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (164.7 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물에 대해 질소로 10분 동안 거품을 일으키고, 그 다음 질소로 3회 퍼지하고 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘 (310 mg, 55%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 283.1 (M+H)+.
B1. N-(5-아미노-4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)페닐)아크릴아미드
2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠. DMF (200 mL) 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (20 g, 127 mmol, 1.0 eq)의 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (28 g, 184 mmol, 1.5 eq)을 나누어서 첨가하고, 그 다음 K2CO3 (32 g, 254 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, MTBE (150 mL ×3)으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(20 g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.01 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 2H), 6.66 (t, J = 72.3 Hz, 1H).
2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로아닐린. MeOH (200 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (20 g, 96 mmol, 1.0 eq)의 화합물의 용액에 Pd/C (4 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반했다. LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 조 생성물 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로아닐린 (16 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (m/z): 177.9 (M+H)+.
2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린. 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로 아닐린 (16 g, 8.5 mmol, 1.0 eq)을 농축 황산 (30 mL)의 차가운 용액에 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 첨가 후, 질산칼륨 (10 g, 9.9 mmol, 1.1 eq)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었고, 반응 혼합물을 빙수에 부었고 aq. 중탄산나트륨으로 pH 9로 중화시키고, MTBE (150 mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (12 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.12 (br, 2H). ESI-MS (m/z): 222.9 (M+H)+.
N-t-부톡시카보닐-2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린. DCM (120 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (12 g, 54 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIPEA (10.4 g, 81 mmol, 1.5 eq) 및 DMAP (0.56 g, 5.4 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고, 그 다음 DCM (20 mL) 중 (Boc)2O (14.14g, 64.8 mmol, 1.2 eq)의 용액을 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-t-부톡시카보닐-2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (8.7 g, 50%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 320.8 (M-H)-.
N-t-부톡시카보닐-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-5-니트로아닐린. EtOH (40 mL) 중 N-t-부톡시카보닐-2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (8.7 g, 76.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIPEA (11.8 g, 91.4 mmol, 1.2 eq) 및 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (8.7 g, 83.5 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 가열시키고 밤새 교반했다. LC-MS 및 TLC는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 반응을 농축시켜 조 잔여물 N-t-부톡시카보닐-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-5-니트로아닐린 (14 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (m/z): 404.9 (M+H)+.
5-아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)아닐린. MeOH (200 mL) 중 N-t-부톡시카보닐-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-5-니트로아닐린 (14 g, 조물질)의 용액에 Pd/C (4 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반했다. LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 조 생성물 5-아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)아닐린 (11 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (m/z): 374.9 (M+H)+.
5-아크릴아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)아닐린. 아크릴로일 클로라이드 (690 mg, 7.6 mmol, 1.5 eq)을 THF (30 mL) 중 5-아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)아닐린 (1.5 g, 5 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (780 mg, 6 mmol, 1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응물을 하기로 켄칭하였고: 포화 NaHCO3 (20 mL), EA (30 mL × 3)로 추출하고 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축하여 원하는 생성물 5-아크릴아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)아닐린 (500 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS (m/z): 428.9 (M+H)+.
N-(5-아미노-4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)아크릴아미드. DCM (5 mL) 중 5-아크릴아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(디플루오로메톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 아닐린 (500 mg, 조물질)의 용액에 TFA (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류했다. TLC, LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH = 9로 중화시키고, DCM (10 mL × 3)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-아미노-4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (200 mg, 12.2%, 2개의 단계로)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96 (t, J = 75 Hz, 1H), 6.43-6.20 (m, 2H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 328.9 (M+H)+.
B2. N-(5-아미노-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)페닐)아크릴아미드
2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠. 톨루엔 (60 mL) 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (30.0 g, 1.89 mmol, 1.0 eq) 및 2,2-디플루오로에탄-1-올 (20.1 g, 2.44 mol, 1.3 eq)의 용액에 30분에 걸쳐 수산화나트륨 (9.0 g, 2.26 mmol, 1.2 eq)을 나누어서 첨가하여 30 및 40 ℃의 온도를 유지했다. 반응을, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠이 사라질 때까지 45 ℃에서 교반했다. 냉각 후, 물 (60 mL) 및 2.5 N H2SO4 (30 mL)을 첨가하여 pH를 5로 중화시키고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (32 g, 78%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.19 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.36-4.12 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 221.8 (M+H)+.
2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로아닐린. MeOH (320 mL) 중 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (32 g, 145 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C (10%, 6.4 g, 0.4 eq)을 첨가했다. 반응을 실온에서 1 atm 수소 분위기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로아닐린을 적색 고체 (26.0 g, 95%)로서 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01-6.97 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.20 (tt, Jd =1.5 Hz 54.6 Hz, 1H), 4.32 (dt Jd = 1.5 Hz, Jt = 12.3 Hz, 2H). ESI-MS (m/z): 191.9 (M+H)+.
2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린. 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로아닐린 (26 g, 136 mmol, 1.0 eq)을 0 ℃에서 나누어서 첨가하여 농축 H2SO4 (60 mL)을 얻었다. 그 다음 KNO3 (17.2 g, 164 mmol, 1.2 eq)을 나누어서 첨가하고, 그리고 첨가가 완료되었을 때, 반응을 rt로 가온시켰다. LCMS가 개시 물질의 사라짐을 나타낸 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었고 Na2CO3로 중화하고, MBTE로 추출하고，Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 그리고 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (15.2 g, 47%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.18 (sl br t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.29 (sl br t, Jt = 12.6 Hz, 1H), 4.10-3.85 (br, 2H). ESI-MS (m/z): 236.9 (M+H)+ .
N-t-부톡시카보닐-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린. DCM (150 mL) 중 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (15.2 g, 64.4 mmol, 1.0 eq), DMAP (0.786 g, 6.44 mmol, 0.1 eq) 및 DIPEA (12.45 g, 96.6 mmol, 1.5 eq)의 용액에 (Boc)2O (15.45 g, 70.8 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. TLC 및 LCMS는, 개시물질이 남아 있지 않음을 나타내었고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-t-부톡시카보닐-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (6.6 g, 21%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br, 1H), 6.86 (sl br s, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.21 (sl br t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.34 (dt, Jd = 2.7 Hz, Jt = 12.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 334.8 (M-H)-.
N-t-부톡시카보닐-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)-5-니트로아닐린. EtOH (130 mL) 중 N-t-부톡시카보닐-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로-5-니트로아닐린 (6.6 g, 19.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIPEA (2.46 g, 19.6 mmol, 1.0 eq) 및 N1, N1, N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (2.5 g, 23.5 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열시켰다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었고, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-t-부톡시카보닐-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)-5-니트로아닐린 (7.5 g, 90%)을 적색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (1H, s), 6.19 sl br (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.34 (sl br t J = 13.2 Hz, 2H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.54 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 418.8 (M+H)+.
5-아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)아닐린. MeOH (80 mL) 중 N-t-부톡시카보닐-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-니트로아닐린 (7.5 g, 17.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C (10 wt%, 5.6 g, 3.0 eq)을 첨가했다. 반응을 rt에서 1 atm 수소 분위기 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 5-아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 아닐린 (6.6 g, 96%)을 적색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.08 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.00- 2.80 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.53 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 388.9 (M+H)+.
5-아크릴아미도-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)아닐린. THF (66 mL) 중 5-아미노-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 아닐린 (6.6 g, 17.0 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (2.45 g, 18.9 mmol, 1.1 eq)의 용액에 0 ℃에서 THF (5 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (1.69 g, 18.9 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 rt로 가온시켰다. LCMS는 개시 물질의 사라짐을 나타내었고, 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA로 추출하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 5-아크릴아미도-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 아닐린 (2.5 g, 33%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 443.3 (M+H)+.
N-(5-아미노-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)아크릴아미드. DCM (20 mL) 중 5-아크릴아미도-(1,N-t-부톡시카보닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 아닐린 (2.9 g, 6.56 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA (10 mL)을 첨가하고, 그리고 그 다음 혼합물을 가열 환류했다. TLC 및 LCMS가 개시 물질의 사라짐을 나타낸 후, 반응 혼합물을 rt에서 진공에서 농축시켜 대부분의 TFA 및 DCM를 제거하고, NaHCO3로 pH = 7로 중화시키고, DCM/MeOH (10:1)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-(5-아미노-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)아크릴아미드 (1.4 g, 64%)을 회색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.12 (tt, J = 55.2 Hz, 3.9 Hz, 1 H), 5.72-5.67 (m, 1H), 4.21(dt, Jd = 4.0 Hz, Jt =13.0 Hz, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 8H). ESI-MS (m/z): 343.2 (M+H)+.
실시예 1. N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00149
2-클로로-4-(N,N,6-트리메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민-1-일)피리미딘 (120 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (134 mg, 0.46 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (2 mL) 및 p-TsOH.H2O (87 mg, 0.46 mmol, 1.1 eq)을 10 mL 쉬렝크 튜브에서 밀봉시켰다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (6 mg, 2.7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br, 1H), 9.44 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 2H), 6.83-6.65 (m, 2H), 6.33-6.27 (m, 1H), 5.66-5.64 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 544.8 (M+H)+.
실시예 2. N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00150
2-펜타놀 (4 mL) 중 2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘 (164 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq) 및 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (170 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (123 mg, 0.64 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 5시간 동안 10 mL 쉬렝크 튜브에서120 ℃로 가열시켰다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, DCM/MeOH = 10:1 (10 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시 페닐)아크릴아미드 (48 mg, 15%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51- 8.49 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.40- 6.34 (m, 1H), 6.27- 6.21 (m, 1H),5.75- 5.72 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.89- 2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.34- 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 538.8 (M+H)+. HPLC: 94.8%.
실시예 3. N-(5-((4-(7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴 아미드
Figure pct00151
10 mL 마이크로웨이브 튜브에 2-클로로-4-(1,N-(tert-부톡시카보닐)-7-시아노-3-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일) 피리미딘 (90 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (78 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq), 2-펜타놀 (2 mL) 및 p-TsOH.H2O (51 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 170 ℃에서 마이크로웨이브 하에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 11 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM/MeOH (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (6 mg, 4.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (br, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45-6.36 (m, 1H), 6.20- 6.14 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.89- 2.87 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.50- 2.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 526.2 (M+H)+. HPLC: 98.0%.
실시예 4. N-(5-((4-(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00152
10 mL 마이크로웨이브 튜브에 2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-4-일) 피리미딘 (269 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (321 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (5 mL) 및 p-TsOH.H2O (175 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (38 mg, 5%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.24-6.38 (m, 2H), 5.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.88-2.99 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13-2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z) : 525.3 (M+H)+.
실시예 5. N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드
Figure pct00153
100 mL 4-구 플라스크 (10 mL Shlenk 튜브)에 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (80 mg, 0.287 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (92 mg, 0.315 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (2 mL) 및 TsOHㆍH2O (54 mg, 0.315 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 물 (3 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 4 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (5 mL × 2) 및 염수 (5 mL)로 세정하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (26 mg, 17%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 535.8 (M+H)+.
실시예 6. N-(5-((4-(5-클로로-3-(디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시 페닐)아크릴아미드
Figure pct00154
2-펜타놀 (2 mL) 중 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-5-클로로-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (78.3 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) 및 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (80.4 mg, 0.275 mmol, 1.1 eq)의 용액에 p-TsOH.H2O (52.3 mg, 0.275 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 쉬렝크 튜브에서 마이크로웨이브 하에서 30분 동안 140 ℃로 가열시켰다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(5-클로로-3-(디메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘-2-일) 아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (28 mg, 19%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 570.2 (M+H)+.
실시예 7. N-(5-((4-(4-시아노-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00155
10 mL 마이크로웨이브 튜브에 2-클로로-4-(4-시아노-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘 (269 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (321 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (5 mL) 및 p-TsOH.H2O (175 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(4-시아노-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘-2-일) 아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (38 mg, 5%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23-6.43 (m, 2H), 5.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32-3.30 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 525.3 (M+H)+.
실시예 8 (비교). N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-메톡시-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00156
10 mL 쉬렝크 튜브에 2-클로로-4-(3-메톡시-1H-인다졸-1-일) 피리미딘 (200 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (248 mg, 0.85 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (3 mL) 및 p-TsOH.H2O (160 mg, 0.85 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-메톡시-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (53 mg, 13%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 517.2 (M+H)+.
실시예 9. N-(5-((4-(6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00157
10 mL 마이크로웨이브 튜브에 2-클로로-4-(6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘 (269 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (321 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (5 mL) 및 p-TsOH.H2O (175 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(6-시아노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘-2-일) 아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (16 mg, 3%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.45-6.31 (m, 1H), 6.30-6.28 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 8H). ESI-MS (m/z): 526.2 (M+H)+.
실시예 10 (비교). N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00158
2-펜타놀 (12 mL) 중 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘 (300 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시 페닐)아크릴아미드 (393 mg, 1.34 mmol, 1.1 eq) 및 p-TsOH.H2O (255 mg, 1.34 mmol, 1.1 eq)의 용액을 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 가열했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 MeOH/DCM = 1:10 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 잔여물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (78mg, 12%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.06 (br, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.34-2.32 (s, 8H). ESI-MS (m/z): 501.3 (M+H)+. HPLC: 99.1%.
실시예 11. N-(5-((4-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드
Figure pct00159
10 mL 마이크로웨이브 반응기에 2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘 (300 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시 페닐)아크릴아미드 (115 mg, 0.394 mmol, 1.1 eq), 2-펜타놀 (3 mL) 및 p-TsOH.H2O (243 mg, 1.28 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 160 ℃에서 마이크로웨이브에서 40분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM/MeOH (10/1, 2 × 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (63 mg, 11%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br, 1H), 9.11-9.07 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.80-5.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 515.3 (M+H)+.
실시예 12. N-(5-((4-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00160
2-펜타놀 (3 mL) 중 2-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘 (300 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시 페닐)아크릴아미드 (375 mg, 1.28 mmol, 1.1 eq) 및 p-TsOH.H2O (244 mg, 1.28 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 160 ℃에서 40분 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM/MeOH (10/1, 2 × 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (65 mg, 10.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 514.3 (M+H)+.
실시예 13 (비교). N-(5-((4-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일) 피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00161
10 mL 마이크로웨이브 반응기에 2-클로로-4-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘 (100 mg, 0.358 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (115 mg, 0.394 mmol, 1.1eq), 2-펜타놀 (1 mL), 및 p-TsOH.H2O (75 mg, 0.39 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 160 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고, 그리고 DCM/MeOH (10/1, 10 mL, 5 mL 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (8 mg, 5%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 6.33-6.20 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.31-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 535.2 (M+H)+.
실시예 14. N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3-(2-하이드록시 아세틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00162
2-펜타놀 (3 mL) 중 2-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (165 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq) 및 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (160 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)의 용액에 p-TsOH.H2O (105 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)을 10분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 그 다음 포화 중탄산나트륨 용액로 pH=7로 조정하고, EA (10 mL × 2)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 디아릴아민 (30 mg, 10%)을 얻었다. LCMS:(M+H)+: 585.8.
MeOH (3 mL) 중 상기 디아릴아민 (30 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3 (20 mg, 0.15 mmol, 3.0 eq)을 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 여과하고; 여과물을 진공에서 농축시키고 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3-(2-하이드록시 아세틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (2 mg, 7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72- 8.54 (m, 2H), 8.25-8.24 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.73-5.69 (m, 1H), 5.32 (br, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 543.8 (M+H)+. HPLC: 75.1%.
실시예 15. N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-(메틸설폰아미도)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00163
100 mL 4-구 플라스크에 N-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메탄설폰아미드 (290 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (284 mg, 0.98 mmol, 1.1 eq), 2-펜타놀 (5 mL) 및 p-TsOH.H2O (185 mg, 0.97 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 물 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-(메틸설폰아미도)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (20 mg, 4%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42-8.34 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 579.7 (M-H)-. HPLC: 85.6%.
실시예 16. N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-(메틸아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드
Figure pct00164
2-펜타놀 (4 mL) 중 2-클로로-4-(1-(N-메틸아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘 (128 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 및 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (137 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PTSA (103 mg, 0.53 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 반응을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM（50 mL × 3）로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세정하고, 농축시키고 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-(메틸아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드 (12 mg, 5%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 515.9 (M+H)+. HPLC: 66.1%.
실시예 17. N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00165
메틸 1-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H- 인돌-3-카복실레이트. 250 mL 4-구 플라스크에 메틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 (6.0 g, 20.9 mmol, 1.0 eq), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (4.6 g, 24.7 mmol, 1.2 eq), 2-펜타놀 (110 mL) 및 p-TsOH.H2O (5.4 g, 28.4 mmol, 1.4 eq)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 완료 후, 침전물을 여과로 수집하고 고체를 물 (30 mL)에 재-용해시키고 그 다음 암모니아수로 pH = 8~9로 조정했다. 고체를 여과하고, 물 (100 mL × 2)로 세정하고 건조시켜 메틸 1-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 (6.3 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.28 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
메틸 1-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5- 니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트. 250 mL 밀봉된 튜브에 메틸 1-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 (6.3 g, 7.6 mmol, 1.0 eq), DIPEA (5.9 g, 45 mmol, 6.0 eq), DMAc (70 mL) 및 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (2.35 g, 22.9 mmol, 3.0 eq)을 충전했다. 혼합물을 120 ℃로 가열시키고 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 완료 후, 혼합물을 물 (400 mL)에 부었고 EA (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (3 x 200 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물 메틸 1-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 (12.0 g, 56%)을 얻었다.
(1-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메탄올. 500 mL 4-목 플라스크에 1-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 (12.0 g, 23.1 mmol, 1.0 eq) 및 THF (100 mL)을 충전했다. 혼합물을 -78 ℃으로 냉각시키고 DIBAL-H (104 mL, 92.4 mmol, 4.0 eq)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 그 다음 -40 ℃로 가온시켰다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응을, 격렬한 교반과 함께 Na2SO4.10H2O (글라우버 염 50 g)의 주의깊은 배치식 첨가로 -40 ℃에서 켄칭했다. 켄칭이 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 느리게 가온시켰다. 가스 방출이 멈추고 침전물이 과립화된 후, 슬러리을 진공 여과하고, 그리고 잔여물을 DCM (2 x 100 mL)로 린스했다. 조합된 여과물을 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (1-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메탄올 (6.0 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H).
N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 4 -(4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-N 1 -메틸-2-니트로벤젠-1,4-디아민. 100 mL 3-구 플라스크에 (1-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)메탄올 (3.2 g, 6.5 mmol, 1.0 eq) 및 DMF (25 mL)을 첨가했다. 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고 NaH (172 mg, 7.1 mmol, 1.1 eq)을 나누어서 첨가했다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, MeI (500 mg, 11.3 mmol, 1.7 eq)을 첨가했다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고 TLC는 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고, 그리고 EA (100 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N4-(4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-N1-메틸-2-니트로벤젠-1,4-디아민 (700 mg, 22%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72- 7.54 (m, 3H), 7.18- 7.10 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61- 3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (s, 6H).
N 1 -(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N 4 -(4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-N 1 -메틸벤젠-1,2,4-트리아민. 100 mL 3-구 플라스크에 N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N4-(4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-N1-메틸-2-니트로벤젠-1,4-디아민 (700 mg, 1.3 mmol), 10% Pd/C (500 mg) 및 MeOH (5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 H2 분위기에서 2시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 MeOH로 세정했다. 여과물을 농축시켜 생성물 N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N4-(4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일) 피리미딘-2-일)-N1-메틸벤젠-1,2,4-트리아민 (390 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (m/z): 476 (M+H)+.
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드. DCM (4 mL) 중 N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N4-(4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)-N1-메틸벤젠-1,2,4-트리아민 (390 mg, 0.82 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (38 mg, 0.5 mmol)을 -5 내지 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (19 mg, 3%, 2개의 단계를 위해)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.46-8.41(m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.23-7.01 (m, 3H), 6.80 (br, 1H), 6.45-6.36 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 530.3 (M+H)+.
실시예 18. N-(4-(디플루오로메톡시)-5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐) 아크릴아미드
Figure pct00166
10 mL 쉬렝크 튜브에 N-(5-아미노-4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)페닐)아크릴아미드 (151 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq), 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N,N-디메틸아미노)-1H-인다졸 (200 mg, 0.61 mmol, 1.1 eq), 2-펜타놀 (3 mL) 및 p-TsOH.H2O (116 mg, 0.61 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, (Na2SO4) 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(4-(디플루오로메톡시)-5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (38 mg, 12%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33- 7.04 (m, 5H), 6.56 (m, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 3.16 (s, 6H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.31 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 566.2 (M+H)+. HPLC: 97.8%.
실시예 19. N-(4-(디플루오로메톡시)-5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐아크릴아미드
Figure pct00167
10 mL 쉬렝크 튜브에 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘 (274 mg, 1.0 mmol, 1 eq), N-(5-아미노-4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (360 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq), 2-펜타놀 (5 mL) 및 p-TsOH.H2O (116 mg, 0.61 mmol, 0.61 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, (Na2SO4) 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(4-(디플루오로메톡시)-5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일) 피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐아크릴아미드 (55 mg, 9.7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (br, 1H), 8.57-8.51 (m, 2H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33-7.05 (m, 4H), 6.46-6.38 (m, 1H), 6.23- 6.17 (m, 1H), 5.78- 5.75 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 567.2 (M+H)+. HPLC: 95.0%.
실시예 20. N-(4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-5-((4-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노) 페닐)아크릴아미드
Figure pct00168
10 mL 쉬렝크 튜브에 2-클로로-4-(3-(N-에틸아미노)피라졸로 [4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (274 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (360 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq), 2-펜타놀 (5 mL) 및 p-TsOH.H2O (116 mg, 0.61 mmol, 0.61 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 N-(4-(디플루오로메톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3-(에틸 아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (2 mg, 0.3%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31- 7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.23-6.17 (m, 1H), 5.78- 5.75 (m, 1H), 3.43-3.42 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.39-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.26-1.24 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 567.2 (M+H)+.
실시예 21. N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00169
2-펜타놀 (2 mL) 중 N-(5-아미노-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq), 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일) 피리미딘 (64 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) 및 p-TsOH.H2O (43 mg, 0.25 mmol, 1.1 eq)의 용액을 140 ℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열했다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)페닐)아크릴아미드 (8 mg, 4.7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br, 1H), 8.69-8.62 (m, 2H), 8.58-8.52 (m, 2H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.28-7.09 (m, 3H), 6.43-6.27 (m, 1H), 6.24-6.13 (m, 2H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.25 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 581.3 (M+H)+. HPLC: 98.0%.
실시예 22. N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸) 아미노)-5-((4-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일) 아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00170
2-펜타놀 (2 mL) 중 N-(5-아미노-4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸) (메틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (264 mg, 0.77 mmol, 1.1 eq), 2-클로로-4-(3-(N-에틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (212 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq) 및 p-TsOH.H2O (144 mg, 0.85 mmol, 1.1eq)의 용액을 마이크로웨이브에서 30분 동안 140 ℃로 가열시켰다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10:1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10 mL × 2) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (38 mg, 8.5%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br, 1H), 8.62-8.41 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.47-6.13 (m, 3H), 5.74-5.70 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.26 (t, J = 3.6 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 581.3(M+H)+.
실시예 23. N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5- ((4-(3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00171
10 mL 쉬렝크 튜브에 2-클로로-4-(5-클로로-3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘 (50 mg, 0.189 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4- 메톡시페닐)아크릴아미드 (60 mg, 0.207 mmol, 1.1 eq) 및 2-펜타놀 (1 mL) 및 p-TsOH.H2O (40 mg, 0.207 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 물 (3 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 4 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (5 mL × 2) 및 염수 (5 mL)로 세정하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (17 mg, 17%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 10.12 (br, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.94-6.89 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.39-6.36 (m, 2 H), 5.68 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.21 (br, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.10 (d, J = 4.2 Hz, 3 H), 2.95-2.92 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.35-2.33 (m, 8 H). ESI-MS (m/z): 522.2 (M+H)+.
실시예 24. N-(5-((4-(5-클로로-3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1-일) 피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4- 메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00172
2-펜타놀 (2 mL) 중 2-클로로-4-(5-클로로-3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c] 피라졸-1-일)피리미딘 (75 mg, 0.25 mmol, 1 eq) 및 N-(5-아미노-2-((2- (디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (80.4 mg, 0.275 mmol, 1.1 eq)의 용액에 p-TsOH.H2O (52.3 mg, 0.275 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에서 30분 동안 140 ℃로 가열시켰다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM/MeOH (10/1, 20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20 mL × 2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(5-클로로-3-(메틸아미노)-1H-티에노[2,3-c]피라졸-1- 일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (20 mg, 14%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br, 1 H), 8.64 (br, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.69-6.68 (m, 1 H), 6.42-6.33 (m, 1 H), 6.21-6.15 (m, 1 H), 5.74-5.70 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.93-2.90 (m, 2 H), 2.86 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.36-2.32 (m, 2 H), 2.22 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 556.2 (M+H)+
실시예 25 (비교). N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5- ((4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00173
2-펜타놀 (10 mL) 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘 (250 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4- 메톡시페닐)아크릴아미드 (325 mg, 1.11 mmol, 1.1 eq) 및 p-TsOH.H2O (215 mg, 1.13 mmol, 1.1 eq)의 용액을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 150 ℃로 가열시켰다. 완료 후, 혼합물을 RT으로 냉각시키고 MeOH:DCM=1:10 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (30 mg, 5.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.01 (br, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.48-6.36 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.95-2.90 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.28-2.20 (m, 8 H). ESI-MS (m/z): 500.2 (M+H)+. HPLC: 96.8%.
실시예 26. N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노) -2-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00174
N-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)아세트아미드. DCM (100 mL) 중 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (8.8 g, 100 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃로 냉각된 TEA (20.2 g, 200 mmol, 2.0 eq), 및 AcCl (7.8 g, 100 mmol)을 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 DCM (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 조 잔여물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다 (9.2 g, 조물질).
N 1 -에틸-N 1 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민. THF (100 mL) 중 N-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)아세트아미드 (6.5 g, 50 mmol, 1 eq)의 냉각 용액에 질소 하에서 LiAlH4 (2.28 g, 60 mmol, 1.2 eq)을 주의하여 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을, 완료까지 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EA (150 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 후속적인 반응에서 직접 사용했다 (3.8 g, 조물질). ESI-MS (m/z): 117.2 (M+H)+.
5-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. 마이크로웨이브 반응기에 2-클로로-4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘 (1.3 g, 4.6 mmol, 1.0 eq), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (0.86 g, 4.6 mmol, 1.0 eq), 2-펜타놀 (26 mL) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.96 g, 5.06 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 140 ℃로 가열시키고 20분 동안 교반했다. RT로 냉각시킨 후, 반응을 여과하고 여과물을 CH3CN (10 mL)로 세정했다. 잔여물을 그 다음 CH3CN (25 mL)에서 분산시키고, 재여과하고, CH3CN (10 mL)로 세정하고 건조시켜 원하는 생성물 (1.6 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H). ESI-MS (m/z): 433.1 (M+H)+.
5-(2-((4-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. 50 mL 밀봉된 튜브에 5-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3- 디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (0.5 g, 1.16 mmol, 1eq), DIPEA (0.45 g, 3.47 mmol, 1.0 eq), DMAc (5 mL) 및 N1-에틸-N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (202 mg, 1.74 mmol, 1.5 eq)을 첨가했다. 반응을 완료까지 120 ℃에서 교반했다. 냉각 후, 반응을 물 (20 mL)에 부었고 EtOAc (20 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (20 mLx2) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (320 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.38-2.36 (m, 5 H), 2.32 (s, 3 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). ESI-MS (m/z): 529.2 (M+H)+.
5-(2-((5-아미노-4-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. MeOH (5 mL) 중 5-(2-((4-((2-(에틸 (메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (320 mg, 조물질)의 용액에 Pd/C (50 mg)을 첨가했다. 혼합물을 1 atm 수소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응을 여과하고 MeOH (5 mLx2)로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 원하는 생성물 (240 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 사용했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1 H), 8.46-8.43 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.55-8.53 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.89-2.85 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.62-2.60 (m, 2 H), 2.48-2.45 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). ESI-MS (m/z): 499.2 (M+H)+.
N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드. DCM (4 mL) 중 5-(2-((5-아미노-4-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2- 메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (240 mg, 조물질)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (102 g, 1.2 mmol, 1.5 eq)을 -5 내지 0 ℃에서 적가했다. 첨가 후, 반응을 RT로 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 반응을 DCM (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(에틸(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (30 mg, 11%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (br, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.51-8.48 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.43-6.39 (m, 1 H), 6.27-6.23 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 2.88-2.87 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.48-2.45 (m, 5 H), 2.34 (s, 3 H), 2.21-2.14 (m, 2 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). ESI-MS (m/z): 553.2 (M+H)+.
실시예 27. N-(2-((2-(비스(메틸-d 3 )아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 메실레이트
Figure pct00175
tert-부틸 (2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)카바메이트. 질소 분위기 하에서, 중수소화된 디메틸아민 하이드로클로라이드 (9.0 g, 102.7 mmol)을 500 mL 3-구 플라스크에서 실온에서 200 mL의 1,2-디클로로에탄에 첨가하고, 그 다음 이어서 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (17.8 g, 102.9 mmol)을 반응 시스템에 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 시스템을 0 ℃로 냉각한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (32.6 g, 153.8 mmol)을 배치에서 첨가하고 반응을 그 다음 실온까지 가온되도록 했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 염화암모늄의 100 mL의 포화 수용액으로 켄칭하고, 그리고 혼합물을 200 mL의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출했다. 수성 상들을 수집하고, 탄산나트륨의 포화 수용액으로 pH 9로 조정하고, 150 mL의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 그리고 유기상을 조합하고, 100 mL의 포화 염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 및 농축 건조시켜서 3.7 g의 tert-부틸 (2-(비스 (메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)카바메이트 (17.3%)을 황색 오일로서 얻었다.
N 2 -메틸-N 1 ,N 1 -비스(메틸-d 3 )에탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트. 원료로서 Tert-부틸 (2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)카바메이트 (3.7 g, 17.8 mmol)을 50 mL 단일-구 플라스크에서 실온에서 20 mL의 무수 DCM에 용해시키고, 이어서 실온에서 10 mL의 TFA을 반응 시스템에 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 중간체를 조 생성물로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 정제 없이 직접 사용했다.
5-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. 2-펜타놀 (100 mL) 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (5.0 g, 17.7 mmol, 1.0 eq) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (3.6 g, 19.4 mmol, 1.1eq)의 용액에, p-톨루엔설폰산 일수화물 (3.3g, 19.2 mmol, 1.1 eq)을 250 mL 단일-구 플라스크에서 첨가했다. 혼합물을8시간 동안 118 ℃로 가열시키고, 그 다음 25 ℃로 냉각시키고, 그리고 감압 하에서 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 세정했다. 수득한 필터 케이크를 중탄산나트륨 용액와 함께 첨가하여 pH를 내지 8로 조정하고 침전된 고체를 진공 하에서 여과했다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물 (6.9g, 수율 90.2%)을 얻었다.
5-(2-((4-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. N2-메틸 N1,N1-비스(메틸-d3)에탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트 및 탄산칼륨 (8.8 g, 63.8 mmol)의 조 생성물을 100 mL의 NMP 중 5-(2-((4-플루오로-2-) 메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (6.9 g, 16.0 mol)의 용액에 250 mL 단일-구 플라스크에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 그 다음 r.t로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 그 다음 첨가했다. 고형 물질을 여과로 수집하고, 물 (10 mL x 2)로 세정하고, 그리고 필터 케이크를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3ㆍH2O=10/1/0.01)로 정제하여 생성물 (5.7 g, 수율 68.4%)을 얻었다.
5-(2-((5-아미노-4-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. THF (100 mL) 중 5-(2-((4-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴(5.6 g, 10.8 mmol)의 용액에, Pd/C (800 mg)을 첨가했다. 혼합물을 1 atm 수소 분위기 하에서 30 ℃에서 8시간 동안 250 mL 단일-구 플라스크에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM (20 mL x 2)로 세정하고, 그리고 여과물을 감압 하에서 농축 건조시켜 생성물 (4.5 g, 84.9% 수율)을 얻었다.
N-(2-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드. 트리에틸아민 (1.23 g, 12.2 mmol)을 100 mL의 THF 중 5-(2-((5-아미노-4-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (3.0 g, 6.1 mmol)의 용액에 250 mL 단일-구 플라스크에서 첨가했다. 그 다음 아크릴로일 클로라이드 (775 mg, 8.6 mmol)을 -5 ℃에서 적가하고 3 시간 동안 교반했다. 반응을 5mL 포화 탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 그 다음 물 (100 mL)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)로 추출했다. 유기상을 농축시키고 잔여물을 중간 압력 분취 크로마토그래피 (H2O/CH3CN=1/9)로 정제하여 생성물 (1.5 g, 수율 45.1%)을 얻었다.
N-(2-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 메실레이트. 정제수 (2.7 mL) 중 메탄설폰산 (269 mg, 2.8 mmol)의 용액을 15 mL의 아세토니트릴 중 N-(2-((2-(비스(메틸-d3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(1.5 g, 2.8 mmol)의 용액에 25 ℃에서 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 교반하면서 2시간 동안 최대 55 ℃로 가열했다. 용매를 제거된 및 잔여물을 연삭시켜 생성물 (1.73 g, 수율 96.4%)을 얻었다. 1H-NMR(400MHz,DMSO) δ:9.53 (s,1H), 9.16 (s,1H), 8.77-8.68 (m,2H), 8.53-8.48 (m,2H), 8.30 (s,1H), 7.61 (d,J=5.2Hz,1H), 7.34 (s,1H), 7.02 (s,1H), 6.72-6.60 (m,1H), 6.35-6.27 (m,1H), 5.81-5.76 (m,1H), 4.04 (s,3H), 3.90 (s,3H), 3.30-3.20 (m,4H), 2.61 (s,3H), 2.33-2.2 (m,6H). LC-MS(M/e): 545.4 (M-MSA+H+).
실시예 28. N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00176
5-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴. DMF (100 mL) 중 N, N-디메틸에탄-1,2-디아민 (3.2 g, 36.0 mmol)의 용액에, 5-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7- 카보니트릴 (10.0 g, 24.0 mmol) 및 탄산칼륨 (6.6 g, 48.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 9시간 동안 가열한 후, 물 (500mL)에 부었다. 냉각 후, 고형 생성물을 여과로 수집하고, 그리고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (5.0 g, 43.2%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 501.1 (M+H)+.
tert-부틸 (4-((tert-부톡시카보닐)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)(4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)카바메이트. 100-mL 플라스크에 5-(2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (5.0 g, 0.01 mol), Boc2O (21.8 g, 0.1 mol), N,N-디메틸아미노피리딘 (12.2 g, 0.1 mol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 첨가했다. 혼합물을 환류에서 7시간 동안 가열한 후, 25 ℃로 냉각시켰다. 농축 후, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=25:1로 용출함)로 정제하여 2.7 g (38.6%)의 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS (m/z): 701.4 (M+H)+.
tert-부틸 (5-아미노-4-((tert-부톡시카보닐)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시페닐)(4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)카바메이트. 20 mL의 테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 (4-((tert-부톡시카보닐)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)(4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)카바메이트 (2.0 g, 2.85 mmol)의 용액에 10%Pd/C (0.2 g, 50% 습식)을 첨가했다. 혼합물을 7시간 동안 30 ℃에서 그리고 대기압에서 수소첨가했다. 여과 및 농축 후, 원하는 생성물 (1.7 g, 87.7%)을 수득했다. ESI-MS (m/z): 671.4 (M+H)+.
tert-부틸 (5-아크릴아미도-4-((tert-부톡시카보닐)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시페닐)(4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)카바메이트. CH2Cl2 (17 mL) 및 테트라하이드로푸란 (17 mL) 중 tert-부틸 (5-아미노-4-((tert-부톡시카보닐)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시페닐)(4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)카바메이트 (1.7 g, 2.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서, 트리에틸아민 (0.51 g, 5.0 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.34 g, 3.75 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 100 mL의 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 그리고 수성상을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (1.01g, 55%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 725.5 (M+H)+.
N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드. 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 tert-부틸 (5-아크릴아미도-4-((tert-부톡시카보닐)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메톡시페닐)(4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)카바메이트 (1.01 g, 1.39 mmol)에 25-mL 플라스크에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축하여 생성물 (400 mg, 54.7%)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.19 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.48 (bt, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 525.3 (M+H)+.
실시예 29. N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00177
tert-부틸 (2-((4-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트. DMF (90 mL) 중 N-tert-부톡시카보닐-N, N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (6.5 g, 34.7 mmol)의 용액에 5-(2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-7-카보니트릴 (10.0 g, 24.0 mmol) 및 탄산칼륨 (9.6 g, 69.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열한 후, 물 (600mL)에 부었다. 고형 생성물을 여과로 수집하고, 그리고 물로 세정했다. 40 ℃에서 밤새 건조시킨 후, 생성물 (8.6 g, 61.9%)을 수득했다. ESI-MS (m/z): 601.4 (M+H)+.
tert-부틸 (2-((2-아미노-4-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트. 170 mL의 테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 (2-((4-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트 (8.6 g, 14.3 mmol)의 용액에 10%Pd/C (1.72 g, 50% 습식)을 첨가했다. 혼합물을 15시간 동안 30 ℃에서 및 대기압에서 수소첨가했다. 여과 및 농축 후, 원하는 생성물 (8.2 g, 100%)을 수득했다. ESI-MS (m/z): 571.4 (M+H)+.
tert-부틸 (2-((2-아크릴아미도-4-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트. CH2Cl2 (60 mL) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 (2-((2-아미노-4-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트 (7.7 g, 13.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.7 g, 27.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서, 40 mL의 테트라하이드로푸란 중 아크릴로일 클로라이드 (1.7 g, 18.9 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 그리고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (4.8 g, 56.9%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 625.4 (M+H)+.
N-(5-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드. 트리플루오로아세트산 (40 mL)을 80 mL의 CH2Cl2 중 tert-부틸 (2-((2-아크릴아미도-4-((4-(7-시아노-1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시페닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트 (4.6 g, 7.4 mmol)의 용액에 첨가했다. 2시간 동안 30 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 (200 mL)에 용해시켰다. 용액을 pH = 9까지 포화 중탄산나트륨 용액로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 에틸 아세테이트로 슬러리화하여 생성물 (1.6 g, 41.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.29 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 525.3 (M+H)+.
실시예 30. N-(5-(4-(7-시아노-3-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00178
2-펜타놀 (6.6 mL) 중 화합물 7-시아노-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌 (130 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (141 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (101.6 mg, 0.528 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 5시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, DCM (50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 원하는 생성물 N-(5-(4-(7-시아노-3-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (148 mg, 58%)을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (br, 1 H), 10.19 (br, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.52- 8.49 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.36- 6.29 (m, 2 H), 5.75- 5.72 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.86- 2.84 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.31- 2.29 (m, 5 H), 2.21 (s, 6 H). LCMS (M+H)+: 524.8.HPLC: 95.1%.
생물학
약어
DMSO: 디메틸설폭사이드
DTT: 디티오트레이톨
ATP: 아데노신 삼인산34
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
Ki: 효소 억제 상수
DMEM:둘베코 변형 이글 배지
NCS: 신생 우아혈청
PBS: 포스페이트 완충 식염수
PMSF; 페닐메탄설포닐 플루오라이드
ELISA: 효소-결합 면역흡착 검정
IgG; 면역글로불린 G
FBS: 우태 혈청
BDNF; 뇌 유래된 신경친화성 인자
키나제 억제 검정
본 발명의 화합물에 의한 키나제 억제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있는 상업적으로 입수가능한 검정 키트 및 서비스를 사용하여 측정된다. 이들 키트 및 서비스는 ALK, ABL, AXL, Aur B & C, BLK, erbB-2, erbB-4를 비제한적으로 포함하는 다양한 키나제의 억제를 측정하기 위해 사용된다. EGFR, 돌연변이체 EGFR, HPK, IRAK1, RON, ROS1, SLK, STK10, TIE2, TRK, c-Met, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, 및 Atk.이들 검정 키트 및 서비스의 상업적 공급업체는 제조원(Promega Corporation 및 반응 생물학 Corporation, EMD 밀리포어, 및 CEREP)을 포함한다. 시판되는 검정 키트 및 서비스 이외에, 화학식 (I-VIII)의 화합물의 억제 활성은 하기에 기재된 검정에 의해 측정한다.
표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 인간 EGF 수용체 티로신 키나제의 정제는 하기 방법에 의해 EGF 수용체를 과발현하는 A431 인간 표피모양 암종 세포로부터 단리된다. 세포는 10% 소태아 혈청을 함유하는 50% 둘베코 변형된 이글 및 50% HAM F-12 영양소 배지 (Gibco)에서 롤러 병에서 성장된다. 대략 109 세포가 20 mM 2-(4N-[2-하이드록시에틸]피페라진-1-일)에탄설폰산 (hepes), pH 7.4, 5 mM 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 1% 트리톤 X-lOO, 10% 글리세롤, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 5 mM 나트륨 플루오라이드, 4 mM 파이로포스페이트, 4 mM 벤즈아미드, 1 mM 디티오트레이톨, 80 μg/mL 아프로티닌, 40 μg/mL 류펩틴 및 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드를 함유하는 완충액의 2개의 용적에 용해된다. 25,000xg에서 10분 동안 원심분리 후, 상청액은 2시간 동안 40 ℃에서 50 mM Hepes, 10% 글리세롤, 0.1% 트리톤 X-100 및 150 mM NaCI, pH 7.5, (평형 완충액)로 미리 평형화된 10 mL의 밀 배아 응집소 세파로스로 평형화된다. 오염 단백질은 평형 완충액에서 1M NaCl로 수지로부터 세정되고, 효소는 평형 완충액에서 0.5 M N-아세틸-1-D-글루코사민으로, 이어서 1 mM 우레아로 용출되었다. 효소는 0.1 mg/ml EGF로 용출된다. 수용체는 쿠마씨 청색 염색된 폴리아크릴아미드 전기영동 겔에 의해 평가될 때 균질한 것으로 나타난다.
이전의 문단에 기재된 바와 동일한 기술을 사용하여, 다양한 돌연변이된 형태의 상피 성장 인자 수용체가 이들을 함유하는 적당한 세포주로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, EGFR del746-750 돌연변이체 단백질은 PC-9 세포로부터 추출될 수 있고 L858R/T790M 이중 돌연변이체 EGFR 단백질은 H1975 세포로부터 단리될 수 있다.
단일 돌연변이체 EGFR_d746-750에 대한 IC50 값의 결정
IC50 결정을 위한 효소 검정은 25 μL의 총 용적에서 수행된다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 500μM 스톡 용액으로 희석시키고 10개 용량에 대해 일련의 4배 희석을 한다. "Max" 및 "Min" 대조군은 100% DMSO를 함유한다. "Max"는 효소가 없는 DMSO 대조군을 의미한다, "Min"은 화합물이 없는 낮은 대조군을 의미한다. 10 μl의 화합물을 90 μl의 1x 키나제 염기 완충액에 전달하여 중간체 희석액을 제조한다. 5 μl의 중간체 희석 화합물을 384-웰 검정 플레이트로 이전하고, 그 다음 (12.5 nM EGFR_d746-750, 5 mM DTT, 1 x 키나제 염기 완충액) 함유 10 μl 2.5x 효소 완충액이 검정 플레이트에 첨가된다. 실온에서 10분 동안 항온처리하고 (7.5 μM 펩타이드, 35 μM ATP, 25 mM MgCl2, 1 x 키나제 염기 완충액) 함유 10 μl 2.5 x 기질 완충액을 부가하여 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 25 μl의 중단 완충액으로 반응을 종료시킨다. 캘리퍼로부터 전환 데이터 및 캘리퍼 프로그램으로부터 전환 데이터를 수집한다. XLfit에서 데이터를 적정하여 IC50 값을 얻는다.
이중-돌연변이체 EGFR (EGFR_T790M/L858R)에 대한 IC50 값의 결정
IC50 결정을 위한 효소 검정은 25 μL의 총 용적에서 수행된다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 500μM 스톡 용액으로 희석시키고 10개 용량에 대해 일련의 4배 희석을 한다. "Max" 및 "Min" 대조군은 100% DMSO를 함유한다. "Max"는 효소가 없는 DMSO 대조군을 의미한다, "Min"은 화합물이 없는 낮은 대조군을 의미한다. 10 μl의 화합물을 90 μl의 1x 키나제 염기 완충액에 전달하여 중간체 희석액을 제조한다. 5 μl의 중간체 희석 화합물을 384-웰 검정 플레이트로 이전하고, 그 다음 (25 nM EGFR_T790M/L858R, 5 mM DTT, 1 x 키나제 염기 완충액) 함유 10 μl 2.5x 효소 완충액이 검정 플레이트에 첨가된다. 실온에서 10분 동안 항온처리하고 (7.5 μM 펩타이드, 47.5 μM ATP, 25 mM MgCl2, 1 x 키나제 염기 완충액) 함유 10 μl 2.5 x 기질 완충액을 부가하여 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 25 μl의 중단 완충액으로 반응을 종료시킨다. 캘리퍼로부터 전환 데이터 및 캘리퍼 프로그램으로부터 전환 데이터를 수집한다. XLfit에서 데이터를 적정하여 IC50 값을 얻는다.
wt EGFR에 대한 IC50 값의 결정
IC50 결정을 위한 효소 검정은 25 μL의 총 용적에서 수행된다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 500μM 스톡 용액으로 희석시키고 10개 용량에 대해 일련의 4배 희석을 한다. "Max" 및 "Min" 대조군은 100% DMSO를 함유한다. "Max"는 효소가 없는 DMSO 대조군을 의미한다, "Min"은 화합물이 없는 낮은 대조군을 의미한다. 10 μl의 화합물을 90 μl의 1x 키나제 염기 완충액에 전달하여 중간체 희석액을 제조한다. 5 μl의 중간체 희석 화합물을 384-웰 검정 플레이트로 이전하고, 그 다음 (20nM EGFR, 5 mM DTT, 1 x 키나제 염기 완충액) 함유 10 μl 2.5x 효소 완충액이 검정 플레이트에 첨가된다. 실온에서 10분 동안 항온처리하고 (7.5 μM 펩타이드, 5.75 μM ATP, 25 mM MgCl2, 25 mM MnCl2, 1 x 키나제 염기 완충액) 함유 10 μl 2.5 x 기질 완충액을 부가하여 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 25 μl의 중단 완충액으로 반응을 종료시킨다. 캘리퍼로부터 전환 데이터 및 캘리퍼 프로그램으로부터 전환 데이터를 수집한다. XLfit에서 데이터를 적정하여 IC50 값을 얻는다.
기타 키나제 억제 검정
식 (I-VIII)의 화합물에 의한 다른 키나제의 억제를 결정하는 검정이 당해 분야의 숙련가에게 알려진 절차에 따라 수행된다. 이들 검정은, 비제한적으로, 하기 키나제의 억제에 대한 검정을 포함한다:
야생형 c-Met 키나제.야생형 c-Met 키나제의 억제는 국제공개 번호 WO 2011/069761 (그 전체 내용은 참고로 편입되어 있음)에 기재된 바와 같이 결정된다.
LCK 및 BLK 키나제. LCK 및 BLK 키나제의 억제는 하기 미국 특허에 기술된 바와 같이 결정된다: 특허 번호 7,125,875 (그 전체 내용은 참고로 편입되어 있음).
본원에 기재된 화합물은 하기의 방식으로 스크리닝한다. 본원에 기재된 화합물의 키나제 활성을 결정하기 위한 하기의 프로토콜에 사용하기 위해 적합한 키나제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, ErbB2, ErbB-4, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, 및 Atk.키나제는 E. 콜리 또는 배큘로바이러스-하이 파이브 발현 시스템 중 어느 하나에서 글루타티온 S-전달효소 (GST) 또는 폴리히스티딘 태깅된 융합 단백질에 융합된 키나제 도메인 또는 전장 작제물 중 어느 하나로 발현된다. 이들은 이전에 기재된 바와 같이 본질적으로 친화성 크로마토그래피에 의해 거의 균질성으로 정제된다 (Lehr 등, 1996; Gish 등, 1995). 일부 경우에, 키나제는 활성 측정 전에 정제되거나 부분적으로 정제된 조절 폴리펩티드와 동시 발현되거나 혼합된다. 키나제 활성 및 억제는 확립된 프로토콜 (Braunwalder 등, 1996)로 본질적으로 측정된다. 간단히,
ATP로부터 미세역가 플레이트의 생활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu-Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg-Ser) 3:1로의 32P04의 전달은 효소 활성을 평가하기 위한 기준으로서 작용한다. 항온처리 기간 후, 전달된 포스페이트의 양은 먼저 상기 플레이트를 0.5% 인산으로 세정하고 이어서 액체 섬광 검출기에서 계수함에 의해 측정한다. IC50은 플레이트에 결합된 기질 상으로 혼입된 기질 상으로 혼입된 32P의 양에서 50% 감소를 유발하는 화합물의 농도에 의해 결정한다. 포스페이트가 티로신, 세린, 트레오닌, 또는 히스티딘을 단독으로, 조합적으로 또는 다른 아미노산과 조합하여 용액 중에 또는 고정화된 (즉, 고체상)을 함유하는 펩티드 또는 폴리펩티드로 전달되는 다른 유사 방법이 또한 유용하다. 예를 들어, 펩타이드 또는 폴리펩타이드로 포스페이트의 전이는 또한 섬광 근접 (Wu 등, 2000), ELISA (Cleaveland 등, 1990), 형광 분극화 (Seethala and Menzel, 1998), 및 균질한 시간 분해 형광 (HTRF, Kolb 등, 1998)을 사용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 키나제 활성은 항체-기반 방법을 사용하여 측정될 수 있고 이에 의해 항체 또는 폴리펩티드는 시약으로서 사용하여 인산화된 표적 폴리펩티드를 검출하였다.
참고문헌
Braunwalder 등 (1996). Anal. Biochem. 234(1):23-26.
Cleaveland 등 (1990). Anal Biochem. 190(2):249-53.
Gish 등 (1995). Protein Eng. 8(6):609-614.
Kolb 등 (1998). Drug Discov. Today. 3:333-342.
Lehr 등 (1996). Gene 169(2):27527-9.
Seethala 등 (1998). Anal Biochem. 255(2):257-62.
Wu 등 (2000). Comb Chem High Throughput Screen. 3(1):27-36.
EGFR 세포 검정 요약 프로토콜
세포 증식 검정
H1975 억제 검정 (세포 증식)
H1975 세포는 액체 질소에 냉동보존하였다. 세포를 해동시키기 전에, 15 mL의 세포 배양 배지 (10% 우태 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 공급된 RPMI 1640 배지)를 T75 플라스크에 넣고 가습된 37 ℃/5% CO2 인큐베이터에서 15 분 동안 상기 플라스크를 사전-인큐베이팅하여 배지를 적절한 pH 및 온도와 균형을 맞추도록 했다. 바이엘을 액체 질소로부터 제거하고 37 ℃에서 1 내지 2분 동안 약한 진탕과 함께 물 욕조에 위치시킴에 의해 신속하게 해동하고 이어서 부류 II 생물학적 안전성 캐비넷에서 개방하기 전 70 % 에탄올로 와이핑함에 의해 탈오염시켰다. 바이엘 내용물을 멸균 15 mL의 원뿔 튜브에서 10mL의 세포 배양 배지에 적가하여 전달한다. 이어서 상가 튜브를 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 상등액을 흡인하였다. 1 mL의 새로운 세포 배양 배지와 함께 세포 펠렛을 재현탁하고 이를 세포 배양 배지를 함유하는 T75 플라스크에 전달한다.
H1975 세포를 계대하기 위해, 첫번째로, 접착 세포를 트립신/EDTA로 세정하였다. 이어서 트립신/EDTA (T75 플라스크에 대해 3 mL)을 플라스크에 첨가하고 휘저어서 세포가 트립신으로만 고르게 확실하게 코팅되도록 한다. 이어서 세포가 탈착될때까지 37℃에서 플라스크를 항온처리한다. 동등한 용적의 세포 배양 배지를 첨가하여 반응을 종료한다. 탈착된 세포를 수거하고 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 이어서 새로운 배양 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 세포는 세포 배양 배지를 함유하는 새로운 T75 플라스크로 전달하였다. 세포를 배양 배지에서1:2 또는 1:4의 비율로 주 당 3회 서브 배양하였다.
시험 화합물을 30 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45 μl의 화합물을 384-웰 화합물 원천 플레이트 (LABCYTE cat # P-05525)로 이동시키고 연속으로 1:3 비로 희석하여 13-점 희석을 만들었다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 20 nL의 이들 화합물 DMSO 희석액 (10 점, 1.11 mM로부터 0.056 μM까지)을 에코 550에 의해 신규 384-웰 검정 플레이트로 분배하였다.
세포를 플라스크로부터 상기에 기재된 바와 같은 세포 배양 배지로 수확하고 세포 수를 자동화 세포 계수기 (Thermo Fisher Scientific, CountessTM)를 사용하여 카운트했다. 배양 배지로 세포를 25,000 세포/mL로 희석하고 지정된 바와 같이 40 μL의 세포 현탁액을 384-웰 세포 배양판의 각 웰에 첨가했다. 최종 농도는 1,000 세포/웰이었다. 배지만을 낮은 대조군으로서 첨가하였다. 플레이트를 뚜껑으로 덮고 370C 5% CO2 인큐베이터에 72 시간 동안 배치시켰다.
72시간 항온처리 후, 플레이트를 항온처리기로부터 제거하고 실온에서 15분 동안 평형화시킨다. 실험 전에 CellTiter Glo 시약 (Promega, G9243)을 37 ºC에서 인큐베이팅했다. 완충액을 실온으로 평형화시키고 이를 사용하여 기질을 용해시킨다. 세포 생존능을 결정하기 위해, 40 μL의 CellTiter-Glo 시약을 검출될 각각의 웰에 첨가한다 (배양 배지로 1:1에서). 이어서, 실온에서 30분 동안 플레이트에 위치시킴에 이어서 EnSpire (PerkinElmer)상에서 판독한다.
IC50의 평가를 위해, 발광 판독을 하기의 방정식을 적용함에 의해 억제율%로 전환시켰다:
Figure pct00179
이어서 IC50은 XLFit에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 피팅함에 의해 계산하였다.
PC-9 성장 억제 검정 (세포 증식)
PC-9 세포에 대한 억제 검정은 H1975 세포에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
A431 억제 검정 (세포 증식)
A431 세포의 배양 배지는 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 공급된 둘베코 변형된 이글 배지였다. A431 검정에 사용된 DMSO 희석액은 30 nM 내지 1.52 uM의 10 포인트이다. 나머지 절차는 H1975 세포에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
세포성 EGFR 자가인산화 검정.
L858R/T790M 이중 돌연변이체 H1975 자가인산화 억제 검정 (ELISA)
H1975 세포는 액체 질소에 냉동보존하였다. 세포를 해동하기 전에, 15 mL의 세포 배양 배지 (10% 우태 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 공급된 RPMI 1640 베지)를 T75 플라스크 안에 배치하고 가습된 37 ℃/5% CO2 인큐베이터에서 15분 동안 상기 플라스크를 사전-항온처리하여 배지가 적절한 pH 및 온도로 평형화되도록 한다. 바이알을 액체 질소로부터 제거하고 1-2분 동안 온화한 진탕을 하는 수조에 37 ℃에서 위치시켜 빠르게 해동하고 그 다음 부류 II 생물학적 안전성 캐비닛에서 개봉하기 전에 70% 에탄올로 와이핑함에 의해 오염을 제거하였다. 바이알의 내용물을 멸균 15 mL 원뿔형 튜브 내 10 mL의 세포 배양 배지 안으로 점적-방식으로 이전하였다. 이어서 상가 튜브를 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 상등액을 흡인하였다. 세포 펠릿을 1 mL의 신선한 세포 배양 배지로 재-현탁하고 세포 배양 배지를 수용하는 T75 플라스크로 이전하였다.
H1975 세포를 계대하기 위해, 첫번째로, 접착 세포를 트립신/EDTA로 세정하였다. 이어서 트립신/EDTA (T75 플라스크에 대해 3 mL)을 플라스크에 첨가하고 휘저어서 세포가 트립신으로만 고르게 확실하게 코팅되도록 한다. 그 다음 플라스크를 세포가 탈착될 때까지 37 ℃에서 항온처리하였다. 동등한 용적의 세포 배양 배지를 첨가하여 반응을 종료한다. 탈착된 세포를 수집하고 200 x g에서 5분 동안 원심분리하고 이어서 신선한 배양 배지에 재현탁시켰다. 이어서, 세포는 세포 배양 배지를 함유하는 새로운 T75 플라스크로 전달하였다. 세포를 배양 배지에서 1:4의 비율로 주 당 3회 아-배양하였다.
플라스크로부터의 세포를 세포 배양 배지로 수확하고 세포 수를 자동화 세포 계수기 (Thermo Fisher Scientific, CountessTM)를 사용하여 카운팅했다. 세포를 배양 배지로 250,000 세포 / mL로 희석하고 지정된 바와 같이 40 μl의 세포 현탁액을 384-웰 세포 배양판의 각 웰에 첨가했다. 최종 농도는 10,000 세포/웰이었다. 플레이트를 뚜껑으로 덮고 세포 부착을 위해 370C 5% CO2 인큐베이터에 밤새 배치시켰다.
두번째 날에, 시험 화합물은 10 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45 uL의 화합물을 384-웰 화합물 공급원 플레이트(LABCYTE cat#055525)에 전달하였고 1:3의 비율로 연속으로 희석하여 13-포인트 희석액을 생성한다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 40 nL의 이들 화합물 DMSO 희석액 (11 포인트, 1.11 mM로부터 0.019 uM까지)을 에코 550에 의해 H1975 세포 플레이트로 분배하였다.
플레이트를 2시간 동안 37℃ 5% CO2 인큐베이터로 다시 배치시켰다. 각각의 웰의 배지를 빙랭 HBSS로 대체하였다. 그 다음 HBSS를 제거하고, 30 μL 세포 용해 완충액을 각 웰에 첨가하고 플레이트 진탕기 상에서 30분 동안 플레이트를 쉐이킹하였다. 1,000 rp메서 5분 동안 원심분리하여 거품을 제거하고 상업적 ELISA 키트 (R&D, DYC1095B-5)를 사용함에 의한 p-EGFR 검정을 위해 용해물 상청액의 25uL를 이전하였다.
IC50의 추정을 위해, 흡수 판독을 하기 방정식을 적용함에 의해 % 상대 활성으로 전환하였다:
Figure pct00182
IC50은 그 다음 XLFit (IDBS, Guildford, Surrey)에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 적정함에 의해 계산되었다.
야생형 EGFR A431 자가인산화 억제 검정 (ELISA).
A431 세포의 배양 배지는 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 공급된 둘베코 변형된 이글 배지였다. A431 검정에 사용된 DMSO 희석액은 10 mM로부터 0.17 uM까지의 11 포인트이다. 테스트 화합물로 처리 2시간 후, 각 웰에 4.5 μl의 EGF (1μg / mL)를 부가하고 10분 동안 자극하였다. 나머지 절차는 H1975 세포에 대해 상기에 기재된 바와 같은 동일한 방식으로 처리되었다.
엑손 l9 결실 EGFR (활성화 단일 돌연변이체) PC-9 세포 자가인산화 검정.
인간 폐 세포주 PC9 (엑손 19 결실 EGFR)를 미국 종균 협회로부터 수득하였다. PC9 세포는 10% 소태아 혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640에 유지시켰다. 세포를 5% CO2로 37 ℃에서 가습된 인큐베이터에서 성장시켰다, 세포 용해물에서 내인성 p-EGFR의 세포 인산화를 측정하는 검정은 R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems 카탈로그 번호 #DYCI095)에 기재된 프로토콜에 따라 수행되었다. 40 μl의 세포를 커밍 블랙, 깨끗한 바닥의 384-웰 플레이트 내 성장 배지에 씨딩 (10000 세포/웰)하고 밤새 5% CO2로 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 세포는 100% DMSO에서 연속으로 희석된 화합물을 에코 555를 사용하여 음향으로 투약되었다. 플레이트를 추가 2시간 동안 항온처리하고, 그 다음 배지의 흡인이 따르고, 40 μL x 세포용해 버퍼는 각 웰에 첨가된다. 그리너 블랙 하이 결합 384 웰 플레이트를 포획 항체로 코팅하고 그 다음 3% BSA로 차단하였다. 블록 제거 후, 15 μL의 용해물은 그리너 블랙 하이 결합 384웰 플레이트로 전달하고 2시간 동안 항온처리하였다. 흡인 및 PBS로 플레이트의 세정에 이어, 20 μl의 검출 항체를 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 흡인 및 PBS로 플레이트의 세정에 이어, 20 μl의 QuantaBlu 플루오로제닉 페록시다아제 기질 (Thermo Fisher Scientific 카탈로그 번호 15169)을 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 20 μL QuantaBlu 중지 용액을 플레이트에 첨가하고 형광을 여기 352 nm 파장 및 방출 460 nm 파장을 사용하여 Envision 플레이트 리더 상에서 판독한다. 각각의 화합물을 사용하여 수득된 데이터는 적합한 소프트웨어 팩키지 (예를 들어, Origin)로 송출하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. 이 데이터로부터 IC50 값은 50% 효과를 제공하도록 요구된 화합물의 농도의 계산에 의해 결정되었다.
Figure pct00183
Figure pct00184
IGF-1R 억제 검정
시험 화합물을 30 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45 μL의 화합물을 384-웰 화합물 원천 플레이트 (LABCYTE cat # P-05525)로 이전시키고 연속으로 1:3 비로 희석하여 12-점 희석을 만들었다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 20 nL의 이들 화합물을 DMSO 희석액을 에코 550에 의해 새로운 384-웰 검정 플레이트로 분배하였다. IGF-1R 단백질 (0.87 nM, CARNA BIOSCIENCE, cat# 08-141), 형광 표지된 기재 FL펩타이드13 (2 μM, PerkinElmer, cat#760357)을 키나제 검정 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.05% Brij-35, 0.5 mM DTT 및 0.1 mg/ml BSA)에서 제조했다. IGF-1R 단백질 및 기재를 함유하는 15 μL의 키나제 검정 완충액을 검정 플레이트로 이전시키고 rt에서 30분 동안 인큐베이팅했다. 기질 펩티드가 보충된 키나제 검정 완충액은 낮은 대조군으로서 사용하여 배경을 모니터링하였다. 40 μM의 ATP는 함유 키나제 검정 완충액에서 제조하고 5 μL의 ATP 용액을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 검정 플레이트를 25 ℃에서 180 분 동안 인큐베이션하고 반응을 40 μl의 0.5 M EDTA를 첨가하여 중단시켰다.
인산화된 형광-태그된 펩티드는 캘리퍼 EZ 판독기 II를 사용하여 분리함에 의해 비-인산화된 펩티드로부터 구분하고 검출은 직접 전환율로 전환시켰다.
IC50의 추정에 대해, % 기질 전환 값을 하기 방정식을 적용하여 % 상대 활성으로 전환시켰다:
Figure pct00185
이어서 IC50은 XLFit (IDBS, Guildford, Surrey)에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 피팅함에 의해 계산하였다.
INSR 억제 검정
시험 화합물을 30 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45 uL의 화합물을 384-웰 화합물 원천 플레이트 (LABCYTE cat # P-05525)로 이전시키고 연속으로 1:3 비로 희석하여 12-점 희석을 만들었다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 20 nL의 이들 화합물을 DMSO 희석액을 에코 550에 의해 새로운 384-웰 검정 플레이트로 분배하였다. INSR 단백질 (0.73 nM, CARNA BIOSCIENCE, ca t# 08-142), 형광 표지된 기재 FL펩타이드13 (2 μM, PerkinElmer, cat # 760357)을 키나제 검정 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.05% Brij-35, 0.5 mM DTT 및 0.1 mg/ml BSA)에서 제조했다. INSR 단백질 및 기재를 함유하는 15 μL의 키나제 검정 완충액을 검정 플레이트로 이전시키고 rt에서 30분 동안 인큐베이팅했다. 기질 펩티드가 보충된 키나제 검정 완충액은 낮은 대조군으로서 사용하여 배경을 모니터링하였다. 40 μM의 ATP는 함유 키나제 검정 완충액에서 제조하고 5 μL의 ATP 용액을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 검정 플레이트를 25 ℃에서 180 분 동안 인큐베이션하고 반응을 40 μl의 0.5 M EDTA를 첨가하여 중단시켰다.
결과를 IGF-IR 와 동일한 방식으로 분석했다. IGF-IR 및 INSR 효소 검정 결과에 대해 표 5를 참고한다.
Figure pct00186
다양한 다른 키나제비제한적으로 Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, 및 Atk를 포함하는, 다양한 기타 키나제의 억제는, 미국특허 번호 6,881,737 (그 전체 내용은 참고로 편입되어 있음).
마우스 생체내 PK 연구
수컷 CD1 마우스에 정맥내 및 경구 투여에 따라 본 개시내용의 화합물의 혈장에서 약물 농도를 결정하기 위해, 약동학적 프로파일 및 PK 파라미터을 수득했다.
연구 프로토콜:
테스트 동물: Sibeifu 실험실에 의해 제공된 건강한 수컷 CD1 마우스 (체중 20-30g, 18마리 마우스, 음식 및 물에 자유로이 접근).
용량 수준 및 용량 경로: 각각, IV 그룹에 대해 꼬리 정맥으로부터 정맥내 주사를 통해 동물에 투약됨 (1mg/kg, 5mL/kg, 10%DMSO/40%PEG400/50%물), PO 그룹에 대해 경구 위관영양법을 통해 동물에 투약됨 (10 mg/kg, 10 mL/kg, (10% DMSO/40% PEG400/50% 물).
샘플 수집: 건강한 동물이 사용되고, 체중을 칭량하고 투약 이전에 꼬리 및 우리 카드에 마킹하였다. 혈액 샘플 (시점당 0.03 mL)은 등부 중족골 정맥으로부터 IV 그룹에 대해 투여 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h 후 및 PO 그룹에 대해 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h 후에 수집되었고, 말단 시점은 심장으로부터 수집되었다 (~0.3 mL). 혈액 샘플을 헤파린-Na 코팅된 튜브 안에 넣고 그 다음 차가운 박스 위에 위치시키고, 혈장을 얻은 시점당 모든 샘플을 수집한 즉시 5분 후 4 °C 4000g에서 원심분리하였다. 혈장 샘플은 분석 이전에 -75±15 ℃에서 냉동고에 저장하였다.
약물 농도는 LC/MS/MS 방법에 의해 결정되었고, PK 파라미터는 아래와 같이 관측되었다.
Figure pct00187
Figure pct00188
동물 이종이식체 종양 모델
일반적인 프로토콜. 목적하는 발암유전자를 수행하기 위해 공지된 ATCC 세포주로부터 또는 의도적 형질감염으로부터 적당히 형질전환된 세포를 적당한 배지에 현탁시키고 5 x 106 또는 1 x 107 세포를 nu/nu 마우스 옆구리에 주사한다. 대안적으로 생체내 계대 종양의 단편의 트로차르 배치, 일반적으로 약 1 mm3는 사용되어 종양을 개시할 수 있다. 종양이 실험을 위해 적당한 크기, 일반적으로 100 내지 300mg 범위에 도달한 경우, 동물은 6-10마리 마우스, 하루 1회 또는 2회 입주위 위관영양에 의한 종양 크기 및 소정의 비히 클 또는 시험 제품의 매칭 그룹으로 무작위화한다. 종양 용적은 캘리퍼를 사용하여 측정한다. 0일째 (시험 화합물의 투여가 개시된 날)에 대한 n일째에 대한 이종이식체 종양의 용적에서 백분율 증가는 (n일째 종양 용적 0일째에 종양 용적/0일째 종양 용적) × 100으로서 계산한다. 비히클-처리된 그룹에 상대적인 각각의 약물-처리된 그룹에서 종양 성장 억제의 평균 백분율은 (1 약물-처리된 그룹 내 종양 용적의 평균 백분율 증가/비히클-처리된 그룹에서 종양 용적의 평균 백분율 증가) × 100으로서 계산한다. 통계학적 유의성은 원-테일드 t 시험을 사용하여 평가한다.
야생형 EGFR 이종이식 검정. wt EGFR을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, A431 표피양 또는 LoVo 결장 암종 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
EGFR del746-750 이종이식체 모델. EGFR-del746-750을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, PC9 NSCLC 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
EGFR L858R 이종이식체 모델. EGFR-L858R을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, H3255 NSCLC 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
EGFR L858R/T790M 이중-돌연변이체 이종이식체 모델. 종양 과발현 EGFR-L858R/T790M 이중 돌연변이체에 대항하는 효능의 결정에 대해, H1975 NSCLC 세포로부터 성장된 이종이식을 사용했다. 종양 크기를 투약 후 10일째에 측정했다. H1975 이종이식 모델을 위한 종양 크기에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과는 표 8에서 제시된다.
약력학적 검정. 상기 임의의 종양, 바람직하게 200 내지 300mg 크기의 종양을 함유하는 마우스는 약물의 경구 투여 후 적당한 간격으로 안락사시킬 수 있다. 상기 종양을 절개하고, 순간 냉동시키고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 비변성 용해 완충액 중에서 Qiagen 조직-용해기를 사용하여 분산시켰다. 균질물은 1시간 동안 4 ℃에서 용해시키고, 원심분리에 의해 세정하고, 이어서 포스포르 EGFR/erbB-2/3/4 및 총 수용체에 대한 정량적 웨스턴 블롯팅에 의해 분석하였다. 각각의 RTK 밴드의 포스포-RTK 신호는 이의 총 RTK 신호로 규정화한다. 대안적으로, 포스포르-ERK에 대한 총 ERK의 비율은 적당한 eERK 및 포스포르-ERK 항체를 사용한 유사한 기술에 의해 종양에서 측정될 수 있다.
Figure pct00189
hERG 억제에 대한 패치 클램프 검정
1. 세포. hERG 채널 (Cat# K1236)를 안정적으로 발현시키는 HEK 293 세포주를 Invitrogen로부터 구매했다. 세포는 85% DMEM, 10% 투석된 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES, 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 5 μg/mL 블라스티사이딘 및 400 μg/mL 게네티신에서 배양되었다. 주당 약 3회 TrypLETM Express를 사용하여 세포를 분열시키고, ~40% 내지 ~80% 합류점으로 유지하였다. 검정 이전에, 세포를 5 x 105 세포 /6 cm 세포 배양 접시당에서 커서슬립 상에 놓고 48시간 동안 1 μg/mL에서 독시사이클린으로 유도하였다.
2. 용액. 세포외 용액 (mM 단위): 132 NaCl, 4 KCl, 3 CaCl2, 0.5 MgCl2, 11.1 글루코스, 및 10 HEPES (NaOH로 7.35로 조정된 pH). 세포내 용액 (mM 단위): 140 KCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 5 MgATP, 10 HEPES (KOH로 7.35로 조정된 pH)
3. 테스트 화합물. 테스트 화합물은 초기에 모액으로 30 mM의 최종 농도로 DMSO에서 제조되었다. 모액은 DMSO로 추가로 희석하여 각각 10.0, 3.0, 1.0, 및 0.3 mM의 농도로 중간체 용액을 제조하였다. 실험 전에, 작업 용액이 30, 10, 3, 1 및 0.3 μM의 최종 농도에 도달하도록 세포외 용액을 사용하여 1000 배로 상기에 기재된 연속 용액의 희석에 의해 최종적으로 제조되는 반면 DMSO의 최종 농도는 작업 용액에서 0.1%였다.
4. 이온 통로 전류 측정. 세포 배양 접시를 배쓰 챔버에서 현미경 스테이지 상에 배치하고, 바람직한 세포를 x10 대물렌즈를 사용하여 위치시켰다. 전극의 선단을 세포의 표면으로 유도하고, 전극 홀더의 측면 포트를 통해 온화한 흡인을 사용하여 기가옴 밀봉을 확립하였다. C빠른 상쇄 제어를 사용하여 전압 단계와 일치하여 용량 전류를 제거하고, 막 패치가 파열될 때까지 반복적이고, 간단하고, 강한 흡입을 적용함에 의해 전체의 세포 배치형태를 수득하였다. 막 전위는 이 시점에서 -60 mV로 설정되어 hERG 채널이 폐쇄되고, 용량 전류의 스파이크가 그 다음 증폭기 상의 C느린 상쇄 제어를 사용하여 상쇄되었다는 것을 보장한다. 유지 전위는 1초 동안 -90 mV로, 기록 전류는 50 kHz로 그리고 필터는 10 kHz로 설정되었다. 누설 전류는 -80 mV에서 500 ms 동안 시험되었다. hERG 전류는 +30 mV에서 4.8초 동안 탈분극에 의해 유발되고, 그 다음 전압을 다시 5.2초 동안 50 mV로 하여 불활성화를 제거하고 비활성화 테일 전류를 관찰하였다. 테일 전류 크기의 최대 양을 사용하여 hERG 전류 진폭을 결정하였다. 전류 안정성을 평가하기 위해 120초 동안 전류를 기록하였다. 역치 이상의 기록 파라미터를 갖는 안정한 세포만이 약물 투여에 대해 적용되었다. 그 다음, 비히클 대조군을 세포에 적용하여 기준선을 확립하였다. hERG 전류가 3분 동안 안정화되는 것으로 밝혀지면, 테스트 화합물을 적용하였다. 테스트 화합물의 존재에서 hERG 전류를 대략 5분 동안 기록하여 정상 상태에 도달하고 그 다음 5회 스위프를 포착하였다. 용량 반응 시험을 위해, 5회 용량의 화합물을 저농도에서 고농도로 누적으로 적용하였다. 배양 세포 및 조작의 양호한 성능을 보장하기 위해, 양성 대조군인, 도페틸라이드를 5회 용량 농도로 또한 사용하여 동일한 배치의 세포를 시험하였다.
5. hERG 전류 IC50 결정은 5점 용량 곡선을 사용하여 수행되었다. Patchmaster 또는 Clampfit 소프트웨어 중 어느 하나를 사용하여 데이터를 분석하고, 하기 표시를 사용한다:
(피크 테일 전류 화합물 )
피크 전류 억제 = (1- 피크 테일 전류비히클) x 100
데이터는 Graphpad Prism 6.0을 사용하여 S자형 용량 곡선으로 적합화되었다.
Figure pct00190
Figure pct00191
다양한 효소를 위한 IC50 측정에 대한 효소 검정은 본원에 기재된 과정에 따라 수행되었다. 표 1-10에서, 실시예 번호는 언급된 실시예 번호로 제조된 화합물과 일치한다.
본원에 열거된 특허 및 공보는 당업계에 일반적 기술을 기재하고 모든 목적을 위해 그리고 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용된 것으로 지적된 것과 같은 동일한 정도로 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 인용된 문헌과 본원 명세서 간에 임의의 분쟁이 있는 경우, 본원이 조절할 것이다. 본원의 구현예를 기재하는데 있어서, 특이적 용어가 명백하기 위해 사용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택된 특이적 용어로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원 명세서에서 어떠한 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 제공된 모든 실시예는 대표적인 것이고 비-제한적이다. 상기된 구현예는 상기 교시의 관점에서 당업자에게 인지되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나는 것 없이 변형되거나 변화될 수 있다. 따라서 청구항의 범위 이의 균등물 내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 것과는 상이하게 수행될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.

Claims (65)

  1. 식 (A) 또는 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00192
    또는;
    Figure pct00193

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Y는
    Figure pct00194
    또는
    Figure pct00195
    이고;
    Y1 및 Y2에서, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이고;
    Y1 및 Y2에서, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고;
    Y4 및 Y5이고, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이고;
    Y1 및 Y2에서, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로 Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 함께 취해져서, =CR6e'R6z' (알렌)을 형성하고, R6e'는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고, 그리고, R6z'는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 둘 모두 부착된 sp2 개의 탄소 원자와 함께, 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 고리 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 할로겐, 옥소, OH, OR8, 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, -CF3, -CHF2, -CHO, -CH2OH, -CONH2, -CO2Me, -CONHMe, -CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이고;
    각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
    R7는 -OH, -NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥소라닐, 옥소라닐옥시, 옥소라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티딘일옥시, 아제티틸아미노, 피롤리디닐, 파이로리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥소라닐, 디옥사닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]파이롤-1(2H)-일, I-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-l일)에틸]아미노, 메틸[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이되, 이들 모두는 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이되; R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 (A)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00196

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, CF3, CHF2, 및 시아노으로부터 선택되고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    R4a, R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이고,
    R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R10 각각은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00197
    인, 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, R5a, R6e, 및 R6z 각각은 H인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 H, -C1-6 알킬, 또는 -NR8R9인, 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬 인, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, -C1-6 알킬, CF3, CHF2, CONH2 또는 C(=O)NR8R9인, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, CONH2 또는 C(=O)NR8R9인, 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 (C)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00198

    상기 식 중,
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 H 또는 -NR8R9이고;
    R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, CONH2, 또는 C(=O)NR8R9이고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C2-6 하이드록시알킬이다.
  13. 청구항 12에 있어서, 하기인, 화합물:
    R1는 수소이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 NR8R9이고;
    R4b는 H, 또는 CH3이고;
    R4c는 H, F, Cl, Br, 또는 CH3이고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 (C-I)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00199

    상기 식 중,
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 H 또는 -NR8R9이고;
    R4b 및 R4c 각각은 독립적으로 H, 시아노, F, Cl, Br, -C1-6 알킬, -CF3, -CHF2, -CONH2, 또는 -C(=O)NR8R9이고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -C2-6 하이드록시알킬이다.
  15. 청구항 14에 있어서, 하기인, 화합물:
    R1는 수소이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 NR8R9이고;
    R4b는 H, 또는 CH3이고;
    R4c는 H, F, Cl, Br, -CF3, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물:
    Figure pct00200
    또는
    Figure pct00201

    또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  17. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물:
    Figure pct00202

    Figure pct00203
    또는
    Figure pct00204
    ; 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  18. 식 (D)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00205

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X2 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4b는 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4c는 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, 또는 F이고;
    R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
    R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  19. 식 (D-I)의 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00206

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X2 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 -N(R10)(C2-6 알킬)-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4b는 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4c는 H, 시아노, 하이드록실, 알콕시, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬, Cl, 또는 F이고, 단, R4c가 H일 때, R4b는 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
    R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
    대안적으로, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  20. 식 (E)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00207

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X2, X3, X6 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
    R7는 OH, NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  21. 식 (F) 또는 (G)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00208
    또는
    Figure pct00209
    ;
    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X6 및 X7 각각은 CH, CR4, 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-,
    R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4c는 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, 또는 F이고;
    R4N는 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    q는 2, 3, 또는 4이다.
  22. 청구항 18 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 하기가 아닌, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00210
    및
    Figure pct00211
    .
  23. 청구항 18 내지 21 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00212
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  24. 청구항 19에 있어서,
    X2는 CH 또는 CR4이고;
    R4는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고;
    R4c는 시아노, -CF3, Cl, 또는 F이고;
    R4N는 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 그리고
    R4b는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  25. 청구항 19 또는 24에 있어서, 하기인, 화합물:
    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215
    또는
    Figure pct00216
    , 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  26. 청구항 19에 있어서,
    X2는 N이고;
    R4c는 시아노, -CF3, Cl, 또는 F이고;
    R4N는 -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; 그리고
    R4b는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서,
    Figure pct00217
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  28. 식 (E-I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00218

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고; 그리고
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고;
    R7는 OH, -NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
    대안적으로, 동일한 N 원자 상의 2개의 R10는, 함께 합쳐져서, 3-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  29. 청구항 28에 있어서,
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 -N(R10)(C3-10 사이클로알킬알킬)-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고; 그리고
    R4N는 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, 또는 -C1-6 알킬인, 화합물.
  30. 청구항 28 또는 29에 있어서,
    Figure pct00219
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  31. 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 식 (H)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00220

    상기 식 중,
    X7는 CH 또는 N이고;
    X2는 독립적으로 CH, CCH3, 또는 N이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  32. 청구항 31에 있어서,
    X7는 CH 또는 N이고;
    X2는 독립적으로 CH 또는 CCH3이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인, 화합물.
  33. 청구항 31 또는 32에 있어서, 하기인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00221
    , 또는
    Figure pct00222
    .
  34. 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 식 (H-I)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00223

    상기 식 중,
    X7는 CH 또는 N이고;
    X2는 독립적으로 CH, CCH3, 또는 N이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4b는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R4N는 H, -CD3, CH3, Et, 또는 CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  35. 청구항 31, 32 또는 34 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00224
    또는
    Figure pct00225
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  36. 청구항 20에 있어서, 상기 화합물은 식 (J)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00226

    상기 식 중,
    X6는 N 또는 C-R4이되, R4는 H, 시아노, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, COCH3이고;
    X2는 독립적으로 C-H, C-CH3 또는 N이고;
    X3는 독립적으로 C-H, C-CH3, C-CF3, C-CHF2, C-F, C-Cl, 또는 N이고;
    R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고; 그리고
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.
  37. 청구항 36에 있어서, 하기인, 화합물:
    X6는 C-CN이고;
    X2는 C-H 또는 C-CH3이고;
    X3는 C-H 또는 C-CH3이고;
    R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  38. 청구항 36 또는 37에 있어서,
    Figure pct00227
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  39. 청구항 36 또는 37에 있어서,
    Figure pct00228
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  40. 식 (K)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00229

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X2는 CR4a 또는 N이고;
    X6는 CR4b 또는 N이고;
    X8는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고;
    R4N는 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 화합물은 식 (L)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00230

    상기 식 중,
    X2는 CR4a 또는 N이고;
    X6는 CR4b 또는 N이고;
    X8는 CH 또는 N이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이고;
    R4N는 H, -CH3, Et, CH(CH3)2, 또는 -CD3이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  42. 청구항 41에 있어서, 하기인, 화합물:
    X2는 CR4a 또는 N이고;
    X6는 CR4b 또는 N이고;
    X8는 CH 또는 N이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 H, F, Cl, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
    R4b는 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  43. 청구항 41에 있어서, 하기인, 화합물:
    X2는 CR4a 또는 N이고;
    X6는 CR4b이고;
    X8는 CH이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R4a는 H, F, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
    R4b는 H, CH3, F, Cl, CF3, 또는 CHF2이고;
    R4N는 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  44. 청구항 41 내지 43 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00231
    또는
    Figure pct00232
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  45. 식 (M)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00233

    상기 식 중,
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    R4a는 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
    R4b는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이고;
    R7는 -OH 또는 -NR8R9이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성한다.
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9이고;
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
  46. 청구항 45에 있어서, 하기인, 화합물:
    Z는 CH이고;
    R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
    R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이고;
    R4a는 -NR8R9이고;
    R4b는 H, CH3, F, Cl, CF3, 또는 CHF2이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  47. 청구항 45 또는 46에 있어서,
    Figure pct00234
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  48. 식 (N)을 갖는 화합물:
    Figure pct00235

    또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
    상기 식 중,
    X2는 CH, CCH3, 또는 N이고;
    X6는 CR4 또는 N이고;
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이고;
    R4a는 독립적으로 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
    R7는 -OH 또는 -NR8R9이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환형 헤테로아릴, 또는 단환형 헤테로사이클릴이고; 그리고 R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9이다.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 화합물은 식 (O)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00236

    또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물;
    상기 식 중,
    X6는 CH, CCH3, 또는 N이고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3이고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  50. 청구항 48 또는 49에 있어서, 하기인, 화합물:
    Figure pct00237

    Figure pct00238
    또는
    Figure pct00239
    ;
    또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물.
  51. 식 (P)의 화합물:
    Figure pct00240

    또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물;
    식 중:
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬,-C1-6 할로알킬, 카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 또는 R7SO2-이고;
    R4a는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;
    R7는 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이고; 그리고 R8 및 R9는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 추가로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 2, 3, 또는 4이고; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다.
  52. 청구항 51에 있어서, 하기인, 화합물:
    Z는 CH 또는 N이고;
    R1는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, -CF3, 또는 시아노이고;
    R3는 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이고;
    R4a는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고; 그리고
    각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
  53. 청구항 51 또는 52에 있어서,
    Figure pct00241
    인, 화합물 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  54. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00242
  55. 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 암은 폐암, 결장직장암, 췌장 암, 두경부 암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택되는, 방법.
  58. 청구항 56 또는 57에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)인, 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 중 돌연변이로부터 유래하는, 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 EGFR의 엑손 20 도메인 중 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택되는, 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 EGFR의 엑손 20 도메인 중 돌연변이는 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동반된 T790M인, 방법.
  62. 청구항 56 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물 이외의 키나제 억제제에 대해 내성이 있는, 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 키나제 억제제는 EGFR 억제제인, 방법.
  64. 억제가 필요한 환자에서 EGFR, 또는 이의 돌연변이를 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 돌연변이는 EGFR의 엑손 20 도메인 내에 있는, 방법.
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