TW202330517A - ６—氮雜—喹啉衍生物及相關用途 - Google Patents

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alkynyl
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cycloalkyl
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佩儀 吳
伊凡 朱維特
佛南度 帕迪拉
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美商黑鑽醫療公司
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Abstract

本揭露係關於式(0)之化合物：

Description

６—氮雜—喹啉衍生物及相關用途
此申請主張2022年6月10日申請的美國申請案第63/351,158號及2021年9月10日申請的第63/242,845號之優先權及權益，其各種整體內容以引用方式併入本文。 本發明係關於6-氮雜-喹啉衍生物及其相關用途。 序列表
與此申請相關的序列表XML以XML格式電子方式提供，並在此以引用方式併入說明書中。包含序列表XML的XML文件的名稱是「ASET-019_001WO_SeqList.xml」。XML文件為2,666位元組，創於2022年9月8日，且正通過USPTO專利中心以電子方式呈送。
已知編碼蛋白質B-Raf的人類基因BRAF中的特定突變會驅動各種癌症的致癌活性。藉由投予蛋白質激酶抑制劑靶向失活突變體B-Raf蛋白質已用於治療患者的許多不同癌症。然而，有經投予這些治療的患者子集要麼沒有反應，最終復發，要麼經歷繼發性病灶/途徑反彈。更具體地說，許多現有的B-Raf靶向激酶抑制劑要麼對B-Raf呈現低特異性，導致非所欲的脫靶效應，要麼僅靶向特定子集的BRAF/B-Raf突變。因此，本領域長期需要靶向因BRAF基因突變或改變所產生的特定致癌形式的B-Raf的新療法。本揭露提供用於預防或治療在BRAF基因和B-Raf蛋白質中有致癌突變的患者中的癌症之組成物和方法。
在一些態樣中，本揭露提供式(0)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(I')之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(I)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(II')之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供本文所述之化合物的同位素衍生物。
在一些態樣中，本揭露提供製備本文所述之化合物之方法。
在一些態樣中，本揭露提供包含本文所述之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，該方法包含將治療有效量之本文所述之化合物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供本文所述之化合物，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供本文所述之化合物於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
除非另有定義，否則本文所使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬之技術領域的發明所屬技術領域中具有通常知識者通常瞭解的相同含義。在說明書中，單數形式也包括複數，除非上下文另有明確規定。儘管類似於或等同於本文所述的方法和材料之方法和材料可用於本揭露的實踐或測試，但適合的方法和材料在下文描述。本文提及的所有出版物、專利申請案、專利案和其他參考文獻均以引用方式併入本文。本文所引用的參考文獻不被認為是所主張發明的先前技術。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法和實施例僅是說明性而不是限制性。如果化學結構與本文揭露的化合物名稱發生衝突，以化學結構為準。
從以下詳細描述和請求項中，本揭露的其他特徵和優點將是顯而易見。
本揭露係關於用於治療與B-Raf致癌活性相關之癌症的化合物、及其醫藥上可接受之鹽及立體異構物，包括製備化合物之方法、包含化合物之組成物、及使用化合物(例如，治療癌症)之方法。 本揭露之化合物
在一些態樣中，本揭露提供式(0)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(I')之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(I)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(II')之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些態樣中，本揭露提供式(I)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為CR W1； R W1為H、鹵素、或C 1-C 6烷基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、或C 1-C 6烷基； W 3為N或CR W3； R W3為H、或鹵素； W 4為N或CR W4； R W4為H、或鹵素； R 1為H、或C 1-C 6烷基，其中，C 1-C 6烷基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a為氰基； R 2為H、或氰基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、或-NR X1C(=NH)-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H； A為C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、OH、OR A1、NHR A1、N(R A1) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 8環烷基，其中，C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 8環烷基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、或C 1-C 6烷基，其中，C 1-C 6烷基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、OH、或C 1-C 6烷基。
咸瞭解，對於本揭露之化合物，變量X、R X、W 1、R W1、W 2、R W2、W 3、R W3、W 4、R W4、R 1、R 1a、R 2、R 3、X 1、R X1、R X1a、A、R A、R A1、R A2、R A3若適用，可各選自本文所述的基團，且對於變量X、R X、W 1、R W1、W 2、R W2、W 3、R W3、W 4、R W4、R 1、R 1a、R 2、R 3、X 1、R X1、R X1a、A、R A、R A1、R A2、R A3之任一，本文所述的任何基團若適用，可與對於變量X、R X、W 1、R W1、W 2、R W2、W 3、R W3、W 4、R W4、R 1、R 1a、R 2、R 3、X 1、R X1、R X1a、A、R A、R A1、R A2、R A3剩餘者之一或多者，本文所述的任何基團組合。 變量X、R X
在一些具體實施例中，X為CR X或N。
在一些具體實施例中，X為N。
在一些具體實施例中，X為CR X。在一些具體實施例中，X為CH。在一些具體實施例中，X為C(CN)。在一些具體實施例中，X為CF。
在一些具體實施例中，R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代。
在一些具體實施例中，R X為H、鹵素、氰基、側氧基、或OH。
在一些具體實施例中，R X為H。
在一些具體實施例中，R X為鹵素。在一些具體實施例中，R X為氟。在一些具體實施例中，R X為氯。在一些具體實施例中，R X為溴。在一些具體實施例中，R X為碘。
在一些具體實施例中，R X為氰基。
在一些具體實施例中，R X為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代。
在一些具體實施例中，R X為C 1-C 6烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。在一些具體實施例中，R X為C 1烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。在一些具體實施例中，R X為C 2烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。在一些具體實施例中，R X為C 3烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。在一些具體實施例中，R X為C 4烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。在一些具體實施例中，R X為C 5烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。在一些具體實施例中，R X為C 6烷氧基，其視需要經一或多個OH取代。 變量W 1、R W1、W 2、R W2、W 3、R W3、W 4、R W4
在一些具體實施例中，W 1為N或CR W1。
在一些具體實施例中，W 1為N。
在一些具體實施例中，W 1為CR W1。在一些具體實施例中，W 1為CH。
在一些具體實施例中，R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R W1為H或鹵素，
在一些具體實施例中，R W1為H。
在一些具體實施例中，R W1為鹵素。在一些具體實施例中，R W1為氟。在一些具體實施例中，R W1為氯。在一些具體實施例中，R W1為溴。在一些具體實施例中，R W1為碘。
在一些具體實施例中，R W1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R W1為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R W1為C 1烷基。在一些具體實施例中，R W1為C 2烷基。在一些具體實施例中，R W1為C 3烷基。在一些具體實施例中，R W1為C 4烷基。在一些具體實施例中，R W1為C 5烷基。在一些具體實施例中，R W1為C 6烷基。
在一些具體實施例中，R W1為CH 3。
在一些具體實施例中，W 2為N或CR W2。
在一些具體實施例中，W 2為N。
在一些具體實施例中，W 2為CR W2。在一些具體實施例中，W 2為CH。
在一些具體實施例中，W 2為C(CH 3)。
在一些具體實施例中，R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代。
在一些具體實施例中，R W2為H或鹵素。
在一些具體實施例中，R W2為H。
在一些具體實施例中，R W2為鹵素。在一些具體實施例中，R W2為氟。在一些具體實施例中，R W2為氯。在一些具體實施例中，R W2為溴。在一些具體實施例中，R W2為碘。
在一些具體實施例中，R W2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代。
在一些具體實施例中，R W2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R W2為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R W2為C 1烷基。在一些具體實施例中，R W2為C 2烷基。在一些具體實施例中，R W2為C 3烷基。在一些具體實施例中，R W2為C 4烷基。在一些具體實施例中，R W2為C 5烷基。在一些具體實施例中，R W2為C 6烷基。
在一些具體實施例中，R W2為CH 3。
在一些具體實施例中，W 3為N或CR W3。
在一些具體實施例中，W 3為N。
在一些具體實施例中，W 3為CR W3。在一些具體實施例中，W 3為CH。
在一些具體實施例中，R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R W3為H或鹵素。
在一些具體實施例中，R W3為H。
在一些具體實施例中，R W3為鹵素。在一些具體實施例中，R W3為氟。在一些具體實施例中，R W3為氯。在一些具體實施例中，R W3為溴。在一些具體實施例中，R W3為碘。
在一些具體實施例中，R W3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R W3為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R W3為C 1烷基。在一些具體實施例中，R W3為C 2烷基。在一些具體實施例中，R W3為C 3烷基。在一些具體實施例中，R W3為C 4烷基。在一些具體實施例中，R W3為C 5烷基。在一些具體實施例中，R W3為C 6烷基。
在一些具體實施例中，W 4為N或CR W4。
在一些具體實施例中，W 4為N。
在一些具體實施例中，W 4為CR W4。在一些具體實施例中，W 4為CH。
在一些具體實施例中，R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)。
在一些具體實施例中，R W4為H或鹵素。
在一些具體實施例中，R W4為H。
在一些具體實施例中，R W4為鹵素。在一些具體實施例中，R W4為氟。在一些具體實施例中，R W4為氯。在一些具體實施例中，R W4為溴。在一些具體實施例中，R W4為碘。
在一些具體實施例中，R W4為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)。
在一些具體實施例中，R W4為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R W4為C 1烷基。在一些具體實施例中，R W4為C 2烷基。在一些具體實施例中，R W4為C 3烷基。在一些具體實施例中，R W4為C 4烷基。在一些具體實施例中，R W4為C 5烷基。在一些具體實施例中，R W4為C 6烷基。
在一些具體實施例中，W 1為CR W1，W 2為CR W2，W 3為CR W3且W 4為CR W4。
在一些具體實施例中，W 1為CH，W 2為CH，W 3為CH且W 4為CH。
在一些具體實施例中，W 1為CH，W 2為C(CH 3)，W 3為CH且W 4為CH。
在一些具體實施例中，W 1為CR W1，W 2為CR W2，W 3為N且W 4為CR W4。
在一些具體實施例中，W 1為CH，W 2為C(CH 3)，W 3為N且W 4為CH。
在一些具體實施例中，W 1為CR W1，W 2為N，W 3為N且W 4為CR W4。
在一些具體實施例中，W 1為CR W1，W 2為CR W2，W 3為N且W 4為N。 變量R 1、R 1a、R 2、R 3
在一些具體實施例中，R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代。
在一些具體實施例中，R 1為H。
在一些具體實施例中，R 1為C 1-C 6烷基，其中，C 1-C 6烷基經一或多個R 1a取代。
在一些具體實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R 1為C 1烷基。在一些具體實施例中，R 1為C 2烷基。在一些具體實施例中，R 1為C 3烷基。在一些具體實施例中，R 1為C 4烷基。在一些具體實施例中，R 1為C 5烷基。在一些具體實施例中，R 1為C 6烷基。
在一些具體實施例中，R 1為CH 3。
在一些具體實施例中，R 1為CH 2CH 3。
在一些具體實施例中，R 1a為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基。
在一些具體實施例中，R 1a為鹵素、氰基、側氧基、OH或NH 2。
在一些具體實施例中，R 1a為氰基。
在一些具體實施例中，R 1a為NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基。
在一些具體實施例中，R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些具體實施例中，R 2為H、氰基、側氧基、或OH。
在一些具體實施例中，R 2為H。
在一些具體實施例中，R 2為氰基。
在一些具體實施例中，R 2為OH。
在一些具體實施例中，R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基。
在一些具體實施例中，R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些具體實施例中，R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些具體實施例中，R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基。 變量X 1、R X1、R X1a、A、R A、R A1、R A2、R A3
在一些具體實施例中，X 1為-NR X1-*、 -C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、-NR X1C(=O)O-*、 -NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、-NR X1C(=NH)NR X1-*、 -NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，X 1為-NR X1-*、 -C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、-NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、-NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，為-NR X1-*，其中，*表示與A的連接。在一些具體實施例中，為-NH-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NR X1-*或-NR X1C(=O)-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NR X1-*，其中，*表示與A的連接。在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，X 1為-NR X1C(=O)-*，其中，*表示與A的連接。在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，X 1為-NR X1C(=NH)-*，其中，*表示與A的連接。在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接。
在一些具體實施例中，R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代。
在一些具體實施例中，R X1為H。
在一些具體實施例中，R X1為S(=O) 2R X1a。
在一些具體實施例中，R X1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代。
在一些具體實施例中，R X1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基。
在一些具體實施例中，R X1為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R X1為CH 3。
在一些具體實施例中，R X1a為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代。
在一些具體實施例中，R X1a為鹵素。
在一些具體實施例中，R X1a為視需要經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些具體實施例中，R X1a為視需要經一或多個鹵素取代之3至8員雜環烷基。
在一些具體實施例中，A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為C 3-C 8環烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 3-C 8環烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為3至8員雜環烷基。在一些具體實施例中，A為四氫哌喃基。在一些具體實施例中，A為哌啶基。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之3至8員雜環烷基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之四氫哌喃基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之哌啶基。
在一些具體實施例中，A為C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之C 6-C 10芳基。
在一些具體實施例中，A為C 6-C 10芳基。在一些具體實施例中，A為苯基。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之苯基。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之5至10員雜芳基。
在一些具體實施例中，A為5至10員雜芳基。在一些具體實施例中，A為吡啶基。在一些具體實施例中，A為三唑基。在一些具體實施例中，A為吡唑基。在一些具體實施例中，A為咪唑基。在一些具體實施例中，A為㗁唑基。在一些具體實施例中，A為咪唑并[1,5- a]吡啶基。在一些具體實施例中，A為2,3-二氫呋喃并[2,3- c]吡啶基。在一些具體實施例中，A為2,3-二氫呋喃并[3,2- b]吡啶基。在一些具體實施例中，A為3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶基。在一些具體實施例中，A為4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑基。
在一些具體實施例中，A為需要經一或多個R A取代之吡啶基視。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之三唑基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之吡唑基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之咪唑基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之㗁唑基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之咪唑并[1,5- a]吡啶基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之2,3-二氫呋喃并[2,3- c]吡啶基。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之2,3-二氫呋喃并[3,2- b]吡啶基。在一些具體實施例中，A為基視需要經一或多個R A取代之3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑基。
在一些具體實施例中，A為-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)。
在一些具體實施例中，A為-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)。在一些具體實施例中，A為-(C 1烷基)-(四氫哌喃基)。在一些具體實施例中，A為-(C 1烷基)-(哌啶基)。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(四氫哌喃基)。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(哌啶基)。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)。
在一些具體實施例中，A為-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)。在一些具體實施例中，A為-(C 1烷基)-(三唑基)。在一些具體實施例中，A為-(C 2烷基)-(三唑基)。
在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(三唑基)。在一些具體實施例中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 2烷基)-(三唑基)。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之苯基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之苯基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之苯基。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之吡啶基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之吡啶基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之吡啶基。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之三唑基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之三唑基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之三唑基。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之四氫哌喃基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之四氫哌喃基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之四氫哌喃基。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之哌啶基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之哌啶基。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之哌啶基。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(四氫哌喃基)。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(四氫哌喃基)。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(四氫哌喃基)。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(哌啶基)。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(哌啶基)。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(哌啶基)。
在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(三唑基)。在一些具體實施例中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 2烷基)-(三唑基)。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(三唑基)。在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 2烷基)-(三唑基)。
在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(三唑基)。在一些具體實施例中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之-(C 2烷基)-(三唑基)。
在一些具體實施例中，R A為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代。
在一些具體實施例中，R A為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、或(=N)R A1。
在一些具體實施例中，R A為鹵素。在一些具體實施例中，R A為氟。在一些具體實施例中，R A為氯。在一些具體實施例中，R A為溴。在一些具體實施例中，R A為碘。
在一些具體實施例中，R A為氰基。
在一些具體實施例中，R A為OH。
在一些具體實施例中，R A為OR A1。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A2取代之O(C 1-C 6烷基)。
在一些具體實施例中，R A為NHR A1。
在一些具體實施例中，R A為N(R A1) 2。在一些具體實施例中，R A為N(CH 3) 2。
在一些具體實施例中，R A為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代。
在一些具體實施例中，R A為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R A為C 1烷基。在一些具體實施例中，R A為C 2烷基。在一些具體實施例中，R A為C 3烷基。在一些具體實施例中，R A為C 4烷基。在一些具體實施例中，R A為C 5烷基。在一些具體實施例中，R A為C 6烷基。
在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 2烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 4烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 5烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 6烷基。
在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個鹵素取代之C 1烷基。
在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個鹵素取代之C 3烷基。
在一些具體實施例中，R A為CH 3。
在一些具體實施例中，R A為CF 3。
在一些具體實施例中，R A為C(CH 3) 2CN。
在一些具體實施例中，R A為C 1-C 6烷氧基。在一些具體實施例中，R A為C 1烷氧基。在一些具體實施例中，R A為C 2烷氧基。在一些具體實施例中，R A為C 3烷氧基。在一些具體實施例中，R A為C 4烷氧基。在一些具體實施例中，R A為C 5烷氧基。在一些具體實施例中，R A為C 6烷氧基。
在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1-C 6烷氧基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1烷氧基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 2烷氧基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3烷氧基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 4烷氧基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 5烷氧基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 6烷氧基。
在一些具體實施例中，R A為C 3-C 8環烷基。在一些具體實施例中，R A為C 3環烷基。在一些具體實施例中，R A為C 4環烷基。在一些具體實施例中，R A為C 5環烷基。在一些具體實施例中，R A為C 6環烷基。在一些具體實施例中，R A為C 7環烷基。在一些具體實施例中，R A為C 8環烷基。
在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3-C 8環烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3環烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 4環烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 5環烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 6環烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 7環烷基。在一些具體實施例中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 8環烷基。
在一些具體實施例中，R A1為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代。
在一些具體實施例中，R A1為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、或C(=O)R A2。
在一些具體實施例中，R A1為鹵素。在一些具體實施例中，R A1為氟。在一些具體實施例中，R A1為氯。在一些具體實施例中，R A1為溴。在一些具體實施例中，R A1為碘。
在一些具體實施例中，R A1為氰基。
在一些具體實施例中，R A1為側氧基。
在一些具體實施例中，R A1為OH。
在一些具體實施例中，R A1為OR A2。
在一些具體實施例中，R A1為NH 2。
在一些具體實施例中，R A1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代。
在一些具體實施例中，R A1為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R A1為C 1烷基。在一些具體實施例中，R A1為C 2烷基。在一些具體實施例中，R A1為C 3烷基。在一些具體實施例中，R A1為C 4烷基。在一些具體實施例中，R A1為C 5烷基。在一些具體實施例中，R A1為C 6烷基。
在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 1烷基。在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 2烷基。在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 3烷基。在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 4烷基。在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 5烷基。在一些具體實施例中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 6烷基。
在一些具體實施例中，R A為C 1-C 6烷基且R A1為鹵素。在一些具體實施例中，R A為C 1烷基且R A1為氟。
在一些具體實施例中，R A為C 1-C 6烷基且R A1為氰基。在一些具體實施例中，R A為C 1烷基且R A1為氰基。
在一些具體實施例中，R A2為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R A2為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、或C(=O)R A3。
在一些具體實施例中，R A2為鹵素。在一些具體實施例中，R A2為氟。在一些具體實施例中，R A2為氯。在一些具體實施例中，R A2為溴。在一些具體實施例中，R A2為碘。
在一些具體實施例中，R A2為OH。
在一些具體實施例中，R A2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R A2為C 1-C 6烷基。在一些具體實施例中，R A2為C 1烷基。在一些具體實施例中，R A2為C 2烷基。在一些具體實施例中，R A2為C 3烷基。在一些具體實施例中，R A2為C 4烷基。在一些具體實施例中，R A2為C 5烷基。在一些具體實施例中，R A2為C 6烷基。
在一些具體實施例中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、或(I-f)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)、(I-s)、或(I-t)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-u)、(I-v)、(I-w)、或(I-x)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-a-i)、(I-b-i)、(I-c-i)、(I-d-i)、(I-e-i)、或(I-f-i)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-g-i)、(I-h-i)、(I-i-i)、(I-j-i)、(I-k-i)、(I-l-i)、(I-m-i)、(I-n-i)、(I-o-i)、(I-p-i)、(I-q-i)、(I-r-i)、(I-s-i)、或(I-t-i)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-u-i)、(I-v-i)、(I-w-i)、或(I-x-i)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-a-ii)、(I-b-ii)、(I-c-ii)、(I-d-ii)、(I-e-ii)、(I-f-ii)、(I-g-ii)、(I-h-ii)、(I-i-ii)、(I-j-ii)、(I-k-ii)、(I-l-ii)、(I-m-ii)、(I-n-ii)、(I-o-ii)、或(I-p-ii)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-q-ii)、(I-r-ii)、(I-s-ii)、(I-t-ii)、(I-u-ii)、(I-v-ii)、(I-w-ii)、(I-x-ii)、(I-y-ii)、(I-z-ii)、(I-aa-ii)、(I-bb-ii)、(I-cc-ii)、或(I-dd-ii)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為式(I-ee-ii)、(I-ff-ii)、(I-gg-ii)、或(I-hh-ii)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為表I或II中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為表I或II中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表I或II中所述的化合物。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述的化合物。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述的化合物。
在一些具體實施例中，化合物呈現對第II類突變或第III類突變的抑制活性。
在一些具體實施例中，化合物呈現對第II類突變或第III類突變的抑制活性，其高於可比較劑(例如，康奈非尼(encorafenib))，以IC 50值測量。
在一些具體實施例中，化合物呈現對第II類突變或第III類突變的抑制活性，其比可比較劑(例如，康奈非尼(encorafenib))高超過3倍、超過4倍、超過5倍、或超過10倍，以IC 50值測量。
在一些態樣中，本揭露提供為本文所揭露之化合物中任一的同位素衍生物(例如，同位素標記化合物)之化合物。
在一些具體實施例中，化合物為表I或表II中所述的化合物中任一的同位素衍生物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表I或表II中所述的化合物中任一的同位素衍生物。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述之化合物中任一的同位素衍生物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述之化合物中任一的同位素衍生物。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述之化合物中任一的同位素衍生物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述之化合物中任一的同位素衍生物。
咸瞭解同位素衍生物可使用許多本領域認可的技術任一製備。例如，同位素衍生物一般可藉由進行反應圖及/或本文所述之實施例中所揭露的程序，藉由以同位素標記試劑取代非同位素標記試劑製備。
在一些具體實施例中，同位素衍生物為經氘標記之化合物。
在一些具體實施例中，同位素衍生物為本文所揭露之式的化合物中任一的經氘標記之化合物。
在一些具體實施例中，化合物為表I或表II中所述的化合物中任一的經氘標記之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表I或表II中所述的化合物中任一的經氘標記之化合物。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述之化合物中任一的經氘標記之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表I中所述之化合物中任一的經氘標記之化合物。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述之化合物中任一的經氘標記之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些具體實施例中，化合物為表II中所述之化合物中任一的經氘標記之化合物。
咸瞭解，經氘標記之化合物包含氘原子，其氘豐度實質上大於氘的天然豐度，其為0.015%。
在一些具體實施例中，經氘標記之化合物對於各氘原子具有至少3500(在各氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)、或至少6633.3(99.5%氘併入)的氘富集因子。如本文所用，術語「氘富集因子」係指氘豐度與氘的天然豐度之間的比率。
咸瞭解，經氘標記之化合物可以使用多種本領域認可的技術中的任一來製備。例如，經氘標記之化合物一般可以藉由進行本文所述的反應圖及/或實施例中所揭露的程序，藉由經氘標記之試劑取代未經氘標記之試劑來製備。
含有上述氘原子的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物在本揭露的範圍內。再者，以氘(即， 2H)取代可提供某些治療優勢，這些優勢源於更高的代謝穩定性，例如，增加活體內半衰期或減少的劑量需求。
為避免疑義，咸瞭解，在本說明書中，基團為由「本文所描」限定，該基團包含最先出現的和最廣泛的定義以及該基團的各個和所有特定定義。
本揭露化合物的適合的醫藥上可接受之鹽是例如本揭露化合物的酸加成鹽，其具有足夠的鹼性，例如與例如無機酸或有機酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸。此外，足夠酸性的本揭露化合物的適合的醫藥上可接受之鹽是鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或與提供醫藥上可接受之陽離子的有機鹼的鹽，例如與甲基胺、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、哌啶、啉或參-(2-羥基乙基)胺的鹽。
將瞭解，本揭露的化合物及其任何醫藥上可接受之鹽包含立體異構物、立體異構物的混合物、該化合物的所有異構形式的同質多形體。
如本文所用，術語「異構性」係指具有相同分子式，但它們的原子的鍵合順序或它們的原子在空間中的排列不同的化合物。其原子在空間中排列不同的異構物稱為「立體異構物」。不是彼此鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」，而為彼此不重疊鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時為光學異構物。包含等量的相反對掌性的個別鏡像異構物形式的混合物稱為「消旋混合物」。
如本文所用，術語「對掌性中心」係指與四個非相同取代基鍵合的碳原子。
如本文所用，術語「對掌性異構物」意指具有至少一個對掌性中心的化合物。具有超過一個對掌性中心的化合物可以作為單獨的非鏡像異構物或作為非鏡像異構物的混合物存在，稱為「非鏡像異構物混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構物可由該對掌性中心的絕對構形(R或S)特徵化。絕對構形係指與對掌性中心相連的取代基的空間排列。與所考慮的對掌性中心相連的取代基按照Cahn, Ingold and Prelog.(Cahn等人， Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385；errata 511；Cahn等人， Angew. Chem.1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.1951(London), 612；Cahn等人， Experientia1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116)的 Sequence Rule排列 。
如本文所用，術語「幾何異構物」意指由於圍繞雙鍵或環烷基接接子(例如，1,3-環丁基)的受阻旋轉而存在的非鏡像異構物。根據Cahn-Ingold-Prelog規則，這些構形的名稱藉由前綴順式和反式、或Z和E進行區分，這表示基團位於分子中雙鍵的相同或相反側。
咸瞭解，本揭露的化合物可以描述為不同的對掌性異構物或幾何異構物。還瞭解，當化合物具有對掌性異構物或幾何異構物形式時，所有異構物形式均意於包括在本揭露的範疇內，並且化合物的命名不排除任何異構物形式，咸瞭解並非所有異構物都可能具有相同水平的活性。
咸瞭解，本揭露中所討論的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物(atropic isomer)。亦瞭解，並非所有阻轉異構物可具有相同水平之活性。
如本文所用，術語「阻轉異構物」係兩種異構物之原子在空間排列不同的一種立體異構物。阻轉異構物因為由圍繞中心鍵之大基團旋轉受阻引起之受限旋轉而存在。此類阻轉異構物典型以混合物形式存在，然而，由於層析術技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所用，術語「互變異構物」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的二或更多種結構異構物中之一者。此轉化導致氫原子之形式遷移，其伴隨著相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構物以溶液中互變異構物集合之混合物存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達成互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構物之概念稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀測到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現的環-鏈互變異構現象由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以為其提供環狀(環形)形式而出現。
咸瞭解，本揭露之化合物可描繪為不同互變異構物。亦應瞭解，當化合物具有互變異構形式時，全部互變異構形式均意於包含在本揭露之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。咸瞭解，某些互變異構物相比於其他互變異構物可具有高水平之活性。
具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序或其原子空間排列不同的化合物稱為「異構物」。其原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可以藉由其不對稱中心之絕對構形特徵化且依據Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構物)。對掌性化合物可以個別鏡像異構物或以其混合物形式存在。包含相等比例之鏡像異構物之混合物稱為「消旋混合物」。
本揭露化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物因此可以個別(R)-立體異構物或(S)-立體異構物製備或以其混合物製備。除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名欲包括個別鏡像異構物及其混合物(消旋或其他)。判定立體化學及分離立體異構物之方法為此領域中熟知(參見「Advanced Organic Chemistry」, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001第4章中之討論)，例如藉由自光學活性起始材料進行合成或藉由對消旋形式解析。一些本揭露化合物可具有幾何異構中心(E-異構物及Z-異構物)。咸瞭解，本揭露涵蓋具有發炎體抑制活性之所有光學、非鏡像異構物及幾何異構物及其混合物。
本揭露亦涵蓋包含一或多個同位素取代基的如本文中所定義之本揭露化合物。
咸瞭解，若適用，本文中描述之任何式的化合物包括化合物自身，以及其鹽，及其溶劑合物。舉例而言，鹽可形成於陰離子與經取代之本文所揭露經取代之化合物上帶正電之基團(例如胺基)之間。適合的陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之陰離子」係指適用於形成醫藥上可接受之鹽的陰離子。同樣，鹽亦可在陽離子與本文所揭露經取代之化合物上帶負電之基團(例如羧酸根)之間形成。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子(諸如：四甲銨離子或二乙基胺離子)。本文所揭露經取代之化合物亦包括含有四級氮原子之彼等鹽。
咸瞭解，本揭露化合物(例如化合物的鹽)可以水合形式或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子的溶劑合物存在。水合物之非限制性例子包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性例子包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所用，術語「溶劑合物」意指包含化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之晶形固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則所形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由一或多個水分子與其中水保留其作為H 2O之分子狀態的物質之一個分子之組合而形成。
如本文所用，術語「類似物(analog)」係指在結構上類似於另一化合物，但組成略有不同(如由於一個原子經不同元素之原子置換或由於存在特定官能基，或一個官能基經另一官能基置換)之化學化合物。因此，類似物為在功能及外觀上類似或相當，但在結構或來源上與參考化合物不類似或相當的化合物。
如本文所用，術語「衍生物」係指具有共同核心結構且經如本文中所描述之各種基團所取代的化合物。
如本文所用，術語「生物類性體」係指由一原子或一組原子與廣泛類似之另一或另一組原子的交換產生之化合物。生物類性體置換之目的為創造與母體化合物具有類似生物特性的新化合物。生物類性體置換可基於物理化學或拓樸學。羧酸生物類性體之例子包括，但不限於醯基磺醯胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。見，例如，Patani and LaVoie, Chem. Rev.96, 3147-3176, 1996。
亦瞭解，本揭露的某些化合物可以溶劑化形式以及未溶劑化形式(諸如，例如，水合形式)存在。適合的醫藥上可接受之溶劑合物為例如，水合物，諸如：半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。咸瞭解，本揭露涵蓋擁有發炎體抑制活性之所有此類溶劑化形式。
亦瞭解，本揭露的某些化合物可呈現多型性，且本揭露涵蓋擁有發炎體抑制活性之所有此類形式或其混合物。一般已知，晶體材料可使用習知技術分析，該等習知技術諸如：X-射線粉末繞射分析、微差掃描熱量法、熱解重量分析、漫反射紅外線傅立葉變換(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform；DRIFT)光譜術、近紅外線(NIR)光譜術、溶液及/或固態核磁共振光譜術。此類結晶材料之水含量可藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。
本揭露的化合物可以多種不同互變異構形式存在，且提及本揭露化合物包括所有此類形式。為避免疑問，在化合物可能以數個互變異構形式中之一者存在，且僅特定描述或顯示一者的情況下，儘管如此，所有其他者由所揭露的式涵蓋。互變異構形式之例子包括酮形式、烯醇形式及烯醇根形式，例如，以下互變異構物對：酮/烯醇(下文說明)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)，及硝基/酸硝基。
包含胺官能基之本揭露化合物亦可形成N-氧化物。本文參考本文所揭露的包含胺官能基之化合物亦包括N-氧化物。若化合物包含數個胺官能基，一或多於一個氮原子可經氧化以形成N-氧化物。N-氧化物之特定例子為三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由用諸如：過氧化氫或過酸(例如，過氧羧酸)之氧化劑處理相應胺來形成，見例如，Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience，頁。更特定言之，N-氧化物可藉由L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)之程序來製造，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)例如在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中反應。
本揭露化合物可以前藥形式投予，其在人類或動物體內分解以釋放本揭露化合物。前藥可用於改變本揭露化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本揭露化合物包含可連接特性修飾基團之適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥之例子包括在本文所揭露的式任一的化合物中於磺醯脲基團處包含活體內可裂解烷基或醯基取代基之衍生物。
因此，本揭露包括如上文所定義之本揭露的彼等化合物，其在有機合成時可用且在人類或動物體內時，藉由於其前藥之裂解可用。因此，本揭露包括藉由有機合成方式產生之本揭露的彼等化合物，以及在人類或動物體內藉由於前驅物化合物代謝產生之此類化合物，亦即本揭露化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
本揭露化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為基於合理醫學判斷為適於投予至人類或動物體而無非所欲藥理學活性且無異常毒性之前藥。前藥之各種形式已描述於例如以下文獻中：a)Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder等人(Academic Press, 1985)；b)Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191(1991)；d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)；e)H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)；f)N. Kakeya等人，Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984)；g)T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；及h)E. Roche(editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
具有羥基之本揭露化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如，其活體內可裂解酯或醚。包含羥基之本揭露化合物的活體內可裂解酯或醚為例如，在人類或動物體內裂解以產生母體羥基化合物的醫藥上可接受之酯或醚。對於羥基之適合之醫藥上可接受之酯形成基團包括諸如：磷酸酯之無機酯(包括磷醯胺酸(phosphoramidic)環酯)。對於羥基之進一步適合之醫藥上可接受之酯形成基團包括C 1-C 10烷醯基，諸如乙醯基、苄醯基、苯基乙醯基及經取代之苄醯基及經取代之苯基乙醯基；C 1-C 10烷氧基羰基，諸如：乙氧基羰基、N,N-(C 1-C 6烷基) 2胺甲醯基、2-二烷基胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯基乙醯基及苄醯基上之環取代基之例子包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、N-啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C 1-C 4烷基)哌𠯤-1-基甲基。對於羥基之適合的醫藥上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如：乙醯氧基甲基及三甲基乙醯基氧基甲基。
具有羧基之本揭露化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如，其活體內可裂解醯胺，例如與以下形成之醯胺：胺，諸如氨；C 1-4烷基胺，諸如：甲基胺；(C 1-C 4烷基) 2胺，諸如：二甲基胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺；C 1-C 4烷氧基-C 2-C 4烷基胺，諸如：2-甲氧基乙胺；苯基-C 1-C 4烷基胺，諸如：苄胺；及胺基酸，諸如：甘胺酸或其酯。
具有胺基之本揭露化合物之適合的醫藥上可接受之前藥為例如，其活體內可裂解醯胺衍生物。來自胺基之適合的醫藥上可接受之醯胺包括例如，與C 1-C 10烷醯基形成之醯胺，該等烷醯基諸如：乙醯基、苄醯基、苯基乙醯基以及經取代之苄醯基及經取代之苯基乙醯基。苯基乙醯基及苄醯基上之環取代基之例子包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、N-啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基、及4-(C 1-C 4烷基)哌𠯤-1-基甲基。
本揭露化合物之活體內效應可藉由在投予本揭露化合物之後在人類或動物體內所形成的一或多種代謝物而部分發揮。如上文所陳述，本揭露化合物之活體內效應亦可藉助於前驅物化合物(前藥)之代謝而發揮。 合成之方法
在一些態樣中，本揭露提供製備本文所揭露之化合物之方法。
在一些態樣中，本揭露提製備化合物之方法，包含本文所述的一或多個步驟。
在一些態樣中，本揭露提供藉由製備本文所述之化合物之方法可獲得、或獲得、或直接獲得之化合物。
在一些態樣中，本揭露提供適合用於製備本文所述之化合物之方法的中間體。
本揭露的化合物可以通過本領域已知的任何適合的技術來製備。用於製備這些化合物的具體方法在所附實施例中進一步描述。
在本文所述的合成方法的描述中以及在用於製備起始材料的任何參考的合成方法中，咸瞭解所有提出的反應條件，包括溶劑的選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間和後處理程序可由發明所屬技術領域中具有通常知識者選擇。
有機合成領域的通常知識者咸瞭解，存在於分子不同部分的官能團必須與所用的試劑和反應條件相容。
咸瞭解，在本文所定義的方法中合成本揭露的化合物期間、或在某些起始材料的合成期間，可能需要保護某些取代基以防止其非所欲的反應。熟練的化學家將瞭解何時需要此類保護，以及如何將此類保護基置於適當位置並隨後去除。有關保護基的例子，見有關該主題的許多通用文本之一，例如Theodora Green的「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版商： John Wiley & Sons)。保護基可以藉由文獻中描述或熟練化學家已知的適合於去除所討論的保護基的任何方便方法去除，選擇此方法以便在對基團的干擾最小的情況下實現保護基團的去除分子的其他地方。因此，如果反應物包括例如諸如：胺基、羧基或羥基之基團，則可能需要在本文提到的一些反應中保護該基團。
藉助於例子，用於胺基或烷基胺基之適合保護基為例如，醯基，例如，烷醯基，諸如：乙醯基；烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如，苄基氧基羰基；或芳醯基，例如苄醯基。以上保護基之去保護條件必然隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如：烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基)可例如藉由用適合之鹼(諸如：鹼金屬氫氧化物，例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來去除。或者，醯基(諸如：三級丁氧基羰基)可例如藉由用適合之酸(如鹽酸、硫酸、或磷酸或三氟乙酸)處理來去除，且芳基甲氧基羰基(諸如：苄基氧基羰基)可例如藉由經諸如：鈀/碳之催化劑氫化，或藉由用例如：參(三氟乙酸)硼之路易斯酸(Lewis acid)處理來去除。適合於一級胺基之替代性保護基為例如酞醯基，其可藉由用烷基胺(例如，二甲基胺基丙胺)或肼處理來去除。
適合於羥基之保護基為例如，醯基，例如，烷醯基，諸如：乙醯基；芳醯基，例如苄醯基；或芳基甲基，例如苄基。以上保護基之去保護條件將必然隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如：烷醯基或芳醯基)可例如藉由用適合之鹼(諸如：鹼金屬氫氧化物，例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氨)水解來去除。或者，芳基甲基(諸如：苄基)可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來去除。
適合於羧基之保護基為例如，酯化基，例如，甲基或乙基，其可例如，藉由用諸如：氫氧化鈉之鹼來水解去除；或例如，三級丁基，其可例如藉由用酸(例如，有機酸，諸如：三氟乙酸)處理來去除；或例如，苄基，其可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來去除。
一旦藉由本文所定義的任何一種方法合成本揭露化合物，則該方法可以進一步包括以下額外步驟：(i)去除存在的任何保護基；(ii)將本揭露化合物轉化為本揭露的另一種化合物；(iii)形成其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及/或(iv)形成其前藥。
可以使用本領域熟知的技術單離和純化本揭露的所得化合物。
適宜地，化合物之反應在適合的溶劑存在下進行，該溶劑較佳在各別反應條件下呈惰性。適合溶劑之例子包含，但不限於，烴類，諸如：己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，諸如：三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，諸如：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，諸如：二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚(CPME)、甲基三級丁基醚(MTBE)或二㗁烷；二醇醚，諸如：乙二醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚(二甘二甲醚)；酮類，諸如：丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)或丁酮；醯胺類，諸如：乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；腈類，諸如：乙腈；亞碸，諸如：二甲基亞碸(DMSO)；硝基化合物，諸如：硝基甲烷或硝基苯；酯類，諸如乙酸乙酯或乙酸甲酯；或該等溶劑之混合物或與水之混合物。
取決於反應步驟和使用的條件，反應溫度適合地在約-100℃和300℃之間。
取決於個別化合物的反應性和個別反應條件，反應時間一般在幾分之一分鐘和幾天之間的範圍內。適合的反應時間可藉由本領域已知的方法容易地確定，例如，反應監測。基於以上給出的反應溫度，適合的反應時間一般在10分鐘至48小時的範圍內。
此外，藉由利用本文所述的程序，結合發明所屬技術領域中具有通常知識者，可以容易地製備本揭露的額外化合物。發明所屬技術領域中具有通常知識者將容易瞭解，以下製備程序的條件和方法的已知變化可用於製備這些化合物。
如熟習有機合成之此項技術者將瞭解，本揭露化合物易於藉由各種合成途徑來獲得，該等合成途徑中之一些例示於隨附例子中。熟習此項技術者將易於識別將使用哪種類別之試劑及反應條件且如何在必要或適用時將其應用且適應於任何特定情形中以便獲得本揭露化合物。此外，本揭露化合物中之一些可易於藉由使本揭露之其他化合物在適合條件下反應，例如，藉由應用標準的合成方法(如還原、氧化、加成或取代反應；彼等方法對於熟習此項技術者為熟知的)將本揭露化合物或其適合前驅物分子中存在之一個特定官能基轉化成另一個官能基來合成。同樣地，熟習此項技術者將在必要或適用時應用合成保護(或保護性)基團；適合的保護基以及將其引入及去除之方法為熟習化學合成之技術者所熟知且更詳細地描述於例如，P.G.M. Wuts, T.W. Greene, 「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版(2006)(John Wiley & Sons)。
反應圖I至X中描述製備本申請化合物的一般途徑。 生物檢定法
藉由上述方法設計、選擇及/或優化的化合物，一旦產生，可以使用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的多種檢定法來特徵化以確定化合物是否具有生物活性。例如，分子可以藉由習知檢定法來特徵化，包括，但不限於，下文描述的那些檢定法，以確定它們是否具有預測的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，高通量篩選可用於加速使用此類檢定法的分析。因此，可以使用本領域已知的技術快速篩選本文所述的分子的活性。用於進行高通量篩選的一般方法在例如Devlin(1998)High Throughput Screening, Marcel Dekker；和美國專利案第5,763,263號中描述。高通量檢定法可以使用一或多種不同的檢定法技術，包括，但不限於，下文所述的那些。
各種試管內或活體內生物檢定法可適用於檢測本揭露化合物的效果。這些試管內或活體內生物檢定法可包括，但不限於，酶活性檢定法、電泳遷移率檢定法(electrophoretic mobility shift assay)、報告子基因檢定法、試管內細胞活力檢定法和本文所述的檢定法。
在一些具體實施例中，生物檢定法可以涉及反轉錄病毒的產生。
在一些具體實施例中，可以將融合突變體(例如，BRAF-KIAA1549)此選殖到反轉錄病毒表現載劑(例如，pMXs-IRES-殺稻瘟菌素)中，其中可以藉由用反轉錄質體(例如，反轉錄病毒BRAF突變體表現載劑)轉染細胞(例如，HEK 293T)來產生反轉錄病毒。
在一些具體實施例中，可以將細胞(例如，HEK 293T)種下並培育。在一些具體實施例中，可以將反轉錄病毒質體(例如，BRAF-KIAA融合突變體)添加到轉染試劑中，然後添加到細胞(例如，HEK 293T)中，其中可以收穫細胞。
在一些具體實施例中，生物檢定法可涉及融合穩定細胞株(例如，BRAF-KIAA1549融合穩定細胞株)的產生。
在一些具體實施例中，可以用病毒上清液(例如，BRAF-KIAA1549融合病毒上清液)轉導細胞(例如，BaF3)，並且可以對細胞進行活力取樣(例如，藉由諸如CellTiterGlo的發光細胞活力檢定法)。在一些具體實施例中，融合穩定細胞株可以進行細胞分庫和序列確認(例如，桑格定序法)。
在一些具體實施例中，生物檢定法用於細胞增殖。
在一些具體實施例中，將細胞(例如，BaF3 BRAF-KIAA1549融合細胞)懸浮並分配在盤中。在一些具體實施例中，為了確定本揭露化合物對細胞增殖的影響，細胞(例如，BaF3 BRAF-KIAA1549融合細胞)可以在媒劑對照(例如，DMSO)或不同濃度的本揭露化合物的存在下培育，且根據製造商步驟準則，藉由發光量化(例如，使用CellTiterGlo的細胞內ATP含量的發光量化)來確定細胞生長的抑制。在一些具體實施例中，為了確定IC 50值，將媒劑處理的細胞標準化為活細胞並使用軟體(例如，CDD Vault(Collaborative Drug Discovery, Burlingame, CA)使用演算法(例如，Levenberg-Marquardt演算法； Levenberg, K., 1994 ； Marquardt, D., 1963)分析。 醫藥組成物
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露化合物作為活性成分之醫藥組成物。
在一些具體實施例中，本揭露提供包含本文所述之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物。在一些具體實施例中，本揭露提供包含選自表I及表II的至少一種化合物之醫藥組成物。在一些具體實施例中，本揭露提供包含選自表I的至少一種化合物之醫藥組成物。在一些具體實施例中，本揭露提供包含選自表II的至少一種化合物之醫藥組成物。
如本文所用，術語「組成物」意於涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合所產生的任何產品。
本揭露化合物可以調配成呈諸如：錠劑、囊劑(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿和乳劑的形式用於口服投予。本揭露化合物亦可調配成用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌內或經皮(例如，貼片)投予，所有使用形式為製藥領域中具有通常知識者熟知。
本揭露的調配物可以呈包含水性媒劑的水溶液形式。水性媒劑組分可包含水和至少一種醫藥上可接受之賦形劑。適合的可接受之賦形劑包括選自以下所組成之群組者：增溶劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、緩衝劑和pH調節劑、及其混合物。
可使用任何適合的增溶劑。增溶劑的例子包括環糊精，諸如：選自下列所組成之群組者：羥基丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、隨機甲基化-β-環糊精、乙基化-β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、過乙醯基化-β-環糊精、羧基甲基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲基銨基)丙基-β-環糊精、葡萄糖苷基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、分支-β-環糊精、羥基丙基-γ-環糊精、隨機甲基化-γ-環糊精、及三甲基-γ-環糊精、及其混合物。
可以使用任何適合的螯合劑。適合的螯合劑的例子包括選自下列所組成之群組者：乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉、及依地酸四鈉、及其混合物。
可以使用任何適合的防腐劑。防腐劑的例子包括選自下列所組成之群組者：四級銨鹽，諸如：鹵化烷基二甲基苄基銨(較佳地氯化烷基二甲基苄基銨)、葡萄糖酸洛赫西定、氯化苯索寧、十六烷基氯化吡啶鎓、溴化苄基、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞、新癸酸苯基汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、乙基對羥基苯甲酸酯、丙基胺基丙基雙胍、及丁基-對羥基苯甲酸酯、及山梨酸、及其混合物。
水性媒劑亦可包括張力劑以調節張力(滲透壓)。張力劑可以選自下面所組成之群組：二醇(例如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化鉀和氯化鈉，以及其混合物。
水性媒劑亦可包含黏度/懸浮劑。適合的黏度/懸浮劑包括選自下列所組成之群組者：纖維素衍生物，諸如：甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇(諸如：聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯的丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如：丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯的聚合物(卡波姆(Carbopol)-諸如：卡波姆(Carbopol)934、卡波姆(Carbopol)934P、卡波姆(Carbopol)971、卡波姆(Carbopol)974和卡波姆(Carbopol)974P)，以及其混合物。
為了將調配物調節至可接受的pH值(通常為約5.0至約9.0的pH範圍，更佳約5.5至約8.5，特別是約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9、或約7.5至約8.0)，調配物可包含pH調節劑。pH調節劑典型是礦物酸或金屬氫氧化物鹼，選自下列群組：氫氧化鉀、氫氧化鈉和鹽酸及其混合物，且較佳為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加這些酸性及/或鹼性pH調節劑以將調配物調節至目標可接受的pH範圍。因此，可能不必使用酸和鹼二者—根據調配物，添加酸或鹼中的一種可足以使混合物達到所欲之pH範圍。
水性媒劑亦可包含緩衝劑以穩定pH。當使用時，緩衝液選自下列所組成之群組：磷酸鹽緩衝液(諸如：磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝液(諸如：硼酸或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝液(諸如：檸檬酸或其鹽，包括檸檬酸鈉)、及ε-胺基己酸、及其混合物。
調配物可進一步包含潤濕劑。適合種類的潤濕劑包括選自下列所組成之群組者：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxame))、聚乙氧基化蓖麻油醚、聚氧乙烯化山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基酚(Tyloxapol)的聚合物、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗醣脂肪酯和聚氧乙烯脂肪酯、以及其混合物。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受之載劑。其可以封裝在明膠囊劑中或壓製成錠劑。為了口服治療投予的目的，活性化合物可以與賦形劑結合併且呈錠劑、片劑或囊劑的形式使用。口服組成物也可使用流體載劑製備以用作漱口劑，其中流體載劑中的化合物被口服施用並漱口並吐出或吞嚥。醫藥上相容的黏合劑及/或佐劑材料可以作為組成物的一部分包括在內。錠劑、丸劑、囊劑、片劑等可包含以下成分或類似性質的化合物任一：黏合劑，諸如：微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如：澱粉或乳糖，崩解劑，諸如：海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如：硬脂酸鎂或Sterote；助流劑，諸如：膠體二氧化矽；甜味劑，諸如：蔗糖或糖精；或調味劑，諸如：薄荷、水楊酸甲酯或柳橙調味劑。
根據本揭露的另一態樣，提供醫藥組成物，其包含本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本揭露的組成物可以呈適合口服使用(例如，錠劑、口含錠、硬囊劑或軟囊劑、水性或油性懸浮劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)、用於局部使用(例如，作為乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮劑)、用於藉由吸入投予(例如，作為細粉或液體氣霧劑)、用於藉由吹入投予(例如，作為細粉)或用於腸胃外投予(例如，作為用於靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥的無菌水溶液或油性溶液或作為用於直腸給藥的栓劑)的形式。
本揭露的組成物可以藉由使用本領域熟知的習知醫藥賦形劑的習知程序獲得。因此，旨在用於口服的組成物可包含例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
用於療法的本揭露化合物的有效量是足以治療或預防本文提及的發炎體相關病症、減緩其進展及/或減輕與病症相關的症狀的量。
本揭露化合物用於治療或預防目的的劑量大小自然會根據病症的性質和嚴重度、動物、個體或患者的年齡和性別以及投予途徑，根據熟知的醫學原理來變化。 使用方法
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供之本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防個體中之癌症用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，用於治療個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於治療個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於治療個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於製造用於治療個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物於製造用於治療個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於治療或預防個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於治療或預防個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供治療個體中之癌症之方法，方法包含將包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組投予到個體。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組，用於治療或預防個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組，用於治療個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組，用於治療個體中之癌症。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組於製造用於治療個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組於製造用於治療個體中之癌症的藥劑之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組用於治療或預防個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組用於治療或預防個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之至少一化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組用於治療個體中之癌症之用途。
在一些態樣中，本揭露提供包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥套組用於治療個體中之癌症之用途。
BRAF是人類基因，位於第7號染色體的長臂(7q34)，編碼已知為B-Raf的蛋白質。B-Raf是存在於細胞的細胞質中的絲胺酸/蘇胺酸激酶。B-Raf是促分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)/細胞外訊號調控激酶(ERK)傳訊路徑中的效應子分子，該路徑已知調控各種細胞過程，包括但不限於，生長、增殖、分化和細胞凋亡。
簡言之，正如具有通常知識者所瞭解，在MAPK/ERK傳訊路徑中，某些外部刺激，諸如：生長因子，會活化位於細胞膜上的受體，包括受體酪胺酸激酶(RTK)。這些受體接著活化RAS，導致GDP與GTP的交換，從而產生RAS-GTP。RAS-GTP然後活化促分裂原活化蛋白質激酶激酶激酶(MAPKKK或MAP3K)。活化的MAPKKK然後活化MAP激酶激酶(MAPKK)。活化的MAPKK然後活化MAP激酶(MAPK)。活化的MAPK然後活化下游效應子，包括轉錄因子，引起基因表現的變化，從而調控上述各種細胞過程，包括但不限於，細胞生長、增殖、分化和細胞凋亡。
MAPKKK的例子包括快速加速纖維肉瘤(Raf)家族的成員，包括Raf-1(也稱為C-Raf)、B-Raf和A-Raf。
Raf蛋白質，包括B-raf，具有三個保留結構域，分別表示為保留區1(CR1)、保留區2(CR2)和保留區3(CR3)。CR1是抑制Raf蛋白質的激酶結構域(CR3)的自抑制結構域。CR1包括RAS-GTP之效應子結構域的結合位點。在CR1與RAS-GTP的效應子結構域結合後，CR1會釋放CR3，從而緩解激酶結構域的自抑制。CR2是可撓性連接子，充當連接CR1和CR3的鉸鏈。CR3是酶激酶結構域。
在其活性形式中，B-Raf形成二聚體並作用為絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白質激酶。在活化條件下，調控蛋白質14-3-3從B-Raf的CR2上替代出來，從而使CR1和CR2脫箝制。此外，RAS-GTP與B-Raf的CR1結合，導致CR1釋放CR3。總體效果是減輕B-Raf激酶結構域的自抑制。隨後，B-Raf在T599和S602處被磷酸化，這導致激酶結構域轉換到活性確認。然後可以發生二聚化，這進一步穩定B-Raf的活性形式。
BRAF基因的突變暗示多種不同的癌症，包括，但不限於，黑色素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、結腸直腸癌、乳突甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及神經膠質母細胞瘤。截至2019年，已在人類腫瘤中鑑定出約200個 BRAF突變體等位基因，其中至少有30個不同的突變已經功能特徵化。根據突變對B-Raf活性的影響， BRAF突變通常分類為三類之一。
第I類(或第1類)突變是導致突變體B-Raf表現的突變，其可以以單體形式變得活性，獨立於RAS的活性。也就是說， BRAF中的第I類突變產生B-Raf蛋白質的表現，這些蛋白質是RAS獨立的活性單體。這些RAS獨立的活性單體典型證實激酶活性水平升高。
第II類(或第2類)突變是導致突變體B-Raf表現的突變，其可以形成獨立於RAS的活性二聚體。也就是說， BRAF中的第II類突變產生B-Raf蛋白質的表現，這些蛋白質是RAS獨立的活性二聚體。這些RAS獨立的活性二聚體亦展示中等至高水平的激酶活性，但與第I類 BRAF突變產生的RAS獨立的活性單體相比，其活性水平典型較低。
第III類(或第3類)突變是導致突變體B-Raf 表現的突變，其為RAS依賴性(即，必須被RAS-GTP活化)並且可以與其他MAPK蛋白(諸如：C-Raf)形成異二聚體。 BRAF中的第III類突變典型產生低激酶活性或受損的激酶活性之B-Raf。
正如所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解，由於第I類 BRAF突變和第II類 BRAF突變是RAS獨立，攜帶第I類或第II類突變的突變體B-Raf蛋白質與任何上游訊號不偶合，導致組成性活化，其可以導致未經檢查的細胞生長並最終導致致癌增殖。在一些具體實施例中，個體是哺乳動物。
在一些具體實施例中，個體為人類。
在一些具體實施例中，癌症特徵在於在 BRAF基因中的至少一種致癌突變。
咸瞭解，特徵在於 BRAF基因中至少一種致癌突變的癌症是典型與 BRAF基因中至少一種致癌突變相關的癌症 ，包括，但不限於，其主要致癌活性為被認為是在 BRAF基因中的至少一種致癌突變驅動的癌症。
在一些具體實施例中，癌症特徵在於B-Raf之至少一種致癌變體。
咸瞭解，特徵在於至少一種B-Raf之致癌變體的癌症是典型與至少一種B-Raf之致癌變體相關的癌症，包括，但不限於，其主要致癌活性為被認為是在B-Raf之至少一種致癌變體驅動的癌症。
咸瞭解，B-Raf之致癌變體是包含至少一種致癌突變的B-Raf蛋白質，並且是由於包含至少一種致癌突變的 BRAF基因的表現而產生。
在一些具體實施例中，個體具有在 BRAF基因中的至少一種致癌突變。
在一些具體實施例中，個體具有表現B-Raf之致癌變體的至少一種腫瘤及/或癌細胞。
如技術領域中具有通常知識者將瞭解，在基因(例如 BRAF)的背景下，致癌突變可包括，但不限於，導致在B-Raf內特定位置處一胺基酸被另一個取代的突變，導致B-Raf內兩個特定位置之間的一或多個胺基酸被一或多個胺基酸取代的突變，導致B-Raf內兩個位置之間插入一或多個胺基酸的突變，導致B-Raf內兩個位置之間的一個以上胺基酸缺失的突變，以及導致B-Raf或其部分與另一種蛋白質或其部分或其任何組合融合的突變。如技術領域中具有通常知識者將瞭解，在基因的背景中，致癌突變可包括，但不限於，誤義突變、變異式(nonsynonymous)突變、一個或多個核苷酸的插入、一個或多個核苷酸的缺失、倒位和缺失插入。如技術領域中具有通常知識者將瞭解，在基因(例如 BRAF)的背景下，基因可以具有一或多種上述類型的致癌突變，包括不同類型的致癌突變的組合。
如技術領域中具有通常知識者將瞭解的，在蛋白質(例如B-Raf)的背景下，致癌突變可包括，但不限於，在B-Raf內的特定位置用一個胺基酸取代另一個，在B-Raf中的兩個特定位置之間用一或多個胺基酸取代一或多個胺基酸，在B-Raf的兩個位置之間插入一或多個胺基酸，在B-Raf中的兩個位置之間一個以上胺基酸缺失，以及B-Raf或其部分與另一種蛋白質或其部分或其任何組合的融合。如技術領域中具有通常知識者將瞭解，在蛋白質(例如B-Raf)的背景下，蛋白質可以具有一或多種上述類型的致癌突變，包括不同類型的致癌突變的組合。
在一些具體實施例中，B-Raf之致癌突變可以是表1a中列出的任何B-Raf突變。B-Raf之致癌變體可包含表1a中列出的致癌突變的任何組合。在一個非限制性例子中，B-Raf之致癌變體可包含致癌突變K601E和S363F。
如技術領域中具有通常知識者將瞭解，L485-P490＞Y和L485-P490Y係指用酪胺酸(Y)殘基取代B-Raf(SEQ ID NO：1)的殘基L485至P490。
在一些具體實施例中，B-Raf之致癌突變可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的L485和P490之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，B-Raf之致癌突變可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的L485和Q494之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，B-Raf之致癌突變可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的A481和Q494之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，B-Raf之致癌突變可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的K475和N500之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，任何前述缺失可進一步包含在所指殘基範圍內的一或多個取代及/或插入的任何組合。
本揭露的野生型B-Raf序列可包含、基本上由以下胺基酸序列所組成、或由以下胺基酸序列所組成：
在一些具體實施例中，致癌突變為第I類突變。因此，在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體包含第I類突變。
在一些具體實施例中，致癌突變為第II類突變。因此，在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體包含第II類突變。
在一些具體實施例中，致癌突變為第III類突變。因此，在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體包含第III類突變。
在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體可為表1b中列出的B-Raf變體中任一。
在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的L485和P490之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的L485和Q494之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的A481和Q494之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體可包含B-Raf(SEQ ID NO：1)的K475和N500之間的一或多個胺基酸的任何組合之缺失。在一些具體實施例中，任何前述缺失可進一步包括在所指殘基範圍內的一或多個取代及/或插入的任何組合。
在一些具體實施例中，個體具有至少一種腫瘤及/或癌細胞，其表現B-Raf之致癌變體和包含至少一種突變的N-Ras蛋白質。在一些作為具體實施例中，包含至少一個突變的N-Ras蛋白質可以是N-Ras-G12D、N-Ras-Q61K、及/或N-Ras-Q61R。在一個非限制性例子中，個體可以具有至少一種表現B-Raf-D594G和N-Ras-G12D的腫瘤及/或癌細胞。
在一些具體實施例中，癌症是惡性瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、白血病、腦癌、乳癌、血癌、骨癌、肺癌、皮膚癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌、腎臟癌、胃癌、甲狀腺癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、胃癌、軟組織癌、喉癌、小腸癌、睪丸癌、肛門癌、陰門癌、關節癌、口腔癌、咽癌或結腸直腸癌。
在一些具體實施例中，癌症是腎上腺皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房侵襲癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、膽管癌、結腸腺癌、淋巴樣腫瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞瘤細胞癌，腎難染細胞，腎透明細胞癌，腎乳頭狀細胞癌，急性骨髓性白血病，腦低級神經膠質瘤，肝臟肝細胞癌，肺腺癌，肺鱗狀細胞癌，間皮瘤，卵巢漿液性囊腺癌，胰腺癌，嗜鉻細胞瘤，副神經節瘤、前列腺腺癌、直腸腺癌、肉瘤、皮膚皮膚黑色素瘤、胃腺癌、睪丸生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、胸腺瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他例子包括乳癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、結腸直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌或胃癌。癌症的其他例子包括神經內分泌癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、膽管癌、食道癌、肛門癌、唾液腺癌、陰門癌、子宮頸癌、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺腫瘤、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、腦腫瘤、乳癌、原發性不明癌症(CUP)、癌症擴散到骨骼、癌症擴散到大腦、癌症擴散到肝臟、癌症擴散到肺部、類癌、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、結腸直腸癌、耳癌、子宮內膜癌、眼癌、濾泡樹突狀細胞肉瘤、膽囊癌、胃癌、食道胃接合癌、生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養層細胞疾病(GIT)、毛細胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、胃革囊胃(Gastric linitis plastica)、肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性神經鞘瘤、縱隔生殖細胞腫瘤、黑色素瘤皮膚癌、男性癌症、默克爾細胞(Merkel cell)皮膚癌、間皮瘤、葡萄胎(莫耳 pregnancy)、口腔和口咽癌、骨髓瘤、鼻和副鼻腔癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、神經內分泌腫瘤、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、陰莖癌、持續性滋養細胞疾病和絨毛膜癌、嗜鉻細胞瘤、前列腺癌、腹膜偽黏液瘤(Pseudomyxoma peritonei)、直腸癌。視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、繼發性癌症、印戒細胞(Signet cell)癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、T細胞兒童非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、舌癌，扁桃體癌，腎上腺腫瘤，子宮癌。陰道癌、陰門癌、Wilm氏腫瘤、子宮癌和婦科癌。癌症的例子亦包括，但不限於，血液惡性腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、鉻淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、骨髓纖維化、膽道癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、胰腺癌、膀胱癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、默克爾細胞癌、葡萄膜黑色素瘤或多形性神經膠質母細胞瘤。
在一些具體實施例中，癌症為血液癌症。
在一些具體實施例中，癌症為實體癌症(亦稱為實體惡性腫瘤或實體腫瘤)。
在一些具體實施例中，癌症為黑色素瘤、乳癌、頭頸癌、食道胃癌症、胃及小腸癌症、肺癌、間皮瘤、肝及膽癌症、胰臟癌、腎臟癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、CNS及腦癌、或甲狀腺癌。
在一些具體實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、組織球增生症、小腸癌、胃腸神經內分泌癌症、不明原發惡性腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、乳突甲狀腺癌或神經膠質母細胞瘤。
在一些具體實施例中，投予並未誘導野生型B-Raf之自相矛盾的活化。
在一些具體實施例中，投予並未實質上增加個體中p-ERK的量。
在一些具體實施例中，投予導致個體中p-ERK的量相較於投予威羅非尼(vemurafenib)或康奈非尼(encorafenib)之可比較個體為低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或至少約95%。
在一些具體實施例中，投予導致個體中p-ERK的量相較於未投予的可比較個體為低至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或至少約95%。
在一些具體實施例中，投予降低個體中腫瘤體積至少約10%更低、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、或至少約99%。 定義
除非另有說明，否則說明書和請求項中使用的以下術語具有以下列出的意義。
如具有通常知識者將瞭解，BRAF基因通常稱為BRAF、B-RAF1、BRAF1、NS7、RAFB1、B-Raf原致癌基因、原致癌基因B-raf、v-Raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物B、和v-Raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物B1。因此，這些術語在本文中可互換使用以指出BRAF基因。
如具有通常知識者所瞭解，由BRAF基因編碼的B-Raf蛋白質通常被稱為BRAF、B-Raf、絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶B-Raf、原致癌基因B-Raf、p94和v-Raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物B1中的一種。因此，這些術語在本文中可互換使用以指出B-Raf基因。
不希望受此陳述限制，咸瞭解，雖然本文描述變量的各種選項，但本揭露旨在涵蓋具有選項組合的可操作具體實施例。本揭露可解釋為藉由某些選項的組合而導致排除不可操作的具體實施例。
應瞭解，本揭露化合物可以描述為中性形式、陽離子形式(例如，攜帶一種或多種正電荷)、或陰離子形式(例如，攜帶一種或多種負電荷)，所有其中的所有內容旨在包括於本揭露的範圍內。例如，當本揭露化合物以陰離子形式描述時，應瞭解這種描述亦指化合物的各種中性形式、陽離子形式和陰離子形式。又例如，當本揭露化合物以陰離子形式描述時，應瞭解這種描述亦指化合物的陰離子形式的各種鹽(例如鈉鹽)。
「治療有效量」係指當給予至哺乳動物以治療疾病時，為足以實現對疾病的此類治療的化合物量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重度以及待治療哺乳動物的年齡、體重等而變化。
如本文所用，「烷基」、「C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基」或「C 1-C 6烷基」旨在包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂肪族烴基和C 3、C 4、C 5或C 6支鏈飽和脂肪族烴基。例如，C 1-C 6烷基旨在包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6烷基。烷基的例子包括具有1至6個碳原子的部分，諸如，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基或正己基。在一些具體實施例中，直鏈或支鏈烷基具有6或更少個碳原子(例如，C 1-C 6用於直鏈，C 3-C 6用於支鏈)，並且在另一具體實施例中，直鏈或支鏈烷基具有4或更少個碳原子。
如本文所用，術語「視需要經取代之烷基」係指未經取代之烷基或具有替換烴骨架的一或多個碳上的一或多個氫原子之指定取代基的烷基。此類取代基可包括例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基(磺酸根基)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。
如本文所用，術語「烯基」包括不飽和脂肪族基團，其長度及可能的取代與上述烷基類似，但包含至少一個雙鍵。例如，術語「烯基」包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支鏈烯基。在某些具體實施例中，直鏈或支鏈烯基在其骨架中具有6或更少個碳原子(例如，C 2-C 6用於直鏈，C 3-C 6用於支鏈)。術語「C 2-C 6」包括包含2至6個碳原子的烯基。術語「C 3-C 6」包括包含3至6個碳原子的烯基。
如本文所用，術語「視需要經取代之烯基」係指未經取代之烯基或具有替換一或多個烴骨架碳原子上的一或多個氫原子的指定的取代基之烯基。此類取代基可包括例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基(磺酸根基)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。
如本文所用，術語「炔基」包括不飽和脂肪族基團，其長度及可能的取代與上述烷基類似，但包含至少一個三鍵。例如，「炔基」包括直鏈炔基(例如，乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及支鏈炔基。在某些具體實施例中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有6或更少的碳原子(例如，C 2-C 6用於直鏈，C 3-C 6用於支鏈)。術語「C 2-C 6」包括包含兩個至六個碳原子的炔基。術語「C 3-C 6」包括包含3至6個碳原子的炔基。如本文所用，「C 2-C 6伸烯基連接子」或「C 2-C 6伸炔基連接子」旨在包括C 2、C 3、C 4、C 5或C 6鏈(直鏈或支鏈)二價不飽和脂肪族烴基。例如，C 2-C 6伸烯基連接子旨在包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6伸烯基連接子基團。
如本文所用，術語「視需要經取代之炔基」係指未經取代之炔基或具有替換一或多個烴骨架碳原子上的一或多個氫原子的指定取代基之炔基。此類取代基可包括例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基(磺酸根基)、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。
其他視需要經取代之部分(諸如：視需要經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)包括未經取代之部分和具有一或多個指定取代基的部分。例如，經取代之雜環烷基包括經一或多個烷基取代者，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子的飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠環、橋聯環或螺環)系統(例如C 3-C 12、C 3-C 10或C 3-C 8)。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基和金剛烷基。在多環環烷基的情況下，環烷基中只有一個環需要是非芳香族。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如：O、N、S、P、或Se)、例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如，1、2、3、4、5、或6個雜原子(除非特別指定，否則獨立地選自下列所組成之群組：氮、氧及硫)的飽和或部分不飽和3至8員單環、7至12員雙環(稠環、橋聯環或螺環)，或11至14員三環環系統(稠環、橋聯環或螺環)。雜環烷基的例子包括，但不限於，哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、三唑啶基、氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、啉基、四氫硫代哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜螺[4.5]癸烷基、1-氮雜螺[4.5]癸烷基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a]氮呯基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基等。在多環雜環烷基的情況下，雜環烷基中只有一個環需要是非芳香族(例如 ，4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。
如本文所用，術語「芳基」包括具有芳香性的基團，包括「共軛」或具有一或多個芳香環並且在環結構中不包含任何雜原子的多環系統。術語芳基包括單價種和二價種。芳基的例子包括，但不限於，苯基、聯苯基、萘基等。便利地，芳基是苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」意於包括穩定的5、6或7員單環或7、8、9、10、11或12員雙環芳香族雜環，其由碳原子和一或多個雜原子，例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如，1、2、3、4、5、或6個雜原子(獨立地選自下列所組成之群組：氮、氧及硫)組成。氮原子可以經取代或未經取代(即，N或NR，其中R是H或所定義的其他取代基)。氮和硫雜原子可以視需要地經氧化(即，N→O和S(O) p，其中p=1或2)。應注意，芳香族雜環中的S和O原子的總數不超過1個。雜芳基的例子包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶等。雜芳基也可以與非芳香族的脂環族或雜環稠合或橋接以形成多環系統(例如，4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。
此外，術語「芳基」和「雜芳基」包括多環芳基和雜芳基，例如，三環、雙環，例如，萘、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、去氮雜嘌呤、吲。
環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環可以在一或多個環位置(例如，成環碳或雜原子，諸如：N)經上述此等取代基，例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫基羰基、磷酸根、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基，烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分取代。芳基和雜芳基也可以與脂環族或雜環(非芳香族)稠合或橋接，以形成多環系統(例如，四氫萘、亞甲基二氧基苯基，例如苯并[d][1,3]1,3-二氧呃-5-基)。 如本文所用，術語「經取代」係指指定原子上的任何一或多個氫原子經選自指定基團的選擇所替換，條件是不超過指定原子的正常化合價，並且該取代導致穩定的化合物。當取代基是側氧基或酮基(即，=O)時，原子上的2個氫原子經替換。芳香族部分不存在酮基取代基。如本文所用，環雙鍵是在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如 ，C=C、C=N或N=N)。「穩定的化合物」和「穩定的結構」係指一種化合物，其足夠堅固，可以從反應混合物中撐過單離到有用的純度程度，並調配成有效的治療劑。
當至取代基的鍵顯示與連接環中兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可以鍵合至環中的任何原子。當列出取代基但未指明此取代基通過哪個原子與給定式的化合物的其餘部分鍵合時，則該取代基可以通過此式中的任何原子鍵合。取代基及/或變量的組合是允許，但僅在此組合產生穩定的化合物。
當任何變量(例如，R)在化合物的任何成分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義都獨立於其在每次其他出現時的定義。因此，例如，如果顯示基團經0至2個R部分取代，則基團可以視需要地經至多兩個R部分取代並且R在每次出現時獨立地選自R的定義。此外，取代基及/或變量的組合是允許，但僅在此組合產生穩定的化合物。
如本文所用，術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」包括有-OH或-O -之基團。
如本文所用，術語「鹵」或「鹵素」係指氟、氯、溴和碘。
術語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代的烷基或烷氧基。
如本文所用，術語「視需要經取代之鹵烷基」係指未經取代之鹵烷基，其具有替換一或多個烴骨架碳原子上的一或多個氫原子的指定取代基。此取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括，烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。
如本文所用，術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷氧基(alkoxyl)」包括與氧原子共價連接的經取代和未經取代之烷基、烯基和炔基。烷氧基(alkoxy group)或烷氧基(alkoxyl radical)的例子包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。經取代的烷氧基的例子包括鹵化烷氧基。烷氧基可以經諸如：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分取代。經鹵素取代的烷氧基的例子包括，但不限於，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
如本文所用，表述「A、B或C中的一或多個」、「一或多個A、B、或C」、「A、B及C中的一或多個」、「一或多個A、B及C」、「選自由A、B及C所組成的群組」、「選自A、B及C」等可互換使用且均指自由A、B及/或C所組成的群組之選擇，即，一或多個A、一或多個B、一或多個C、或其任何組合，除非另有說明。
應瞭解，本揭露提供用於合成本文描述的任何式的化合物之方法。本揭露亦提供根據以下反應圖以及實施例中所示的那些合成本揭露的各種揭露化合物的詳細方法。
應瞭解，在整個說明書中，當組成物經描述為具有、包括或包含特定組分時，預期組成物亦基本上由或由所列舉的組分組成。同樣地，在方法或過程經描述為具有、包括或包含特定方法步驟時，該方法亦基本上由或由所列舉的處理步驟組成。此外，應該瞭解，步驟的順序或執行某些動作的順序是無關緊要，只要本發明保持可操作。再者，可以同時進行兩個或多個步驟或動作。
應瞭解，本揭露的合成方法可以容忍多種官能基團，因此可以使用各種經取代的起始材料。這些方法通常在整個方法結束時或接近結束時提供所欲最終化合物，儘管在某些情況下可能需要進一步將化合物轉化為其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，本揭露化合物可以多種方式使用可商購的起始材料、文獻中已知的化合物或由容易製備的中間體，藉由採用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的或者根據本文的教導對發明所屬技術領域中具有通常知識者來說是顯而易見的標準合成方法和程序來製備。用於製備有機分子和官能基團轉化和操作的標準合成方法和程序可以從相關科學文獻或本領域的標準教科書中獲得。儘管不限於任何一或數個來源，但經典文本，諸如：Smith, M. B., March, J., March’ s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5 thedition, John Wiley & Sons: New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rdedition, John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’ s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)，藉由引用併入本文，是發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的有用和公認的有機合成參考教科書
發明所屬技術領域中具有通常知識者將注意到，在本文所述的反應順序和合成反應圖中，某些步驟的順序可以改變，諸如：保護基團的引入和去除。發明所屬技術領域中具有通常知識者將認識到某些基團可能需要藉由使用保護基團來保護其免受反應條件。保護基團也可用於區分分子中的相似官能基團。保護基團列表以及如何引入和去除這些基團可以在Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rdedition, John Wiley & Sons: New York, 1999中找到。
應瞭解，除非另有說明，否則對治療方法的任何描述包括使用化合物來提供如本文所述的治療或預防，以及使用化合物製備藥劑以治療或預防此病症。治療包括治療人類或非人類動物，包括囓齒動物和其他疾病模式之治療。
如本文所用，術語「個體」包括人類和非人類動物，以及細胞株、細胞培養物、組織和器官。在一些具體實施例中，個體是哺乳動物。哺乳動物可以是例如，人類或適當的非人類哺乳動物，諸如：靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。個體也可以是鳥或家禽。在一些具體實施例中，個體是人類。
如本文所用，術語「有其需要的個體」係指患有疾病或發展疾病的風險增加的個體。有其需要的個體可以是先前已經診斷或鑑定為患有本文揭露的疾病或失調的個體。有其需要的個體也可以是患有本文揭露的疾病或失調的個體。或者，有其需要的個體可以是相對於廣大人群，具有發展此疾病或失調的增加風險者(即，相對於廣大人群傾向發展此失調的個體)。有其需要的個體可患有難治性或抗性本文揭露的疾病或失調(即，對治療沒有反應或尚未對治療作出反應的本文揭露的疾病或失調)。個體可能在治療開始時有抗性或可能在治療期間變得有抗性。在一些具體實施例中，有其需要的個體接受針對本文揭露的疾病或失調的所有已知有效療法並失敗。在一些具體實施例中，有其需要的個體接受至少一種先前的療法。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treat)」描述為了對抗疾病、病症或失調而對患者進行的管理和護理，並且包括投予本揭露化合物或醫藥上可接受之鹽、其同質多形體或溶劑合物，以減輕疾病、病症或失調的症狀或併發症，或消除疾病、病症或失調。術語「治療」亦可包括試管內細胞或動物模式的治療。應瞭解，提及「治療(treating)或(treatment)」包括減輕已確立的病症症狀。因此，「治療(treating)或(treatment)」狀態、失調或病症包括：(1)預防或延遲在可能患有或傾向狀態、失調或病症，但尚未經歷或表現出該狀態、失調或病症的臨床或亞臨床症狀的人類中發展狀態、失調或病症的臨床症狀的出現，(2)抑制狀態、失調或病症，即，阻止、減少或延遲疾病的發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀，或(3)緩解或減輕疾病，即，導致狀態、失調或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀的消退。
應瞭解，本揭露化合物或其醫藥上可接受之鹽、同質多形體或溶劑合物可以或還可以用於預防相關疾病、病症或失調，或用於鑑定用於此類目的的適合候選物。
如本文所用，術語「預防(preventing)」、「預防(prevent)」或「免於(protecting against)」描述減少或消除此類疾病、病症或失調的症狀或併發症的發作。
除非另有說明，本文所用的所有百分比和比率均以重量計。本揭露的其他特徵和優點從不同的實施例中是顯而易見。所提供的實施例說明在實踐本揭露中有用的不同組份和方法。實施例不限制要求保護的揭露。基於本揭露，具有通常知識者可以識別和採用對實踐本揭露有用的其他組份和方法。
本文所述的合成反應圖中，為簡單起見，化合物可以繪製成具有一種特定構形。此類特定構形不應解釋為將本揭露限制為一種或另一種異構物、互變異構物、區域異構物(regioisomer)或立體異構物，也不是排除異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物的混合物；然而，咸瞭解，給定的異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物可能具有比另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物更高水平的活性。
應瞭解，發明所屬技術領域中具有通常知識者可以參考一般參考文本來詳細描述本文討論的已知技術或均等技術。這些文本包括Ausubel等人， Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc.(2005)；Sambrook等人， Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3 rdedition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York(2000)；Coligan等人， Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N. Y.；Enna等人， Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N. Y.；Fingl等人， Pharmacological Basis of Therapeutics(1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 thedition(1990)。當然，這些文本也可以在製作或使用本揭露的態樣時參考。
應瞭解，本揭露亦提供醫藥組成物，其包含本文所述的任何化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑組合。
如本文所用，術語「醫藥組成物」是包含本揭露化合物的調配物，其形式適合投予至個體。在一個具體實施例中，醫藥組成物是散裝或單位劑型。單位劑型是多種形式中的任一種，包括例如，膠劑、IV袋、錠劑、氣溶膠吸入器上的單泵或小瓶。組成物的單位劑量中的活性成分(例如，所揭露的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物的調配物)的量是有效量並且根據所涉及的特定治療而變化。發明所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，有時需要根據患者的年齡和狀況對劑量進行常規變化。劑量還將取決於投予途徑。考慮多種途徑，包括口服、肺部、直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內等。本揭露化合物的局部或經皮投予的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。在一具體實施例中，活性化合物在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑混合，並與任何所需的防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人體和動物組織接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的益處/風險比的那些化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑及/或劑型。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指可用於製備醫藥組成物的賦形劑，該醫藥組成物通常是安全、無毒並且在生物學上或其他非所欲均無，及包括獸醫用途和人類醫藥用途可接受的賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中使用的「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種和超過一種此賦形劑。
應瞭解，本揭露的醫藥組成物經調配成與其想要的投予途徑相容。投予途徑的例子包括腸胃外投予，例如，靜脈內、皮內、皮下、口服(例如攝入)、吸入、經皮(局部)和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內或皮下應用的溶液或懸浮劑可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如：注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如：苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如：抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如：乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如：乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用於調節張力的劑，諸如：氯化鈉或葡萄糖。pH值可以用酸或鹼調節，諸如：鹽酸或氫氧化鈉。腸胃外調配物可以封裝在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料製成的多劑量小瓶中。
應瞭解，本揭露化合物或醫藥組成物可以用目前用於化學治療的許多眾所周知的方法投予至個體。例如，本揭露化合物可以注射到血流或體腔中，或口服或用貼片通過皮膚施用。選擇的劑量應足以構成有效的治療，但不能高到引起不可接受的副作用。在治療期間和治療後的一段合理時期內，應較佳密切監測疾病狀況(例如，本文揭露的疾病或失調)的狀態和患者的健康。
如本文所用，術語「治療有效量」係指用於治療、改善或預防已辨識的疾病或病症，或呈現可檢測的治療或抑制效果的醫藥劑的量。可以藉由本領域已知的任何檢定法方法來檢測效果。對個體的精確有效量將取決於個體的體重、尺寸和健康；病症的性質和程度；以及選擇用於投予的治療劑或治療劑組合。對於給定情況的治療有效量可以藉由在臨床醫生的技能和判斷內的常規實驗來確定。
應瞭解，對於任何化合物，治療有效量最初可以在例如腫瘤細胞的細胞培養檢定法，或在動物模式中，通常是大鼠、小鼠、兔、狗或豬中估計。動物模式也可用於確定適合的濃度範圍和投予途徑。然後可以使用此資訊來確定用於人類投予的有用劑量和途徑。治療/預防功效和毒性可以藉由細胞培養物或實驗動物中的標準醫藥程序來確定，例如，ED 50(對50%的族群治療有效的劑量)和LD 50(對50%的族群致死的劑量)。毒性與治療作用的劑量比即為治療指標，且可用比值，LD 50/ED 50表示。較佳呈現大治療指數的醫藥組成物。劑量可以在這個範圍內變化，這取決於所使用的劑型、患者的敏感性和投予途徑。
調整劑量和投予以提供足夠水平的活性劑或維持所欲效果。可以考慮的因素包括疾病狀態的嚴重度、個體的一般健康、個體的年齡、體重和性別、飲食、投予時間和頻率、藥物組合、反應敏感性和對治療的耐受性/反應。取決於特定調配物的半衰期和清除率，長效醫藥組成物可以每3至4天、每週投予或每兩週一次投予。
包含本揭露的活性化合物的醫藥組成物可以以通常已知的方式製造，例如，藉由習知的混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、囊封、包埋或凍乾方法。可以使用一種或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調配醫藥組成物，該載劑包括促進將活性化合物加工成可醫藥使用的製劑的賦形劑及/或助劑。當然，適合的調配物取決於所選擇的投予途徑。
適用於可注射用途的醫藥組成物包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)或分散體和用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。對於靜脈內投予，適合的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL TM(BASF，Parsippany，N. J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須是無菌，並且應該是流體，以存在易於可注射性的程度。它必須在製造和儲存條件下穩定，並且必須防止諸如：細菌和真菌之微生物的污染作用。載劑可以是溶劑或分散介質，其包含例如，水、乙醇、聚醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)，以及其適合混合物。例如，可以藉由使用塗層諸如：卵磷脂，藉由在分散體的情況下保持所需的粒度和藉由使用介面活性劑來保持適當的流動性。可以藉由各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等)來防止微生物的作用。在許多情況下，較佳在組成物中包括等滲劑，例如，糖、多元醇諸如：甘露醇和山梨糖醇、以及氯化鈉。可藉由在組成物中包含延遲吸收的劑，例如，單硬脂酸鋁和明膠帶來延長可注射組成物的吸收。
無菌可注射溶液可藉由將適當的溶劑中所需量的活性化合物併入上面列舉的成分中的一種或組合(若需要)，然後過濾滅菌來製備。通常，分散體是藉由將活性化合物併入無菌媒劑中來製備的，該媒劑包含基本分散介質和來自上面列舉的那些所需的其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備方法是真空乾燥和冷凍-乾燥，其從其先前無菌過濾的溶液中產生活性成分加上任何額外所欲成分的粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受之載劑。它們可以封裝在明膠囊劑中或壓製成錠劑。為了口服治療投予的目的，活性化合物可以與賦形劑合併並以錠劑、片劑或囊劑的形式使用。口服組成物也可使用流體載劑製備以用作漱口劑，其中流體載劑中的化合物經口服施用並漱口及吐出或吞嚥。醫藥相容的黏合劑及/或佐劑材料可以作為組成物的一部分包括在內。錠劑、丸劑、囊劑、片劑等可包含以下任何成分或類似性質的化合物：黏合劑，諸如：微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如：澱粉或乳糖，崩解劑，諸如：海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如：硬脂酸鎂或Sterote；助流劑，諸如：膠體二氧化矽；甜味劑，諸如：蔗糖或糖精；或調味劑，諸如：薄荷、水楊酸甲酯或橘子調味劑。
對於吸入投予，化合物以氣溶膠噴霧劑的形式從壓力容器或分配器(包含適合的推進劑，例如，氣體，諸如：二氧化碳)、或噴霧器遞送。
全身投予也可以藉由經黏膜或經皮方式。對於經黏膜或經皮投予，調配物中使用適合待滲透之屏障的滲透劑。此滲透劑在本領域中通常是已知，並且包括例如用於經黏膜投予的去污劑、膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可以通過使用鼻噴霧劑或栓劑來完成。對於經皮投予，將活性化合物調配成本領域一般已知的軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
活性化合物可以與醫藥上可接受之載劑一起製備，所述載劑將保護化合物免於從體內快速消除，諸如：控制釋放調配物，包括植入物和微囊化遞送系統。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如：乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。製備此調配物的方法對於發明所屬技術領域中具有通常知識者將是顯而易見。材料也可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc.商業上獲得。脂質體懸浮劑(包括以針對病毒抗原的單株抗體靶向感染細胞的脂質體)也可以用作醫藥上可接受之載劑。這些可以根據發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法來製備，例如，如美國專利案第4,522,811號中所述。
調配呈劑量單位形式之口服或非腸道組成物是特別有利便於投予和劑量的均勻性。如本文所用的劑量單位形式係指適合作為待治療個體的單位劑量的物理離散單位；各單位包含預定量的活性化合物，經計算產生與所需的醫藥載劑相關的所欲治療效果。本揭露的劑量單位形式的規格由活性化合物的獨特特徵和欲實現的特定治療效果決定並直接取決於其。
在治療應用中，在影響所選劑量的其他因素當中，根據本揭露使用的醫藥組成物的劑量取決於接受者患者的劑、年齡、體重和臨床狀況，以及投予療法的臨床醫生或執業醫師的經驗和判斷而異。一般而言，劑量應足以導致本文所揭露的疾病或失調的症狀減緩且較佳消退，並且亦較佳地導致疾病或失調完全消退。劑量範圍可以從每天約0.01 mg/kg到每天約5000 mg/kg。在較佳的態樣，劑量可以在每天約1 mg/kg至每天約1000 mg/kg的範圍內。在一態樣中，劑量將在約0.1 mg/天至約50 g/天的範圍內；約0.1 mg/天至約25 g/天；約0.1 mg/天至約10 g/天；約0.1 mg至約3 g/天；或約0.1 mg 至約1 g/天，呈單次、分次或連續劑量(可根據患者體重(kg)、體表面積(m 2)和年齡(年)調整劑量)。有效量的醫藥劑是提供臨床醫生或其他合格觀察者所注意的客觀可識別改善者。生存和生長的改善指出復原。如本文所用，術語「劑量有效方式」係指在個體或細胞中產生所欲生物效果的活性化合物的量。
應瞭解，醫藥組成物可以與投予說明一起包含在容器、包裝或分配器中。
應瞭解，對於能夠進一步形成鹽的本揭露化合物，所有這些形式也經考慮在所主張的揭露範圍內。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本揭露化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製備其酸或鹼鹽而經改性。醫藥上可接受之鹽的例子包括，但不限於，鹼性殘基(諸如：胺)的礦物酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如：羧酸)的鹼鹽或有機鹽等。醫藥上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸所形成的母體化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。例如，此類習知無毒鹽包括，但不限於，衍生自選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫鹽、碳酸、檸檬酸、四乙酸乙二胺、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、對乙醯胺基苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基間二羥基苯甲酸(hexylresorcinic)、海巴明酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic)、琥珀酸、磺胺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸和常見的胺酸，例如，甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
在一些具體實施例中，醫藥上可接受之鹽是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、二乙基胺鹽、膽鹼鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、苄星(benzathine)鹽、胺基丁三醇(tromethamine)鹽、氨鹽、精胺酸鹽或離胺酸鹽。
醫藥上可接受之鹽的其他例子包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸等。本揭露亦涵蓋當存在於母體化合物中的酸質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)替代時所形成的鹽；或與有機鹼(諸如：乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)、N-甲基還原葡糖胺等配位時所形成的鹽。在鹽形式中，咸瞭解化合物與鹽的陽離子或陰離子的比例可以是1：1，或1：1以外的任何比例，例如，3：1、2：1、1：2，或1：3。
應瞭解，對醫藥上可接受之鹽的所有文獻包括相同鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(同質多形體)。
化合物或其醫藥上可接受之鹽經口服、經鼻、經皮、肺、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內和腸胃外投予。在一具體實施例中，化合物是口服投予。發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知到某些投予途徑的優點。
根據多種因素選擇使用化合物的劑量方案，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療病症的嚴重度；投予途徑；患者的腎和肝功能；以及所使用的具體化合物或其鹽。普通熟練的醫生或獸醫可以容易地確定和開出預防、對抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。
Remington ： Science and Practice of Pharmacy, 19 thedition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)中可找到用於調配和投予本揭露的所揭露之化合物的技術。在一些具體實施例中，本文所述的化合物及其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供本文所述範圍內的所欲劑量的量存在於此醫藥組成物中。
除非另有說明，本文所用的所有百分比和比率均以重量計。本揭露的其他特徵和優點從不同的實施例中是顯而易見。所提供的實施例說明在實踐本揭露中有用的不同成分和方法。實施例不限制所主張的揭露。基於本揭露，發明所屬技術領域中具有通常知識者可以識別和採用對實踐本揭露有用的其他成分和方法。
在本文所述的合成反應圖中，為簡單起見，化合物可以特定構形繪製。此特定構形不應解釋為將本揭露內容限制為一種或另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物，也不排除異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物的混合物；然而，當瞭解，給定的異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物可能具有比另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物更高水平的活性。
本文引用的所有出版物和專利文件都以引用方式併入本文，如同各此類出版物或文件經具體地和單獨地指示藉由引用方式併入本文一樣。對出版物和專利文件的引用並不意味著承認任一為相關的先前技術，也不構成對其內容或日期的任何承認。現在已經藉由書面描述來描述本發明，發明所屬技術領域中具有通常知識者將認識到本發明可以在多種具體實施例中實施，並且前面的描述和下面的示例是為了說明目的而不是限制下述的申請專利範圍。 例示性具體實施例
具體實施例1. 式(0)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例2. 式(I')之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例3. 式(I)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例4. 式(II')之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例5. 前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X為CR X。
具體實施例6. 前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X為N。
具體實施例7. 前述具體實施例中任一例之化合物，其中： W 1為CR W1； R W1為H、鹵素、或C 1-C 6烷基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、或C 1-C 6烷基； W 3為N或CR W3； R W3為H、或鹵素； W 4為N或CR W4； R W4為H、或鹵素； R 1為H、或C 1-C 6烷基，其中，C 1-C 6烷基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a為氰基； R 2為H、或氰基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、或-NR X1C(=NH)-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H； A為C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、OH、OR A1、NHR A1、N(R A1) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 8環烷基，其中，C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 8環烷基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、或C 1-C 6烷基，其中，C 1-C 6烷基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、OH、或C 1-C 6烷基。
具體實施例8.       前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 1為CR W1。
具體實施例9.       前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W1為H。
具體實施例10.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W1為鹵素。
具體實施例11.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 1為CH。
具體實施例12.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 1為N。
具體實施例13.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W1為C 1-C 6烷基。
具體實施例14.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W1為鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例15.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 2為N。
具體實施例16.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 2為CR W2。
具體實施例17.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W2為H。
具體實施例18.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W2為鹵素。
具體實施例19.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 2為CH。
具體實施例20.     前述具體實施例中任一例之化合物、R W2為C 1-C 6烷基。
具體實施例21.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 2為C(CH 3)。
具體實施例22.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W2為鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代。
具體實施例23.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 1為CH、W 2為C(CH 3)。
具體實施例24.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 3為CR W3。
具體實施例25.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W3為H。
具體實施例26.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 3為CH。
具體實施例27.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 3為N。
具體實施例28.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W3為鹵素。
具體實施例29.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例30.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 4為CR W4。
具體實施例31.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W4為H。
具體實施例32.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 4為CH。
具體實施例33.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，W 4為N。
具體實施例34.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W4為鹵素。
具體實施例35.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R W4為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)。
具體實施例36.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代。
具體實施例37.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1為H。
具體實施例38.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個R 1a取代。
具體實施例39.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1為視需要經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基。
具體實施例40.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1為CH 3。
具體實施例41.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1為CH 2CH 3。
具體實施例42.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1a為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基。
具體實施例43.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 1a為氰基。
具體實施例44.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基。
具體實施例45.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 2為H或氰基。
具體實施例46.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 2為H。
具體實施例47.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R 2為氰基。
具體實施例48.  前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、-NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、 -NR X1C(=NH)-*、-NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、-S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例49.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NR X1-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例50.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NH-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例51.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NR X1C(=O)-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例52.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例53.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-C(=O)NR X1-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例54.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-C(=O)NH-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例55.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NR X1C(=NH)-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例56.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，X 1為-NHC(=NH)-*，其中，*表示與A的連接。
具體實施例57.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代。
具體實施例58.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R X1為H。
具體實施例59.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R X1為視需要經一或多個R X1a取代之C 1-C 6烷基。
具體實施例60.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R X1為CH 3。
具體實施例61.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，R X1a為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中，C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代。
具體實施例62.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中，C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代。
具體實施例63.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之C 6-C 10芳基。
具體實施例64.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之苯基。
具體實施例65.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之5至10員雜芳基。
具體實施例66.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之吡啶基。
具體實施例67.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之吡唑基。
具體實施例68.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之咪唑基。
具體實施例69.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之㗁唑基。
具體實施例70.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之咪唑并[1,5- a]吡啶基。
具體實施例71.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之2,3-二氫呋喃并[2,3- c]吡啶基。
具體實施例72.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之2,3-二氫呋喃并[3,2- b]吡啶基。
具體實施例73.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶基。
具體實施例74.     前述具體實施例中任一例之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑基。
具體實施例75.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)。
具體實施例76.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 2烷基)-(三唑基)。
具體實施例77.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)。
具體實施例78.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(哌啶基)。
具體實施例79.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，A為視需要經一或多個R A取代之-(C 1烷基)-(四氫哌喃基)。
具體實施例80.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，X 1為-NHC(=O)-*，其中，*表示與A的連接，且A為視需要經一或多個R A取代之吡啶基。
具體實施例81.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代。
具體實施例82.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為鹵素。
具體實施例83.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為氰基。
具體實施例84.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為OH。
具體實施例85.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為O(R A1)。
具體實施例86.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為NHR A1。
具體實施例87.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為N(R A1) 2。
具體實施例88.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1-C 6烷基。
具體實施例89.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1烷基。
具體實施例90.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3烷基。
具體實施例91.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 1-C 6烷氧基。
具體實施例92.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為CH 3。
具體實施例93.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為CF 3。
具體實施例94.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為C(CH 3) 2CN。
具體實施例95.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3-C 8環烷基。
具體實施例96.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 3環烷基。
具體實施例97.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A為視需要經一或多個R A1取代之C 4環烷基。
具體實施例98.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中，C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代。
具體實施例99.     前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為鹵素。
具體實施例100.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為氟。
具體實施例101.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為氰基。
具體實施例102.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為側氧基。
具體實施例103.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為OH。
具體實施例104.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為OR A2。
具體實施例105.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為NH 2。
具體實施例106.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A1為視需要經一或多個R A2取代之C 1-C 6烷基。
具體實施例107.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A2為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例108.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A2為鹵素。
具體實施例109.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A2為OH。
具體實施例110.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A2為C 1-C 6烷基。
具體實施例111.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
具體實施例112.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，化合物為式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、或(I-f)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
具體實施例113.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，化合物為式(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)、(I-s)、或(I-t)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
具體實施例114.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，化合物為式(I-u)、(I-v)、(I-w)、或(I-x)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
具體實施例115.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，化合物係選自表I或表II中所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
具體實施例116.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，化合物係選自表I中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
具體實施例117.   前述具體實施例中任一之化合物，其中，化合物係選自表II中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
具體實施例118.   前述具體實施例中任一例之化合物之同位素衍生物。
具體實施例119.   製備前述具體實施例中任一例之化合物之方法。
具體實施例120.   醫藥組成物，包含前述具體實施例中任一例之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
具體實施例121.   治療或預防個體中之癌症之方法，方法包含將治療有效量之前述具體實施例中任一例之化合物投予到個體。
具體實施例122.   前述具體實施例中任一例之化合物，用於治療或預防個體中之癌症。
具體實施例123.   前述具體實施例中任一例之化合物於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
具體實施例124.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，個體為人類。
具體實施例125.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，癌症特徵在於在 BRAF基因中的至少一種致癌突變。
具體實施例126.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，癌症特徵在於B-Raf之至少一種致癌變體。
具體實施例127.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，個體具有在 BRAF基因中的至少一種致癌突變。
具體實施例128.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，個體具有表現B-Raf之致癌變體的至少一種腫瘤及/或癌細胞。
具體實施例129.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，致癌突變為第I類突變。因此，在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體包含第I類突變。
具體實施例130.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，致癌突變為第II類突變。因此，在一些具體實施例中，B-Raf之致癌變體包含第II類突變。
具體實施例131.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，致癌突變為第III類突變。
具體實施例132.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，B-Raf之致癌變體可為表1b中列出的B-Raf變體中任一。
具體實施例133.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，癌症為血液癌症。
具體實施例134.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，癌症為實體癌症。
具體實施例135.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，癌症為黑色素瘤、乳癌、頭頸癌、食道胃癌症、胃及小腸癌症、肺癌、間皮瘤、肝及膽癌症、胰臟癌、腎臟癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、CNS及腦癌、或甲狀腺癌。
具體實施例136.   前述具體實施例中任一例之方法、化合物、或用途，其中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、組織球增生症、小腸癌、胃腸神經內分泌癌症、不明原發惡性腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、乳突甲狀腺癌或神經膠質母細胞瘤。 實施例
為了例示目的，中性的式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物在實施例合成與測試。咸瞭解中性的式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物可使用本領域常規技術(例如，藉由酯皂化成羧酸鹽、或藉由將醯胺水解以形成對應羧酸且然後轉化羧酸成為羧酸鹽)轉化成對應的化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物可使用本文詳細記載之方法製備。發明所屬技術領域中具有通常知識者可能能夠設想替代合成路線，使用各種起始材料及試劑以製備所揭露之式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物並做出進一步的修飾。為了例示目的，式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物的一些鹽類可在實施例合成與測試。咸瞭解中性的式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物可以使用實施例中描述的例示性程序類似地合成和測試。再者，咸瞭解式(0)、(I')、(I)及(II')之化合物的鹽類(例如，鹽酸鹽)可使用本領域常規技術(例如，pH調節及，視需要，萃取(例如，成水相))轉化成對應的中性化合物。
縮寫：
1H NMR 質子核磁共振光譜術
ACN 乙腈
aq. 水性
BPO 過氧化苯甲醯基
BuLi 丁基鋰
CbzCl 氯甲酸苄酯
CDCl 3 氘化氯仿
DAST 三氟化二乙基胺基硫
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DHP 3,4-二氫-2H-哌喃
DIEA N,N-二異丙基乙基胺
DIPA 二異丙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲基亞碸
DMSO- d 6 六氘二甲基亞碸
eq. 當量
Et 3N 三乙基胺
Et 3SiH 三乙基矽烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HPLC 高效能液相層析術
LAH 氫化鋰鋁
LC-MS 液相層析術-質譜光譜術
LDA 二異丙基醯胺鋰
LiHMDS 六甲基二矽氮烷鋰
mCPBA 3-氯過氧苯甲酸
M 莫耳
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
MsCl 氯化甲烷磺醯基
N 當量濃度
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NIS N-碘琥珀醯亞胺
NMP 1-甲基-2-咯啶酮
prep-HPLC 製備性高效能液相層析術
Py 吡啶
rt 室溫
SEMCl 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物
SFC 超臨界流體層析術
TBAF 氟化四丁基銨
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲 基胺鎓鹽
TEA 三乙基胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析術
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
TMSCF3 三甲基(三氟甲基)矽烷
TMSCl 氯三甲基矽烷
TMSCN 三甲基矽基氰化物
TsCl 氯化甲苯磺醯基
TsOH 4-甲基苯磺酸
UHP 過氧化脲
Y 產率
中間體之合成中間體1. 3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1,6-啶-7-胺之合成
步驟1. 在0℃，於氮下，將氫化鋰鋁(6 mL，6.0 mmol)分份添加到4-胺基-6-氯菸鹼酸乙酯(1.0 g，4.985 mmol)之溶液。在25℃攪拌混合物1小時。以硫酸鈉十水合物(5.0 g)淬滅反應，通過矽藻土過濾，並以二氯甲烷(300 mL)洗滌。濃縮濾液以提供呈褐色油狀物之(4-胺基-6-氯吡啶-3-基)甲醇(830 mg，5.25 mmol，87%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 159.0 [M+H] +
步驟2. 在25℃下，向(4-胺基-6-氯吡啶-3-基)甲醇(830 mg，5.25 mmol)於二氯甲烷(10 mL)之溶液添加二氧化錳(4.6 g，52.3 mmol)。在25℃下攪拌12 h後，通過矽藻土過濾反應混合物並濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化所得之殘質以提供呈白色固體之4-胺基-6-氯煙醛(560 mg，3.59 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 156.9 [M+H] +
步驟3. 在0℃，於氮下，向4-胺基-6-氯煙醛(0.4 g，2.88 mmol)及三氟甲烷磺酸鐿(III)(0.36 g，0.57 mmol)於乙腈(8 mL)之混合物添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.0 ml，8.65 mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時。以水(100 mL)淬滅反應及以二氯甲烷(100 mL x 2)萃取。以鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=7/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-溴-7-氯-1,6-啶(270 mg，1.12 mmol，38%)。MS(ESI)m/z 242.9 [M+H] +
步驟4. 向3-溴-7-氯-1,6-啶(270 mg，1.12 mmol)於 N-甲基吡咯啶酮(6 mL)之溶液添加(4-甲氧基苯基)甲烯胺((4-methoxyphenyl)methanamine)(505 mg，3.33 mmol)。在150℃下攪拌混合物6小時。冷卻到室溫之後，以水(50 mL)淬滅反應及以二氯甲烷(80 mL)萃取。以鹽水(80 mL)洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/2)純化殘質以提供呈黃色固體之-3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(180 mg，0.503 mmol，45%)。MS(ESI)m/z 357.9 [M+H] +中間體2. 3-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1,6-啶-7-胺之合成
步驟5. 在100℃下，於氬下，將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(180 mg，0.502 mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(164 mg，0.704 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(370 mg，0.0502 mmol)及碳酸鉀(208 mg，1.506 mmol)於水(2 mL)及二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=100/6)純化以提供呈黃色油狀物之3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(120 mg，0.313 mmol，62%)。MS(ESI)m/z 385.2 [M+H] +中間體3. 3-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基-1,6-啶-7-胺之合成
將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(600 mg，1.56 mmol)於三氟乙酸(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。在減壓下濃縮所得之混合物，且以飽和碳酸氫鈉溶液淬滅殘質及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併之以水洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由急速層析術(氧化矽，5%甲醇於二氯甲烷)純化以提供呈淡黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(350 mg，1.32 mmol，85%)。MS(ESI)m/z 265.2 [M+H] +中間體4. 3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1,6-啶-7-胺之合成
步驟1. 在100℃下，在氬氛圍下，將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(250 mg，0.7 mmol)、2-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(185 mg，0.7 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(57 mg，0.07 mmol)及碳酸鉀(193 mg，1.4 mmol)於1,4-二㗁烷/水(5 mL)中之混合物攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-1,6-啶-7-胺(250 mg，0.60 mmol，86%)。MS(ESI)m/z 416.0 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，在氬氛圍下，將 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-1,6-啶-7-胺(250 mg，0.60 mmol)、鐵粉(135 mg，2.4 mmol)及氯化銨(257 mg，4.8 mmol)於乙醇/水=5/1(6 mL)中之混合物攪拌2小時。將混合物冷卻到室溫並過濾。以水(20 mL)稀釋濾液、然後以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(215 mg，0.56 mmol，93%)。MS(ESI)m/z 386.1 [M+H] + 實施例之合成實施例1. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物1)之合成
步驟1.將4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.16 mmol)、 N, N-二異丙基乙基胺(60.7 mg，0.47 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(179 mg，0.32 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(44.5 mg，0.08 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(45 mg，粗質)。MS(ESI)m/z 558.3 [M+H] +
步驟2. 將 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(45 mg，粗質)於三氟乙酸(5 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B： 乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(23.3 mg，0.053 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.87(s, 1H), 9.10-8.95(m, 2H), 8.83(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.10(d, J=4.6 Hz, 1H), 8.00-7.83(m, 2H), 7.37(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.30(s, 3H). MS(ESI)m/z 438.2[M+H] +實施例2. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物2)之合成
步驟1. 將2-(三氟甲基)異菸鹼酸(20 mg，0.10 mmol)、 N,N-二異丙基乙基胺(38.7 mg，0.30 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76 mg，0.20 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(38.4 mg，0.1 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液在室溫攪拌過夜。將混合物倒入水(5 mL)及以二氯甲烷(10 mL x 5)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈褐色固體之 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(40 mg，0.07 mmol，71%)。
步驟2. 在50℃下，將 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(40 mg，0.07 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調整至pH=8.0。濃縮混合物並溶解於二甲基亞碸(1 mL)。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化溶液以提供呈紅色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基 胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(24.5 mg，0.05 mmol，80%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 9.01(s, 1H), 8.90(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.83(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13-8.12(m, 1H), 7.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 3.00(s, 3H), 2.34(s, 3H). MS(ESI)m/z 438.3 [M+H] +實施例3. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(化合物3)之合成
步驟1. 將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(57.6 mg，0.15 mmol), 5-(三氟甲基)菸鹼酸(34 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(70 mg，0.18 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(60 mg，0.45 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。以水(10 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(55 mg，0.10 mmol，67%)。MS(ESI)m/z 558.2 [M+H] +
步驟2. 將 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(55 mg，0.10 mmol)於三氟乙酸(1 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。以水(3 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(20.0 mg，0.0456 mmol，46%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.66(s, 1H), 9.38(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.75-7.78(d, 2H), 7.37-7.39(s,1H), 6.91(s, 1H), 6.62(s, 1H), 2.86-2.87(s, 3H), 2.29-2.32(s, 3H). MS(ESI)m/z 438.1 [M+H] +實施例4. 3-(二甲基胺基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(化合物4)之合成
在室溫下向3-(二甲基胺基)苯甲酸(50 mg，0.30 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)之溶液添加3-(二甲基胺基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(80 mg，0.30 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(230 mg，0.60 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(117 mg，0.90 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。以水(20 mL) 稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。以水(20 mL x 3)及鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化粗殘質以提供呈黃色固體之3-(二甲基胺基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(33.0 mg，0.08 mmol，27%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.17(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78-7.70(m, 2H), 7.34-7.22(m, 4H), 6.97-6.90(m, 2H), 6.62(s, 1H), 2.96(s, 6H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.21(s, 3H). MS(ESI)m/z 412.2 [M+H] +實施例5. 5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物5)之合成
步驟1. 將5-甲基-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-啶-7-胺(56 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(67 mg，0.18 mmol)及三乙基胺(44 mg，0.44 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(20 mL)處理反應混合物。藉由過濾收集固體，以水(3 mL)洗滌及乾燥以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(40 mg，0.07 mmol，47%)。MS(ESI)m/z 572.1 [M+H] +
步驟2. 向 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(40 mg，0.07 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(22.7 mg，0.05 mmol，72%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.80(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.3-8.19(m, 2H), 7.99-7.83(m, 2H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.30(s, 3H). MS(ESI)m/z 452.1 [M+H] +實施例6. 3-氯-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物6)之合成
步驟1.將3-氯-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(0.10 g，0.44 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基-苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.17 g，0.44 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.25 g，0.67 mmol)及三乙基胺(0.16 g，1.55 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液在室溫攪拌6小時。以水(40 mL)稀釋反應混合物及以二氯甲烷(100 mL)萃取。以水(20 mL)洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈白色固體之3-氯- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(110 mg，0.19 mmol，42%)。MS(ESI)m/z 592.3 [M+H] +
步驟2. 將3-氯- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(100 mg，0.17 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。移除溶劑且藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氯- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(59.9 mg，0.13 mmol，75%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ 10.87(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.28(s, 3H). MS(ESI)m/z 472.0 [M+H] +實施例7. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)乙醯胺(化合物7)之合成
步驟1. 向丙炔酸乙酯(6.2 g，63.20 mmol)於乙基醚(80 mL)中之溶液依次添加4-甲基□啉(6.3 g，62.29 mmol)及丁-3-烯-1-醇(4.25 g，58.94 mmol)。在25℃下，於氮下，攪拌所得溶液過夜。將所得混合物倒入0.5 M水性乙酸(150 mL)及以乙酸乙酯(150 mL x 2)萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層且在真空下濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=30/1，然後10/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-(丁-3-烯基氧基)丙烯酸乙酯(9.6 g，56.4 mmol，96%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ=7.59(d, J=12.4 Hz, 1H), 5.82(m, 1H), 5.22-5.09(m, 3H), 4.16(q, J=5.3 Hz, 2H), 3.89(t, J=4.4 Hz, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 1.27(t, J=4.7 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 171.1 [M-56+H] +
步驟2. 於0℃下，將三氟乙酸(25 mL)添加到3-(丁-3-烯基氧基)丙烯酸乙酯(9.6 g，56.4 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液。在0℃攪拌反應混合物2小時。完成之後，在真空中濃縮反應混合物並以乙酸乙酯(200 mL)稀釋，以冷1 M碳酸氫鈉溶液(100 mL)洗滌。以鹽水(100 mL)洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以提供呈黃色油狀物之2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-基 2,2,2-三氟乙酸酯(14.1 g，49.6 mmol，88%)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 285.1 [M+H] +
步驟3. 於0℃下，將於水(200 mL)中之碳酸鉀(13.71 g，99.2 mmol)添加到2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-基 2,2,2-三氟乙酸酯(14.1 g，49.6 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液。在室溫攪拌反應混合物2小時。將乙酸添加到反應混合物直到pH=7。以二氯甲烷(100 mL x 3)萃取所得溶液。以鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮以提供呈黃色油狀物之2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(6.8 g，36.1 mmol，73%)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 189.1 [M+H] +
步驟4. 在室溫下，將氯鉻酸吡啶鎓(11.68 g，54.2 mmol)添加到2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(6.8 g，36.1 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液。在室溫攪拌反應混合物12小時。通過氧化矽凝膠過濾溶液，以乙酸乙酯(200 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-(4-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(5 g，26.9 mmol，74%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ=4.32-4.06(m, 4H), 3.71(m, 1H), 2.71-2.33(m, 6H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 187.1 [M+H] +
步驟5. 在室溫下，將氟化四丁基銨(於四氫呋喃中1 M)(2 mL，2 mmol)添加到2-(4-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(372 mg，2 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(426 mg，3 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。在室溫攪拌反應混合物12小時。濃縮反應溶液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-(4-羥基-4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(400 mg，1.56 mmol，78%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ=4.20-4.11(m, 3H), 3.99-3.68(m, 2H), 2.47(s, 1H), 2.74-2.57(m, 2H), 2.21-2.05(m, 2H), 1.76-1.58(m, 2H), 1.29-1.24(m, 3H). MS(ESI)m/z 257.0 [M+H] +
步驟6. 於0℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(531 mg，4.0 mmol)添加到2-(4-羥基-4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(500 mg，2.0 mmol)及吡啶(463 mg，5.9 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液。在室溫攪拌反應混合物12小時。以二氯甲烷(40 mL)稀釋反應溶液，以1 N鹽酸(10 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之草酸2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-4-基乙酯(400 mg，1.11 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 357.1 [M+H] +
步驟7. 在130℃下，將偶氮基雙異丁腈(55 mg，0.34 mmol)及氫化三丁基錫(653 mg，2.25 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液添加到2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-4-基草酸乙酯(400 mg，1.11 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液。在130℃下，攪拌反應混合物12小時。冷卻到室溫之後，以液乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應溶，以飽和氟化鉀水溶液(40 mL)淬滅，並過濾。分離濾液。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取水相。以飽和氟化鉀水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之 2-(4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(200 mg，0.83 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 241.3 [M+H] +
步驟8. 於0℃下，將氫氧化鋰單水合物(175 mg，4.2 mmol)添加到2-(4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(200 mg，0.83 mmol)於四氫呋喃(6 mL)及水(6 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物3小時。以水(20 mL)稀釋反應溶液及濃縮以去除四氫呋喃。以4 N鹽酸將水層酸化到pH=3及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈黃色油狀物之2-(4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸(100 mg，0.47 mmol，59%)。不需要進一步存純化即使用粗質。MS(ESI)m/z 213.1 [M+H] +
步驟9. 向3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(120 mg，0.45 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(176 mg，1.36 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(259 mg，0.68 mmol)及2-(4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸(96 mg，0.45 mmol)。使混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)乙醯胺(42.9 mg，0.09 mmol，21%)。僅偵測並單離到一非鏡像異構物，其被任意地指定為順式異構物。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.00(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.76(d, J=2.4Hz, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.62(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(dd, J 1= 2.0Hz, J 2= 8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(q, J=4.8Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.92-3.96(m, 1H), 3.77-3.82(m, 1H), 3.37-3.43(m, 1H), 2.86(d, J=5.2Hz, 3H), 2.69(s, 1H), 2.52-2.55(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.86(d, J=12.8Hz, 1H), 1.69(d, J=11.6Hz, 1H), 1.35-1.46(m, 1H), 1.18-1.27(m, 1H). MS(ESI)m/z 459.3[M+H] +實施例8. 2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物8)之合成
向3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.76 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(293 mg，2.27 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(432 mg，1.14 mmol)及2-(二氟甲基)異菸鹼酸(131 mg，0.76 mmol)。使混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之2-(二氟甲基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(93.4 mg，0.22 mmol，30%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)10.68(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.90(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.07(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.77(d, J=6.4 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89-7.22(m, 2H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 420.1 [M+H] +實施例9. 2-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物9)之合成
步驟1. 將2-乙醯基異菸鹼酸甲酯(300 mg，1.67 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(675 mg，4.19 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。以水淬滅反應及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/9)純化以提供呈無色油狀物之2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸甲酯(100 mg，0.50 mmol，29.8%)。MS(ESI)m/z 202.1 [M+H] +
步驟2. 將2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸酯(100 mg，0.50 mmol)及氫氧化鋰單水合物(42 mg，1.00 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。在減壓下濃縮反應，且將殘質再溶解於水(5 mL)。以稀鹽酸酸化所得溶液至pH=5。藉由過濾收集固體，以水洗滌並乾燥以提供呈白色固體之2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(60 mg，0.32 mmol，64%)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H] +
步驟3. 將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(42 mg，0.16 mmol)、2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(30 mg，0.16 mmol)、 N, N-二異丙基乙基胺(41 mg，0.32 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(73 mg，0.19 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以水(10 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈淺黃色固體之2-(1,1-二氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(20 mg，0.046 mmol，29%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 8.93(s, 1H), 8.84-8.76(m, 2H), 8.81-8.78(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.97(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.74-7.68(m, 2H), 7.38(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.02(t, J=20.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 433.8 [M+H] +實施例10. 2-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物10)之合成
步驟1. 向2-溴-4-甲基吡啶(1.0 g，5.85 mmol)於乾四氫呋喃(20 mL)中之溶液在氬保護下，在-78℃下，逐滴添加正丁基鋰(2.5M在己烷中，2.80 mL，7.02 mmol)。在此溫度攪拌30 min之後，添加丙酮(2 mL)。使混合物在室溫攪拌另外1小時。以飽和氯化銨溶液淬滅反應及以乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，濃縮，並藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/3)純化以提供呈無色油狀物之2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(500 mg，3.31 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 152.3[M+H] +
步驟2. 向2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(500 mg，3.31 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在-78℃下，添加三氟化二乙基胺基硫(799 mg，4.96 mmol)，且使混合物在室溫攪拌3小時。以水淬滅反應及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=8/92)純化以提供呈無色油狀物之2-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶(300 mg，1.96 mmol，59%)。MS(ESI)m/z 154.3[M+H] +
步驟3.將2-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶(250 mg，1.63 mmol)及過錳酸鉀(644 mg，4.08 mmol)於水(10 mL)中之混合物在85℃攪拌3小時。將反應冷卻到室溫且以稀鹽酸酸化到pH=5。以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取所得混合物，且以鹽水洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈白色固體之2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼酸 (80 mg，0.44 mmol，27%)。MS(ESI)m/z 184.2[M+H] +
步驟4. 將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(116 mg，0.44 mmol)、2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼酸(80 mg，0.44 mmol)、 N, N-二異丙基乙基胺(114 mg，0.88 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(200 mg，0.53 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以水(10 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈淺黃色固體之2-(2-氟丙烷-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(26.6 mg，0.062 mmol，14%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 8.93(s, 1H), 8.79(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.69(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.26(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.77(dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.37(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.70(s, 3H). MS(ESI)m/z 429.8 [M+H] +實施例11. 4-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物11)之合成
步驟1. 在室溫下，向2-溴異煙醛(500 mg，2.68 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(863 mg，5.36 mmol)及攪拌混合物16小時。於減壓下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/9)純化殘質以提供呈黃色油狀物之2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(390 mg，1.88 mmol，70 %)。MS(ESI)m/z 208.1 [M+H] +
步驟2. 向2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(390 mg，1.88 mmol)於二甲基亞碸(6 mL)及甲醇(4 mL)中之溶液添加三乙基胺(570 mg，5.64 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(416 mg，0.75 mmol)及乙酸鈀(84.4 mg，0.37 mmol)。在90℃下，在一氧化碳氛圍下，攪拌所得混合物16小時。冷卻到室溫之後，以水/冰(100 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。以鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併的有機層及以無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯(230 mg，1.22 mmol，65%)。MS(ESI)m/z 188.3 [M+H] +
步驟3. 將4-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯(230 mg，1.22 mmol)及氫氧化鋰(58 mg，2.44 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)2-吡啶甲酸(150 mg，71%)，其未經進一步純化而用在下一步驟中。MS(ESI)m/z 174.0 [M+H] +
步驟4. 在室溫下，向4-(二氟甲基)2-吡啶甲酸(70 mg，0.40 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(84 mg，0.32 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(304 mg，0.80 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(155 mg，1.2 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。以水(50 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。以鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化粗殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(8.0 mg，0.02 mmol，5%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.73(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.92(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.4Hz, 1H), 8.27-8.24(m, 2H), 7.94-7.87(m, 3H), 7.39-7.12(m, 2H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.62(s, 1H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 420.1 [M+H] +實施例12. 4-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物12)之合成
步驟1. 在室溫下，向1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-酮(3 g，15.15 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液添加二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(830 mg，1.5 mmol)及乙酸鈀(II)。在55℃下，於一氧化碳下，攪拌反應混合物16小時。濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/4)純化殘質以提供呈無色油狀物之4-乙醯基吡啶甲酸甲酯(860 mg，粗質)。MS(ESI)m/z 180.1[M+H] +
步驟2. 在室溫下，向4-乙醯基吡啶甲酸甲酯(250 mg，1.4 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(670 mg，4.2 mmol)。在室溫攪拌反應混合物24小時。於0℃下，以水(10 mL)稀釋混合物且然後以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/3)純化殘質以提供呈無色油狀物之4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸甲酯(55 mg，粗質)。MS(ESI)m/z 202.1[M+H] +
步驟3. 在室溫下，向4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸甲酯(55 mg，0.27 mmol)於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(32.8 mg，0.82 mmol)。在室溫攪拌反應混合物2小時。藉由逆相HPLC純化混合物以提供呈白色固體之4-(1,1-二氟乙基)2-吡啶甲酸(32 mg，0.17 mmol)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H] +
步驟4. 將4-(1,1-二氟乙基)2-吡啶甲酸(15 mg，0.08 mmol)、 N, N-二異丙基乙基胺(30 mg，0.24 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(60 mg，0.08 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30.7 mg，0.08 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟乙基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(40 mg，粗質)。MS(ESI)m/z 554.3 [M+H] +
步驟5. 在50℃下，將4-(1,1-二氟乙基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(40 mg，粗質)於三氟乙酸(5 mL)中之混合物攪拌4小時。濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(12.7 mg，0.029 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.79(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.90(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24(s, 2H), 7.99-7.79(m, 3H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97-6.83(m, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.05(t, J=19.3 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 434.1[M+H] +實施例13. 4-(2-氟丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物13)之合成
步驟1. 在室溫下，向4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸甲酯(150 mg，0.76 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(245 mg，1.52 mmol)及攪拌混合物16小時。於減壓下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/9)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(90 mg，0.45 mmol，60 %)。MS(ESI)m/z 198.3 [M+H] +
步驟2. 將4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(90 mg，0.45 mmol)及氫氧化鋰(22 mg，0.90 mmol)於四氫呋喃(2 mL)及水(1 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以提供呈黃色固體之4-(2-氟丙烷-2-基)2-吡啶甲酸(60 mg，0.33 mmol，72%)。MS(ESI)m/z 184.0 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，向4-(2-氟丙烷-2-基)2-吡啶甲酸(60 mg，0.33 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(251 mg，0.66 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(128 mg，0.99 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3小時。以水(50 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。以鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化粗殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氟丙烷-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(2.1 mg，0.005 mmol，1.5%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.72(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.0 Hz , 1H), 8.75(d, J=4.8 Hz , 1H), 8.24(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.93-7.88(m, 2H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 6.91-6.87(m, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.67(s, 3H), 1.23(s, 3H). MS(ESI)m/z 430.2 [M+H] +實施例14. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物14)之合成
步驟1. 在室溫下，向4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.16 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(60 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(67 mg，0.18 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(62 mg，0.48 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。以水(20 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。以水(20 mL x 3)及鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化粗殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(45 mg，0.081 mmol，51%)。MS(ESI)m/z 556.8 [M+H] +
步驟2. 將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(45.0 mg，0.081 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。然後，藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提呈黃色固體之供4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基mino)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(23.5 mg，0.054 mmol，67%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.74(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.80(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84(q, J=2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 436.8 [M+H] +實施例15. 4-(1-氰基環丁基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物15)之合成
步驟1. 在100℃下，將4-氯2-吡啶甲酸(1 g，6.37 mmol)、環丁烷甲腈(1.54 g，19.11 mmol)及六甲基二矽氮烷鋰(12.4 mL，19.11 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物攪拌30 min。冷卻到室溫之後，以飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應及以6 N鹽酸調整到pH=3至4。以15%異丙醇/二氯甲烷(10 mL x 3)萃取混合物。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之4-(1-氰基環丁基)2-吡啶甲酸(260 mg，1.28 mmol，20%)。MS(ESI)m/z 203.2 [M+H] +
步驟2. 在25℃下，將4-(1-氰基環丁基)2-吡啶甲酸(83 mg，0.41 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.34 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(260 mg，0.68 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(220 mg，1.7 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物攪拌3小時。將反應倒入水(10 mL)及以二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1-氰基環丁基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(44.9 mg，0.10 mmol，29%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.77(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(dd, J=8.6, 3.6 Hz, 2H), 8.23(dd, J=16.3, 1.6 Hz, 2H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.84(dd, J=5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.76-2.67(m, 2H), 2.38-2.32(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.14-2.04(m, 1H). MS(ESI)m/z 449.1 [M+H] +實施例16. 4-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物16)之合成
步驟1. 在100℃下，將4-氯2-吡啶甲酸(1 g，6.37 mmol)、環丙烷甲腈(1.28 g，19.11 mmol)及六甲基二矽氮烷鋰(12.4 mL，19.11 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物攪拌30 min。以飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應混合物及以6 N鹽酸調整到pH=3至4。以15%異丙醇/二氯甲烷(10 mL x 3)萃取混合物。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之4-(1-氰基環丙基)2-吡啶甲酸(460 mg，2.45 mmol，38%)。
步驟2. 在25℃下，將4-(1-氰基環丙基)2-吡啶甲酸(77 mg，0.41 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.34 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(260 mg，0.68 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (220 mg，1.7 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物攪拌3小時。將反應倒入水(10 mL)及以二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1-氰基環丙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(51.1 mg，0.117 mmol，34%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.74(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.00-7.83(m, 2H), 7.53(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91(d, J=4.7 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.00(d, J=2.3 Hz, 2H), 1.78(d, J=2.5 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 435.1 [M+H] +實施例17. 2-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物17)之合成
步驟1. 將3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(5.0 g，36.8 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)及在冰浴中冷卻。向溶液逐份添加 N, N-二甲基吡啶-4-胺(448.5 mg，3.68 mmol)，接著一份三級丁醇(5.4 g，73.5 mmol)。逐滴添加 N, N'-二環己基碳二亞胺於二氯甲烷(8.3 g，40.4 mmol)中之1 M 溶液，保持溫度低於10℃。將所得漿液溫熱至室溫且攪拌16小時。藉由過濾移除固體。以2 N鹽酸(60 mL x 2)、水(60 mL x 2)、及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL x 2)依序洗滌濾液。以硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並濃縮以提供呈白色固體及黃色油狀物之混合物的粗產物。向混合物添加戊烷(60 mL)，然後以戊烷洗提通過氧化矽凝膠墊過濾。濃縮濾液以提供呈無色油狀物之3,3-二氟環丁烷-1-羧酸三級丁酯(4.0 g，20.8 mmol，57%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 2.84-2.72(m, 5H), 1.46(s, 9H)。
步驟2. 於0℃下，將六甲基二矽氮烷鋰(12.1 mL，19.3 mmol，1.6 M溶液於四氫呋喃)之溶液逐滴添加到4-溴-2-氟吡啶(2.6 g，14.9 mmol)及3,3-二氟環丁烷-1-羧酸三級丁酯(3.4 g，17.8 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌反應混合物20 min，然後使之回溫到室溫且攪拌4小時。以飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。以鹽水(150 mL)洗滌合併的有機層。以硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並真空濃縮以提供粗產物，其藉由急速層析術(氧化矽，0至20% 乙酸乙酯於石油醚)純化以提供呈黃色油狀物之1-(4-溴吡啶-2-基)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，2.88 mmol，22%)。MS(ESI)m/z 347.0 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，於氮氛圍下，向1-(4-溴吡啶-2-基)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，2.88 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.2 g，11.52 mmol)。攪拌所得溶液16小時。真空移除溶劑並添加甲苯(20 mL)。將所得混合物溫熱至90℃並攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1：4)純化粗產物以提供呈無色油狀物之4-溴-2-(3,3-二氟環丁基)吡啶(600 mg，2.43 mmol，85%)。MS(ESI)m/z 248.0 [M+H] +
步驟4. 在85℃下，在一氧化碳氛圍下，將4-溴-2-(3,3-二氟環丁基)吡啶(600 mg，2.43 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(269 mg，0.49 mmol)、乙酸鈀(II)(57 mg，0.24 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(940 mg，7.29 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液攪拌16小時。完成時，將反應混合物冷卻至室溫並且不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 242.2 [M+H] +
步驟5. 將2-(3,3-二氟環丁基)異菸鹼酸乙酯及氫氧化鋰(175 mg，7.3 mmol)於水(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。然後，移除有機溶劑。以乙酸乙酯(20 mL)洗滌殘質。以1 N鹽酸酸化水相直到沒有沉澱物形成。過濾混合物。以水(20 mL)洗滌固體及乾燥以提供呈白色固體之2-(3,3-二氟環丁基)異菸鹼酸(260 mg，1.22 mmol，51%二步驟)。MS(ESI)m/z 214.1 [M+H] +
步驟6. 向3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6- □啶-7-胺(99 mg，0.26 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(100 mg，0.77mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(147 mg，0.39 mmol)及2-(3,3-二氟環丁基)異菸鹼酸(55 mg，0.26 mmol)。在室溫攪拌1 h後，以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取混合物。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(3,3-二氟環丁基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(70 mg，0.12 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 580.2 [M+H] +
步驟7. 將2-(3,3-二氟環丁基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(70 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(3,3-二氟環丁基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(35.2 mg，0.08 mmol，64%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.53(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.77-8.82(m, 2H), 7.81(s, 1H), 8.24(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.87(d, J=4.8Hz, 3H), 7.74(d, J=7.2Hz, 3H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(d, J=4.8Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.61-3.66(m, 1H), 2.92-3.00(m, 4H). M S(ESI)m/z 460.0 [M+H] +實施例18. 2-(1-氟環丙基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物18)之合成
步驟1. 向2-(1-氟環丙基)異菸鹼酸(60 mg，0.33 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(60 mg，0.156 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(89 mg，0.234 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(101 mg，0.78 mmol)。在30℃下攪拌混合物1小時。以水(60 mL)淬滅反應，然後以乙酸乙酯(60 mL x 2)萃取。以鹽水(60 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(1-氟環丙基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(80 mg，0.146 mmol，93% )。MS(ESI)m/z 548.3 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將2-(1-氟環丙基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(80 mg，0.146 mmol)於三氟乙酸(6 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物且藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(1-氟環丙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(22.5 mg，0.053 mmol，36%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.63(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.82(d, J=2.0 Hz,1H), 8.70(d, J=4.8 Hz,1H), 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.78-7.6(m, 3H), 7.37(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.91(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=5.2Hz, 3H), 2.31(d, J=1.6Hz, 3H), 1.61-1.60(m, 2H), 1.41-1.38(m, 2H). MS(ESI)m/z 428.0 [M+H] +實施例19. 3-(二甲基胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物19)之合成
將3-(二甲基胺基)苯甲酸(23 mg，0.14 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(160 mg，0.42 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之3-(二甲基胺基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(10.8 mg，0.03 mmol，19%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.37(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.90(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.31(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 2H), 6.95(dt, J=4.6, 3.4 Hz, 2H), 6.64(s, 1H), 2.96(d, J=7.0 Hz, 6H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.48(s, 3H). MS(ESI)m/z 412.8 [M+H] +實施例20. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物20)之合成
將4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(36 mg，0.19 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.19 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(217 mg，0.57 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(31.6 mg，0.07 mmol，38%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.14(s, 1H), 9.12-9.03(m, 2H), 9.00(s, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32(dd, J=4.9, 2.2 Hz, 2H), 8.12(d, J=4.0 Hz, 1H), 6.97(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(d, J=1.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 438.8 [M+H] +實施例21. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(化合物21)之合成
將5-(三氟甲基)菸鹼酸(50 mg，0.26 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(69 mg，0.26 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(149 mg，0.39 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(68 mg，0.52 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。以水(100 mL)稀釋殘質及以乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以產生呈白色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(20.9 mg，15%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.88(s, 1H), 9.41(d, J=1.7 Hz, 1H), 9.22(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 2H), 8.73(s, 1H), 8.33(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.98(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ESI)m/z 439.3 [M+H] +實施例22. 4-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物22)之合成
在室溫下，向4-(二氟甲基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.11 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(29 mg，0.11 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(84 mg，0.22 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(43 mg，0.33 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3小時。以水(30 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。以鹽水(2 x 30 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化粗殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(4.9 mg，0.01 mmol，10%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.08(s, 1H), 9.05(d, J=2.0 Hz , 1H), 8.99(s, 1H), 8.95(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33-8.29(m, 3H), 7.90(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.40- 7.12(m, 1H), 6.98- 6.96(m, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ESI)m/z 421.2 [M+H] +實施例23. 4-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物23)之合成
將4-(1,1-二氟乙基)2-吡啶甲酸(15 mg，0.08 mmol)、 N, N-二異丙基乙基胺(30 mg，0.24 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(60 mg，0.16 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(21.2 mg，0.08 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟乙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(5.2 mg，0.012 mmol，15%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.08(s, 1H), 9.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.93(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32(dd, J=6.2, 2.1 Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 7.90(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.49-2.41(m, 3H), 2.11-1.99(m, 3H). MS(ESI)m/z 435.1[M+H] +實施例24. 2-(2-氟丙烷-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物24)之合成
將2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼酸(35 mg，0.19 mmol), 3-(5-胺基-2- 甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.19 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(217 mg，0.57 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之2-(2-氟丙烷-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(14.2 mg，0.03 mmol，17%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.82(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.90(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.86(dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.93(m, 1H), 6.64(s, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(d, J=0.7 Hz, 3H), 1.74(s, 3H), 1.69(s, 3H). MS(ESI)m/z 430.8 [M+H] +實施例25. 5-甲基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物25)之合成
步驟1. 在100℃下，於氬下，將5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.00 g，4.17 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(3.5 M於四氫呋喃、3.6 mL，12.45 mmol)、肆(三苯膦)鈀(481 mg，0.42 mmol)及碳酸鈉(883 mg，8.33 mmol)於水(3 mL)及二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌18小時。將所得混合物冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700 mg，3.98 mmol，95%)。MS(ESI)m/z 177.1 [M+H] +
步驟2. 於0℃下，向5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700 mg，3.98 mmol)於溴化氫(10 mL，40%於水)中之溶液添加亞硝酸鈉(549 mg，7.95 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時及添加於溴化氫(2 mL，40%於水)中之溴化亞銅(1.14 g，7.95 mmol)。在室溫攪拌反應混合物18小時。藉由水性氫氧化鈉(1 M於水)淬滅反應直到pH=9 及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(210 mg，0.88 mmol，22%)。MS(ESI)m/z 239.9 [M+H] +
步驟3. 在60℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(210 mg，0.88 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(97 mg，0.18 mmol)、乙酸鈀(II)(20 mg，0.09 mmol)及三乙基胺(266 mg，2.64 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液攪拌18小時。將反應冷卻到室溫並且不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 220.1 [M+H] +
步驟4. 將5-甲基-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(150 mg，0.73 mmol)及氫氧化鋰(88 mg，3.66 mmol)於甲醇(5 mL)及水(2 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。以1 N鹽酸將反應混合物調整至pH=4並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(60 mg，0.29 mmol，33%在二步驟期間)。MS(ESI)m/z 205.8 [M+H] +
步驟5. 將5-甲基-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(39 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(67 mg，0.18 mmol)及三乙基胺(44 mg，0.44 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(15.8 mg，0.035 mmol，23%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.08(s, 1H), 9.11-8.97(m, 2H), 8.94-8.83(m, 2H), 8.38-8.22(m, 3H), 7.02-6.91(m, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ESI)m/z 453.1 [M+H] +實施例26. 3-氯-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物26)之合成
將3-氯-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(0.050 g，0.22 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.059 g，0.22 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.13 g，0.33 mmol)及三乙基胺(0.079 g，0.78 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)之溶液在室溫攪拌16小時。以水(20.0 mL)淬滅反應混合物及以二氯甲烷(20 mL x 2)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氯- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(14.5 mg，0.03 mmol，13% )。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)： δ 8.95(s, 1H), 8.85-8.81(m, 3H), 8.35(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.71(s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.55(s, 3H). MS(ESI)m/z 473.1 [M+H] +實施例27. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物27)之合成
將2-(三氟甲基)異菸鹼酸(50 mg，0.26 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(69 mg，0.26 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(149 mg，0.39 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(68 mg，0.52 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。以水(100 mL)稀釋殘質及以乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=¼)純化以提供呈白色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(17.6 mg，0.040 mmol，15%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.94(s, 1H), 9.02(d, J=5.0 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(dd, J=14.3, 2.4 Hz, 2H), 8.41(s, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.23(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96(q, J=4.7 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ESI)m/z 439.3 [M+H] +實施例28. 2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物28)之合成
將2-(二氟甲基)異菸鹼酸(30 mg，0.17 mmol)、 N, N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.52 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(152 mg，0.34 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(21.2 mg，0.08 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(27.1 mg，0.064 mmol，80%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.95(s, 2H), 9.00(s, 2H), 8.94(d, J=5.1 Hz, 2H), 8.91(d, J=2.3 Hz, 2H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 2H), 8.33(d, J=2.0 Hz, 2H), 8.23(s, 2H), 8.18(d, J=2.3 Hz, 2H), 8.11(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.28-6.93(m, 4H), 6.64(s, 2H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 7H), 2.51(s, 7H). MS(ESI)m/z 421.2 [M+H] +實施例29. 2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物29)之合成
將2-(1,1-二氟乙基)異菸鹼酸(28 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2- 甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(171 mg，0.45 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之2-(1,1-二氟乙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(8.4 mg，0.02 mmol，13%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.89(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.93-8.89(m, 2H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.96(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.06(t, J=19.1 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 434.9 [M+H] +實施例30. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物30)之合成
步驟1. 在室溫下，向4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(35 mg，0.18 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(70 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75 mg，0.20 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(46 mg，0.36 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。以水(10 mL)稀釋混合物，且然後以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。以水(10 mL x 3)及鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯)純化粗殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(60 mg，0.11 mmol，60%)。MS(ESI)m/z 558.0 [M+H] +
步驟2. 將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(60 mg，0.11 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。然後，藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(35.4 mg，0.081 mmol，74%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.02(s, 1H), 9.06(d, J=3.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29(m, 3H), 7.86(dd, J=5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.95-8.94(m,1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 437.8 [M+H] +實施例31. 4-(1-氰基環丁基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物31)之合成
將4-(1-氰基環丁基)2-吡啶甲酸(45 mg，0.22 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.189 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(107 mg，0.28 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(73 mg，0.56 mmol)於二氯甲烷(10 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。以水淬滅反應及以二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1-氰基環丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(43.8 mg，0.097 mmol，44%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.05(s, 1H), 9.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84(dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.32(dd, J=4.1, 2.4 Hz, 2H), 8.29-8.14(m, 1H), 7.86(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.85-.79(m, 2H), 2.72(ddd, J=10.7, 9.7, 5.6 Hz, 2H), 2.51(d, 3H), 2.40-2.26(m, 1H), 2.16-2.02(m, 1H). MS(ESI)m/z 450.1 [M+H] +實施例32. 4-(1-氰基環丙基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物32)之合成
將4-(1-氰基環丙基)2-吡啶甲酸(42 mg，0.22 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.189 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(107 mg，0.28 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(73 mg，0.56 mmol)於二氯甲烷(10 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。以水淬滅反應及以二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1-氰基環丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(30.7 mg，0.07 mmol，32%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.02(s, 1H), 9.17-8.95(m, 2H), 8.87(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.73(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33(d, J=5.0 Hz, 2H), 8.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.51(d, J=1.6 Hz, 3H), 2.01(dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 1.79(dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 436.2 [M+H] +實施例33. 2-(1-氟環丙基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物33)之合成
將2-(1-氟環丙基)異菸鹼酸(34 mg，0.19 mmol)、3-(5-胺基-2- 甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.19 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(217 mg，0.57 mmol)及三乙基胺(0.3 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之2-(1-氟環丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(21.3 mg，0.05 mmol，26%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.84(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.73(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.80(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.97(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.50-2.45(m, 3H), 1.64-1.56(m, 2H), 1.41(q, J=8.5 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 428.9 [M+H] +實施例34. 2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物34)之合成
在室溫下，向3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(55 mg，0.42 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(80 mg，0.21 mmol)及2-(3,3-二氟環丁基)異菸鹼酸(30 mg，0.14 mmol)。使混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之2-(3,3-二氟環丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(10.7 mg，0.02 mmol，17%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.87(d, J=6.4 Hz, 2H), 8.80(d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 13.2 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.04(s, 1H), 3.54-3.59(m, 1H), 2.95-3.05(m, 7H), 2.59(s, 3H). MS(ESI)m/z 461.4 [M+H] +實施例35及36. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)乙醯胺及N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-((2R,4R)-4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)乙醯胺(化合物35及化合物36)之合成
在室溫下，向3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(125 mg，0.47 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(183 mg，1.42 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(269 mg，0.71 mmol)及2-(4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙酸(100 mg，0.47 mmol)。使混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供第一洗提之非鏡像異構物(滯留時間6.6 min)，其任意地指定為呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-((2 R,4 R)-4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙醯胺(5.4 mg，0.012 mmol，3%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.25(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.64(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94(q, J=4.4 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.18(s, 1H), 3.71-3.76(m, 1H), 3.59(s, 1H), 2.86(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.71(s, 1H), 2.59-2.67(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.69-1.80(m, 4H). MS(ESI)m/z 460.1 [M+H] +； 及第二洗提之非鏡像異構物(滯留時間7.1 min)，其任意地指定為呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-((2 S,4 R)-4-(三氟甲基)四氫-2 H-哌喃-2-基)乙醯胺(22.6 mg，0.049 mmol，10%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.25(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.04(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.92-3.96(m, 1H), 3.37-3.43(m, 1H), 3.18-3.84(m, 1H), 2.86(d, J=4.8Hz, 3H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.54(d, J=6.0Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.87(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.69(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.35-146(m, 1H), 1.20-1.29(m, 1H). MS(ESI)m/z 460.1 [M+H] +實施例37. N-(4-氯-2-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物37)之合成
步驟1. 在110℃下，於氮下，將[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(73 mg，0.1 mmol)、5-溴-4-氯-2-氟苯胺(224 mg，1 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2 -二氧雜硼雜環戊烷基)(304 mg，1.2 mmol)及乙酸鉀(490 mg，5 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌12小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應溶液並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘質以提供呈白色固體之4-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(168 mg，0.619 mmol，62%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ=7.13(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.67(brs, 2H), 1.35(s, 12H). MS(ESI)m/z 272.2 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，於氮下，將[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(21 mg，0.029 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.558 mmol)、4-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(167 mg，0.615 mmol)及碳酸鉀(231 mg，1.671 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈褐色固體之3-(5-胺基-2-氯-4-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.189 mmol，34%)。MS(ESI)m/z 595.2 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，於氮下，將1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(108 mg，0.310 mmol)添加到3-(5-胺基-2-氯-4-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.189 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(43 mg，0.226 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(98 mg，0.758 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液。在室溫攪拌1 h後，以乙酸乙酯(80 mL)稀釋反應混合物，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈褐色固體之 N-(4-氯-2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(40 mg，0.067 mmol，36%)。MS(ESI)m/z 595.2 [M+H] +
步驟4. 將 N-(4-氯-2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(40 mg，0.067 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-氯-2-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(8.9 mg，0.019 mmol，28%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ=10.62(s, 1H), 9.00(d, J=0.4 Hz, 1H), 8.86(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.83(dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.33(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.28(dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.82(d, J=10.4 Hz, 1H), 7.01(m, 1H), 6.23(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 475.1 [M+H] +實施例38. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物38)之合成
步驟1. 在95℃下，於氮下，將3-溴-5-氟-4-甲基苯胺(500 mg，2.46 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(1.23 g，4.9 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(201 mg，0.25 mmol)及乙酸鉀(723 mg，7.38 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，移除溶劑。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(600 mg，2.39 mmol，97%)。MS(ESI)m/z 252.4 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮下，將3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(250 mg，1 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(237 mg，0.66 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(54 mg，0.066 mmol)及碳酸鉀(182 mg，1.32 mmol)於水(2 mL)及1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌4小時。以水(20 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。鹽水(10 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-3-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(230 mg，0.57 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 403.2 [M+H] +
步驟3. 將4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(108 mg，0.57 mmol)、3-(5-胺基-3-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(230 mg，0.57 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(260 mg，0.68 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(147 mg，1.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(110 mg，0.19 mmol，34%)。MS(ESI)m/z 575.2 [M+H] +
步驟4. 將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(110 mg，0.19 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(34.9 mg，0.08 mmol，40%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.97(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.84(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.81(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.30-8.28(m, 2H), 7.95(dd, J=12.0 Hz, 2.0, 1H), 7.87-7.84(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.20(d, J=2.0 Hz, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 455.4 [M+H] +實施例39. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(3,4-二氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物39)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮下，將3-溴-4,5-二氟苯胺(414 mg，2.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(1 g，4.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(146 mg，0.2 mmol)及乙酸鉀(392 mg，4.0 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物攪拌2小時。以乙酸乙酯(10 mL)及飽和水性碳酸氫鈉(10 mL)稀釋反應混合物。分離有機相。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。以鹽水(10 mL x 2)洗滌合併之有機相。以無水硫酸鈉乾燥溶液，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗混合物以提供呈黃色固體之3,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(450 mg，1.77 mmol，89%)。MS(ESI)m/z 256.1 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，將3,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(128 mg，0.5 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(214 mg，0.6 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(37 mg，0.05 mmol)及碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol)於水(0.2 mL)及1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物攪拌1小時。以水(20 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並藉由旋轉蒸發來濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/3)純化粗混合物以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2,3-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(162 mg，0.4 mmol，80%)。MS(ESI)m/z 407.4 [M+H] +
步驟3. 向3-(5-胺基-2,3-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(162 mg，0.4 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(80 mg，0.4 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(198 mg，0.52 mmol )於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N,N-二異丙基乙基胺(0.3 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯)純化殘質以提供呈褐色油狀物之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3,4-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(210 mg，0.36 mmol，91%)。MS(ESI)m/z 579.3 [M+H] +
步驟4. 在40℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3,4-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(145 mg，0.25 mmol)於三氟乙酸(20 mL)中之溶液攪拌2小時。濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 25 x 150 mm，5 µm，移動相：A：水(0.05%氫氧化銨)，B：乙腈；B%：30%至57%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3,4-二氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(59.1 mg，0.13 mmol，52%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.09(s, 1H), 9.03(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.83(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.31(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21-8.12(m, 1H), 8.13-8.06(m, 1H), 7.88(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.07(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 459.3 [M+H] +實施例40. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物40)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮氛圍下，將3-溴-4-氟苯胺(600 mg，3.16 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(962 mg，3.79 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(258 mg，0.32 mmol)及乙酸鉀(619 mg，6.32 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌2小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗殘質以提供呈黃色油狀物之4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(330 mg，1.39 mmol，44%)。MS(ESI)m/z 238.1(M+H) +
步驟2. 將4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(108 mg，0.57 mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(135 mg，0.57 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(260 mg，0.68 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(147 mg，1.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺(180 mg，0.19 mmol，78%)。MS(ESI)m/z 410.1 [M+H] +
步驟3. 在100℃下，於氮下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺(135 mg，0.33 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(118 mg，0.33 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵] 二氯鈀(II)(27 mg，0.033 mmol)及碳酸鉀(91 mg，0.66 mmol)於水(2 mL)及1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌2小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。以水(20 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。鹽水(10 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-氟-3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(80 mg，0.14 mmol，43%)。MS(ESI)m/z 560.7 [M+H] +
步驟4. 將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-氟-3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(50 mg，0.09 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。濃縮反應溶液。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-氟-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(16.2 mg，0.08 mmol，41%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.93(s, 1H), 9.01(d, J=13.8 Hz, 2H), 8.82(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.33-8.20(m, 2H), 8.02(s, 1H), 7.86(dd, J=5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.36(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.75(d, J=21.7 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 441.0 [M+H] +實施例41. N-(4-氯-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物41)之合成
步驟1. 在100℃下，於氬下，將3-溴-4-氯苯胺(618 mg，3 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(721 mg，6 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(245 mg，0.3 mmol)及乙酸鉀(588 mg，6 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(600 mg，2.37 mmol，79%)。MS(ESI)m/z 254.1 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氬下，將4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(167 mg，0.66 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(215 mg，0.6 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(54 mg，0.066 mmol)及碳酸鉀( 166 mg，1.2 mmol)於二㗁烷(12 mL)及水(3 ml)中之溶液攪拌2小時。濃縮反應混合物，以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取，以鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/2 )純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-(5-胺基-2-氯苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(180 mg，0.45 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 405.1 [M+H] +
步驟3. 在50℃下，將3-(5-胺基-2-氯苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(180 mg，0.45 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液攪拌1小時。完成時，濃縮反應混合物，溶解於甲醇(5 mL)及以碳酸氫鈉中和。然後濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=90/1)純化以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-氯苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(95 mg，0.33 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 284.9 [M+H] +
步驟4. 在25℃下，將3-(5-胺基-2-氯苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(45 mg，0.16 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91 mg，0.24 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(62 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(4-氯-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(54.4 mg，0.12 mmol，75%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.99(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.89(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.81(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.28(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.18(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 456.8 [M+H] +實施例42. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物42)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮氛圍下，將5-溴-2-氟-4-甲基苯胺(1.0 g，4.9 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(1.87 g，7.35 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(334 mg，0.49 mmol)及乙酸鉀(960 mg，9.8 mmol)於1,4-二㗁烷(100.0 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化粗殘質以提供呈無色油狀物之2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(1.2 g，4.78 mmol，98%)。MS(ESI)m/z 252.1[M+H] +
步驟2. 在室溫下，向4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(200 mg，1.05 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(264 mg，1.05 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(439 mg，1.15 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(271 mg，2.1 mmol)。室溫攪拌反應混合物2小時。以水稀釋反應混合物。藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈白色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺(300 mg，0.71 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 424.0 [M+H] +
步驟3. 在100℃下，於氮下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺(300 mg，0.71 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(253 mg，0.71 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(58 mg，0.071 mmol)及碳酸鉀(196 mg，1.42 mmol)於1,4-二㗁烷/水=5/1(6 mL)中之混合物攪拌1小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/3)純化粗殘質以提供呈黃色油狀物之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(200 mg，0.35 mmol，98%)。MS(ESI)m/z 575.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(200 mg，0.35 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液在室溫攪拌過夜。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(93.9 mg，0.21 mmol，51%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.47(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.82-8.81(m, 2H), 8.26(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.87(m, 1H), 7.39(d, J=11.0 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 455.1 [M+H] +實施例43. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,4-二氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物43)之合成
步驟1. 在95℃下，於氮下，將5-溴-2,4-二氟苯胺(300 mg，1.45 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(736 mg，2.89 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(122 mg，0.15 mmol)及乙酸鉀(426 mg，4.35 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，移除溶劑。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(250 mg，0.98 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 256.1 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮下，將2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(100 mg，0.39 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(93 mg，0.26 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(21 mg，0.026 mmol)及碳酸鉀(72 mg，0.52 mmol)於水(1 mL)及1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物攪拌4小時。冷卻到室溫之後，以水(10 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。鹽水(10 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2,4-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(75 mg，0.18 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 407.4 [M+H] +
步驟3. 將4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(35 mg，0.18 mmol)、3-(5-胺基-2,4-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(75 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(82 mg，0.22 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(46 mg，0.36 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,4-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(42 mg，0.07 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 579.3 [M+H] +
步驟4. 將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,4-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(42 mg，0.07 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。濃縮反應溶液。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,4-二氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(15.6 mg，0.03 mmol，49%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.61(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.84(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(dd, J=5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64(t, J=10.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 459.3 [M+H] +實施例44. N-(4-氯-3-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物44)之合成
步驟1. 60℃下，將3-溴-5-氟苯胺(900 mg，5.0 mmol)及 N-氯琥珀醯亞胺(731.5 mg，5.5 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌6小時。冷卻到室溫之後，以水(60 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。以水(20 mL x 3)及鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗殘質以提供呈黃色固體之3-溴-4-氯-5-氟苯胺(936 mg，4.0 mmol，80.8%)。MS(ESI)m/z 224.9 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，於氬下，將3-溴-4-氯-5-氟苯胺(936 mg，4.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(1.52 g，6.0 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(292 mg，0.4 mmol)及乙酸鉀(1.18 g，12 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液攪拌4小時。冷卻到室溫之後，以水(50 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(545 mg，2.0 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 272.1 [M+H] +
步驟3. 在80℃下，在氬保護下，將4-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(545 mg，2.0 mmol)及3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(716 mg，2.0 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(140 mg，0.2 mmol)及碳酸鈉(0.636 g，6 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌4小時。冷卻到室溫之後，以水(30 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-氯-3-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(422 mg，1.0 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 423.1 [M+H] +
步驟4. 在25℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(38.0 mg，0.2 mmol)、3-(5-胺基-2-氯-3-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(84.4 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91.2 mg，0.24 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(77.4 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1.0 ml)中之溶液攪拌2小時。以乙酸乙酯(80 mL)稀釋反應混合物，以水(20 mL x 3)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈黃色固體之 N-(4-氯-3-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(59.5 mg，0.1 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 593.4 [M+H] +
步驟5. 將 N-(4-氯-3-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(59.5 mg，0.1 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液在室溫攪拌12小時且然後濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-氯-3-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(20.0 mg，0.042 mmol，42%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.18(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.16-8.19(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.87(m, 2H), 7.11(s, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(s, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 475.1 [M+H] +實施例45. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物45)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮下，將5-溴-2-氟苯胺(1 g，5.26 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(1.6 g，6.31 mmol)、乙酸鉀(1.55 g，15.78 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(763 mg，1.05 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌3小時。將反應倒入水(40 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化以提供呈黃色固體之2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(600 mg，2.53 mmol，48 %)。MS(ESI)m/z 238.2 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮下，將2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(600 mg，2.53 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(903 mg，2.53 mmol)、碳酸鈉(802 mg，7.59 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(362 mg，0.51 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)中之溶液攪拌3小時。將反應倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=100/1)純化以提供呈黃色固體之3-(3-胺基-4-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(370 mg，0.95 mmol，37 %)。MS(ESI)m/z 389.3 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，將3-(3-胺基-4-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(70 mg，0.18 mmol), 4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(35 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(137 mg，0.36 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(70 mg，0.54 mmol)溶解於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。在室溫攪拌2 h後，以水(10 mL)淬滅反應混合物及以二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(90 mg，0.16 mmol，65%)。MS(ESI)m/z 561.2 [M+H] +
步驟4. 在50℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(90 mg，0.15 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調整至pH=8.0。濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(37.5 mg，0.08 mmol，54%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.01(d, J=0.4 Hz, 1H), 8.85-8.83(m,1 H), 8.49-8.44(m, 2H), 8.32-8.31(m, 1H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.53-7.48(m, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.61(s, 1H), 2.87-2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.78(s, 6H). MS(ESI)m/z 441.3 [M+H] +實施例46. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,3-二氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物46)之合成
步驟1. 將5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(500 mg，2.11 mmol)、鐵(236 mg，4.22 mmol)及氯化銨(1.13 g，21.1 mmol)於乙醇(10 mL)及水(5 mL)中之混合物回流5小時。通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈褐色油狀物之5-溴-2,3-二氟苯胺(400 mg，1.94 mmol，92%)。MS(ESI)m/z 208.1 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，於氮下，將5-溴-2,3-二氟苯胺(400 mg，1.94 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(591 mg，2.32 mmol)、乙酸鉀(570 mg，5.82 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(283 mg，0.39 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液攪拌3小時。冷卻到室溫之後，將反應倒入水(40 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化以提供呈黃色固體之2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(250 mg，0.98 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 256.3 [M+H] +
步驟3. 在90℃下，於氮下，將2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(250 mg，0.98 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(350 mg，0.98 mmol)、碳酸鈉(311 mg，2.94 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(143 mg，0.20 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)中之溶液攪拌3小時。冷卻到室溫之後，將反應倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=100/1)純化以提供呈黃色固體之3-(3-胺基-4,5-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(260 mg，0.64 mmol，65%)。MS(ESI)m/z 407.1 [M+H] +
步驟4. 在室溫下，將3-(3-胺基-4,5-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.24 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(46 mg，0.24 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(182 mg，0.48 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(93 mg，0.72 mmol)溶解於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。在室溫攪拌2 h後，以水(10 mL)淬滅反應混合物及以二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,3-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(90 mg，0.15 mmol，65%)。MS(ESI)m/z 579.3 [M+H] +
步驟5. 在50℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,3-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(90 mg，0.15 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調整至pH=8.0。濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,3-二氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(37.5 mg，0.08 mmol，54%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.75(s, 1H), 9.13(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.54(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.30(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.16(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.91-7.83(m, 2 H), 6.99-6.98(m,1 H), 6.61(s, 1H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.78(s, 6H). MS(ESI)m/z 459.1 [M+H] +實施例47. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物47)之合成
步驟1. 在100℃下，於氬下，將3-溴-5-氟苯胺(760 mg，4 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(1.52 g，6 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(327 mg，0.4 mmol)及乙酸鉀(784 mg，8 mmol)於二㗁烷(35 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/5)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(870 mg，3.67 mmol，92%)。MS(ESI)m/z 238.2 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氬下，將3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(190 mg，0.8 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(260 mg，0.73 mmol)、1,1'- 雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物 二氯甲烷錯合物(65 mg，0.08 mmol)及碳酸鉀( 221 mg，1.6 mmol)於二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物以移除二㗁烷。以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取殘質。以鹽水(50 mL)洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=2/3)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-(3-胺基-5-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(145 mg，0.437mmol，47%)。MS(ESI)m/z 389.1 [M+H] +
步驟3. 在50℃下，將3-(3-胺基-5-氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(145 mg，0.437 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物以提供呈褐色油狀物之3-(3-胺基-5-氟苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(99 mg，0.37 mmol，100%)。MS(ESI)m/z 269.3 [M+H] +
步驟4. 向3-(3-胺基-5-氟苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(32 mg，0.12 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(27 mg，0.144 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-氟-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(22 mg，0.05 mmol，42%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.04(s, 1H), 9.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.84(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.32(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.97(d, J=11.1 Hz, 1H), 7.88(dd, J=5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.98(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.78(s, 6H). MS(ESI)m/z 441.1 [M+H] +實施例48. N-(3-氯-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物48)之合成
步驟1. 在室溫下，向2-氯-1-甲基-4-硝基苯(200 mg，1.17 mmol)於硫酸(3 mL)及己烷(3 mL)中之溶液添加 N-溴琥珀醯亞胺(229 mg，1.29 mmol)。在60℃下攪拌混合物1小時。將反應冷卻到室溫，以水(50 mL)處理及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併的有機層。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化殘質以提供呈黃色固體之1-溴-3-氯-2-甲基-5-硝基苯(150 mg，0.6 mmol，51%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.34(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.2 Hz, 1H), 2.61(s, 3H).
步驟2. 在80℃下，1-溴-3-氯-2-甲基-5-硝基苯(150 mg，0.6 mmol)、鐵(169 mg，3.01 mmol)及氯化銨(160 mg，3.01 mmol)於甲醇(3 mL)及水(3 mL)之混合物攪拌0.5小時。過濾反應且以甲醇(3 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-溴-5-氯-4-甲基苯胺(100 mg，0.46 mmol，76%)。MS(ESI)m/z 219.9 [M+H] +
步驟3. 在100℃下，於氮下，將3-溴-5-氯-4-甲基苯胺(100 mg，0.46 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(116 mg，0.46 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(37 mg，0.05 mmol)及乙酸鉀(89 mg，0.91 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物攪拌1小時。將包含3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺之反應混合物用於下一步驟，無須進一步純化。MS(ESI)m/z 268.1 [M+H] +
步驟4. 在100℃下，於氮下，將3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(120 mg，0.45 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(160 mg，0.45 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(37 mg，0.05 mmol)及碳酸鉀(124 mg，0.9 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)之混合物攪拌2小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-3-氯-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(140 mg，0.33 mmol，73% 在二步驟期間)。MS(ESI)m/z 419.1 [M+H] +
步驟5. 將3-(5-胺基-3-氯-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(66 mg，0.16 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(72 mg，0.19 mmol)及三乙基胺(48 mg，0.47 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物。過濾固體且以水(3 mL)洗滌以提供呈黃色固體之 N-(3-氯-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(50 mg，0.085 mmol，53%)。MS(ESI)m/z 591.2 [M+H] +
步驟6. 在40℃下，將 N-(3-氯-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4- 甲基苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(50 mg，0.085 mmol)於三氟乙酸(1 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-氯-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(14.2 mg，0.03 mmol，36%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.94(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85-8.75(m, 2H), 8.27(d, J=1.9 Hz, 2H), 8.22(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85(dd, J=5.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=3.8 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 470.7 [M+H] +實施例49. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)吡啶醯胺(化合物49)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮下，將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(600 mg，1.68 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(508 mg，2.0 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(163 mg，0.2 mmol)及乙酸鉀(600 mg，6.12 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z 324.1 [M+H] +
步驟2. 將6-氯嗒𠯤-4-胺(260 mg，2.0 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(163 mg，0.2 mmol)、碳酸鉀(838 mg，6.0 mmol)及水(5 mL)添加到前一步驟中之反應溶液。在100℃下，於氮下，攪拌所得之混合物2小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之3-(5-胺基嗒𠯤-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.24 mmol，14% 在二步驟期間)。MS(ESI)m/z 373.1 [M+H] +
步驟3. 於0℃下，向3-(5-胺基嗒𠯤-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.24 mmol)及4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(45 mg，0.24 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加三氯化磷醯(3滴)。在20℃下攪拌混合物3小時。將反應溶液倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)吡啶醯胺(50 mg，0.09 mmol，38%)。MS(ESI)m/z 545.2 [M+H] +
步驟4. 在40℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)吡啶醯胺(50 mg，0.09 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻到室溫之後，濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)吡啶醯胺(9.2 mg，0.02 mmol，24%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.52(s, 1H), 9.75(t, J=21.0 Hz, 1H), 9.51(d, J=2.3 Hz, 1H), 9.12(s, 1H), 8.97-8.79(m, 3H), 8.34(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 2.90(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.80(s, 6H). MS(ESI)m/z 425.1 [M+H] +實施例50. N-(2-氯-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物50)之合成
步驟1. 在60℃下，將1-溴-4-氯-2-甲基-5-硝基苯(250 mg，1.0 mmol)、鐵(224 mg，4.0 mmol)及氯化銨(106 mg，2.0 mmol)於甲醇(6 mL)及水(6 mL)中之混合物攪拌0.5小時。過濾反應且以甲醇(30 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之5-溴-2-氯-4-甲基苯胺(200 mg，0.91 mmol，91%)。MS(ESI)m/z 220.0 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮下，將5-溴-2-氯-4-甲基苯胺(200 mg，0.91 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(74 mg，0.09 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(277 mg，1.09 mmol)及乙酸鉀(267 mg，2.73 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物攪拌1小時。將反應混合物直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z 268.1 [M+H] +
步驟3. 將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(270 mg，0.758 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(62 mg，0.09 mmol)、碳酸鉀(313 mg，2.274 mmol)及水(5 mL)添加到前一步驟中之反應溶液。在100℃下，於氮下，攪拌所得之混合物2小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-4-氯-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.478 mmol，63% 在二步驟期間)。MS(ESI)m/z 419.1 [M+H] +
步驟4. 將3-(5-胺基-4-氯-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.478 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(91 mg，0.478 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(272 mg，0.717 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(185 mg，1.434 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。將混合物倒入水(20 mL)及以二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化以提供呈黃色固體之 N-(2-氯-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺 (250 mg，0.42 mmol，89%)。MS(ESI)m/z 591.2 [M+H] +
步驟5. 在40℃下，將 N-(2-氯-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺 (250 mg，0.42 mmol)於三氟乙酸(6 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(2-氯-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(106.2 mg，0.226 mmol，54%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.62(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88-8.77(m, 2H), 8.35-8.17(m, 3H), 7.89(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.12-6.82(m, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 471.1 [M+H] +實施例51. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2,3-二氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物51)之合成
步驟1. 於0℃下，向3,4-二氟苯胺(1.3 g，10.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加三甲基乙醯氯(1.36 mL，11.09 mmol)及三乙基胺(1.7 mL,12.2 mmol)。在1小時期間使反應溫度升至室溫。以二氯甲烷(50 mL)稀釋反應混合物，以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮以提供呈白色固體之 N-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙醯胺(1.82 g，8.5 mmol，85%)。MS(ESI)m/z 214.1 [M+H] +
步驟2. 向以乾冰/丙酮浴冷卻之 N-(3,4-二氟苯基)三甲基乙醯胺(3.2 g，10.0 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液添加正丁基鋰(2.5 M在己烷中，30 mL)。在相同溫度下攪拌1小時後，添加於四氫呋喃(15 mL)中之碘甲烷(1.1 mL，17 mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時且然後溫熱至室溫並攪拌2小時。然後以水(100 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL)萃取。以水(100 mL)洗滌有機層及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈白色固體之 N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)三甲基乙醯胺(1.7 g，7.5 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 228.3 [M+H] +
步驟3. 將 N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)三甲基乙醯胺(570 mg，2.5 mmol)於乙酸(0.5 mL)及濃硫酸(1.7 mL)中之溶液冷卻到0℃。向溶液添加發煙硝酸(0.22 mL)及乙酸(0.055 mL)之混合物。於0℃下攪拌1.5小時後，將混合物倒入冰中。以水(30 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機相並濃縮以提供呈白色固體之 N-(3,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯基)三甲基乙醯胺(480mg，1.8 mmol，70%)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 273.3 [M+H] +
步驟4. 在110℃下，將 N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)三甲基乙醯胺(810 mg，3.0 mmol)於70% 硫酸水溶液(30 mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫，以水(100 mL)稀釋及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機相並濃縮以提供呈白色固體之3,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯胺(540 mg，2.87 mmol，95%)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 189.3 [M+H] +
步驟5. 在室溫下，將於乙腈(15 mL)中之3,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯胺(540 mg，2.8 mmol)添加到亞硝酸三級丁酯(590 mg，5.7 mmol)及溴化亞銅(1.24 mg，8.6 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液。在室溫攪拌反應混合物2小時。以水(15 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機相並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘質以提供呈白色固體之1-溴-3,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯(530 mg，2.1 mmol，75%)。
步驟6. 向氯化銨(910 mg，16.8 mmol)於乙醇(15 mL)及水(6 mL)中之溶液添加1-溴-3,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯(530 mg，2.1 mmol)及鐵(950 mg，16.8 mmol)於乙醇(15 mL)之混合物。在80℃下，攪拌混合物1小時。冷卻到室溫之後，過濾反應混合物並濃縮濾液以提供呈黃色固體之5-溴-2,3-二氟-4-甲基苯胺(430 mg，1.95 mmol，93%)。MS(ESI)m/z 222.7 [M+H] +
步驟7. 在100℃下，於氮下，將5-溴-2,3-二氟-4-甲基苯胺(44.2 mg，0.2 mmol)、 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.22 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(15 mg，0.02 mmol)及碳酸鉀(55 mg，0.4mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻到室溫之後，以水(10 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機相並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/9)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-3,4-二氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.19 mmol，95%)。MS(ESI)m/z 421.3 [M+H] +
步驟8. 在室溫下，向3-(5-胺基-2,3-二氟苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.19 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(40 mg，0.21 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(94 mg，0.25 mmol)之 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液添加 N,N-二異丙基乙基胺(0.15 mL)。在室溫攪拌1h後，以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/9)純化殘質以提供4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,3-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(95 mg，0.16 mmol，84%)。MS(ESI)m/z 593.3 [M+H] +
步驟9. 在40℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,3-二氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(50 mg，0.084 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 25 x 150 mm，5 µm，移動相：A：水(0.05%氫氧化銨)，B：乙腈；B%：30%至57%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(2,3-二氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(21.0 mg，0.44 mmol，53%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.13(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.65(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.34(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.03(dd, J=12.2, 7.9 Hz, 1H), 7.69(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 2.86(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.09(d, J=2.3 Hz, 3H), 1.68(s, 6H). MS(ESI)m/z 473.4 [M+H] +實施例52. 3-氟-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物52)之合成
在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(32 mg，0.12 mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(80 mg，0.21 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(54 mg，0.42 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)之溶液攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之3-氟- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(13.7 mg，0.03 mmol，22%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.07(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.92(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.83(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15(t, J=4.9 Hz, 1H), 6.95(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ESI)m/z 457.0 [M+H] +實施例53. N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯甲醯胺(化合物53)之合成
步驟1. 將4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(190 mg，1 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(302 mg，1.1 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(258 mg，2 mmol)溶解於三級丁醇(4 mL)及在90℃下，攪拌16小時。冷卻到室溫之後，在真空中濃縮混合物。以水(30 mL)稀釋殘質及以乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=0%至33%)純化殘質以提供呈白色固體之4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.57 mmol，52%)。MS(ESI)m/z 262.2 [M+H] +
步驟2. 將4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基胺甲酸三級丁酯(150 mg，0.57 mmol)溶解於在二㗁烷(4 mL)中之4 M鹽酸鹽及在室溫攪拌4小時。在真空中濃縮混合物以提供呈黃色油狀物之2-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(100 mg，0.62 mmol)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 162.1 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，將[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(21 mg，0.029 mmol)添加到4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.72 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(259 mg，0.72 mmol)及碳酸鉀(468 mg，1,44 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液。在90℃下，於氮下，攪拌反應溶液2小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(180 mg，0.42 mmol，58%在二步驟期間)。MS(ESI)m/z 428.1 [M+H] +
步驟4. 於氬下，將甲基3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯甲酸酯(180 mg，0.42 mmol)及氫氧化鈉(84 mg，2.11 mmol)於水(5 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液在室溫攪拌3小時。以2 N氯化氫將反應混合物調整至pH=3.0並濃縮。以乙酸乙酯(25 mL)稀釋殘質，以水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(120 mg，0.29 mmol，84%)。MS(ESI)m/z 414.1 [M+H] +
步驟5. 於0℃下，向3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(30 mg，0.073 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液添加2-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(12mg，0.073 mmol)及三氯化磷醯(97 mg，0.63 mmol)。在0℃攪拌反應混合物1小時。在0℃下，將反應混合物倒入水及以乙酸乙酯(30 mL)萃取。以水(20 mL x 3)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺(20 mg，0.036 mmol，49%)。MS(ESI)m/z 557.3 [M+H] +
步驟6. 將 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯甲醯胺 (20 mg，0.036 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。然後移除溶劑。prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯甲醯胺(2.9 mg，0.007 mmol，18%)。 1H NMR(400 MHz，DMSO- d 6)δ 11.06(s, 1 H), 8.98(s, 1 H), 8.94(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.48(s, 1 H), 8.44(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.98(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J 1=5.3 Hz, J 2=1.7 Hz 1H),6.91(d, J 1=4.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1 H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.41(s, 3 H)1.72(s, 6 H). MS(ESI)m/z 436.8 [M+H] +實施例54. 3-氟-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物54)之合成
步驟1. 在120℃下，在一氧化碳下，將2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(1 g，5 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(1.11 g，2 mmol)、乙酸鈀(II)(224 mg，1 mmol)及三乙基胺(2.02 g，20 mmol)於丁-1-醇(250 mL)中之混合物攪拌36小時。過濾混合物且以丁-1-醇(50 mL x 2)洗滌。於減壓下濃縮濾液以提供呈褐色油狀物之3-氟-4-(三氟甲基)吡啶甲酸丁酯(1.3 g，粗質)。MS(ESI)m/z 266.1 [M+H] +
步驟2. 在25℃下，向3-氟-4-(三氟甲基)吡啶甲酸丁酯(1.3 g，4.9 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(1.03g, 24.5 mmol)及水(15 mL)。在25℃下攪拌1 h後，減壓下蒸發溶劑。以水(5 mL)稀釋殘質。於0℃下，以1 N鹽酸緩慢將混合物調整至pH=3及以乙酸乙酯(50 mL x 4)萃取。以水(50 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈白色固體之3-氟-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(700 mg，3.35 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 210.1 [M+H] +
步驟3. 在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48 mg，0.18 mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(42 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.3 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈橘色固體之3-氟- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(47.1 mg，0.104 mmol，52%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.82(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.84(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.81(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 456.0 [M+H] +實施例55. 2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物55)之合成
在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48 mg，0.18 mmol)、2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(38 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.3 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(10 mg，0.023 mmol，13%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.81(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.89(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.84(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.90(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.95(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 1.78(s, 6H). MS(ESI)m/z 438.1 [M+H] +實施例56. 2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物56)之合成
步驟1. 在室溫下，向2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(67 mg，0.35 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(135 mg，0.35 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(200 mg，0.53 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(90 mg，0.70 mmol)。在室溫攪拌2 h後，以水(30 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL x 3)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/3)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(130 mg，0.234 mmol，67%)。MS(ESI)m/z 557.3 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將2-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(130 mg，0.234 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻到室溫之後，濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(25.4 mg，0.058 mmol，25%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.60(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(t, J=4.0 Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.88(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.76(d, J=5.9 Hz, 2H), 7.38(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 437.2 [M+H] +實施例57. 2-異丙基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物57)之合成
將2-異丙基異菸鹼酸(30 mg，0.18 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(103.6 mg，0.27 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(47 mg，0.36 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱： Sunfire Xbridge 4.6 x 50 mm C18，3.5 µm，移動相：A：0.01%水性碳酸氫銨，B：乙腈；B%：5%至95%於1.5 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(15.1 mg，0.04 mmol，20%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.70(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.88(dd, J=13.2, 2.3 Hz, 2H), 8.71(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.70(dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.14(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H). MS(ESI)m/z 412.8 [M+H] +實施例58. 2-(三級丁基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物58)之合成
將2-(三級丁基)異菸鹼酸(30 mg，0.17 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(44 mg，0.17 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(95.5 mg，0.25 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(43.2 mg，0.34 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Sunfire Xbridge 4.6 x 50 mm C18，3.5 µm，移動相：A：0.01% 水性碳酸氫銨，B：乙腈；B%：5%至95%於1.5 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(三級丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(16.9 mg，0.04 mmol，24%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.70(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(dd, J=10.4, 2.3 Hz, 2H), 8.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 1.38(s, 9H). MS(ESI)m/z 426.8 [M+H] +實施例59. N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)菸鹼醯胺(化合物59)之合成
步驟1. 在室溫下，將[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(21 mg，0.029 mmol)添加至3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.28 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(152 mg，0.6 mmol)及乙酸鉀(245 mg，0.25 mmol)於二㗁烷(5 mL)之混合物。在100℃下，於氮下，攪拌反應混合物1小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈黃色固體之 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.25 mmol，89%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 406.2 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，將[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(21 mg，0.029 mmol)添加到5-溴-6-甲基菸鹼酸甲酯(58 mg，0.25 mmol)、 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.25 mmol)及碳酸鉀(104 mg，0.75 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液。在90℃下，於氮下，攪拌反應溶液2小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(80 mg，0.187 mmol，75%)。MS(ESI)m/z 429.1 [M+H] +
步驟3. 於氬下，將5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(80 mg，0.187 mmol)及氫氧化鈉(84 mg，2.11 mmol)於水(5 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液在室溫攪拌3小時。以2 N氯化氫將反應混合物調整至pH=3.0。濃縮反應混合物，以乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且以水(25 mL)洗滌。以鹽水(25 mL)洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘質以提供呈黃色固體之5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基菸鹼酸(50 mg，0.12 mmol，64% )。MS(ESI)m/z 415.3 [M+H] +
步驟4. 於0℃下，向5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基菸鹼酸(50 mg，0.12 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液添加2-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(19 mg，0.12 mmol)及三氯化磷醯(97 mg，0.63 mmol)。在0℃ 攪拌反應混合物1小時。在0℃下，將反應混合物倒入水，且然後以乙酸乙酯(30 mL)萃取。以水(20 mL x 3)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基菸鹼醯胺 (30 mg，0.054 mmol，45%)。MS(ESI)m/z 557.7 [M+H] +
步驟5. 將 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基菸鹼醯胺 (30 mg，0.054 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中在室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)菸鹼醯胺(3.3 mg，0.0076 mmol，14%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.28(s, 1 H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.06-8.97(m, 2 H), 8.49-.40(m, 4 H), 7.35-7.34(m, 1 H), 6.98(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.65(s, 1 H), 2.88(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.62(s, 3 H)1.73(s, 6 H). MS(ESI)m/z 438.1 [M+H] +實施例60. 5-氟-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物60)之合成
將5-氟-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(60 mg，0.29 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(76 mg，0.29 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(131 mg，0.34 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(74 mg，0.57 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈黃色固體之5-氟- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(15.6 mg，0.03 mmol，49%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.09(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.93(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.89(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16(t, J=5.2 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=3.6 Hz, 3H), 2.55(s, 3H). MS(ESI)m/z 457.0 [M+H] +實施例61. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺醯胺(化合物61)之合成
步驟1. 將4-(三氟甲基)2-氰吡啶(400 mg，2.91 mmol)及甲氧鈉(30%於甲醇)於甲醇(5 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。以水稀釋混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈無色油狀物之4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺酸甲酯(352 mg，1.73 mmol，59%)。MS(ESI)m/z 204.9 [M+H] +
步驟2. 在70℃下，將4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺酸甲酯(70 mg，0.34 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.34 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液攪拌3小時。冷卻到室溫之後，藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺醯胺(6.3 mg，0.014 mmol，4%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.98-8.92(m, 2H), 8.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.25(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94(s, 2H), 6.87(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 2.86(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.30(s, 3H). MS(ESI)m/z 437.0 [M+H] +實施例62.(S)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物62)之合成
步驟1. 向( S)-3-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽(19 mg，0.1 mmol)及碳酸鉀(69 mg，0.5 mmol)於無水乙腈(3 mL)之混合物添加2-溴乙酸三級丁酯(20 mg，0.1 mmol)。然後，在25℃下攪拌反應混合物16小時。以乙腈稀釋混合物並過濾。於減壓下濃縮濾液以提供呈黃色油狀物之2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸( S)-三級丁酯(26 mg)。粗產物用於下一步驟，無須進一步純化。MS(ESI)m/z 267.9 [M+H] +
步驟2. 向2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸( S)-三級丁酯(26 mg，0.1 mmol)於二氯甲烷(1 mL)之混合物添加三氟乙酸(1 mL)。在25℃下攪拌混合物16小時並濃縮以提供呈黃色油狀物之( S)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸(21 mg)，其未經進一步純化而用在下一步驟中。MS(ESI)m/z 212.3 [M+H] +
步驟3. 向粗質( S)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸(21 mg，0.1 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(21 mg，0.08 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(61 mg，0.16 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 ml)中之溶液添加 N,N-二異丙基乙基胺(41 mg，0.32 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(18.6 mg，0.049 mmol，41%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.95(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.76(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.25(dd, J=31.5, 15.8 Hz, 2H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.71-2.57(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.74-1.55(m, 2H), 1.30-1.15(m, 1H). MS(ESI)m/z 458.7 [M+H] +實施例63.(S)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物63)之合成
向( S)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸(21 mg，0.1 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(21 mg，0.08 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(61 mg，0.16 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 ml)中之溶液添加 N,N-二異丙基乙基胺(41 mg，0.32 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(20.5 mg，0.049 mmol，49%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.74(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.78(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.73-7.54(m, 2H), 7.38-7.20(m, 1H), 6.98-6.82(m, 1H), 6.62(s, 1H), 3.20(dd, J=31.0, 15.5 Hz, 2H), 3.04(d, J=9.7 Hz, 1H), 2.92-2.78(m, 4H), 2.70-2.59(m, 1H), 2.39-2.09(m, 5H), 1.87(d, J=10.8 Hz, 1H), 1.77-1.49(m, 2H), 1.29-1.16(m, 1H). MS(ESI)m/z 458.4 [M+H] +實施例64. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺醯胺(化合物64)之合成
在70℃下，將4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺酸甲酯(70 mg，0.34 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(91 mg，0.34 mmol)於乙醇(3 mL)之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯亞胺醯胺(19.0 mg，0.04mmol，13%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.98-8.93(m, 2H), 8.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.99(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.92(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 438.1 [M+H] +實施例65. 4-(2-氟丙烷-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物65)之合成
步驟1. 在-78℃下，將正丁基鋰(8.7 mL，17.4 mmol)添加到4-溴-2-氯吡啶(3000 mg，15.7 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在-78℃下，於氮下，攪拌1小時後，添加丙酮(504 mg，17.4 mmol)。使反應升至室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘質以提供呈白色固體之2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-醇(1200 mg，7.01 mmol，44%)。MS(ESI)m/z 172 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，將乙酸鈀(II)(29 mg，0.103 mmol)添加到1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(57 mg，0.103 mmol)、2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-醇(2000 mg，10.3 mmol)及碳酸鉀(231 mg，1.671 mmol)於二甲基亞碸(10 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液。在90℃下，於氮下，攪拌反應混合物12小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈褐色固體之4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸甲酯(400 mg，2.05mmol，20%)。MS(ESI)m/z 196 [M+H] +
步驟3. 在25℃下，於氮下，將4-(2-羥基丙-2-基)吡啶甲酸甲酯(400 mg，2.05 mmol)添加到三氟化二乙基胺基硫(363 mg，2.26 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在25℃下攪拌2 h後，以乙酸乙酯(80 mL)稀釋反應混合物，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈褐色固體之4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(300 mg，1.52 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 198 [M+H] +
步驟4. 在25℃下，將4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(300 mg，1.64 mmol)添加到氫氧化鋰(141 mg，3.28 mmol)、水(3 mL)及四氫呋喃(6 mL)中之溶液。在25℃下攪拌2 h後， 將稀鹽酸(3 mL，3.28 mmol)添加到反應溶液。以乙酸乙酯(60 mL)稀釋所得之反應溶液，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氟丙烷-2-基)2-吡啶甲酸(240 mg，1.24 mmol，75%)。MS(ESI)m/z 184 [M+H] +
步驟5. 在室溫下，向4-(2-氟丙烷-2-基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.11 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.15 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(57 mg，0.15 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N,N-二異丙基乙基胺(0.2 mL)。在室溫攪拌16 h後，濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氟丙烷-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(15 mg，0.034 mmol，33%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 8.97(d, J=13.3 Hz, 2H), 8.84(s, 1H), 8.71(d, J=7 Hz, 1H), 8.33(d, J=11.1 Hz, 2H), 8.24(s, 1H), 7.65(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 2.99(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.70(dd, J=21.9, 12.1 Hz, 3H), 1.30(d, J=5.5 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 431.2 [M+H] +實施例66. 4-(二氟甲基)-5-氟-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物66)之合成
步驟1. 在0℃下，將2-溴-5-氟異煙醛(500 mg，2.47 mmol)、三氟化二乙基胺基硫(1992 mg，12.35 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液攪拌2小時。以水(100 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶 (400 mg，1.78 mmol，72%)。MS(ESI)m/z 225.8 [M+H] +
步驟2. 在70℃下，在一氧化碳下，將2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶 (400 mg，1.78 mmol)、乙酸鈀(II)(241 mg，4.31 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(242 mg，4.31 mmol)及三乙基胺(241 mg，4.31 mmol)於甲醇(6 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以水(100 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。洗滌合併之有機相鹽水(100 mL x 2)，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，79%)。MS(ESI)m/z 206.1 [M+H] +
步驟3. 將4-(二氟甲基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol)及氫氧化鋰(159 mg，5.15 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以水(20 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。鹽水(10 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)-5-氟2-吡啶甲酸(100 mg，0.52 mmol，39%)。MS(ESI)m/z 192.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(二氟甲基)-5-氟2-吡啶甲酸(100 mg，0.52 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(138 mg，0.52 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(296 mg，0.78 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(217 mg，1.56 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以鹽水(20 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)-5-氟- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(16 mg，0.18 mmol，7%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.06(s, 1H), 9.10-9.00(m, 2H), 8.97(s, 1H), 8.89(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.44- 8.28(m, 3H), 7.43(t, J=53.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(s, 3H), 2.51(s, 3H). MS(ESI)m/z 438.8 [M+H] +實施例67. 5-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(化合物67)之合成
步驟1. 在室溫下，將六甲基二矽氮烷鋰(1.9 mL，1.6 M於四氫呋喃，3.0 mmol)添加至5-氟菸鹼酸(141 mg，1.0 mmol)及異丁腈(0.26 mL，3.0 mmol)於四氫呋喃(2 mL)之混合物。在100℃下攪拌0.5 h後，以飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應混合物及以6 N鹽酸調整到pH=4。以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取混合物。以鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈白色固體之5-(2-氰基丙-2-基)菸鹼酸(180 mg，0.95 mmol，95%)。MS(ESI)m/z 191.4 [M+H] +
步驟2. 向3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.3 mmol)、5-(2-氰基丙-2-基)菸鹼酸(60 mg，0.3 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(152 mg，0.4 mmol)之 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)溶液添加 N,N-二異丙基乙基胺(0.25 mL)。在室溫攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 25 x 150 mm，5 µm，移動相：A：水(0.05%氫氧化銨)，B：乙腈；B%：30%至57%於10 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之5-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(89.7 mg，0.205 mmol，68%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.76(s, 1H), 9.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.98(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.89(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42(t, J=2.2 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 1.81(s, 6H). MS(ESI)m/z 438.3 [M+H] +實施例68及69.(S)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺及(R)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺(化合物68及化合物69)之合成
步驟1. 向3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑(100 mg，0.73 mmol)及2-溴丙酸三級丁酯(182 mg，0.88 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物添加碳酸鉀(201 mg，1.46 mmol)。在室溫攪拌2 h後，以水(30 mL)淬滅反應混合物及以二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘質以提供呈淺黃色油狀物之2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸三級丁酯(150 mg，0.57 mmol，78%)。MS(ESI)m/z 266.3 [M+H] +
步驟2. 向2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸三級丁酯(150 mg，0.57 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液添加於1,4-二㗁烷(5 mL)之4 M鹽酸鹽。在室溫攪拌16 h後，真空濃縮反應混合物以提供呈淺黃色油狀物之2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸(110 mg，0.53 mmol，92%)，其未經進一步純化而用在下一步驟中。MS(ESI)m/z 210.1 [M+H] +
步驟3. 將2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸(140 mg，0.67 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(177 mg，0.67 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(304 mg，0.8 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(173 mg，1.34 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mmol/L碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺(100 mg，0.22 mmol，33%)。MS(ESI)m/z 456.1 [M+H] +
步驟4. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺(100 mg，0.22 mmol)藉由對掌性prep-HPLC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；管柱溫度：35℃；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=70/30)分離以提供第一洗提之鏡像異構物(滯留時間：4.0 min)，其任意地指定為( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺(39.8 mg，0.087 mmol)及第二洗提之鏡像異構物(滯留時間：5.2 min)，其任意地指定為( R)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺(44 mg，0.097 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.53(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.61(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.42(q, J=7.2 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 1.85(d, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 456.1 [M+H] +實施例70. 3-氯-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物70)之合成
步驟1. 於0℃下，向2,3-二氯-4-甲基吡啶(300 mg，1.85 mmol)及異丁腈(127.8 mg，1.85 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液緩慢添加六甲基二矽氮烷鋰(1.6 M於四氫呋喃，2.8 mL，1.74 mmol)。在20℃下攪拌12 h後，於0℃下以飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/10)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(285 mg，1.47 mmol，79%)。MS(ESI)m/z 195.3[M+H] +
步驟2. 在90℃下，將2-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(285 mg，1.47 mmol)、過錳酸鉀(464.5 mg，2.94 mmol)於水(10 mL)中之溶液攪拌24小時。冷卻到室溫之後，以2 N鹽酸將反應混合物調整至pH=3.0及以乙酸乙酯(50 mL)萃取。以水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供呈褐色固體之3-氯-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(139 mg，0.62 mmol，42%)，其未經進一步純化而用在下一步驟中。MS(ESI)m/z 225.3 [M+H] +
步驟3. 將3-氯-2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(139 mg，0.62 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(98.7 mg，0.37 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(353.7 mg，0.93 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(240 mg，1.86 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Sunfire Xbridge 4.6 x 50 mm C18，3.5 µm，移動相：A：0.01% 水性碳酸氫銨，B：乙腈；B%：5%至95%於1.5 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氯-2-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(2.3 mg，0.0049 mmol，0.8%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.93-8.82(m, 2H), 8.62(d, J=4.6 Hz, 2H), 8.27(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.04(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.52(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 5.03(s, 1H), 3.05(d, J=5.1 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 1.90(s, 6H). MS(ESI)m/z 472.0 [M+H] +實施例71. 5-(2-羥基乙氧基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物71)之合成
步驟1. 在60℃下，將2-溴-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶(300 mg，1.2 mmol)、2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇(193 mg，1.32 mmol)及2-甲基丙-2-醇化鉀(1.32 mL，1.32 mmol，於四氫呋喃中1 M)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=3/10)純化殘質以提供呈白色固體之2-溴-5-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(250 mg，0.68 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 369.9 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，在一氧化碳下，將2-溴-5-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(200 mg，0.54 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(120 mg，0.216 mmol)、乙酸鈀(II)(24 mg，0.108 mmol)及三乙基胺(218 mg，2.16 mmol)於二甲基亞碸(12 mL)及甲醇(8 mL)中之混合物攪拌16小時。以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取混合物。以鹽水(30 mL x 3)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=10%至30%)純化殘質以提供呈白色固體之5-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(164 mg，0.47 mmol，87%)。MS(ESI)m/z 350.0 [M+H] +
步驟3. 向5-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(205 mg，0.59 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(124 mg，2.95 mmol)及水(2 mL)，且在25℃下攪拌混合物16小時。減壓下蒸發溶劑，且以水(10 mL)稀釋殘質。藉由緩慢添加1 N鹽酸將混合物調整至pH 3。以乙酸乙酯(60 mL x 2)萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥合併的有機層並過濾。於減壓下濃縮濾液以提供呈白色固體之5-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(145 mg，0.43 mmol，73%)。MS(ESI)m/z 336.0 [M+H] +
步驟4. 將5-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.06 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(9.5 mg，0.036 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(34.2 mg，0.09 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(23.2 mg，0.18 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋殘質，以水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(34 mg，0.059 mmol，98%)。MS(ESI)m/z 582.2 [M+H] +
步驟5. 在室溫下，將鹽酸(4 M於1,4-二㗁烷，3 mL)添加到 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(34 mg，0.059 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液。在室溫攪拌6 h後，濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Sunfire Xbridge 4.6 x 50 mm C18，3.5 µm，移動相：A：0.01% 水性碳酸氫銨，B：乙腈；B%：5%至95%於1.5 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-(2-羥基乙氧基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(9.2 mg，0.019 mmol，31%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 9.74(s, 1H), 8.96- 8.79(m, 2H), 8.46(d, J=17.7 Hz, 2H), 8.03(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76-7.66(m, 2H), 7.35(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.54-4.34(m, 2H), 4.07(s, 2H), 3.04(d, J=5.1 Hz, 3H), 2.33(s, 3H). MS(ESI)m/z 498.1 [M+H] +實施例72. 5-(二氟甲氧基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物72)之合成
步驟1. 於0℃下，在5 min期間將(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(700 mg，2.62 mmol)緩慢添加到5-羥基吡啶甲酸甲酯(200 mg，1.31 mmol)及氫氧化鉀(292 mg，5.22 mmol)於乙腈(5 mL)及水(5 mL)中之溶液。於0℃下攪拌1 h後，真空濃縮所得溶液並以乙酸乙酯(20 mL)處理。以鹽水(20 mL)洗滌有機相，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。真空濃縮濾液並藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=0%至50%)純化以提供呈白色固體之5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(64 mg，0.32 mmol，24%)。MS(ESI)m/z 204.1 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，將5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(70 mg，0.34 mmol)於四氫呋喃(2 mL)及水(2 mL)中之混合物添加氫氧化鋰單水合物(55 mg，1.32 mmol)。在室溫攪拌1 h後，在減壓下濃縮所得之混合物並以鹽酸水溶液(1M，5 mL)處理。以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取水相。以無水硫酸鈉乾燥合併之有機相並過濾。真空濃縮濾液以提供呈白色固體之5-(二氟甲氧基)2-吡啶甲酸(60 mg，0.32 mmol，94%)。MS(ESI)m/z 190.1 [M+H] +
步驟3. 向5-(二氟甲氧基)2-吡啶甲酸(60 mg，0.32 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(62 mg，0.48 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(146 mg，0.38 mmol)。在室溫攪拌溶液5 min，然後添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(85 mg，0.32 mmol)。在室溫攪拌16 h後，將所得溶液倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化殘質以提供粗固體。固體以甲醇(2 mL)處理及攪拌5 min。過濾混合物且於減壓下乾燥濾餅以提供呈黃色固體之5-(二氟甲氧基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(90.0 mg，0.21 mmol，64%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.94(s, 1H), 9.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.64(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.33-8.30(m, 2H), 8.25(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94-7.94(m, 1H), 7.51(t, J=73.0 Hz, 1H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 436.6 [M+H] +實施例73. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物75)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮下，將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(3.57 g，10.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基)(3.04 g，12.0 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(816 mg，1.0 mmol)及乙酸鉀(2.94 g，30.0 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z 324.1 [M+H] +
步驟2. 向先前步驟中之反應溶液添加4-溴-3,6-二氯嗒𠯤(2.28 g，10 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(816 mg，1.0 mmol)、磷酸三鉀(6.0 g，28.3 mmol)及水(15 mL)。在100℃下，於氮下，攪拌反應混合物2小時。將反應冷卻到室溫並倒入水(40 mL)，且然後以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化以提供呈黃色固體之3-(3,6-二氯嗒𠯤-4-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(2.0 g，4.7 mmol，47%)。MS(ESI)m/z 426.1 [M+H] +
步驟3. 在160℃下，將3-(3,6-二氯嗒𠯤-4-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(480 mg，1.13 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲烯胺(200 mg，1.46 mmol)於1-甲基-2-咯啶酮(2 mL)中之混合物攪拌6小時。將反應冷卻到室溫，倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以呈黃色固體之提供3-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)胺基)嗒𠯤-4-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(230 mg，0.44 mmol，38%)。MS(ESI)m/z 527.2 [M+H] +
步驟4. 在100℃下，於氮下，將3-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)胺基)嗒𠯤-4-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(230 mg，0.44 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(111 mg，0.88 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(31 mg，0.038 mmol)及碳酸銫(430 mg，1.32 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/2)純化以提供呈黃色固體之 N-(4-甲氧基苄基)-3-(6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基嗒𠯤-4-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.158 mmol，36%)。MS(ESI)m/z 507.1 [M+H] +
步驟5. 在50℃下，將 N-(4-甲氧基苄基)-3-(6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基嗒𠯤-4-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.158 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌2小時。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/3)純化以提供呈黃色固體之3-(6-胺基-3-甲基嗒𠯤-4-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30 mg，0.113 mmol，75%)。MS(ESI)m/z 266.1 [M+H] +
步驟6. 在25℃下，將3-(6-胺基-3-甲基嗒𠯤-4-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(120 mg，0.45 mmol)、4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(86 mg，0.45 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU、513 mg，1.35 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(174 mg，1.35 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物攪拌1小時。以水(20 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(13.7 mg，0.03 mmol，7%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.07(s, 1H), 9.10(d, J=5.1 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.95(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.50(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.18(d, J=4.7 Hz, 1H), 7.10(d, J=4.3 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 2.89(d, J=4.1 Hz, 3H), 2.70(s, 3H). MS(ESI)m/z 440.1 [M+H] +實施例74. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-3-基)吡啶醯胺(化合物77)之合成
步驟1. 在25℃下，將3-(6-胺基-3-甲基嗒𠯤-4-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30 mg，0.113 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(21.4 mg，0.113 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(64 mg，0.17 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(44 mg，0.34 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物攪拌1小時。以水(20 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-3-基)吡啶醯胺(17.0 mg，0.039 mmol，34%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.99(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.96(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.51(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.93(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.66(s, 1H), 2.89(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.78(s, 6H). MS(ESI)m/z 439.2 [M+H] +實施例75. N-(3-(7-((2-氰基乙基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(二氟甲基)吡啶醯胺(化合物78)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮氛圍下，將3-溴-7-氯-1,6-□啶(300 mg，1.23 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(323 mg，1.23 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(98 mg，0.12 mmol)及乙酸鉀(509 mg，3.69 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌3小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。純化急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)粗殘質以提供呈黃色油狀物之7-氯-3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶(246 mg，0.82 mmol，67%)。MS(ESI)m/z 300.0 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，將7-氯-3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶(246 mg，0.82 mmol)、3-胺基丙腈(58 mg，0.82 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(73 mg，0.08 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos，186 mg，0.4 mmol)及碳酸銫(935 mg，2.46 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及四氫呋喃(10 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗殘質以提供呈黃色油狀物之3-((3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶-7-基)胺基)丙腈(66 mg，0.20 mmol，24%)。MS(ESI)m/z 333.8 [M+H] +
步驟3. 將3-((3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶-7-基)胺基)丙腈(66 mg，0.20 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液添加肼水合物(5 mg，0.1 mmol)及10%鈀碳(7 mg)。在70℃下，攪拌混合物1小時。冷卻到室溫之後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-((3-(5-胺基-2-甲基苯基)-1,6-□啶-7-基)胺基)丙腈(48 mg，0.16 mmol，79%)。MS(ESI)m/z 304.0 [M+H] +
步驟4. 將4-(二氟甲基)2-吡啶甲酸(27 mg，0.16 mmol)、3-((3-(5-胺基-2-甲基苯基)-1,6-□啶-7-基)胺基)丙腈(48 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(182 mg，0.48 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-((2-氰基乙基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(二氟甲基)吡啶醯胺(6.1 mg，0.013 mmol，8%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.81(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.93(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.31-8.27(m, 2H), 7.91(ddd, J=11.9, 10.2, 3.5 Hz, 3H), 7.30(dt, J=71.0, 30.8 Hz, 3H), 6.87(s, 1H), 3.64(q, J=6.4 Hz, 2H), 2.84(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.30(s, 3H). MS(ESI)m/z 459.1 [M+H] +實施例76. N-(3-(2-氰基-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物79)之合成
步驟1. 在85℃下，將4-胺基-6-氯煙醛(3.12 g，20 mmol)及 2-(三苯基-l5-亞磷醯基)乙酸乙酯(8.35 g，24 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應倒入水(40 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化以提供呈黃色固體之( E)-3-(4-胺基-6-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4.4 g，19.4 mmol，97%)。MS(ESI)m/z 227.1 [M+H] +
步驟2. 在120℃下，將( E)-3-(4-胺基-6-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4.4 g，19.4 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU, 4.9 g，31 mmol)於 N, N-二異丙基乙基胺(20 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應倒入水(20 mL)並過濾。以乙酸乙酯(40 mL)洗滌濾餅及乾燥以獲得呈黃色固體之7-氯-1,6-□啶-2(1 H)-酮(1.44 g，8 mmol，41%)。MS(ESI)m/z 181.1 [M+H] +
步驟3. 在四天期間在60℃下，向7-氯-1,6-□啶-2(1 H)-酮(1.44 g，8 mmol)及乙酸鈉 (1.31 g，16mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液以四份添加溴(2.3 mL , 4.2 mmol)。將反應倒入水(20 mL)並過濾。以水(40 mL)洗滌濾餅及乾燥以提供呈白色固體之3-溴-7-氯-1,6-□啶-2(1 H)-酮(1.5 g，5.7 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 258.8 [M+H] +
步驟4. 在120℃下，將3-溴-7-氯-1,6-□啶-2(1 H)-酮(1.5 g，5.7 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)- N-甲基甲烯胺(2.6 g，17.3 mmol)於1-甲基-2-咯啶酮(20 mL)中之溶液攪拌16小時。將混合物倒入水(20 mL)並過濾。以乙酸乙酯(40 mL)洗滌濾餅及乾燥以提供呈黃色固體之3-溴-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-2(1 H)-酮(850 mg，2.2 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 373.6 [M+H] +
步驟5. 在100℃下，於氮下，將3-溴-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-2(1 H)-酮(1.4 g，3.74 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(1.18 g，4.49 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(305 mg，0.374 mmol)及乙酸鉀(1.55 g，11.22 mmol)於二㗁烷(15 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(30 mL)及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色固體之7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶-2-醇(980 mg，2.28 mmol，61%)。MS(ESI)m/z 431.1[M+H] +
步驟6. 在80℃下，於氮下，將7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶-2-醇(260 mg，0.60 mmol)及三溴化磷醯(phosphoryl tribromide) (0.5 g)於乙腈(10 mL)中之混合物攪拌3小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入冰水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/10)純化以提供呈黃色固體之2-溴- N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶-7-胺 (90 mg，0.241 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 373.0[M+H] +
步驟7. 在120℃下，於氮下，將2-溴- N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,6-□啶-7-胺 (90 mg，0.241 mmol)及氰基銅(64 mg，0.72 mmol)於1-甲基-2-咯啶酮(1 mL)中之混合物攪拌3小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/10)純化以提供呈黃色固體之3-(2-甲基-5-硝基苯基)-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-2-甲腈 (30 mg，0.094 mmol，39%)。MS(ESI)m/z 320.1 [M+H] +
步驟8. 在60℃下，將3-(2-甲基-5-硝基苯基)-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-2-甲腈 (30 mg，0.094 mmol)、鐵(0.1 g，1.84 mmol)及氯化銨(48 mg，0.92 mmol)於甲醇(6 mL)及水(6 mL)中之混合物攪拌1小時。過濾反應且以甲醇(30 mL)洗滌。濃縮濾液以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基苯基)-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-2-甲腈(20 mg，0.069 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 290.1 [M+H] +
步驟9. 將3-(5-胺基-2-甲基苯基)-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-2-甲腈(20 mg，0.069 mmol)、2-(三氟甲基)異菸鹼酸(14 mg，0.07 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(80 mg，0.21 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(27 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物倒入水(20 mL)及以二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。濃縮有機相並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之 N-(3-(2-氰基-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(2.3 mg，0.005 mmol，7%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.78(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.99(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.87-7.75(m, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.65(s, 1H), 2.89(d, J=3.6 Hz, 3H), 2.18(s, 3H). MS(ESI)m/z 463.0 [M+H] +實施例77.(R)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺及(S)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(化合物80及81)之合成
步驟1. 將4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)2-吡啶甲酸(50 mg，0.23 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(35.8 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129 mg，0.34 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(87.6 mg，0.68 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。濃縮反應溶液。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺 (52 mg，0.11 mmol，48%)。MS(ESI)m/z 468.1 [M+H] +
步驟2. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(52 mg，0.11 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=70/30；Detection wavelength：214 nm)分離以提供第一洗提之鏡像異構物，其任意地指定為( R)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(15.6 mg，0.033 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.73(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.81(dd, J=11.6, 3.6 Hz, 2H), 8.32-8.21(m, 2H), 7.97-7.86(m, 2H), 7.79(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.61-5.45(m, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.30(s, 3H). MS(ESI)m/z 468.1 [M+H] +； 及第二洗提之鏡像異構物，其任意地指定為( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(13.2 mg，0.028 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.73(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.81(dd, J=11.8, 3.7 Hz, 2H), 8.36-8.21(m, 2H), 7.97-7.85(m, 2H), 7.79(d, J=4.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.58-5.41(m, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.30(s, 3H). MS(ESI)m/z 468.1 [M+H] +實施例78. 5-(二氟甲氧基)-4-甲基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物82)之合成
步驟1. 在40℃下，將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(6.17 g，16.0 mmol，粗質)、及三氟乙酸(40 mL)之混合物攪拌1小時。真空濃縮反應及以氨(7 N於甲醇)調整殘質到pH=3至4。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=0至10%)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(3.1 g，11.7 mmol，73%)。MS(ESI)m/z 266.1 [M+H] +
步驟2. 將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30 mg，0.11 mmol)、5-(二氟甲氧基)-4-甲基2-吡啶甲酸(31 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.3 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(58.0 mg，0.45 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。將反應倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之5-(二氟甲氧基)-4-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(11.4 mg，0.025 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.91(s, 1H), 9.03(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.46(t, J=73.1 Hz, 1H), 6.96(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(t, J=4.8 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS(ESI)m/z 451.1 [M+H] +實施例79. 3-氯-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物83)之合成
將3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸(25 mg，0.11 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(31 mg，0.11 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(70 mg，0.16 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(0.2 mL)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之溶液室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物及藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氯- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(19 mg，0.040 mmol，40%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.14(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.86(dd, J=6.7, 3.5 Hz, 2H), 8.74(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.09(dd, J=7.7, 3.6 Hz, 2H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.54-2.42(m, 3H). MS(ESI)m/z 473.0 [M+H] +實施例80. 4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物84)之合成
步驟1. 在-78℃下，向2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(1.5 g，8.1 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液添加二異丙基醯胺鋰(1.7 g，16.2 mmol)。在-78℃下，攪拌混合物30分鐘，然後添加碘甲烷(11.4 g，81 mmol)及在-78℃下，攪拌混合物16小時。使反應溫度升至室溫並濃縮反應。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化粗殘質以提供呈無色油狀物之2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.2 g，5.6 mmol，70%)。MS(ESI)m/z 213.9 [M+H] +
步驟2. 在-78℃下，將2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.2 g，5.6 mmol)及氫化二異丁基鋁(1.6 g，11.2 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液攪拌16小時。使反應溫度升至室溫並濃縮反應。急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化粗殘質以提供呈無色油狀物之2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇(600 mg，3.24 mmol，58%)。MS(ESI)m/z 185.9 [M+H] +
步驟3. 將2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇(600 mg，3.24 mmol)、溴化鉀(77 mg，0.65 mmol)、碳酸氫鈉(55 mg，0.65 mmol)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(51 mg，0.33 mmol)、及次氯酸鈉(360 mg，0.98 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙醛(249 mg，1.36 mmol，42%)。MS(ESI)m/z 183.9 [M+H] +
步驟4. 於0℃下，向2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙醛(249 mg，1.36 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(1.1 g，6.8 mmol)。在0℃下攪拌混合物3小時。以水(30 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈無色油狀物之2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)吡啶(210 mg，1.02 mmol，75%)。MS(ESI)m/z 206.1 [M+H] +
步驟5. 在70℃下，在一氧化碳下，將2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)吡啶(210 mg，1.02 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(113 mg，0.2 mmol)、乙酸鈀(23 mg，0.1 mmol)及三乙基胺(0.5 mL)於乙醇(5 mL)中之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。急速層析術(二氯甲烷/甲醇=1/1)純化粗殘質以提供呈無色固體之4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(219 mg，0.90 mmol，88.4%)。
步驟6. 將4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(219 mg，0.90 mmol)及氫氧化鋰(65 mg，2.7 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以1 N鹽酸酸化混合物直到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)2-吡啶甲酸(173 mg，0.80 mmol，89%)。MS(ESI)m/z 216.1 [M+H] +
步驟7. 將4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.14 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(160 mg，0.42 mmol)、及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(9.6 mg，0.02 mmol，15%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.72(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.84(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.73(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23(dd, J=14.7, 1.6 Hz, 2H), 7.96-7.87(m, 2H), 7.76(dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.30(t, J=56.0 Hz, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 1.44(s, 6H). MS(ESI)m m/z 461.7 [M+H] +實施例81. 4-(二氟甲基)-3-甲氧基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物85)之合成
步驟1. 於0℃下，將三氟化二乙基胺基硫(4276 mg，50.3 mmol)添加到2-氯-3-氟異煙醛(2000 mg，12.6 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液。在25℃下，於氮下，攪拌2小時後，添加水(30 mL)。以乙酸乙酯(60 mL)萃取反應溶液，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。濃縮殘質並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化以提供呈白色油狀物之2-氯-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶(2000 mg，11.1 mmol，88%)。MS(ESI)m/z 182 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，將二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(804.1 mg，1.1 mmol)添加到2-氯-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶(2000 mg，11.1 mmol)及三乙基胺(3363 mg，33.3 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液。在80℃下，在一氧化碳下，攪拌反應混合物20小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈褐色固體之4-(二氟甲基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(1200 mg，5.9 mmol，53%)。MS(ESI)m/z 206.1 [M+H] +
步驟3. 在25℃下，於氮下，將氫氧化鋰單水合物(283 mg，11.8 mmol)添加到4-(二氟甲基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(1200 mg，5.9 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(5 mL)中之溶液。以1M鹽酸淬滅反應混合物直到調整pH到3至4。以乙酸乙酯(80 mL)萃取混合物。以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=2/1，然後1/1)純化殘質以提供呈褐色固體之4-(二氟甲基)-3-氟2-吡啶甲酸(1100 mg，5.8 mmol，97.6%)。MS(ESI)m/z 192.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(二氟甲基)-3-氟2-吡啶甲酸(40 mg，0.21 mmol)添加到甲氧鈉(33 mg，0.63 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液。在100℃下，攪拌反應混合物48小時。以2N鹽酸淬滅反應混合物直到調整pH到3至4。以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)-3-甲氧基2-吡啶甲酸(24 mg，012 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 204.1 [M+H] +
步驟5. 在室溫下，將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(28 mg，0.11 mmol)添加到4-(二氟甲基)-3-甲氧基2-吡啶甲酸(24 mg，0.11 mmol)、 N,N-二異丙基乙基胺(43 mg，0.33 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(57 mg，0.15 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。在室溫攪拌4小時後，濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲基)-3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(15 mg，0.034 mmol，33%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.87(dd, J=6.5, 2.4 Hz, 2H), 8.61(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.33(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.96(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.93(s, 3H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 451.2 [M+H] +實施例82. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(化合物86)之合成
步驟1. 在室溫下，向5-溴煙醛(1.0 g，5.38 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液添加三甲基(三氟甲基)矽烷(919 mg，6.46 mmol)及過氯酸四丁基銨(550 mg，1.61 mmol)。在40℃下，攪拌混合物16小時。冷卻到室溫之後，在25℃下，將2N氯化氫(20 mL)緩慢添加到反應溶液並攪拌1小時。以乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取所得溶液。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=30/100)純化殘質以提供呈黃色油狀物之1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(790 mg，3.09 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 256.0 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，在一氧化碳下，將1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(790 mg，3.1 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(687 mg，1.24 mmol)、乙酸鈀(II)(139 mg，0.62 mmol)、及三乙基胺(1.25 g，12.4 mmol)於二甲基亞碸(12 mL)及甲醇(8 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取混合物。以鹽水(30 mL x 3)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯於石油醚中，從10%至40%)純化殘質以提供呈黃色油狀物之5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸甲酯(560 mg，2.38 mmol，77%)。MS(ESI)m/z 235.8 [M+H] +
步驟3. 在25℃下，向5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸甲酯(28 mg，0.12 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液添加氫氧化鋰單水合物(25 mg，7.8 mmol)於水(0.5 mL)。在25℃下，攪拌後2小時，於減壓下濃縮混合物以提供呈白色固體之粗質5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸鋰(27 mg)，其未經進一步純化而用在下一步驟中。
步驟4. 在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(26 mg，0.1 mmol)、5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸鋰(27 mg，0.12 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(57 mg，0.15 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(52 mg，0.4 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液攪拌3小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(15.8 mg，0.034 mmol，34%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.59(s, 1H), 9.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.24(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.37(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.91(q, J=4.7 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.53-5.41(m, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 468.1 [M+H] +實施例83. N-(4-氯-2-氟-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物87)之合成
步驟1. 於氮氛圍下，向3-溴-4-氯-2-氟-苯胺(4 g，17.82 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(13.58 g，53.46 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液添加乙酸鉀(7.00 g，71.28 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.91 g，5.35 mmol)。在100℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物40小時。完成時，濃縮混合物以提供殘質。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘質以提供呈白色固體之4-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(4.8 g，17.68 mmol，99%)。MS(ESI)m/z 272.1 [M+H] +
步驟2. 向4-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(2.70 g，9.94 mmol)及3-溴-7-氯-1,6-□啶(1.1 g，4.52 mmol)於甲苯(45 mL)中之溶液添加甲烷磺酸[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)(329 mg，0.451 mmol)及磷酸鉀(1.5 M, 9.04 mL)。在60℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物溶液14小時。完成時，將溶液倒入水(50 mL)及以乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。濃縮有機層以提供殘質。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-氯-3-(7-氯-1,6-□啶-3-基)-2-氟-苯胺(0.4 g，1.30 mmol，29%)。MS(ESI)m/z 308.0 [M+H] +
步驟3. 向4-氯-3-(7-氯-1,6-□啶-3-基)-2-氟-苯胺(350 mg，1.14 mmol)及4-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-羧酸(432 mg，2.27 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液添加1-甲基咪唑(NMI, 373 mg，4.54 mmol)及氯- N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，637 mg，2.27 mmol)。在25℃下，攪拌混合物溶液2小時。完成時，濃縮溶液以提供殘質。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘質以提供呈白色固體之 N-(4-氯-3-(7-氯-1,6-□啶-3-基)-2-氟苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(0.5 g，1.04 mmol，92%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ=10.63(s, 1H), 9.43(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.84-8.80(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.23-8.20(m, 2 H), 7.89-7.88(m, 1H), 7.67-766(m, 1H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 480.1 [M+H] +
步驟4. 於氮氛圍下，向 N-(4-氯-3-(7-氯-1,6-□啶-3-基)-2-氟苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(40 mg，0.083 mmol)及N-甲基胺甲酸三級丁酯(16.39 mg，0.125 mmol)於二㗁烷(0.4 mL)中之溶液添加甲烷磺酸[(2-二三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)] 鈀(II)(t-BuXphos-Pd-G3, 6.62 mg，0.008 mmol)及三級丁醇鈉(2 M, 125 uL)。在90℃下，於氮氛圍下，攪拌反應混合物16小時。完成時，濃縮溶液並藉由逆相HPLC(0.1%甲酸條件)純化殘質以提供呈黃色固體之(3-(6-氯-3-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-1,6-□啶-7-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(12 mg，0.021 mmol，25%)。MS(ESI)m/z 575.1 [M+H] +
步驟5. 在25℃下，將(3-(6-氯-3-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-1,6-□啶-7-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(10 mg，0.017 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(154 mg，1.35 mmol，0.1 mL)中之溶液攪拌15分鐘。完成時，濃縮溶液。藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 150 x 25 mm，5 µm；移動相：A：水(碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：48%-78%, 10 min)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-氯-2-氟-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(7 mg，13.51 µmol, 78%)。1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ=8.97(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.76(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.46-8.42(m, 2H), 8.37(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 6.74(s, 1H), 3.02(s, 3H), 1.83(s, 6H). MS(ESI)m/z 474.9 [M+H] +實施例84. 3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物88)之合成
將3-甲氧基-2-(三氟甲基)異菸鹼酸(96 mg，0.43 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(79.8 mg，0.3 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(245.1 mg，0.65 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(166.4 mg，1.29 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(14.3 mg，0.031 mmol，7%)。 1H NMR(500 MHz, CDCl 3)δ 9.30(s, 1H), 8.88(d, J=2.1 Hz, 2H), 8.67(d, J=4.3 Hz, 2H), 8.31(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.13(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.05(d, J=2.8 Hz, 3H), 2.58(s, 3H). MS(ESI)m/z 469.0 [M+H] +實施例85.( S)-4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺及( R)-4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物89及90)之合成
步驟1. 在-78℃下，向2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(3.8 g，20.5 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液添加二異丙基醯胺鋰(11.3 mL，22.6 mmol，2 M於四氫呋喃)。在-78℃下，攪拌混合物0.5小時。在-78℃下，添加碘甲烷(3.2 g，22.6 mmol)並在0℃ 攪拌反應混合物0.5小時。藉由水(150 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-(2-氯吡啶-4-基)丙酸甲酯(3.8 g，19.1 mmol，93%)。MS(ESI)m/z 200.1 [M+H] +
步驟2. 在-78℃下，向2-(2-氯吡啶-4-基)丙酸甲酯(2.8 g，14.1 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加氫化二異丁基鋁(15.5 mL，15.5 mmol，1 M於環己烷)。在-78℃下，攪拌混合物5小時。藉由硫酸鈉十水合物(5 g)淬滅反應混合物及在室溫攪拌1小時。過濾混合物，以乙酸乙酯(30 mL)洗滌。濃縮濾液並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-(2-氯吡啶-4-基)丙醛(500 mg，2.96 mmol，21%)。MS(ESI)m/z 169.8 [M+H] +
步驟3. 於0℃下，向2-(2-氯吡啶-4-基)丙醛(500 mg，2.96 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(DAST, 1.19 g，7.4 mmol)。在0℃下，攪拌混合物2小時。藉由水(20 mL)淬滅反應混合物及以二氯甲烷(20 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-氯-4-(1,1-二氟丙-2-基)吡啶(230 mg，1.2 mmol，41%)。MS(ESI)m/z 192.1 [M+H] +
步驟4. 在70℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-氯-4-(1,1-二氟丙-2-基)吡啶(230 mg，1.2 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(133 mg，0.24 mmol)、乙酸鈀(II)(27 mg，0.12 mmol)及三乙基胺(365 mg，3.61 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液攪拌18小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-(1,1-二氟丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(170 mg，0.74 mmol，62%)。MS(ESI)m/z 230.1 [M+H] +
步驟5. 將4-(1,1-二氟丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(170 mg，0.74 mmol)及氫氧化鈉(89 mg，2.23 mmol)於甲醇(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以鹽酸(1 N)調整反應混合物pH=4並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟丙-2-基)2-吡啶甲酸(110 mg，0.55 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 202.1 [M+H] +
步驟6. 將4-(1,1-二氟丙-2-基)2-吡啶甲酸(75 mg，0.37 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(143 mg，0.37 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(170 mg，0.45 mmol)、及三乙基胺(113 mg，1.12 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(50 mL)處理反應混合物、及過濾沉澱物且以水(5 mL)洗滌。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化固體以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(110 mg，0.19 mmol，52%)。MS(ESI)m/z 568.0 [M+H] +
步驟7. 在40℃下，將4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(110 mg，0.19 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(80 mg，0.18 mmol，92%)。藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Thar,Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=50/50；偵測波長：214 nm)分離鏡像異構物以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間9.8 min)，其任意地指定為( S)-4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(23 mg，0.05 mmol，27%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.69(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.71(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96-7.85(m, 2H), 7.66(dd, J=5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94-6.84(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.32(td, J=56.0, 4.2 Hz, 1H), 3.55(dd, J=16.7, 12.6 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 1.36(dd, J=10.6, 7.9 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 448.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間11.6 min)，其任意地指定為( R)-4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(14.3 mg，0.032 mmol，16%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.70(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.97-7.83(m, 2H), 7.72-7.61(m, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.32(td, J=56.0, 4.2 Hz, 1H), 3.61-3.47(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.37(d, J=7.1 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 448.1 [M+H] +實施例86.(S)-4-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺及(R)-4-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物91及92)之合成
將4-(1,1-二氟丙-2-基)2-吡啶甲酸(40 mg，0.2 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(53 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91 mg，0.24 mmol)、及三乙基胺(40 mg，0.4 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(50 mL)處理反應混合物，及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(45 mg，0.1 mmol，50%)。藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=50/50；偵測波長：214 nm)分離鏡像異構物以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間5.1 min)，其任意地指定為( S)-4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(19 mg，0.042 mmol，21%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.97(s, 1H), 9.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.39-8.28(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.68(dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46-6.18(m, 1H), 3.55(s, 1H), 2.88(d, J=4.3 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.37(d, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 449.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間6.7 min)，其任意地指定為( R)-4-(1,1-二氟丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(22.5 mg，0.05 mmol，25%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.98(s, 1H), 9.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.39-8.27(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.68(dd, J=5.0, 1.6 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.49-6.14(m, 1H), 3.55(s, 1H), 2.88(d, J=4.3 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.37(d, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 449.1 [M+H] +實施例87.( R)-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺及( S)-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物93及94)之合成
步驟1. 在60℃下，將1-(2-溴吡啶-4-基)乙-1-醇(1.6 g，7.96 mmol)及碘化銅(151 mg，079 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液攪拌10分鐘。然後添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(2.88 g，1.92 mmol)。在60℃下，於氮下，攪拌16小時後，以冰水(20 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-溴-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)吡啶(0.7 g，2.79 mmol，35%)。MS(ESI)m/z 251.9 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，於一氧化碳氛圍下，將2-溴-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)吡啶(700 mg，2.78 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(615 mg，1.11 mmol)、乙酸鈀(II)(124 mg，0.56 mmol)、及三乙基胺(280 mg，8.34 mmol)於二甲基亞碸(6 mL)及甲醇(4 mL)中之溶液攪拌18小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。以水(15 mL)淬滅殘質及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈褐色油狀物之4-(1-(二氟甲氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯(0.2 g，0.87 mmol，31%)。MS(ESI)m/z 223.1 [M+H] +
步驟3. 將4-(1-(二氟甲氧基)乙基)吡啶甲酸甲酯(200 mg，0.87 mmol)及氫氧化鈉(2N於水，0.87 mL，1.74 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物。將合併水層以鹽酸(6 N)調整到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之4-(1-(二氟甲氧基)乙基)2-吡啶甲酸(120 mg，0.55 mmol，64%)。MS(ESI)m/z 218.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(1-(二氟甲氧基)乙基)2-吡啶甲酸(55 mg，0.25 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(66 mg，0.25 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(104 mg，0.27 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(64 mg，0.5 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以水(50 mL)處理反應混合物。藉由過濾收集沉澱物，以水(5 mL)洗滌及乾燥以提供呈黃色固體之4-(1-(二氟甲氧基)乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(100 mg，0.22 mmol，100%)。MS(ESI)m/z 464.0 [M+H] +。藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=40/60；偵測波長：214 nm)分離鏡像異構物以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間4.3 min)，其任意地指定為( R)-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(22.4 mg，0.048 mmol，22.4%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.70(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67(dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.68(m, 2H), 6.63(s, 1H), 5.50(q, J=6.5 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 1.53(d, J=7.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 464.2[M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間8.8 min)，其任意地指定為( S)-4-(1-(二氟甲氧基)乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(39.2 mg，0.085 mmol，39.2%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.70(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.93(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67(dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.68(m, 2H), 6.63(s, 1H), 5.50(q, J=5.0 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 1.53(d, J=6.0 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 464.1 [M+H] +實施例88. 4-(二氟甲氧基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物95)之合成
將4-(二氟甲氧基)2-吡啶甲酸(74 mg，0.39 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(72.6 mg，0.27 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(222.3 mg，0.59 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(151 mg，1.17 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(SunFire C18，4.6 x 50 mm，3.5 µm，移動相：A：水(0.01%碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：5%至95%在1.5 min)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二氟甲氧基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(17.2 mg，0.039 mmol，10%)。 1H NMR(500 MHz, CDCl 3)δ 10.07(s, 1H), 8.92-8.85(m, 2H), 8.77(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.61(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.38(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.00(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.91-6.53(m, 2H), 3.05(d, J=5.3 Hz, 3H), 2.58(s, 3H). MS(ESI)m/z 437.1[M+H] +實施例89. 2-異丙基-3-甲氧基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物96)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮下，將2-氯-3-氟異菸鹼酸甲酯(189 mg，1.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(252 mg，1.5 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(82 mg，0.1 mmol)及碳酸鉀(276 mg，2.0 mmol)於水(1.5 mL)及1,4-二㗁烷(6 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，移除有機溶劑。以乙酸乙酯(20 mL)洗滌殘質。以1 N氯化氫酸化水相，直到再無沉澱物形成。過濾混合物。以水(20 mL)洗滌固體及乾燥以提供呈白色固體之3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸(100 mg，0.55 mmol，55%)。MS(ESI)m/z 182.1 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，將3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸(100 mg，0.55 mmol)及甲醇鈉(sodium methanolate)(149 mg，2.76 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液攪拌72小時。過濾混合物。真空濃縮濾液以提供呈白色固體之3-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸(85 mg，0.44 mmol，48%)。MS(ESI)m/z 194.1 [M+H] +
步驟3. 於氫下，將3-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸(85 mg，0.44 mmol)及鈀(10%於活性碳上，8 mg)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。過濾混合物並濃縮濾液。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈白色固體之2-異丙基-3-甲氧基異菸鹼酸(20 mg，0.1 mmol，23%)。MS(ESI)m/z 196.1 [M+H] +
步驟4. 將2-異丙基-3-甲氧基異菸鹼酸(20 mg，0.1 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(27 mg，0.1 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(46 mg，0.12 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(26 mg，0.2 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌4小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈黃色固體之2-異丙基-3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(34.5 mg，0.08 mmol，78%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.78(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.86(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.43(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=4.5 Hz, 1H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.49-3.45(m, 1H), 2.88(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 443.2 [M+H] +實施例90. 3-氟-4-異丙基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物97)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮下，將2-氯-3-氟-4-碘吡啶(500 mg，1.95 mmol)、4,4,5-三甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(300 mg，1.95 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(139 mg，0.19 mmol)及碳酸鉀(538 mg，3.90 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液攪拌2小時。以水(100 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-氯-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶(300 mg，1.75 mmol，91)。MS(ESI)m/z 172.7 [M+H] +
步驟2. 在70℃下，於一氧化碳的保護下，將2-氯-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶(300 mg，1.75 mmol)、乙酸鈀(II)(84 mg，0.17 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(183 mg，0.34 mmol)及三乙基胺(353 mg，3.5 mmol)於乙醇(6 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以水(100 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。鹽水(100 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(250 mg，1.19 mmol，68)。MS(ESI)m/z 210.1[M+H] +
步驟3. 於氫下，將3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(250 mg，1.19 mmol)及鈀(10%於碳上，631 mg，5.95 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(50 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以鹽水(50 mL x 2) 洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氟-4-異丙基吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.95 mmol，80%)。MS(ESI)m/z 211.9 [M+H] +
步驟4. 將3-氟-4-異丙基吡啶甲酸乙酯(100 mg，0.47 mmol)及氫氧化鈉(38 mg，0.95 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。減壓下蒸發溶劑，且以水(5 mL)稀釋殘質。藉由緩慢添加1 N鹽酸將混合物調整至pH=3，且然後以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之3-氟-4-異丙基2-吡啶甲酸(80 mg，0.43 mmol，96%)。MS(ESI)m/z 184.1 [M+H] +
步驟5. 將3-氟-4-異丙基2-吡啶甲酸(30 mg，0.16 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(43 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91 mg，0.24 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(62 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以鹽水洗滌混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之3-氟-4-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(16.8mg，0.039 mmol，24%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.89(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.49(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.69(t, J=5.0 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 2.88(d, J=3.5 Hz, 3H), 2.49-2.48(m, 3H), 1.27(d, J=6.9 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 431.1 [M+H] +實施例91. -氟-4-異丙基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物98)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮下，將2-氯-5-氟-4-碘吡啶(500 mg，1.95 mmol)、4,4,5-三甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(300 mg，1.95 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(139 mg，0.20 mmol)、及碳酸鉀(538 mg，3.90 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌3小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-氯-5-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶(298 mg，1.74 mmol，89.4%)。MS(ESI)m/z 172.1 [M+H] +
步驟2. 在70℃下，於一氧化碳的保護下，將2-氯-5-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶(298 mg，1.74 mmol)、乙酸鈀(II)(84 mg，0.17 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(185 mg，0.35 mmol)及三乙基胺(0.5 mL)於甲醇(6 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以水(20 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。鹽水(20 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色固體之5-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(87 mg，0.45 mmol，25.6%)。MS(ESI)m/z 195.9 [M+H] +
步驟3. 將5-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(87 mg，0.45 mmol)及於碳上之鈀10%(10 mg)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。鹽水(15 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之5-氟-4-異丙基吡啶甲酸甲酯(75 mg，0.38 mmol，84.6%)。MS(ESI)m/z 198.1 [M+H] +
步驟4. 將5-氟-4-異丙基吡啶甲酸甲酯(75 mg，0.38 mmol)及氫氧化鈉(38 mg，0.95 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液在室溫攪拌1小時。以鹽水洗滌混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之5-氟-4-異丙基2-吡啶甲酸(45 mg，0.25 mmol，26%)。MS(ESI)m/z 184.2 [M+H] +
步驟5. 將5-氟-4-異丙基2-吡啶甲酸(45 mg，0.25 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.19 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(217 mg，0.57 mmol)、及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物提供呈黃色固體之5-氟-4-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(12.5 mg，0.03 mmol，15.3%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.90(s, 1H), 9.04(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.31(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.16(d, J=6.2 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.29(d, J=6.9 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 431.0 [M+H] +實施例92. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-氟-4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物99)之合成
步驟1. 於氮氛圍下，向 N-[4-氯-3-(7-氯-1,6-□啶-3-基)-2-氟-苯基]-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-羧醯胺(390 mg，811.96 µmol)及N-甲基胺甲酸三級丁酯(213.01 mg，1.62 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液添加甲烷磺酸[(2-二三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)(tBuXphos-Pd-G3，64.50 mg，81.20 µmol)及三級丁醇鈉(2 M，1.22 mL)。在90℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物溶液16小時。完成時，濃縮溶液並藉由逆相HPLC(0.1%甲酸條件)純化殘質以提供呈黃色固體之(3-(6-氯-3-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-1,6-□啶-7-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(30 mg，52.17 µmol，6.4%)。MS(ESI)m/z 575.1 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮氛圍下，向(3-(6-氯-3-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-1,6-□啶-7-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(30 mg，52.2 µmol)及甲基硼酸(31.23 mg，522 µmol)於二㗁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2，4.10 mg，5.22 µmol)及碳酸鉀(21.63 mg，157 µmol)。攪拌混合物溶液16小時。完成時，濃縮溶液並藉由逆相HPLC(0.1%甲酸條件)純化殘質以提供呈黃色固體之(3-(3-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-1,6-□啶-7-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(20 mg，36.06 µmol，69%)。MS(ESI)m/z 555.2 [M+H] +
步驟3. 在25℃下，將(3-(3-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲醯胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-1,6-□啶-7-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(20 mg，36.06 µmol)於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(0.2 mL，2.70 mmol)中之溶液攪拌15分鐘。完成時，濃縮溶液。藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm，5 µm；移動相：水(甲酸)-乙腈；B%：29%-59%，10 min)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-氟-4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(11.32 mg，24.64 µmol，68%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ=8.96(s, 1H), 8.76-8.74(m, 2H), 8.42(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29-8.25(m, 2H), 7.82-7.81(m, 1H), 7.28(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.01(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.83(s, 6H). MS(ESI)m/z 455.0 [M+H] +實施例93. 3-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物100)之合成
步驟1. 在-78℃下，向3-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲酸甲酯(1.8 g，5.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加氫化二異丁基鋁(6.2 mL，6.2 mmol，1 M於環己烷)。在-78℃下，攪拌混合物1小時。藉由硫酸鈉十水合物(5 g)淬滅反應混合物及在室溫攪拌1小時。過濾混合物，以乙酸乙酯(30 mL)洗滌。濃縮濾液以提供呈黃色油狀物之3-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲醛(1.2 g，4.1 mmol，73%)。MS(ESI)m/z 292.0 [M+H] +
步驟2. 向3-(苄基氧基)-4-溴吡啶甲醛(1.2 g，4.12 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(1.66 g，10.31 mmol)於0℃下。在0℃下，攪拌混合物2小時。以水(100 mL)淬滅反應混合物及以二氯甲烷(100 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化以提供呈黃色油狀物之3-(苄基氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(450 mg，1.44 mmol，35%)。MS(ESI)m/z 314.0 [M+H] +
步驟3. 在60℃下，在一氧化碳氛圍下，將3-(苄基氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(500 mg，1.6 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(177 mg，0.32 mmol)、乙酸鈀(II)(36 mg，0.16 mmol)、及三乙基胺(484 mg，4.8 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物攪拌18小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-(苄基氧基)-2-(二氟甲基)異菸鹼酸甲酯(320 mg，1.09 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 294.0 [M+H] +
步驟4. 將3-(苄基氧基)-2-(二氟甲基)異菸鹼酸甲酯(320 mg，1.09 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液在室溫攪拌5小時。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(二氟甲基)-3-羥基異菸鹼酸甲酯(180 mg，0.89 mmol，81%)。MS(ESI)m/z 204.1 [M+H] +
步驟5. 向2-(二氟甲基)-3-羥基異菸鹼酸甲酯(180 mg，0.89 mmol)及氫氧化鉀(248 mg，4.43 mmol)於乙腈(13 mL)中之溶液添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(473 mg，1.77 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，以乙腈(3 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)異菸鹼酸甲酯(80 mg，0.32 mmol，36%)。MS(ESI)m/z 254.1 [M+H] +
步驟6. 將3-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)異菸鹼酸甲酯(80 mg，0.32 mmol)及氫氧化鈉(0.32 mL，0.63 mmol，2 M於水)於甲醇(1 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)處理反應混合物，及以乙酸乙酯(10 mL)萃取。分離水相且以鹽酸(1 N)調整其pH到4，然後以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈黃色油狀物之3-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)異菸鹼酸(40 mg，0.17 mmol，52%)。MS(ESI)m/z 240.0 [M+H] +
步驟7. 將3-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)異菸鹼酸(40 mg，0.17 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(44 mg，0.17 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76 mg，0.2 mmol)、及三乙基胺(34 mg，0.33 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物，及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(12.2 mg，0.025 mmol，15%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.99(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88-8.80(m, 2H), 8.75(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.07(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37-7.00(m, 2H), 6.96(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 487.0 [M+H] +實施例94. 4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物101)之合成
步驟1. 在60℃下，將2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-醇(500 mg，2.91 mmol)及碘化銅(I)(110 mg，0.58 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液攪拌10分鐘並添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(1.81 g，10.19 mmol)。在60℃下，於氬下，攪拌反應0.5 h。冷卻到室溫之後，以冰水(60 mL)淬滅反應溶液及以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-氯-4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)吡啶(185 mg，0.83 mmol，29%)。MS(ESI)m/z 172.1 [M+H] +
步驟2. 在70℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-氯-4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)吡啶(185 mg，0.83 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(184 mg，0.332 mmol)、乙酸鈀(II)(37 mg，0.166 mmol)及三乙基胺(336 mg，3.32 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=100/90)純化殘質以提供呈褐色油狀物之4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(135 mg，0.87 mmol，52%)。MS(ESI)m/z 260.1 [M+H] +
步驟3. 在25℃下，向4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)吡啶甲酸乙酯(150 mg，0.58 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(122 mg，2.9 mmol)及水(1.5 mL)。在25℃下，攪拌2小時後，減壓下蒸發溶劑。以水(10 mL)稀釋殘質，藉由緩慢添加1 N鹽酸來調整到pH 2及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)2-吡啶甲酸(90 mg，0.39 mmol，67%)。MS(ESI)m/z 232.1 [M+H] +
步驟4. 在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(32 mg，0.12 mmol)、4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)2-吡啶甲酸(33 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(62 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液攪拌3小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(18.9 mg，0.04 mmol，33%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.74(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.76(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73(dd, J=5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.03-6.59(m, 3H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.31(d, J=12.9 Hz, 3H), 1.70(s, 6H). MS(ESI)m/z 478.1 [M+H] +實施例95. 5-(2-氟丙烷-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(化合物102)之合成
步驟1. 在70℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(300 mg，1.39 mmol)、乙酸鈀(II)(32 mg，0.14 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(155 mg，0.28 mmol)、及三乙基胺(421 mg，4.17 mmol)於乙醇(6 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以水(100 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。鹽水(100 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色固體之5-(2-羥基丙-2-基)菸鹼酸乙酯(250 mg，1.19 mmol，86.6%)。MS(ESI)m/z 210.1 [M+H] +
步驟2. 將5-(2-羥基丙-2-基)菸鹼酸乙酯(250 mg，1.19 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(958mg，5.95 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。以水(50 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。鹽水(50 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之5-(2-氟丙烷-2-基)菸鹼酸乙酯(200 mg，0.95 mmol，80%)。MS(ESI)m/z 212.2 [M+H] +
步驟3. 將5-(2-氟丙烷-2-基)菸鹼酸乙酯(200 mg，0.95 mmol)及氫氧化鈉(38 mg，0.95 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。減壓下蒸發溶劑，且以水(5 mL)稀釋殘質。藉由緩慢添加1 N鹽酸來將混合物調整至pH=3及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之5-(2-氟丙烷-2-基)菸鹼酸(80 mg，0.43 mmol，96%)。MS(ESI)m/z 184.2 [M+H] +
步驟4. 將5-(2-氟丙烷-2-基)菸鹼酸(30 mg，0.16 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(43 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91 mg，0.24 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺 (62 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以鹽水(15 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之5-(2-氟丙烷-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(27.5 mg，0.064 mmol，40%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.73(s, 1H), 9.10(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(dd, J=14.8, 2.3 Hz, 3H), 8.34(dd, J=15.7, 2.0 Hz, 2H), 8.16(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.74(s, 3H). MS(ESI)m/z 431.1 [M+H] +實施例96. 4-異丙基-3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物103)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮下，將4-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(500 mg，2.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(146.2 mg，0.2 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(403.2 mg，2.4 mmol)、及碳酸鉀(552 mg，4.0 mmol)於水(2 mL)及1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，藉由緩慢添加1 N 鹽酸來將混合物調整至pH=3。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/5)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)2-吡啶甲酸(370 mg，粗質)。MS(ESI)m/z 194.1 [M+H] +
步驟2. 於氫下，將3-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)2-吡啶甲酸(270 mg，粗質)及鈀(10%於碳上，300 mg)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。通過矽藻土過濾反應混合物並濃縮以提供呈黃色油狀物之4-異丙基-3-甲氧基2-吡啶甲酸(46 mg，0.24 mmol)。無須進一步純化即可使用粗產物。MS(ESI)m/z 196.2 [M+H] +
步驟3. 將4-異丙基-3-甲氧基2-吡啶甲酸(23 mg，0.12 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(26 mg，0.1 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91 mg，0.24 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(46.4 mg，0.36 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應溶液，以水(20 mL x 2)及鹽水(20 mL2)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之4-異丙基-3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(21.5 mg，0.049 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.55(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(s, 2H), 8.32(s, 1H), 8.17(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.95(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.87-3.73(m, 3H), 3.11-2.96(m, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 1.23(t, J=14.4 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 443.0 [M+H] +實施例97. 3-氟-2-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物104)之合成
步驟1. 於氫下，將3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸(50 mg，0.28 mmol)及鈀(10%於活性碳上，5 mg)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。通過矽藻土過濾混合物並濃縮濾液。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈白色固體之3-氟-2-異丙基異菸鹼酸(9 mg，0.05 mmol，18%)。MS(ESI)m/z 184.2 [M+H] +
步驟2. 將3-氟-2-異丙基異菸鹼酸(9 mg，0.05 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(13 mg，0.05 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(22 mg，0.06 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺 (13 mg，0.1 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌4小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈黃色固體之3-氟-2-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(9 mg，0.02 mmol，41%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.93(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.86(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.79(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.83(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.32(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.55(t, J=5.0 Hz, 1H), 6.97(q, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.45-3.38(m, 1H), 2.88(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.28(d, J=6.5 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 431.1 [M+H] +實施例98.( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺及( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(化合物105及111)之合成
步驟1. 向5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸甲酯(532 mg，2.26 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液添加氫氧化鋰單水合物(190 mg，4.52 mmol)及水(2 mL)。在25℃下，攪拌2小時後，減壓下蒸發溶劑。以水(10 mL)稀釋殘質及藉由緩慢添加1 N鹽酸來調整到pH=3。藉由過濾收集所得之白色沉澱物，以水(5 mL)洗滌及乾燥以提供呈黃色固體之5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸(420 mg，3.56 mmol，91%)。MS(ESI)m/z 222.1 [M+H] +
步驟2. 在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(69 mg，0.26 mmol)、5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸(86 mg，0.39 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(198 mg，0.52 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(134 mg，1.04 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液攪拌18小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(40 mg，0.085 mmol，33%)。MS(ESI)m/z 469.1 [M+H] +
步驟3. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(40 mg，0.085 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：AS 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=70/30；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間3.3 min)，其任意地指定為( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(8.4 mg，0.018 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.80(s, 1H), 9.20(d, J=2.1 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.92-8.84(m, 3H), 8.46(s, 1H), 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.26(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.97(q, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.53-5.43(m, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.50(s, 3H). MS(ESI)m/z 469.0 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間3.6 min)，其任意地指定為( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(5.3 mg，0.011 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.80(s, 1H), 9.20(d, J=2.1 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.91-8.85(m, 3H), 8.46(s, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.97(q, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.53-5.43(m, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(s, 3H). MS(ESI)m/z 469.0 [M+H] +實施例99. 3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺(化合物106)之合成
步驟1. 在25℃下，將2-氯-4-碘吡啶-3-醇(1.02 g，4.0 mmol)、3-溴-2-甲基丙-1-烯(648 mg，4.8 mmol)及碳酸鉀(1.66 g，12 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)之混合物攪拌3小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物及以水(100 mL)洗滌。以鹽水(40 mL x 3)洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=18/100)純化殘質以獲得呈白色固體之2-氯-4-碘-3-(2-甲基烯丙氧基)吡啶(1.1 g，3.55 mmol，89%)。MS(ESI)m/z 310.0 [M+H] +
步驟2. 將2-氯-4-碘-3-(2-甲基烯丙氧基)吡啶(500 mg，1.62 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(148 mg，0.162 mmol)、碳酸鉀(647 mg，4.68 mmol)及溴化四丁基銨(52 mg，0.162 mmol)於正丁醇(10 mL)中之混合物加熱到100℃且攪拌16小時。以水(100 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。以鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=18/100)純化粗殘質以提供呈黃色油狀物之7-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3- c]吡啶(120 mg，0.65 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 184.2 [M+H] +
步驟3. 在70℃下，在一氧化碳下，將7-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3- c]吡啶(120 mg，0.65 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(144 mg，0.26 mmol)、乙酸鈀(II)(29 mg，0.13 mmol)及三乙基胺(263 mg，2.6 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物攪拌48小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=100/95)純化殘質以提供呈褐色油狀物之3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-羧酸乙酯(90 mg，0.41 mmol，63%)。MS(ESI)m/z 222.1 [M+H] +
步驟4. 向3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-羧酸乙酯(40 mg，0.18 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(38 mg，0.9 mmol)及水(1 mL)。在25℃下，攪拌2小時後，於減壓下蒸發混合物以提供呈白色固體之3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-羧酸鋰(36 mg)。粗產物用於下一步驟，無須進一步純化。MS(ESI)m/z 194.2 [M+H] +
步驟5. 在25℃下，將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.15 mmol)、3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-羧酸鋰(36 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(87 mg，0.23 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液攪拌3小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之3,3-二甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫呋喃并[2,3- c]吡啶-7-羧醯胺(12.7 mg，0.028 mmol，19%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.66(s, 1H), 8.99(s, 2H), 8.87(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.37-8.19(m, 3H), 7.61(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.41(s, 2H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.35(s, 6H). MS(ESI)m/z 441.1 [M+H] +實施例100. 2-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)異菸鹼醯胺(化合物107)之合成
步驟1. 於0℃下，向3-(5-胺基嗒𠯤-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.24 mmol)及2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(45 mg，0.24 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加三氯化磷醯(3滴)。在20℃下攪拌混合物1小時。將反應溶液倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)異菸鹼醯胺(100 mg，0.18 mmol，76%)。MS(ESI)m/z 545.2 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將2-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)異菸鹼醯胺(100 mg，0.18 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)異菸鹼醯胺(29.2 mg，0.068 mmol，38%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.27(s, 1H), 9.51(m, J=2.5 Hz, 2H), 9.13(s, 1H), 8.90(d, J=5.3 Hz, 2H), 8.68(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.95(dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.66(s, 1H), 2.89(d, J=4.6 Hz, 3H), 1.80(s, 6H). MS(ESI)m/z 425.1 [M+H] +實施例101. N-(6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物108)之合成
步驟1. 於0℃下，向3-(5-胺基嗒𠯤-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(90 mg，0.24 mmol)及2-(三氟甲基)異菸鹼酸(45 mg，0.24 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加三氯化磷醯(3滴)。在20℃下攪拌混合物1小時。將反應溶液倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以提供呈黃色固體之 N-(6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(110 mg，0.20 mmol，84%)。MS(ESI)m/z 546.1 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將 N-(6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(110 mg，0.20 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之 N-(6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(21.0 mg，0.049 mmol，24%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.36(s, 1H), 9.50(s, 2H), 9.24-9.05(m, 2H), 8.88(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.26(d, J=4.7 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.65(s, 1H), 2.89(d, J=4.6 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 426.1 [M+H] +實施例102.( S)-4-(1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺及( R)-4-(1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物109及110)之合成
步驟1. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將1-(2-溴吡啶-4-基)丙-1-醇(100 mg，0.47 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(51 mg，0.09 mmol)、乙酸鈀(II)(10 mg，0.05 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (180 mg，1.40 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液攪拌16小時。完成時，將反應混合物冷卻至室溫且用於下一步驟，無須進一步純化。MS(ESI)m/z 210.1 [M+H] +
步驟2. 將4-(1-羥基丙基)吡啶甲酸乙酯及氫氧化鋰(59 mg，1.40 mmol)於水(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。然後，移除有機溶劑。以乙酸乙酯(20 mL)洗滌殘質。藉由prep-HPLC純化水相以提供呈白色固體之4-(1-羥基丙基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.17 mmol，36%在二步驟期間)。MS(ESI)m/z 182.1 [M+H] +
步驟3. 向3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(44 mg，0.17 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(64 mg，0.50 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(64 mg，0.25 mmol)、及4-(1-羥基丙基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.17mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之4-(1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(40 mg，0.09 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 429.1 [M+H] +
步驟4. 4-(1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(40 mg，0.09 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=40/60；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間3.85 min)，其任意地指定為( S)-4-(1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(12.4 mg，0.029 mmol，18%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 0.85(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.59-1.72(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H ), 4.64(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.53(d, J=4.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.95(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62(d, J=3.5 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.31(dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 6.25 Hz, 2H), 8.68(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.86(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 9.04(d, J=2.0 Hz, 1H), 10.93(s, 1H). MS(ESI)m/z 429.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間5.49 min)，其任意地指定為( R)-4-(1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(14.2 mg，0.033 mmol，20%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 0.85(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.59-1.75(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.87(d, J=4.5 Hz, 3H ), 4.64(s, 1H), 5.53(d, J=4.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.96(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.62(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.32(dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 7.0 Hz, 2H), 8.68(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 9.04(d, J=2.0 Hz, 1H), 10.94(s, 1H). MS(ESI)m/z 429. 1[M+H] +實施例103. 4-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-8-羧醯胺(化合物112)之合成
步驟1. 於0℃下，向(4-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(500 mg，2.26 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液添加氫化鈉(118 mg，2.94 mmol，60%)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加3-溴丙-1-烯(326 mg，2.71 mmol)且在室溫攪拌混合物18小時。以水(50 mL)處理反應混合物，以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-((烯丙氧基)甲基)-4-溴-2-氯吡啶(480 mg，1.84 mmol，81%)。MS(ESI)m/z 262.0 [M+H] +
步驟2. 於密封管中，3-((烯丙氧基)甲基)-4-溴-2-氯吡啶(480 mg，1.84 mmol)、乙酸鈀(II)(124 mg，0.55 mmol)、三苯膦(145 mg，0.55 mmol)及三乙基胺(186 mg，1.84 mmol)於乙腈(5 mL)之混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘質以提供呈黃色固體之8-氯-4-亞甲基-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶(110 mg，0.61 mmol，33%)。MS(ESI)m/z 182.1 [M+H] +
步驟3. 在-78℃下，向8-氯-4-亞甲基-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶(110 mg，0.61 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液打泡臭氧，直到溶液保持微藍色。之後將氮氣打泡至溶液，直到其轉為澄清。將三苯膦(318 mg，1.22 mmol)添加到溶液且在室溫攪拌所得之混合物30分鐘。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘質以提供呈白色固體之8-氯-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-4(3 H)-酮(55 mg，0.3 mmol，49%)。MS(ESI)m/z 184.1 [M+H] +
步驟4. 向8-氯-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-4(3 H)-酮(55 mg，0.3 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(23 mg，0.6 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，以水(20 mL)處理及以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈白色固體之8-氯-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-4-醇(45 mg，0.24 mmol，81%)。MS(ESI)m/z 186.1 [M+H] +
步驟5. 在70℃下，在一氧化碳氛圍下，將8-氯-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-4-醇(45 mg，0.24 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(27 mg，0.05 mmol)、乙酸鈀(II)(5 mg，0.024 mmol)及三乙基胺(74 mg，0.73 mmol)於乙醇(5 mL)之混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-羥基-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-8-羧酸乙酯(30 mg，0.13 mmol，56%)。MS(ESI)m/z 224.1 [M+H] +
步驟6.將4-羥基-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-8-羧酸乙酯(30 mg，0.13 mmol)及氫氧化鈉(0.13 mL，0.27 mmol，2 M於水)於甲醇(1 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(10 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯萃取(10 mL x 1)。丟棄有機相。以鹽酸(1 N)調整水相至pH=4及以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈無色油狀物之之4-羥基-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-8-羧酸(15 mg，0.08 mmol，59%)。粗質用於下一步驟，無須進一步純化。MS(ESI)m/z 196.0 [M+H] +
步驟7. 將4-羥基-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-8-羧酸(15 mg，0.08 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(20 mg，0.08 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(35 mg，0.09 mmol)、及三乙基胺(16 mg，0.15 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之4-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[3,4- c]吡啶-8-羧醯胺(3.9 mg，0.009 mmol，11%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.93(s, 1H), 9.06-8.92(m, 2H), 8.86(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.29(dd, J=19.3, 2.1 Hz, 2H), 7.76(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.94(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.88(d, J=6.7 Hz, 1H), 5.19-5.05(m, 2H), 4.64(dd, J=12.2, 6.5 Hz, 1H), 3.98(dd, J=11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.58(dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.48(s, 3H). MS(ESI)m/z 443.1 [M+H] +實施例104. 5-(2-羥基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(化合物113)之合成
步驟1. 將5-(2-羥基丙-2-基)菸鹼酸乙酯(80 mg，0.38 mmol)及氫氧化鈉(18 mg，0.76mmol)於甲醇(3 mL)及水(1 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。減壓下蒸發溶劑。以水(5 mL)稀釋殘質及藉由緩慢添加1 N鹽酸來調整到pH=3。以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取混合物。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮以提供呈黃色固體之5-(2-羥基丙-2-基)菸鹼酸(50 mg，0.28mmol，74%)。MS(ESI)m/z 182.2 [M+H] +
步驟2. 將5-(2-羥基丙-2-基)菸鹼酸(30 mg，0.17mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(45 mg，0.17 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(99 mg，0.26 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (66 mg，0.51 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以鹽水(10 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-(2-羥基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(20.0mg，0.046 mmol，28%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.68(s, 1H), 9.12-8.95(m, 2H), 8.94-8.81(m, 3H), 8.50-8.24(m, 2H), 8.16(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.35(d, J=44.3 Hz, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 1.52(s, 6H). MS(ESI)m/z 429.1 [M+H] +實施例105. 4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物114)之合成
將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(32 mg，0.12 mmol)、4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)2-吡啶甲酸(33 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(62 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在25℃下攪拌3小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之4-(2-(二氟甲氧基)丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(18.9 mg，0.04 mmol，33%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.01(s, 1H), 9.06(d, J=2.3 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(t, J=2.6 Hz, 2H), 8.22(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.02-6.61(m, 3H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 1.71(s, 6H). MS(ESI)m/z 479.0 [M+H] +實施例106. 4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺、(R)-4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺、及(S)-4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物117、115、及116)之合成
步驟1. 將4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)2-吡啶甲酸(120 mg，0.55 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(144 mg，0.55 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(313 mg，0.83 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫攪拌12小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(50 mg，0.11 mmol，20%)。 1H NMR(400 MHz，DMSO- d 6)δ 10.69(s, 1 H), 8.97(s, 1 H), 8.83(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.31(s, 1 H), 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92-7.81(m, 2 H), 7.81(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.36(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.88-6.68(m, 1 H), 6.63(s, 1 H), 4.78(s, 1 H), 2.88(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.77(s, 1 H), 1.99(s, 3 H). MS(ESI)m/z 467.1 [M+H] +
步驟2. 4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(50 mg，0.11 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性prep-HPLC(儀器：Gilson-281；管柱：AY 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：正己烷(0.1% 二乙胺)/EtOH(0.1%二乙胺)=10/90；偵測波長：214 nm)分離以提供第一洗提之鏡像異構物(滯留時間6.7 min)，其任意地指定為( S)-4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺( 18.7 mg，0.040 mmol，37%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.71(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.77(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.93-7.81(m, 2H), 7.81(d, J=4.2 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.63(s, 1H), 4.84(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 3.18(s, 3H). MS(ESI)m/z 467.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間12.5 min)，其任意地指定為( R)-4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(11.6 mg，0.025 mmol，23%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.69(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.83(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.77(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.93-7.81(m, 2H), 7.81(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.63(s, 1H), 4.84(s, 1H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 3.18(s, 3H). MS(ESI)m/z 467.1 [M+H] +實施例107. 2-(二氟甲基)-3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(化合物118)之合成
將2-(二氟甲基)-3-甲氧基異菸鹼酸(25 mg，0.12 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(33 mg，0.12 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(56 mg，0.15 mmol)、及三乙基胺(37 mg，0.37 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之2-(二氟甲基)-3-甲氧基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(31.3 mg，0.07 mmol，58%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.85(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57(d, J=4.7 Hz, 1H), 8.31(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78(d, J=4.7 Hz, 1H), 7.17(t, J=53.6 Hz, 1H), 6.94(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.90(s, 3H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 451.2 [M+H] +實施例108. 4-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物119)之合成
將4-異丙基2-吡啶甲酸(56 mg，0.34 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(53 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(193.8 mg，0.51 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺 (131.6 mg，1.02 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化反應溶液以提供呈黃色固體之4-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(11.4 mg，0.028 mmol，8%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.92(s, 1H), 9.12-8.93(m, 2H), 8.87(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.65(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.31(dd, J=5.8, 2.1 Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.59(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.06(dt, J=13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 413.1 [M+H] +實施例109. 3-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物120)之合成
將3-甲基-4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(40 mg，0.20 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(53 mg，0.20 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(228 mg，0.60 mmol)、及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之3-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(14.1 mg，0.03 mmol，16%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.94(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88-8.85(m, 2H), 8.79(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.96-6.91(m, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.59(s, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 453.0 [M+H] +實施例110. N-甲基-3-(2-甲基-5-((8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(化合物121)之合成
步驟1. 將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(500 mg，1.3 mmol)及1,1'-硫基羰基二吡啶-2(1 H)-酮(600 mg，2.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物在室溫攪拌過夜。完成之後，濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=4/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-異硫氰基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(490 mg，1.15 mmol，88%)。MS(ESI)m/z 428.2 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，將3-(5-異硫氰基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(60 mg，0.14 mmol)及(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲烯胺(74 mg，0.28 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應溶液。藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=4/1)純化殘質以提供呈黃色固體之1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫脲(60 mg，0.01 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 603.9 [M+H] +
步驟3. 將1-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫脲(60 mg，0.01 mmol)及N,N-二環己基碳二亞胺(31 mg，0.21 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物在回流下加熱2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應溶液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈黃色固體之N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(2-甲基-5-((8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.088 mmol，88%)。MS(ESI)m/z 570.1 [M+H] +
步驟4. 在40℃下，將 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(2-甲基-5-((8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺 (50 mg，0.088 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮反應混合物並藉由純化殘質prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge 150 x 25 mm，5 µm，移動相：A：水(0.05%氫氧化銨 v/v)，B：乙腈；B%：30%至57%於10 min內)以提供呈黃色固體之 N-甲基-3-(2-甲基-5-((8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(28.1 mg，0.062 mmol，71%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.33(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.62(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.34(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.99(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.13(d, J=6.7 Hz, 1H), 6.93(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.73(t, J=7.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.43(s, 3H). MS(ESI)m/z 450.1 [M+H] +實施例111. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(化合物122)之合成
步驟1. 在室溫下，向2-溴異煙醛(2000 mg，10.75 mmol)及氟化銫(1634 mg，10.75 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液添加(三氟甲基)三甲基矽烷(1527 mg，10.75 mmol)。在室溫攪拌4小時後，以水(20 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈無色油狀物之1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(2000 mg，7.81 mmol，73%)。MS(ESI)m/z 256.0 [M+H] +
步驟2. 將1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(2000 mg，7.81 mmol)、碘甲烷(3327 mg，23.43 mmol)及碳酸鉀(3233 mg，23.43 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。以冰水(30 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-溴-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶(1500 mg，5.58 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 270.0 [M+H] +
步驟3. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-溴-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶(300 mg，1.12 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(90 mg，0.11 mmol)及三乙基胺(339 mg，3.36 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。將殘質溶解於水(15 mL)及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈褐色油狀物之4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.76 mmol，69%)。MS(ESI)m/z 264.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.76 mmol)及氫氧化鋰(64 mg，1.52 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物。以鹽酸(6 N)將水層調整到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)2-吡啶甲酸(150 mg，0.77 mmol，64%)。MS(ESI)m/z 236.1 [M+H] +
步驟5. 將4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)2-吡啶甲酸(55 mg，0.25 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(66 mg，0.25 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(104 mg，0.27 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(64 mg，0.5 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以水(50 mL)處理反應混合物。藉由過濾收集沉澱物，以水(5 mL)洗滌及乾燥以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(46 mg，0.10 mmol，50%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.04(s, 1H), 9.07-8.97(m, 2H), 8.87(t, J=3.5 Hz, 2H), 8.32(dd, J=6.2, 2.2 Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 7.78(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.46(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.45(s, 3H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(s, J=3.4, 1.7 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 483.0 [M+H] +實施例112. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺(化合物123)之合成
步驟1. 向2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(330 mg，2 mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(341 mg，2.4 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌的溶液於0℃下添加於四氫呋喃(0.1 mL，0.1 mmol)1 M氟化四丁基銨。在0℃下，攪拌反應溶液30分鐘且然後在室溫1小時。以1 N水性氯化氫(2 mL)淬滅反應溶液及在室溫攪拌2小時。將1 N水性氫氧化鈉添加到溶液直到pH=8及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，且真空濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，己烷/乙酸乙酯=5/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)異菸鹼酸甲酯(260 mg，1.1 mmol，55%)。MS(ESI)m/z 236.2 [M+H] +
步驟2. 向2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)異菸鹼酸甲酯(260 mg，1.1 mmol)及碳酸鉀(304 mg，2.2 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之經攪拌的溶液於0℃下添加碘甲烷(187 mg，1.33 mmol)。在室溫攪拌後16小時，移除溶劑。藉由急速層析術(氧化矽，己烷/乙酸乙酯=6/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼酸甲酯(170 mg，0.68 mmol，62%)。MS(ESI)m/z 250.1 [M+H] +
步驟3. 將2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼酸甲酯(60 mg，0.24 mmol)及氫氧化鋰(12 mg，0.48 mmol)於甲醇(4 mL)及水(2 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。移除有機溶劑。以水(2 mL)稀釋殘質，以1 N氯化氫酸化直到再無沉澱物形成並過濾。以水(10 mL)洗滌固體及乾燥以提供呈白色固體之2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼酸(50 mg，0.21 mmol，88%)。MS(ESI)m/z 236.1 [M+H] +
步驟4. 將2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼酸(50 mg，0.21 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(56 mg，0.21 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(97 mg，0.25 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺 (55 mg，0.42 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫攪拌4小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺(50 mg，0.1 mmol，49%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.87(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.91-8.89(m, 3H), 8.37(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.02(dd, J=5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.22(q, J=7.0 Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 2.89(d, J=3.0 Hz, 3H), 2.55(s, 3H). MS(ESI)m/z 483.1 [M+H] +實施例113. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(化合物124)之合成
將4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)2-吡啶甲酸(100 mg，0.45mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(119 mg，0.45 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(228 mg，0.60 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺 (174 mg，1.35 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。以鹽水(20 mL)淬滅混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並於減壓下濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(2.2 mg，0.005mmol，1%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.02(s, 1H), 9.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.83(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(dd, J=5.4, 2.2 Hz, 3H), 7.82(d, J=4.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.52(t, J=7.4 Hz, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(s, 3H). MS(ESI)m/z 468.9 [M+H] +實施例114.(S)-2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺及(R)-2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(化合物125及126)之合成
步驟1. 向3-(5-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.18 g，0.47 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液添加2-[(2,2-二氟-1-甲基-乙基)胺基]吡啶-3-羧酸(0.1 g，0.47 mmol)、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH、0.26 g，0.93 mmol)及1-甲基咪唑(0.15 g，1.9 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成時，在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC(0.1%甲酸條件)純化殘質以提供呈黃色固體之2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.26 g，95%)。MS(ESI)m/z 584.3 [M+H] +
步驟2. 向2-[(2,2-二氟-1-甲基-乙基)胺基]-N-[5-[7-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-1,6-□啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶基]吡啶-3-羧醯胺(0.26 g，0.45 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.5 g，14 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物並藉由逆相HPLC(0.1%甲酸條件)純化所得之殘質以提供呈黃色固體之2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.18 g，87%)。MS(ESI)m/z 464.2 [M+H] +
步驟3. 2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.18 g)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(管柱：ChiralPak IG 30 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH-乙腈=60/40；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間1.3 min)，其任意地指定為(S)-2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(54 mg，30%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.50(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.27(dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.23-8.14(m, 2H), 8.11(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.34-5.90(m, 1H), 4.79-4.62(m, 1H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.48(br s, 3H), 1.22(d, J=6.8 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 464.0 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間1.6 min)，其任意地指定為(R)-2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)菸鹼醯胺(65 mg，36%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.50(br s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.29-8.24(m, 1H), 8.21(dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.78(dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.32-5.96(m, 1H), 4.78-4.62(m, 1H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.48(br s, 3H), 1.22(d, J=6.8 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 464.0 [M+H] +實施例115. 4-(1-(二氟甲基)環丙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物127)之合成
步驟1. 將2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(4 g，21.6 mmol), 二苯基(乙烯基)鋶三氟甲烷磺酸鹽(7.82 g，21.6 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(6.56 g，43.2 mmol)於二甲基亞碸(40 mL)中之溶液在室溫攪拌過夜。將混合物倒入水(50 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之1-(2-氯吡啶-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯(4 g，18.9 mmol，88%)。MS(ESI)m/z 212.2 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，向1-(2-氯吡啶-4-基)環丙烷-1-羧酸甲酯(5 g，23.6 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液逐滴添加氫化鋰鋁溶液(1.0 M溶液於四氫呋喃，35.4 mL)。在室溫攪拌2小時後，將反應溶液倒入冰水(50 mL)及以稀鹽酸調整到pH 5.0。以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取混合物。以鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化以提供呈無色油狀物之(1-(2-氯吡啶-4-基)環丙基)甲醇(2.1 g，11.47 mmol，48%)。MS(ESI)m/z 184.1 [M+H] +
步驟3. 將(1-(2-氯吡啶-4-基)環丙基)甲醇(900 mg，4.91 mmol)、溴化鉀(117 mg，0.98 mmol)、碳酸氫鈉(83 mg，0.98 mmol)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(77 mg，0.5 mmol)、及次氯酸鈉(545 mg，1.48 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之1-(2-氯吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醛(500 mg，2.76 mmol，56%)。MS(ESI)m/z 182.1 [M+H] +
步驟4. 將1-(2-氯吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醛(500 mg，2.76 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(888 mg，5.52 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在室溫攪拌過夜。以飽和水性碳酸氫鈉(30 mL)處理混合物及以二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由急速層析術(10%乙酸乙酯於石油醚)純化以提供呈黃色油狀物之2-氯-4-(1-(二氟甲基)環丙基)吡啶(5.7 g，14 mmol，81%)。MS(ESI)m/z 204.1 [M+H] +
步驟5. 在80℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-氯-4-(1-(二氟甲基)環丙基)吡啶(300 mg，1.47 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(163 mg，0.3 mmol)、乙酸鈀(II)(34 mg，0.15 mmol)及三乙基胺(445 mg，4.41 mmol)於乙醇(5 mL)及二甲基亞碸(5 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，將混合物倒入水(30 mL)及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由急速層析術(20% 乙酸乙酯於石油醚)純化以提供呈黃色油狀物之4-(1-(二氟甲基)環丙基)吡啶甲酸乙酯(150 mg，0.62 mmol，42%)。MS(ESI)m/z 242.1[M+H] +
步驟6. 將4-(1-(二氟甲基)環丙基)吡啶甲酸乙酯(150 mg，0.62 mmol)及氫氧化鋰(74.4 mg，0.95 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(3 mL)中之溶液在室溫攪拌過夜。以水(10 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL)萃取。以稀鹽酸將水相調整到pH=4.0及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並濃縮以提供呈白色固體之4-(1-(二氟甲基)環丙基)2-吡啶甲酸(130 mg，0.61 mmol，98%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 214.3 [M+H] +
步驟7. 將4-(1-(二氟甲基)環丙基)2-吡啶甲酸 (30 mg，0.14 mmol), 3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(106 mg，0.28 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(54 mg，0.42 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之4-(1-(二氟甲基)環丙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(5.4 mg，0.01 mmol，8%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.70(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.83(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.68(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-7.89(m, 1H), 6.62(s, 1H), 6.05(t, J=55.6 Hz, 1H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 1.22-1.19(m, 4H). MS(ESI)m/z 460.0 [M+H] +實施例116. 4-(1-(二氟甲基)環丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物128)之合成
將4-(1-(二氟甲基)環丙基)2-吡啶甲酸 (30 mg，0.14 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(106 mg，0.28 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(54 mg，0.42 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化溶液以提供呈黃色固體之4-(1-(二氟甲基)環丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(18.3 mg，0.04 mmol，28%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.98(s, 1H), 9.05(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.71(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33-8.30(m, 2H), 8.14(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.06(t, J=55.6 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 1.32-1.20(m, 4H). MS(ESI)m/z 461.1 [M+H] +實施例117.( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺及( R)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(化合物129及130)之合成
步驟1.將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.26 mmol)、5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼酸(64 mg，0.29 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(148 mg，0.39 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(134 mg，1.04 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌3小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(90 mg，0.15 mmol，58%)。MS(ESI)m/z 588.2 [M+H] +
步驟2. N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(90 mg，0.15 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：AS 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=55/45；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間5.3 min)，其任意地指定為( S)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺 (20.4 mg，0.044 mmol)。MS(ESI)m/z 588.2 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間6.8 min)，其任意地指定為( R)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺 (20.7 mg，0.044 mmol)。MS(ESI)m/z 588.2 [M+H] +
步驟3. 將( S)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(42 mg，0.071 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(20.4 mg，0.044 mmol，62%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.59(s, 1H), 9.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80-7.72(m, 2H), 7.37(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.91(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.51-5.42(m, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 468.1 [M+H] +
步驟4. 將( R)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(40 mg，0.068 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之( R)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)菸鹼醯胺(20.7 mg，0.044 mmol，65%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.59(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.84(d, J=13.9 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24(d, J=5.7 Hz, 1H), 6.95-6.85(m, 1H), 6.63(s, 1H), 5.52-5.40(m, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 468.1 [M+H] +實施例118. ( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺及( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(化合物131及132)之合成
N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺 (60 mg，0.128 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：AS 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=50/50；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間2.3 min)，其任意地指定為( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(15.1 mg，0.032 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.02(s, 1H), 9.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.83(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(dd, J=5.4, 2.2 Hz, 3H), 7.82(d, J=4.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.52(t, J=7.4 Hz, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(s, 3H). MS(ESI)m/z 469.0 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間3.4 min)，其任意地指定為( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(16.7 mg，0.035 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.02(s, 1H), 9.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.83(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32(dd, J=5.4, 2.2 Hz, 3H), 7.82(d, J=4.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.52(t, J=7.4 Hz, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(s, 3H). MS(ESI)m/z 469.1 [M+H] +實施例119. N-(4,6-二甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物133)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮下，將3,5-二溴-2,4-二甲基-吡啶(2 g，7.6 mmol)、胺甲酸三級丁酯(0.89 g，7.6 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.69 g，0.75 mmol)、4,5-雙(二苯膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos、0.87 g，1.5 mmol)、及碳酸銫(4.9 g，15 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物攪拌16小時。完成時，濃縮混合物以提供殘質。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之(5-溴-4,6-二甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1.8 g，79%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.98(s, 1H), 8.26(s, 1H), 2.57(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.46(s, 9H). MS(ESI)m/z 301.3 [M+H] +
步驟2. 向(5-溴-4,6-二甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1.6 g，5.3 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(2 g，8 mmol)於二㗁烷(18 mL)中之溶液添加二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(0.39 g，0.53 mmol)及乙酸鉀(0.52 g，5.3 mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物，且真空濃縮濾餅以提供殘質。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化殘質以提供呈白色固體之(4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.35 g，9.7%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 7.07(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.44(d, J=1.5 Hz, 12H), 1.34(s, 9H). MS(ESI)m/z 349.1 [M+H] +
步驟3. 向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.16 g，0.45 mmol)及(4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.28 g，0.8 mmol)於甲苯(1.6 mL)中之溶液添加水性磷酸三鉀(1.5 M，0.89 mL)及甲烷磺酸[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)(cataCXium-A-Pd-G3，33 mg，0.045 mmol)。在60℃下，攪拌混合物16小時。將混合物倒入水(20 mL)及然後以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。真空濃縮合併之有機相以提供殘質。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (186 mg，83%)。MS(ESI)m/z 500.0 [M+H] +
步驟4. 向(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (0.19 g，0.37 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液添加三氟乙酸(42 mg，0.37 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物以提供呈白色固體之3-(5-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(112 mg，粗質, TFA salt)。MS(ESI)m/z 280.2 [M+H] +
步驟5. 向3-(5-胺基-2,4-二甲基-3-吡啶基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.11 g，0.28 mmol)及4-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(54 mg，0.28 mmol)於乙腈(2.5 mL)中之溶液添加氯- N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，0.16 g，0.57 mmol)及1-甲基咪唑(93 mg，1.1 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH 25 x 150 mm C18，5 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈白色固體之N-(4,6-二甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(33 mg，25%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.70(s, 1H), 9.05(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 8.64(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.92(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 2.00(s, 3H). MS(ESI)m/z 452.9 [M+H] +實施例120. 3,3-二甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧醯胺(化合物134)之合成
步驟1. 在20℃下，將3-羥基異菸鹼酸甲酯(3.06 g，20 mmol)、碘(5.58 g，22 mmol)及碳酸鈉(2.33 g，22 mmol)於水(50 mL)中之混合物攪拌2小時。以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取反應溶液。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化以提供呈白色固體之3-羥基-2-碘異菸鹼酸甲酯(1.8 g，6.45 mmol，32%)。MS(ESI)m/z 280.0 [M+H] +
步驟2. 將3-羥基-2-碘異菸鹼酸甲酯(1.8 g，6.45 mmol、3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.05 g，7.74 mmol)及碳酸鉀(2.67 g，19.35 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物及以水(100 mL x 3)洗滌。以鹽水(40 mL)洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-碘-3-((2-甲基烯丙基)氧基)異菸鹼酸甲酯(2.0 g，6.0 mmol，93%)。MS(ESI)m/z 334.1 [M+H] +
步驟3. 在100℃下，於氮氛圍下，將2-碘-3-((2-甲基烯丙基)氧基)異菸鹼酸甲酯(0.66 g，2.0 mmol)、乙酸鈀(II)(133 mg，0.6 mmol)、三乙基胺(200 mg，2.0 mmol)及三苯膦(155 mg，0.6 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物攪拌6小時。冷卻到室溫之後，以水(20 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=9/1)純化粗殘質以提供呈黃色固體之3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(90 mg，0.43 mmol，22%)。MS(ESI)m/z 208.2 [M+H] +
步驟4. 向3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(90 mg，0.43 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加於水(1 mL)之氫氧化鋰單水合物(91 mg，2.15 mmol)。在25℃下，攪拌1小時後，於減壓下蒸發混合物以提供呈白色固體之3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(80 mg，粗質)。MS(ESI)m/z 194.1 [M+H] +
步驟5. 將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(55 mg，0.2 mmol)、3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸(80 mg，粗質)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(236 mg，0.6 mmol)、及 N, N-二異丙基乙基胺(160 mg，1.2 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。以水(20 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之3,3-二甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-7-羧醯胺(18.4 mg，0.042 mmol，21%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.17(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85(s, 2H), 8.32(s, 1H), 8.18(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.46(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.95(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.55(s, 2H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 1.36(s, 6H). MS(ESI)m/z 441.1 [M+H] +實施例121.( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺及( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺(化合物135及136)之合成
N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺(50 mg，0.1 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：AD 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=65/35；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間5.0 min)，其任意地指定為( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺(15.5 mg，0.032 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 2.50(s, 3H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 3.47(s, 3H), 5.20(q, J=6.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.94(q, J=4.4 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.86 -8.90(m, 3H), 8.99(s, 1H), 10.85(s, 1H). MS(ESI)m/z 483.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間6.3 min)，其任意地指定為( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)異菸鹼醯胺(2.4 mg，0.0050 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 2.50(s, 3H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 3.47(s, 3H), 5.20(q, J=6.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.94(q, J=4.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.86-8.89(m, 3H), 8.99(s, 1H), 10.84(s, 1H). MS(ESI)m/z 483.1 [M+H] +實施例122. 3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(化合物137)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮氛圍下，將4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑(60 mg，0.285 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.26 mmol)、[(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(22 mg，0.026 mmol)及碳酸銫(254 mg，0.78 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以水(20 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/10)純化粗殘質以提供呈黃色固體之3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.194 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 516.2 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.194 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺 (52.6 mg，0.133 mmol，68%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.96(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.85(d, J=25.7 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.90(d, J=4.7 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.34(t, J=55.2 Hz, 1H), 4.56(dd, J=20.7, 9.0 Hz, 2H), 2.87(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.35(s, 3H). MS(ESI)m/z 396.1 [M+H] +實施例123. 3-(5-((1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(化合物138)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮氛圍下，將4-溴-1-異丙基-1 H-吡唑(110 mg，0.58 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(224 mg，0.58 mmol)、[(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(50 mg，0.06 mmol)及碳酸銫(567 mg，1.74 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，將反應倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化以提供呈黃色固體之3-(5-((1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.40 mmol，70%)。MS(ESI)m/z 494.2 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將3-(5-((1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.40 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物調整至pH=8.0。濃縮混合物並溶解於二甲基亞碸(1 mL)。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化溶液以提供呈黃色固體之3-(5-((1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(94.4 mg，0.25 mmol，63%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.95(s, 1H), 8.79(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.38(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.03(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.92-6.89(m, 1H),6.60(s, 1H), 4.46-4.39(m, 1H), 2.85(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 1.38(d, J=6.4 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 374.2 [M+H] +實施例124. 3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1 H-咪唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(化合物139)之合成
步驟1. 將4-溴-1 H-咪唑(500 mg，3.40 mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(653 mg，3.40 mmol)及碳酸鉀(1.41 g，10.2 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1 H-咪唑(152 mg，0.72 mmol，21%)。MS(ESI)m/z 212.0 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，將4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1 H-咪唑(30 mg，0.14 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)、[(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(1.2 mg，0.014 mmol)及碳酸銫(137 mg，0.42 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供3-(5-((1-(2,2-二氟乙基)-1 H-咪唑-4-基)胺基)-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(21.6 mg，0.05 mmol，39%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 8.97(s, 1H), 8.79(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.27(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.45-6.21(m, 1H), 4.43(td, J=15.7, 3.6 Hz, 2H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.35(s, 3H). MS(ESI)m m/z 396.1 [M+H] +實施例125. 4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物140)之合成
步驟1. 於0℃下，將氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(15.7 ml, 20.4 mmol)添加到4-溴-2-氯吡啶(2000 mg，20.4 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。於0℃下，於氮下，攪拌1小時後，添加2,2-二氟丙酸乙酯(3097 mg，22.4 mmol)。濃縮反應溶液並藉由急速層析術(氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘質以提供呈白色固體之1-(2-氯吡啶-4-基)-2,2-二氟丙-1-酮(100 mg，0.49 mmol，2.4%)。MS(ESI)m/z 206.1 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將1-(2-氯吡啶-4-基)-2,2-二氟丙-1-酮(100 mg，0.48 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(42 mg，0.05 mmol)及三乙基胺(339 mg，3.36 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應溶液以提供呈褐色油狀物之4-(2,2-二氟丙醯基)吡啶甲酸乙酯(粗質)，其未經進一步純化即可使用。MS(ESI)m/z 244.1 [M+H] +
步驟3. 將4-(2,2-二氟丙醯基)吡啶甲酸乙酯(粗質)及氫氧化鈉(58 mg，1.43 mmol)於甲醇(3 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。減壓下蒸發溶劑。以水(5 mL)稀釋殘質，藉由緩慢添加1 N鹽酸來調整到pH=3 及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。真空濃縮合併的有機層以提供呈黃色固體之4-(2,2-二氟丙醯基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.14 mmol，29%)。MS(ESI)m/z 234.1 [M+H+18] +
步驟4. 將4-(2,2-二氟丙醯基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.14 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(45 mg，0.10 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.30 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (39 mg，0.30 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/3)純化粗殘質以提供呈黃色固體之4-(2,2-二氟丙醯基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺 (18 mg，0.04 mmol，29%)%)。MS(ESI)m/z 481.0 [M+H+18] +
步驟5. 在室溫下，向4-(2,2-二氟丙醯基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺 (18 mg，0.04 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(1634 mg，0.12 mmol)。在室溫攪拌4小時後，藉由水(6 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈黃色固體之4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(5 mg，0.01 mmol，25%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.99(s, 1H), 9.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 2H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J=4.7 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.01(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(d, J=1.9 Hz, 3H), 1.59(t, J=19.1 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 465.1 [M+H] +實施例126.( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺及( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(化合物141及142)之合成
步驟1. 將1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(2000 mg，7.81 mmol)及碘甲烷(3327 mg，23.43 mmol)及碳酸鉀(3233 mg，23.43 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。以冰水(40 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之2-溴-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶(1500 mg，5.58 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 270.0 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-溴-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶(300 mg，1.12 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(90 mg，0.11 mmol)及三乙基胺(339 mg，3.36 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。以水(15 mL)淬滅殘質及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈褐色油狀物之4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.76 mmol，69%)。MS(ESI)m/z 264.1 [M+H] +
步驟3. 將4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.76 mmol)及氫氧化鋰(64 mg，1.52 mmol)於四氫呋喃(5 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物。以鹽酸(6 N)將水層調整到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)2-吡啶甲酸(150 mg，0.77 mmol，64%)。MS(ESI)m/z 236.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)2-吡啶甲酸(100 mg，0.50 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(132 mg，0.50 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(208 mg，0.54 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(128 mg，1.0 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以水(50 mL)處理反應混合物。過濾沉澱物，以水(5 mL)洗滌及乾燥以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(102 mg，0.21 mmol，41%)。MS(ESI)m/z 483.0 [M+H] +
步驟5. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(102 mg，0.21 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=40/60；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間2.1 min)，其任意地指定為( R)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(29.0 mg，0.060 mmol，29%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.04(s, 1H), 9.07-8.97(m, 2H), 8.87(t, J=3.5 Hz, 2H), 8.32(dd, J=6.2, 2.2 Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 7.78(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.46(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.45(s, 3H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(dt, J=3.4, 1.7 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 483.0 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間2.4 min)，其任意地指定為( S)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶醯胺(40.0 mg，0.083 mmol，40%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.04(s, 1H), 9.07-8.97(m, 2H), 8.87(t, J=3.5 Hz, 2H), 8.32(dd, J=6.2, 2.2 Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 7.78(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.46(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.45(s, 3H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(dt, J=3.4, 1.7 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 483.0 [M+H] +實施例127. 3-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物143)之合成
將3-(二氟甲基)苯甲酸(40 mg，0.23 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(62 mg，0.23 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(175 mg，0.46 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(0.2 mL)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之溶液在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化溶液以提供呈黃色固體之3-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(57.4 mg，0.14 mmol，59%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.66(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.90(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20-8.16(m, 3H), 7.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16(t, J=56.0 Hz, 1H), 6.97-6.96(m, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 420.0 [M+H] +實施例128. 3-(二氟甲基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(化合物144)之合成
步驟1. 將3-(二氟甲基)苯甲酸(40 mg，0.23 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(88 mg，0.23 mmol)、 N,N-二異丙基乙基胺(89 mg，0.69 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(175 mg，0.46 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液在室溫攪拌1小時。將反應倒入水(20 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化以提供呈黃色固體之3-(二氟甲基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺(80 mg，0.15 mmol，64%)。MS(ESI)m/z 539.1 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將3-(二氟甲基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺(80 mg，0.15 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物調整至pH=8。濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(二氟甲基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(51.7 mg，0.12 mmol，82%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.45(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.80-7.77(m, 3H), 7.69(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.15(t, J=55.6 Hz, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.62(s, 1H), 2.86(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.29(s, 3H). MS(ESI)m/z 419.1 [M+H] +實施例129. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物145)之合成
將3-(三氟甲基)苯甲酸(50 mg，0.26 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48.8 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(150 mg，0.39 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (101.8 mg，0.79 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(36.8 mg，0.084 mmol，32%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.72(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.89(dd, J=11.4, 2.4 Hz, 2H), 8.34(s, 2H), 8.30(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.18(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=3.7 Hz, 3H), 2.49(s, 3H). MS(ESI)m/z 438.1 [M+H] +實施例130. 5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物146)之合成
步驟1. 向3-(5-胺基-2-甲基-苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.1 g，0.26 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之溶液添加5-甲基-4,5,6,7-四氫-1,2-苯并㗁唑-3-羧酸(47 mg，0.26 mmol)、氯- N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，0.15 g，0.52 µmol)及1-甲基咪唑(85 mg，1 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮混合物以提供殘質。藉由逆相HPLC(0.1% 甲酸)純化殘質以提供黃色油狀物之N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(50 mg，35%)呈。MS(ESI)m/z 548.3 [M+H] +
步驟2. 向N-[3-[7-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫-1,2-苯并㗁唑-3-羧醯胺(50 mg，91 µmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.46 g，4.1 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物以提供殘質。藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Synergi 25 x 150 mm C18，10 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：32%至62%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(24 mg，61%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.65(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.79(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.83-2.65(m, 3H), 2.27(s, 3H), 2.14(dd, J=9.2, 15.6 Hz, 1H), 1.98-1.76(m, 2H), 1.47(dtd, J=6.0, 10.4, 13.2 Hz, 1H), 1.04(d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 428.0 [M+H] +實施例131. 5-環丙基-1-乙基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧醯胺(化合物147)之合成
步驟1. 向3-(5-胺基-2-甲基-苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.1 g，0.26 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之溶液添加5-環丙基-1-乙基-吡唑-3-羧酸(47 mg，0.26 mmol)、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(0.15 g，0.52 mmol)及1-甲基咪唑(85 mg，1 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。在真空中濃縮混合物以提供殘質。藉由逆相HPLC(0.1%甲酸)純化殘質以提供呈黃色油狀物之5-環丙基-1-乙基-N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧醯胺(0.1 g，70%)。MS(ESI)m/z 547.4 [M+H] +
步驟2. 向5-環丙基-1-乙基-N-[3-[7-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]吡唑-3-羧醯胺(0.1 g，0.18 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.46 g，4.1 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。在真空中濃縮混合物以提供殘質。藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Synergi 25 x 150 mm C18，10 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：24%至54%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-環丙基-1-乙基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧醯胺(47 mg，60%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.86(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.80(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83-7.75(m, 2H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.39(s, 1H), 4.29(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.42(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02-0.94(m, 2H), 0.75-0.66(m, 2H). MS(ESI)m/z 427.0 [M+H] +實施例132. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)㗁唑-2-胺(化合物148)之合成
步驟1. 在20℃下，向亞硝酸三級丁酯(107 mg，1.04 mmol)及溴化銅(I)(111 mg，0.78 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，0.52 mmol)。在20℃下，攪拌反應混合物16小時。以乙酸乙酯(50 mL x 3)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.22 mmol，43%)。MS(ESI)m/z 449.1 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮氛圍下，將5-(三氟甲基)㗁唑-2-胺(20 mg，0.132 mmol)、3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30 mg，0.067 mmol)、甲烷磺酸[(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(6 mg，0.007 mmol)及三級丁醇鉀(23 mg，0.2 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以水(20 mL)稀釋反應及以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/10)純化粗殘質以提供呈黃色固體之 N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)㗁唑-2-胺(20 mg，0.038 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 521.1 [M+H] +
步驟3. 在50℃下，將 N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)㗁唑-2-胺(20 mg，0.038 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)㗁唑-2-胺(3.8 mg，0.0095 mmol，25%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.84(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.84(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.71(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.44(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS(ESI)m/z 401.1 [M+H] +實施例133. 3-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物149)之合成
將3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸(30 mg，0.16 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(33.7 mg，0.13 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91.2 mg，0.24 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (61.9 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化反應溶液以提供呈黃色固體之3-(2-氰基丙-2-基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(38 mg，0.087 mmol，55%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.56(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(dd, J=10.7, 2.3 Hz, 2H), 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.99(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.95(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 437.1 [M+H] +實施例134. N-甲基-3-(2-甲基-5-((1-甲基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(化合物150)之合成
步驟1. 在20℃下，向5-溴-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(500 mg，2.32 mmol)及碳酸銫(1.51 g，4.64 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液逐滴添加碘甲烷(494 mg，3.48 mmol)及攪拌所得溶液12小時。以水(50 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(3 x 80 mL)萃取。以鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併的有機層及以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/4)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(250 mg，1.09 mmol，47%)。MS(ESI)m/z 229.1 [M+H] +
步驟2. 向4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑(30 mg，0.13 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.13 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液添加甲烷磺酸[(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(10 mg，0.012 mmol)及三級丁醇鉀(29 mg，0.26 mmol)。在100℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物16小時。減壓濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/4)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(2-甲基-5-((1-甲基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(20 mg，0.037 mmol,29%)。MS(ESI)m/z 534.2 [M+H] +
步驟3. 在20℃下，將 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(2-甲基-5-((1-甲基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(20 mg，0.038 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物攪拌12小時且於減壓下濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-甲基-3-(2-甲基-5-((1-甲基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1,6-□啶-7-胺(6.2 mg，0.015 mmol，39%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.97(s, 1 H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.64(s, 1 H), 8.31(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.26(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.37(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.23(s, 1 H), 6.93(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.62(s, 1 H), 3.76(d, J=0.8 Hz, 3H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.36(s, 3 H). MS(ESI)m/z 414.1 [M+H] +實施例135. 3-(1-氰基環丙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(化合物151)之合成
步驟1.向3-(1-氰基環丙基)苯甲酸(30 mg，0.16 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(73 mg，0.19 mmol)、 N,N-二異丙基乙基胺(60 mg，0.48 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(42 mg，0.16 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，以水(50 mL x 2)及鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化粗產物成呈黃色油狀物之3-(1-氰基環丙基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺(50 mg，0.09 mmol，56%)。MS(ESI)m/z 554 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將3-(1-氰基環丙基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺(50 mg，0.09 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(1-氰基環丙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(26.2 mg，0.061 mmol，68%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.34(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96-7.81(m, 2H), 7.79-7.68(m, 2H), 7.56(dd, J=4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.35(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.90(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.31(d, J=17.1 Hz, 3H), 1.82(q, J=4.8 Hz, 2H), 1.62(q, J=5.1 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 434 [M+H] +實施例136. N-(3-(7-(乙胺)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(化合物153)之合成
步驟1. 在150℃下，將3-溴-7-氯-1,6-□啶(330 mg，1.36 mmol)於 N-(4-甲氧基苄基)乙胺(675 g，4.09 mmol)中之溶液攪拌16小時。以水(100 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。以鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/2)純化殘質以提供呈黃色固體之3-溴- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(240 mg，0.65 mmol，48%)。MS(ESI)m/z 372.0 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，於氬下，將3-溴- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.27 mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(75 mg，0.32 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(22 mg，0.03mmol)及碳酸鉀(112 mg，0.81 mmol)於水(1 mL)及二㗁烷(5 mL)中之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物及以水(50 mL)洗滌。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.10 mmol，35%)。MS(ESI)m/z 399.1 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，向3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.10 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(39 mg，0.30 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(57 mg，0.15 mmol)及2-(1-氟環丙基)異菸鹼酸(18 mg，0.10 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(60 mg，0.11 mmol，89%)。MS(ESI)m/z 562.2 [M+H] +
步驟4. 在45℃下，將 N-(3-(7-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(60 mg，0.107 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-(乙胺)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(13.1 mg，0.030 mmol，28%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37-1.43(m, 2H), 1.54-1.62(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.54(s, 2H), 6.67(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.78(m, 3H), 8.08(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.70(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.83(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 10.63(s, 1H). MS(ESI)m/z 442.2 [M+H] +實施例137. N-(3-(7-胺基-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(化合物154)之合成
步驟1. 在120℃下，將3-溴-7-氯-1,6-□啶(0.33 g，1.37 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲烯胺(0.56 g，4.12 mmol)於1-甲基-2-咯啶酮(2 mL)中之溶液攪拌16小時。將混合物倒入水(20 mL)並過濾。以乙酸乙酯(40 mL)洗滌濾餅及乾燥以提供呈黃色固體之3-溴- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(120 mg，0.35 mmol，27%)。MS(ESI)m/z 344.0 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮下，將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(180 mg，0.523 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(43 mg，0.053 mmol)、碳酸銫(511 mg，1.57 mmol)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(158 mg，0.68 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌3小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油甲醇/二氯甲烷=1/10)純化以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(160 mg，0.43 mmol，82%)。MS(ESI)m/z 371.1 [M+H] +
步驟3. 將3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(160 mg，0.43 mmol)、2-(1-氟環丙基)異菸鹼酸(78 mg，0.43 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(490 mg，1.29 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(166 mg，1.29 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒入水(20 mL)及以二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/20)純化以提供呈黃色固體之2-(1-氟環丙基)- N-(3-(7-(4-甲氧基苄基胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺 (160 mg，0.3 mmol，70%)。MS(ESI)m/z 534.0 [M+H] +
步驟4. 在50℃下，將2-(1-氟環丙基)- N-(3-(7-(4-甲氧基苄基胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(160 mg，0.3 mmol)於三氟乙酸(6 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-胺基-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺 (54.4 mg，0.13 mmol，44%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.62(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.81(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.71(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.24(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77(dd, J=3.4, 1.8 Hz, 3H), 7.46-7.25(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.42(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.59(ddd, J=19.0, 8.1, 5.1 Hz, 2H), 1.40(td, J=8.3, 5.3 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 414.1 [M+H] +實施例138. 4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-(乙胺)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(化合物173)之合成
步驟1. 將4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(480 mg，2.06 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(391 mg，2.06 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1.5 g，4.12 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(0.79 g，6.18 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之混合物在室溫攪拌0.5小時。將混合物倒入水(20 mL)及以二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=½)純化以提供呈白色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺 (600 mg，1.48 mmol，72%)。MS(ESI)m/z 406.2 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，於氬下，將3-溴- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(140 mg，0.38 mmol)、4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺(183 mg，0.45 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(31 mg，0.04 mmol)及碳酸鉀(156 mg，1.13 mmol)於水(1 mL)及二㗁烷(5 mL)中之溶液攪拌16小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物及以水(50 mL)洗滌。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(60mg，0.11 mmol，29%)。MS(ESI)m/z 517.2 [M+H] +
步驟3. 在45℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(60 mg，0.10 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以給予)呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-(乙胺)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(7.2 mg，0.016 mmol，15%。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.22(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.76(s, 6H), 2.29(s, 3H), 3.35(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.87(t, J=5.2 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz , 1H), 7.83-7.93(m, 3H), 8.24(d, J=18.0 Hz, 2H), 8.80(q, J=5.2 Hz, 2H), 8.98(s, 1H), 10.73(s, 1H). MS(ESI)m/z 451.1 [M+H] +實施例139. N-(3-(7-胺基-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物174)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮下，將3-溴- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(120 mg，0.35 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(29 mg，0.038 mmol)、碳酸鉀(145 mg，1.05 mmol)及4-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡啶醯胺(168 mg，0.42 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(180 mg，0.33 mmol，94%)。MS(ESI)m/z 543.2 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶醯胺(180 mg，0.33 mmol)於三氟乙酸(6 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-胺基-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(40 mg，0.094 mmol，28%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.74(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.80(dd, J=6.2, 3.8 Hz, 2H), 8.25(dd, J=16.6, 1.9 Hz, 2H), 7.99-7.86(m, 2H), 7.84(dd, J=5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.38(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 423.1 [M+H] +實施例140. 4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-(乙胺)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物175)之合成
步驟1. 在90℃下，於氬下，將3-溴- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.37 mmol)、(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(49 mg，0.32 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(22 mg，0.03mmol)及碳酸鉀(112 mg，0.81 mmol)於水(1 mL)及二㗁烷(5 mL)中之溶液攪拌1小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物及以水(50 mL)洗滌。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(80mg，0.20 mmol，75%)。MS(ESI)m/z 400.2 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，向3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-乙基- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.20 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(78 mg，0.60 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.30 mmol)及4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(38 mg，0.20 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。以乙酸乙酯(100 mL x 3)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(100 mg，0.175 mmol，87%)。MS(ESI)m/z 572.2 [M+H] +
步驟3. 在45℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(100 mg，0.175 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以給予呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-(乙胺)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(36.6 mg，0.081 mmol，46%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.77(s, 6H), 2.50(s, 3H), 3.34(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.93(t, J=5.2 Hz, 1H), 7.86(dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 8.29(dd, J 1 =2.4 Hz, J 2 =6.0 Hz, 3H), 8.81-8.85(m, 2H), 8.99(s, 1H), 9.05(d, J=2.4 Hz, 1H), 11.00(s, 1H). MS(ESI)m/z 452.2 [M+H] +實施例141. N-(5-(7-胺基-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺(化合物176)之合成
步驟1. 在60℃下，將2-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(1.2 g，4.54 mmol)、鐵(1 g，18.4 mmol)氯化銨(488 mg，9.2 mmol)於甲醇(6 mL)及水(6 mL)中之混合物攪拌0.5小時。過濾反應且以甲醇(30 mL)洗滌。濃縮濾液以提供呈黃色固體之6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-胺(1 g，4.27 mmol，94%)。MS(ESI)m/z 235.1 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，於氮下，將6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-胺(235 mg，1 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(36 mg，0.044 mmol)、碳酸銫(427 mg，1.31 mmol)及3-溴- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺 (150 mg，0.437 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油甲醇/二氯甲烷=1/10)純化以提供呈黃色固體之3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.27 mmol，61%)。MS(ESI)m/z 372.1 [M+H] +
步驟3. 將3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)-1,6-□啶-7-胺(100 mg，0.27 mmol), 4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(51 mg，0.27 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(153 mg，0.405 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(104 mg，0.81 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌0.5小時。將混合物倒入水(20 mL)及以二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。濃縮有機相並藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/20)純化以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺 (120 mg，0.22 mmol，82%)。MS(ESI)m/z 544.2 [M+H] +
步驟4. 在50℃下，將4-(2-氰基丙-2-基)- N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)吡啶醯胺(120 mg，0.22 mmol)於三氟乙酸(6 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(5-(7-胺基-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶醯胺 (41.8 mg，0.099 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.02(s, 1H), 9.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 8.84(dd, J=12.3, 3.7 Hz, 2H), 8.30(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 3H), 7.86(dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.44(s, 2H), 2.49(s, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 424.2 [M+H] +實施例142. 1-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)脲(化合物189)之合成
步驟1. 在140℃下，將2-氯-4-(二氟甲基)吡啶(450 mg，2.76 mmol)於1-(4-甲氧基苯基)- N-甲基甲烯胺(4 mL)中之溶液攪拌16小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化粗殘質以提供呈黃色油狀物之4-(二氟甲基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基吡啶-2-胺(0.40 g，1.44 mmol，52%)。MS(ESI)m/z 279.1 [M+H] +
步驟2. 在40℃下，將4-(二氟甲基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基吡啶-2-胺(150 mg，0.54 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，100% 乙酸乙酯)純化以提供呈黃色油狀物之4-(二氟甲基)- N-甲基吡啶-2-胺(80 mg，0.51 mmol，94%)。MS(ESI)m/z 159.1 [M+H] +
步驟3. 於0℃下，向4-(二氟甲基)- N-甲基吡啶-2-胺(60 mg，0.38 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液添加三乙基胺(115 mg，1.14 mmol)及三光氣(56 mg，0.19 mmol)。於0℃下，攪拌30分鐘後，添加3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(146 mg，0.38mmol)及在室溫攪拌混合物5小時。濃縮反應混合物並藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=3/2)純化殘質以提供呈黃色油狀物之1-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-1-甲脲(46 mg，0.08 mmol，21%)。MS(ESI)m/z 568.7 [M+H] +
步驟4. 將1-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-1-甲脲(46 mg，0.08 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之1-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-3-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)脲(23.5 mg，0.052 mmol，67%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.47(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.60(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58-7.55(m, 3H), 7.31-7.29(m, 2H), 7.10(t, J=55.5 Hz, 1H), 6.90-6.87(m, 1H), 6.62(s, 1H), 3.45(s, 3H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.26(s, 3H). MS(ESI)m/z 449.1 [M+H] +實施例143. 1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-3-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)脲(化合物190)之合成
步驟1. 將2-(二氟甲基)-N-甲基吡啶-4-胺(40 mg，0.25 mmol)添加到三光氣(74 mg，0.25 mmol)及三乙基胺(0.1 mL)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液。在0℃攪拌反應混合物1小時。然後添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(80 mg，0.21 mmol)。在60℃下，攪拌反應混合物1小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲脲(50 mg，0.087 mmol，41%)。MS(ESI)m/z 570 [M+H] +
步驟2. 將於三氟乙酸(2 mL)中之1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲脲(50 mg，0.087 mmol)在室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物並藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-3-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)脲(15 mg，0.033 mmol，38%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.41(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.66(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.95(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.10-6.94(m, 2H), 6.66(s, 1H), 3.43(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.91(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.37(s, 3H). MS(ESI)m/z 450.1 [M+H] +實施例144. 3-(1-氰基環丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物191)之合成
在室溫下，向3-(1-氰基環丙基)苯甲酸(30 mg，0.16 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(73 mg，0.19 mmol)、 N,N-二異丙基乙基胺(60 mg，0.48 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(42 mg，0.16 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，以水(50 mL x 2)及鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化粗產物以提供呈黃色油狀物之3-(1-氰基環丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(50 mg，0.09 mmol，56%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.34(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96-7.81(m, 2H), 7.79-7.68(m, 2H), 7.56(dd, J=4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.35(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.90(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.31(d, J=17.1 Hz, 3H), 1.82(q, J=4.8 Hz, 2H), 1.62(q, J=5.1 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 435 [M+H] +實施例145. 3-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(化合物193)之合成
將3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸(30 mg，0.16 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(33.5 mg，0.13 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91.2 mg，0.24 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (61.9 mg，0.48 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化反應混合物以提供呈黃色固體之3-(2-氰基丙-2-基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(11.2 mg，0.025 mmol，16%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.87-8.85(m, 1H), 8.00(dd, J=16.6, 10.6 Hz, 3H), 7.81(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67-7.56(m, 2H), 7.53(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 3.03(d, J=5.3 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 1.77(d, J=5.5 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 436.0 [M+H] +實施例146. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-羧醯胺(化合物194)之合成
步驟1.將1-(三級丁氧基羰基)-1 H-吲哚-3-羧酸(30 mg，0.18 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺 (50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(84 mg，0.22 mmol)、 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供3-((6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(70 mg，0.13 mmol，72%)。MS(ESI)m/z 508 [M+H] +
步驟2. 將3-((6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(50 mg，0.10 mmol)及氯化氫於甲醇溶液(3M, 5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時，且然後濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-羧醯胺(30 mg，0.13 mmol，70%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.81(s, 1H), 9.97(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.91-8.84(m, 2H), 8.33(d, J=2.4 Hz, 2H), 8.20(dd, J=10.1, 5.0 Hz, 2H), 7.48(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.10(m, 2H), 6.95(q, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.54-2.44(m, 3H). MS(ESI)m/z 409 [M+H] +實施例147. 7-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物195)之合成
步驟1. 在室溫下，向7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(50 mg，0.25 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加氧化鉑(IV)(6 mg，0.025 mmol)。於氫氛圍下，在室溫攪拌混合物16小時。過濾所得混合物。濃縮濾液並藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化以提供呈無色油狀物之7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(48 mg，0.23 mmol，92%)。MS(ESI)m/z 209.1 [M+H] +
步驟2.將7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(48 mg，0.23 mmol)及氫氧化鋰單水合物(29 mg，0.69 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(1 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。以水(10 mL)稀釋所得之混合物及以鹽酸酸化到pH=5。藉由過濾收集固體並乾燥以提供呈白色固體之7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(32 mg，0.18 mmol，77%)。MS(ESI)m/z 181.1 [M+H] +
步驟3. 將7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(32 mg，0.18 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(205 mg，0.54 mmol)及三乙基胺(0.1 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之7-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(18.6 mg，0.04 mmol，24%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.80(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.80(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.27(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 2.92(dd, J=16.3, 4.8 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.38(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.07-1.93(m, 2H), 1.62(ddd, J=24.2, 11.1, 5.5 Hz, 1H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 427.3 [M+H] +實施例148. N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺(化合物196)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮氛圍下，將6-氯嗒𠯤-4-羧酸甲酯(212 mg，1.23 mmol)、 N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,6-□啶-7-胺(500 mg，1.23 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(106 mg，0.13 mmol)及碳酸鉀(340 mg，2.46 mmol)於水(1 mL)及1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，以水(100 mL)稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧酸甲酯(400 mg，1.32 mmol，53%)。MS(ESI)m/z 416.1 [M+H] +
步驟2.將6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧酸甲酯(100 mg，0.24 mmol)及氫氧化鋰(67 mg，1.20 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。減壓下蒸發溶劑。以水(5 mL)稀釋殘質，藉由緩慢添加1 N鹽酸來調整到pH=3，及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。真空濃縮合併的有機層以提供呈黃色固體之6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧酸(80 mg，0.20 mmol，83%)。MS(ESI)m/z 402.1 [M+H] +
步驟3. 將6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧酸(30 mg，0.18 mmol)、2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙腈 (30 mg，0.19 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(84 mg，0.22 mmol)、 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺 (25 mg，0.046 mmol，26%)。MS(ESI)m/z 544.2 [M+H] +
步驟4. 將 N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺(25 mg，0.046 mmol)及三氟乙酸(5 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺 (13 mg，0.03mmol，66%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.90(s, 1H), 9.63(dd, J=19.0, 1.9 Hz, 1H), 9.10(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.79(d, J=1.8 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 7.86(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.34(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 2.90(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.72(s, 6H). MS(ESI)m/z 424.0 [M+H] +實施例149. N-[4-氯-6-甲基-5-[7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-3-吡啶基]-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-羧醯胺(化合物197)之合成
步驟1. 向3,5-二溴-4-氯-2-甲基-吡啶(3.0 g，10.5 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液添加二苯基甲亞胺(diphenylmethanimine)(1.91 g，10.5 mmol)、Xantphos (608 mg，1.05 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(481 mg，525 µmol)及碳酸銫(10.3 g，31.5 mmol)。在110℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物12小時。於減壓下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之N-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺(3 g，7.78 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 387.1 [M+H] +
步驟2. 向N-(5-溴-4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺(2.5 g，6.48 mmol)於二甲基亞碸(15 mL)中之溶液添加乙酸鉀(1.91 g，19.5 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(474 mg，648 µmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(8.23 g，32.4 mmol)。在110℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物8小時。然後在真空下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至3/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之 N-[4-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-吡啶基]-1,1-二苯基-甲亞胺(1.3 g，2.97 mmol，46%)。MS(ESI)m/z 433.1 [M+H] +
步驟3. 向 N-[4-氯-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-吡啶基]-1,1-二苯基-甲亞胺(350 mg，808 µmol)及3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(348 mg，971 µmol)於甲苯(5 mL)中之溶液添加甲烷磺酸[(二(1-金剛烷基)-丁基膦)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)(29.5 mg，40.4 µmol)及磷酸三鉀(1.5 M，1.62 mL)。在60℃下，攪拌混合物1小時且然後在100℃下，於氮氛圍下，攪拌12小時。於減壓下濃縮反應混合物。藉由純化殘質急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)以提供呈白色固體之3-[5-(二苯亞甲基胺基)-4-氯-2-甲基-3-吡啶基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.32 g，493 µmol，61%)。MS(ESI)m/z 584.2 [M+H] +
步驟4. 向3-[5-(二苯亞甲基胺基)-4-氯-2-甲基-3-吡啶基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(0.3 g，513 µmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加羥基胺鹽酸鹽(53.5 mg，770 µmol)及乙酸鈉(126 mg，1.54 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成時，於減壓下濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之3-(5-胺基-4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(200 mg，471 µmol，92%)。MS(ESI)m/z 420.3 [M+H] +
步驟5. 向3-(5-胺基-4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(170 mg，405 µmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.54 g，13.5 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC(0.1% 甲酸)純化殘質以提供呈白色固體之3-(5-胺基-4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(130 mg，338 µmol，84%，FA)。MS(ESI)m/z 300.1 [M+H] +
步驟6. 向4-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-羧酸(143mg，751 µmol)於吡啶(3 mL)中之溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(144 mg，752 µmol)及3-(5-胺基-4-氯-2-甲基-3-吡啶基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(130 mg，376 µmol)。在25℃攪拌混合物1小時且然後於減壓下濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Luna 150 x 25 mm C18，10 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：28%至58%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之N-[4-氯-6-甲基-5-[7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-3-吡啶基]-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-羧醯胺(18.4 mg，38.6 µmol，10%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.84(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.72(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.33(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94-7.88(m 1H), 7.00(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 2.89(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 1.79(s, 6H). MS(ESI)m/z 472.0 [M+H] +實施例150. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(化合物198)之合成
步驟1. 在80℃下，在一氧化碳氛圍下，將5-溴-3,4-二氫萘-1(2 H)-酮(500 mg，2.22 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(246 mg，0.44 mmol)、乙酸鈀(II)(49 mg，0.22 mmol)、及三乙基胺(2 mL)於乙醇(10 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻到室溫之後，過濾反應混合物。於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯於石油醚，從0%至20%)純化殘質以提供呈無色油狀物之5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸乙酯(460 mg，2.10 mmol，95%)。MS(ESI)m/z 219.1 [M+H] +
步驟2. 在室溫下，將氫氧化鋰單水合物(144 mg，3.44 mmol)及水(1 mL)添加到5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸乙酯(150 mg，0.69 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液。在室溫攪拌混合物1小時。以乙酸乙酯(5 mL)萃取所得混合物及丟棄有機層。以1 N氯化氫酸化水相，直到pH=3及以乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液以提供呈無色油狀物之5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸(130 mg，粗質)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 191.1 [M+H] +
步驟3. 在室溫下，向5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸(100 mg，粗質)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(102 mg，0.79 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(240 mg，0.63 mmol)。在室溫攪拌溶液5分鐘，然後添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(167 mg，0.63 mmol)。攪拌反應溶液2小時。將所得溶液倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇於二氯甲烷，從0%至10%)純化殘質以提供粗化合物(138 mg，0.32 mmol，45%)。約15 mg之粗產物藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(6.8 mg)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.72(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.86(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.06(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.88(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.67-2.63(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.05(t, J=5.6 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 438.1 [M+H] +實施例151. 5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(化合物199)之合成
於0℃下，向 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(100 mg，0.23 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(9 mg，0.23 mmol)。於0℃下攪拌15分鐘後，於0℃下以氯化銨之溶液(5 mL)淬滅反應混合物。於減壓下濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(40.0 mg，0.09 mmol，40%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.54(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.85-8.01(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.80-7.77(m, 1H), 6.97(d, J=4.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.84-2.70(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.74-1.63(m, 2H). MS(ESI)m/z 440.1 [M+H] +實施例152. 3-(1,1-二氟乙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物200)之合成
將3-(1,1-二氟乙基)苯甲酸(45 mg，0.24 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(64 mg，0.24  mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(274 mg，0.72 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之3-(1,1-二氟乙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(42.1 mg，0.10 mmol，41%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.63(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.91(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18(d, J=2.3 Hz, 2H), 8.13(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.04(t, J=18.9 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 434.1 [M+H] +實施例153. 4-(環丙基(羥基)甲基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物201)之合成
步驟1. 在-78℃下，於氮氛圍下，向2-溴異煙醛(1200 mg，6.49 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液添加溴化環丙基鎂(13 ml)。在室溫下，攪拌混合物1小時。以飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈無色油狀物之(2-溴吡啶-4-基)(環丙基)甲醇(800 mg，3.52 mmol，54%)。MS(ESI)m/z 228 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，在一氧化碳氛圍下，將(2-溴吡啶-4-基)(環丙基)甲醇(800 mg，3.52 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(193 mg，0.35 mmol)、乙酸鈀(II)(77 mg，0.35 mmol)及三乙基胺(1000 mg，10.56 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之4-(環丙基(羥基)甲基)吡啶甲酸乙酯(400 mg，1.81 mmol，51%)。MS(ESI)m/z 222 [M+H] +
步驟3. 將4-(環丙基(羥基)甲基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.91 mmol)及氫氧化鋰(76 mg，1.82 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物及丟棄有機層。以鹽酸(6 N)將水層調整到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之4-(環丙基(羥基)甲基)2-吡啶甲酸(70 mg，0.36 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 194 [M+H] +
步驟4. 將4-(環丙基(羥基)甲基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺 (50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供4-(環丙基(羥基)甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.95(s, 1H), 9.02(d, J=23.6 Hz, 1H), 8.99-8.96(m, 1H), 8.87(s, 1H), 8.69(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.32(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.69(d, J=4.2 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.62(d, J=4.6 Hz, 1H), 4.25-4.07(m, 1H), 2.88(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.59(d, J=68.1 Hz, 3H), 1.05(dd, J=16.9, 9.7 Hz, 1H), 0.48-0.46(m, 4H). MS(ESI)m/z 441 [M+H] +實施例154. 4-(1-羥基-2-甲基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物202)之合成
步驟1. 在-78℃下，於氮氛圍下，向2-溴異煙醛(1200 mg，6.49 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液添加溴化異丙基鎂(於四氫呋喃中1 M，13 mL，13 mmol)。攪拌混合物1小時。以飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈無色油狀物之1-(2-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇(800 mg，3.52 mmol，54%)。MS(ESI)m/z 230 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，在一氧化碳氛圍下，將1-(2-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇(800 mg，3.52 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(193 mg，0.35 mmol)、乙酸鈀(II)(77 mg，0.35 mmol)及三乙基胺(1000 mg，10.56 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之4-(1-羥基-2-甲基丙基)吡啶甲酸乙酯(400 mg，1.81 mmol，51%)。MS(ESI)m/z 224 [M+H] +
步驟3. 將4-(1-羥基-2-甲基丙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.91 mmol)及氫氧化鋰(76 mg，1.82 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物。丟棄有機層。以鹽酸(6 N)將水層調整到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之4-(1-羥基-2-甲基丙基)2-吡啶甲酸(70 mg，0.36 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 196 [M+H] +
步驟4. 將4-(1-羥基-2-甲基丙基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供4-(1-羥基-2-甲基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.95(s, 1H), 9.02(d, J=23.6 Hz, 1H), 8.99-8.96(m, 1H), 8.87(s, 1H), 8.69(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.32(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.69(d, J=4.2 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.62(d, J=4.6 Hz, 1H), 4.25-4.07(m, 1H), 2.88(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.59(d, J=68.1 Hz, 3H), 1.05(dd, J=16.9, 9.7 Hz, 1H), 0.66-0.24(m, 6H). MS(ESI)m/z 443 [M+H] +實施例155. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶醯胺(化合物203)之合成
步驟1. 將甲酸(1.42 g，31 mmol)、1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(800 mg，3.1 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(3.02 g，9.3 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(1.2 g，9.3 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液在室溫攪拌12小時。以水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌反應，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=2/1)純化殘質以提供呈無色油狀物之 N-(1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)甲醯胺(300 mg，1.06 mmol，34%)。MS(ESI)m/z 282.9 [M+H] +
步驟2. 於0℃下，向 N-(1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)甲醯胺(300 mg，1.06 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液添加於四氫呋喃中之硼烷(1 M，11.7 mL，11.66 mmol)。在50℃下，攪拌反應混合物8小時。以水性氯化銨(20 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(50 mL)稀釋。以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺(80 mg，0.30 mmol，28%)。MS(ESI)m/z 271.0 [M+H] +
步驟3. 在80℃下，於一氧化碳的保護下，將1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺(150 mg，0.56 mmol)、乙酸鈀(II)(9 mg，0.0371 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(10 mg，0.0185 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(0.5 mL)於乙醇(20 mL)中之混合物攪拌12小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。以水(20 mL)稀釋殘質及以乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。鹽水(20 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶甲酸乙酯(50 mg，0.19 mmol，34%)。MS(ESI)m/z 264.1 [M+H] +
步驟4. 在90℃下，將4-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶甲酸乙酯(50 mg，0.19 mmol)於6 M水性鹽酸鹽(5 mL)中之溶液攪拌12小時。濃縮反應混合物以提供呈黃色固體之4-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.085 mmol，45%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 235.0 [M+H] +
步驟5. 將4-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.085 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(23 mg，0.085 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(65 mg，0.17 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(0.1 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌12小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶醯胺(10 mg，0.021 mmol，25%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.73(s, 1 H), 9.00(s, 1 H), 8.85(s, 1 H), 8.80(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.31(s, 2 H), 7.93-7.88(m, 2 H), 7.79(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.97(m, 1 H), 6.63(s, 1 H), 4.66(s, 1 H), 2.88(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.33(s, 1 H), 2.07(s, 3 H). MS(ESI)m/z 481.0 [M+H] +實施例156. 6-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物204)之合成
向3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(59 mg，0.22 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(86 mg，0.67 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(127 mg，0.33 mmol)及6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(40 mg，0.22 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。以乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之6-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(29.6 mg，0.069 mmol，31%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.46-1.53(m, 1H), 1.89(d, J=13.5 Hz, 1H), 2.02(s, 1H), 2.26(s, 3H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 4H), 3.60(t, J=13.0Hz, 1H), 4.51(dd, J 1= 5.5 Hz, J 2 =13.5 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.89(q, J=5.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=10.5 Hz, 1H), 7.65(dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.25 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.80(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 9.93(s, 1H). MS(ESI)m/z 427.3 [M+H] +實施例157. 5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物205)之合成
向3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(81 mg，0.31 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(180.3 mg，1.32 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(250.8 mg，0.66 mmol)及5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(80 mg，0.44 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。以乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(4.9 mg，0.012 mmol，2.7 %)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.07(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95(d, J=31.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.09(s, 1H), 2.87(d, J=4.3 Hz, 5H), 2.27(s, 3H), 2.02(d, J=40.9 Hz, 2H), 1.83(d, J=9.7 Hz, 2H), 1.33(d, J=6.3 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 427.2 [M+H] +實施例158. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)吡啶醯胺(化合物206)之合成
步驟1. 在-78℃下，在氮氛圍下，將4-溴-2-氯吡啶(1200 mg，6.49 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液添加氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物(1.3 M於四氫呋喃，5 mL，6.5 mmol)。攪拌混合物1小時。然後添加2,2,2-三氟-1-N-□啉基乙-1-酮(200 mg，1.0 mmol)並進一步攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈無色油狀物之1-(2-氯吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(800 mg，3.52 mmol，54%)。MS(ESI)m/z 210 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，在一氧化碳氛圍下，將1-(2-氯吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(800 mg，3.52 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(193 mg，0.35 mmol)、乙酸鈀(II)(77 mg，0.35 mmol)及三乙基胺(1000 mg，10.56 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之4-(2,2,2-三氟乙醯基)吡啶甲酸乙酯(400 mg，1.81 mmol，51%)。MS(ESI)m/z 248 [M+H] +
步驟3. 將4-(2,2,2-三氟乙醯基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.91 mmol)及氫氧化鋰(76 mg，1.82 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物及丟棄有機層。以鹽酸(6 N)調整水層pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之4-(2,2,2-三氟乙醯基)2-吡啶甲酸(70 mg，0.36 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 220 [M+H] +
步驟4. 在室溫下，4-(2,2,2-三氟乙醯基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺 (50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物。在室溫攪拌混合物16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)吡啶醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.03(s, 1H), 9.05(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(dd, J=7.9, 3.7 Hz, 2H), 8.33(dd, J=9.9, 7.1 Hz, 3H), 8.13(s, 2H), 7.86(d, J=3.8 Hz, 1H), 6.96(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.55(m, 3H). MS(ESI)m/z 485 [M+H] +實施例159.( S)-5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺及( R)-5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(化合物207及208)之合成
5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(40 mg，0.09 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OZ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=45/55；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間2.2 min)，其任意地指定為( S)-5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(8.0 mg，0.02 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.54(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.84(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.36-7.27(m, 2H), 6.98-6.94(m, 1H), 6.63(s, 1H), 5.25(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.61(d, J=4.0 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.84-2.71(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.74-1.63(m, 2H). MS(ESI)m/z 440.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間4.5 min)，其任意地指定為( R)-5-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧醯胺(8.2 mg，0.002 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.60(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.86(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.81(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35-7.34(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.25(br s, 1H), 4.62-4.60(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.71-1.65(m, 2H). MS(ESI)m/z 440.1 [M+H] +實施例160. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物209)之合成
將5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸 (30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺 (50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物在室溫攪拌24小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.14(s, 1H), 9.01(d, J=17.5 Hz, 1H), 8.83(dd, J=14.7, 2.4 Hz, 2H), 8.30(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 6.95(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.24(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.93(dd, J=44.8, 19.8 Hz, 3H), 2.80(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.54-2.44(m, 3H), 1.93(t, J=18.2 Hz, 2H), 1.87-1.62(m, 2H). MS(ESI)m/z 414 [M+H] +實施例161. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺(化合物210)之合成
步驟1. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將1-(6-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(280 mg，1.09 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(90 mg，0.11 mmol)及三乙基胺(330 mg，3.27 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。以水(15 mL)淬滅殘質及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈白色固體之6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.80 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 250 [M+H] +
步驟2. 將6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.80 mmol)及氫氧化鋰(61 mg，1.6 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物及丟棄有機層。以鹽酸(6 N)調整水層pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色固體之6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)2-吡啶甲酸(150 mg，0.68 mmol，85%)。MS(ESI)m/z 222 [M+H] +
步驟3. 將6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)2-吡啶甲酸(30 mg，0.14 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(36 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(106 mg，0.28 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(54 mg，0.42 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC純化反應混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶醯胺 (18 mg，0.038 mmol，27 %)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.94(s, 1H), 9.03-9.01(m, 2H), 8.91(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.24(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(dd, J=12.2, 4.8 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 2.88(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.52(s, 3H). MS(ESI)m/z 469 [M+H] +實施例162. 4-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧醯胺(化合物211)之合成
步驟1. 在60℃下，將4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(2.2 g，7.07 mmol)、4-溴丁-1-烯(1.24 g，9.2 mmol)及碳酸銫(4.6 g，14.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(30 mL)處理及以乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4,6-二溴-3-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(2.2 g，6.02 mmol，85%)。MS(ESI)m/z 365.9 [M+H] +
步驟2. 在100℃下，將4,6-二溴-3-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(2.2 g，6.02 mmol)、乙酸鈀(II)(403 mg，1.8 mmol)、三苯膦(473 mg，1.8 mmol)及三乙基胺(1818 mg，18.0 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/2)純化殘質以提供呈黃色固體之6-溴-4-亞甲基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(400 mg，1.4 mmol，23%)。MS(ESI)m/z 284.0 [M+H] +
步驟3. 向冷卻到-78℃的6-溴-4-亞甲基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(400 mg，1.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液打泡臭氧，直到溶液保持微藍色。之後將氮氣打泡至溶液，直到其轉為澄清。將三苯膦(318 mg，1.22 mmol)添加到溶液且在室溫攪拌所得之混合物30分鐘。濃縮反應混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘質以提供呈白色固體之6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(300 mg，1.04 mmol，74%)。MS(ESI)m/z 286.0 [M+H] +
步驟4. 10%鈀碳(40 mg)及甲酸銨(40 mg)。添加到6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(120 mg，0.42 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液。在20℃下，攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物並藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=3/97)純化以提供呈黃色油狀物之4-羥基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(84 mg，0.4 mmol，95%)。MS(ESI)m/z 210.1 [M+H] +
步驟5.將4-羥基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸甲酯(84 mg，0.4 mmol)及氫氧化鋰單水合物(84 mg，2.0 mmol)於水(1 mL)及甲醇(10 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以鹽酸(1 N)將反應混合物調整至pH=2並濃縮以提供呈黃色固體之4-羥基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸(粗質)。MS(ESI)m/z 196.0 [M+H] +
步驟6. 將4-羥基-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧酸(粗質)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(85 mg，0.32 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(456 mg，1.2 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(155 mg，1.2 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫-2 H-哌喃并[2,3-c]吡啶-8-羧醯胺(50 mg，0.11 mmol，28%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.64(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.86(t, J=2.4 Hz, 2H), 8.32(s, 1H), 8.18(dd, J=14.7, 3.4 Hz, 2H), 7.52(d, J=4.7 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.80(d, J=5.2 Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.32(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.88(d, J=4.7 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.98-1.87(m, 1H). MS(ESI)m/z 443.1 [M+H] +實施例163. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧醯胺(化合物212)之合成
步驟1. 在室溫下，向1-側氧基-2,3-二氫-1 H-茚-4-羧酸(250 mg)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(550 mg，4.26 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1.07 g，2.84 mmol)。攪拌溶液5分鐘，然後添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(546 mg，1.42 mmol)。在室溫攪拌反應溶液過夜。將所得溶液倒入水(10 mL)及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇於二氯甲烷，從0%至10%)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-茚-4-羧醯胺(300 mg，0.55 mmol，38%)。MS(ESI)m/z 544.2 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將 N-(5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-茚-4-羧醯胺(300 mg，0.55 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物調整至pH=8。濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧醯胺(12 mg，0.03 mmol，5%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.66(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.85-8.84(m, 2H), 8.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.83(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.61(t, J=6.0 Hz, 1H), 6.95-6.94(m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.37-3.34(m, 2H), 2.87(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.69-2.66(m, 2H), 2.48(s, 3H). MS(ESI)m/z 424.2 [M+H] +實施例164. N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺(化合物213)之合成
步驟1. 將2-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基丙腈(20 mg，0.12 mmol)、6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧酸(50 mg，0.12 mmol)及三氯化磷醯(93 mg，0.6 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液在室溫攪拌4小時。以水(50 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺(40 mg，0.07 mmol，61%)。MS(ESI)m/z 545.2 [M+H]+
步驟2.將 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺(40 mg，0.07 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。移除溶劑且藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈白色固體之 N-(4-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)嗒𠯤-4-羧醯胺(1.7 mg，0.004 mmol，6%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 11.64(s, 1H), 9.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 9.61(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.10(s, 2H), 8.91(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52(dd, J=4.8, 3.6 Hz, 2H), 7.42(dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 2.90(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.75(s, 6H). MS(ESI)m/z 425.1 [M+H] +實施例165. 8-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物214)之合成
將8-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺 (50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供8-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺 (20 mg，0.047 mmol，31%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.94(s, 1H), 8.97(d, J=14.2 Hz, 1H), 8.78(dd, J=18.4, 2.3 Hz, 1H), 8.22(d , J=2.0 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73-7.63(m, 2H), 7.29(t, J=11.9 Hz, 1H), 6.90(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.39(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.06(t , J=9.7 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), , 2.25(d, J=12.0 Hz, 3H), 2.20-1.78(m, 2H), 1.76-1.34(m, 1H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 1H), 1.23(s, 3H). MS(ESI)m/z 427 [M+H] +實施例166. 3,3-二甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-側氧基吲哚啉-7-羧醯胺(化合物215)之合成
步驟1. 於0℃下，於氬下，鋰雙(三甲基矽基)醯胺(1 M，8 mL，8 mmol)添加到2-側氧基吲哚啉-7-羧酸甲酯(400 mg，2.09 mmol)及碘甲烷(742 mg，5.23 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物4小時。以飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化以提供呈無色油狀物之3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-7-羧酸甲酯(400 mg，1.83 mmol，88%)。MS(ESI)m/z 220 [M+H] +
步驟2. 將3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-7-羧酸甲酯(100 mg，0.91 mmol)及氫氧化鋰(58 mg，1.38 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物。丟棄有機層。以鹽酸(6 N)調整水層pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈褐色油狀物之3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-7-羧酸(60 mg，0.36 mmol，75%)。MS(ESI)m/z 206 [M+H] +
步驟3. 將3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-7-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌24小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供3,3-二甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-側氧基吲哚啉-7-羧醯胺(20 mg，0.068 mmol，29%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.30(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.78(s, 3H), 7.51(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.86(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.29(s, 6H). MS(ESI)m/z 452 [M+H] +實施例167. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物216)之合成
將5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物在室溫攪拌24小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.93(s, 3H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.8 Hz, 3H), 7.77(s, 1H), 7.73-7.63(m, 2H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.24(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.89(t, J=12.5 Hz, 3H), 2.79(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.00-1.70(m, 4H). MS(ESI)m/z 413 [M+H] +實施例168. N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(化合物221)之合成
步驟1. 在90℃下，於氮氛圍下，將2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(530 mg，2.11 mmol)、3-溴- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(678 mg，1.90 mmol)、碳酸鉀(690 mg，5 mmol)、及二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(171 mg，0.21 mmol)於水(5 mL)及二㗁烷(20 mL)中之混合物攪拌2小時。通過矽藻土過濾混合物。濃縮濾液以提供呈褐色固體之3-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(600 mg，71%)。MS(ESI)m/z 252 [M+H] +
步驟2. 將2-(1-氟環丙基)異菸鹼酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.12 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供呈黃色固體之 N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(30 mg，0.053 mmol，44%)。MS(ESI)m/z 403 [M+H] +
步驟3. 在60℃下，將 N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(35 mg，0.10 mmol)及三氟乙酸(5 mL)之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(13 mg，0.05mmol，50%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.59(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.81(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.72(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.78(dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37(d, J=11.5 Hz, 1H), 6.93(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 1.67-1.34(m, 2H), 1.23(s, 2H). MS(ESI)m/z 446 [M+H] +實施例169. 4-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(化合物218)之合成
步驟1. 甲醛(4.0 mL，37% wt%於水)及1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(400 mg，1.57 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液將在室溫攪拌1小時。然後在0℃下添加氰基硼氫化鈉(293 mg，4.71 mmol)。反應溶液在室溫12小時。以氯化氫(20 mL，1 N)淬滅反應，以乙酸乙酯(50 mL)萃取，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯d=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟- N,N-二甲基乙-1-胺(120 mg，0.42 mmol，23%)。MS(ESI)m/z 285.0 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，於一氧化碳的保護下，將1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟- N, N-二甲基乙-1-胺(120 mg，0.42 mmol)、乙酸鈀(II)(9 mg，0.0371 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(10 mg，0.0185 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(0.5 mL)於乙醇(20 mL)中之混合物攪拌12小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。以水(20 mL)稀釋殘質及以乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。鹽水(20 mL x 2)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸乙酯(50 mg，0.18 mmol，43%)。MS(ESI)m/z 277.1 [M+H] +
步驟3. 在90℃下，將4-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸乙酯(50 mg，0.18 mmol)於6 N水性鹽酸鹽(5 mL)中之溶液攪拌12小時。濃縮反應混合物以提供呈黃色固體之4-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.081 mmol，45%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 249.1 [M+H] +
步驟4. 將4-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)2-吡啶甲酸(20 mg，0.081 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(21 mg，0.081 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(62 mg，0.16 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(0.1 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌12小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供)呈黃色固體之4-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(6.2 mg，0.013 mmol，16%。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.76(s, 1 H), 9.00(s, 1 H), 8.85-8.81(m, 2 H), 8.30(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.94 -7.87(m, 1 H), 7.69 -7.67(m, 1 H), 7.37(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99(s, 1 H), 6.63(s, 1 H), 4.94-4.87(m, 1 H), 3.06(d, J=4.0 Hz, 3H), 2.42(s, 9 H). MS(ESI)m/z 495.1 [M+H] +實施例170. 1-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1 H-茚-4-羧醯胺(化合物219)之合成
於0℃下，向 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-茚-4-羧醯胺(140 mg，0.33 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(12.5 mg，0.33 mmol)。在0℃下，攪拌混合物2小時，然後以氯化銨之溶液(5 mL)淬滅。於減壓下濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之1-羥基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1 H-茚-4-羧醯胺(2.6 mg，0.006 mmol，2%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.42(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85-8.82(m, 2H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 6.95-6.94(m, 1H), 6.63(s, 1H), 5.35(d, J=6.0 Hz, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.94-2.90(m, 1H), 2.86(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 2.36-2.32(m, 1H), 1.80-1.77(m, 1H). MS(ESI)m/z 426.1 [M+H] +實施例171. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物220)之合成
步驟1. 在60℃下，向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(200 mg，0.775 mmol)於環戊基甲基醚(5 mL)中之溶液添加銠-氧化鋁(5%，200 mg) 。於氫氛圍下，在相同溫度下攪拌反應混合物16小時。冷卻到室溫之後，通過矽藻土過濾反應。真空濃縮濾液。藉由急速層析術(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈白色固體之6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(180 mg，0.69 mmol，90%)。MS(ESI)m/z 263.2 [M+H] +
步驟2. 於0℃下，將氫氧化鋰單水合物(87 mg，2.06 mmol)添加到6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(180 mg，0.69 mmol)於四氫呋喃(3 mL)、甲醇(3 mL)、及水(3 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物3小時。以水(20 mL)稀釋反應溶液及濃縮以去除四氫呋喃。以4 N HCl將水層酸化到pH=3並藉由prep-HPLC純化以提供呈白色固體之6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(100 mg，0.43 mmol，63%)。MS(ESI)m/z 235.2 [M+H] +
步驟3. 向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(50 mg，0.21 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(82 mg，0.64 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(121 mg，0.32 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(56 mg，0.21 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供)呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(2.3 mg，0.005 mmol。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.86-1.94(m, 1H), 2.15-2.17(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.86(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 3.19(s, 1H), 4.08-4.13(m, 1H), 4.72(dd, J 1 =5.5 Hz, J 2 =13.25 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.88(q, J=5.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.82(s, 1H), 8.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 10.00(s, 1H). MS(ESI)m/z 481.1 [M+H] +實施例172. 2-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物217)之合成
步驟1. 向3-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(55 mg，0.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(52.9 mg，0.4 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(77.9 mg，0.21 mmol)及2-(2-氰基丙-2-基)異菸鹼酸(32.5 mg，0.17 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。以乙酸乙酯(100 mL x 3)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(60 mg，0.1 mmol，62%)。MS(ESI)m/z 475.1 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將2-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)異菸鹼醯胺(60 mg，0.1 mmol)於三氟乙酸(3 mL)中之溶液 攪拌2小時。濃縮反應溶液。殘質溶解於乙酸乙酯(40 mL x 3)，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之2-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(31.5 mg，0.069 mmol，69%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.47(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(d, J=4.5 Hz, 2H), 8.27(s, 2H), 8.00(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88(dd, J=5.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39(d, J=11.7 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=3.8 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 1.76(s, 6H). MS(ESI)m/z 455.1 [M+H] +實施例173. N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼醯胺(化合物222)之合成
步驟1. 將2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.12 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供 N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼醯胺(30 mg，0.053 mmol，44%)。MS(ESI)m/z 568 [M+H] +
步驟2. 在60℃下，將 N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼醯胺 (35 mg，0.10 mmol)及三氟乙酸(5 mL)之混合物攪拌2小時。冷卻到室溫之後，濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供 N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-2-(2-氟丙烷-2-基)異菸鹼醯胺(13 mg，0.05 mmol，50%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.57(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.78(dd, J=12.8, 3.7 Hz, 2H), 8.23(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.83(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37(d, J=11.5 Hz, 1H), 6.91(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.86(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.68(s, 3H). MS(ESI)m/z 448 [M+H] +實施例174. 3-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(化合物223)之合成
步驟1. 向3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸(50 mg，0.26 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(102 mg，0.79 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(151 mg，0.40 mmol)及3-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(106 mg，0.26 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。以乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺(80 mg，0.14 mmol，53%)。MS(ESI)m/z 574.3 [M+H] +
步驟2. 在45℃下，將3-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中之混合物攪拌1小時。濃縮反應並藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-(2-氰基丙-2-基)- N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(10 mg，0.022 mmol，17%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.74(s, 6H), 2.32(s, 3H), 2.86(d, J=4.4 Hz, 3H), 6.61(s, 1H), 6.92(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35(d, J=11.2 Hz, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.76(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.80(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 10.28(s, 1H). MS(ESI)m/z 454.2 [M+H] +實施例175. N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物224)之合成
步驟1. 將4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(40 mg，0.21 mmol)、3-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(84 mg，0.21 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(160 mg，0.42 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(82 mg，0.63 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供 N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(60 mg，0.10 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 576.1 [M+H] +
步驟2. 在50℃下，將 N-(2-氟-5-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(60 mg，0.10 mmol)及三氟乙酸(5 ml)之混合物攪拌過夜。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供 N-(2-氟-4-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(42 mg，0.09 mmol，92%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.55(s, 1H), 9.05(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.23(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.13(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=11.6 Hz, 1H), 6.92-6.91(m, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.31(s, 3H). MS(ESI)m/z 456.0 [M+H] +實施例176. 6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物225)之合成
向6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(50 mg，0.28 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(108 mg，0.83 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(158 mg，0.42 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(74 mg，0.28 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(2.4 mg，0.005 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.04(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.46-1.54(m, 1H), 1.89(s, 1H), 2.03(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.77-2.80(m, 1H), 2.87(d, J=4.5 Hz, 4H), 3.61(t, J=10.5 Hz, 1H), 4.52(dd, J 1 =4.5 Hz, J 2 =13.75 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.94(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.82(dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =19.75 Hz, 2H), 8.99(s, 1H), 10.13(s, 1H). MS(ESI)m/z 428.1 [M+H] +實施例177. 2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物226)之合成
步驟1. 在55℃下，於氮氛圍下，將2-溴苯胺(1.72 g，10 mmol)、1,1-二氟丙-2-酮(1.88 g，20 mmol)、及異丙氧化鈦(IV)(1.5 mL)於四氫呋喃(6 mL)中之混合物攪拌16小時。冷卻混合物並添加於甲醇(10 mL)中之硼氫化鈉(760 mg，20 mmol)。又在室溫攪拌混合物1小時。將混合物倒入水(50 mL)及以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由急速層析術(氧化矽，20% 乙酸乙酯於石油醚)純化殘質以提供呈無色油狀物之2-溴- N-(1,1-二氟丙-2-基)苯胺(1.6 g，6.39 mmol，64%)。MS(ESI)m/z 250 [M+H] +
步驟2. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-溴- N-(1,1-二氟丙-2-基)苯胺(1.6 g，6.39 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(522 mg，0.64 mmol)及三乙基胺(2.6 mL，19.17 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應冷卻到室溫並濃縮。以水(30 mL)淬滅殘質及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈白色固體之2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)苯甲酸乙酯(1.02 g，4.19 mmol，66%)。MS(ESI)m/z 244 [M+H] +
步驟3. 將2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)苯甲酸乙酯(300 mg，1.23 mmol )及氫氧化鋰(234 mg，6.15 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取反應混合物。丟棄有機層。以鹽酸(2 N)將水層調整到pH=4及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相以提供呈白色固體之2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)苯甲酸(180 mg，0.84 mmol，68%)。MS(ESI)m/z 216 [M+H] +
步驟4. 在80℃下，將2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)苯甲酸(50 mg，0.23 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(61 mg，0.23 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(175 mg，0.46 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(89 mg，0.69 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌4小時。藉由prep-HPLC純化反應混合物以提供呈黃色固體之2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺 (15 mg，0.032 mmol，14%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.41(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.90(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.80(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.24-5.92(m, 1H), 4.13(s, 1H), 2.89(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.20(d, J=6.6 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 463 [M+H] +實施例178. 4-(二級丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物227)之合成
步驟1. 在100℃下，於氮氛圍下，將2-(丁-2-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(500 mg，2.75 mmol)、4-溴吡啶甲酸甲酯(594 mg，2.75 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(31.3 mg，0.037 mmol)及乙酸鉀(725 mg，7.40 mmol)於1,4-二㗁烷/水(10 mL/0.5 mL)中之混合物攪拌8小時。將混合物冷卻到室溫並以水(10 mL)稀釋。以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取混合物。以無水硫酸鈉乾燥有機相並過濾。濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-(丁-2-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(50 mg，0.26 mmol，10%)。MS(ESI)m/z 192.1 [M+H] +
步驟2. 在25℃下，於氫氛圍下，將4-(丁-2-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(50 mg，0.26 mmol)及鈀(10%於活性碳上，20 mg)於乙醇(10 mL)中之混合物攪拌12小時。過濾混合物並濃縮濾液以提供呈黃色固體之4-(二級丁基)吡啶甲酸甲酯(25 mg，0.13 mmol，50%)。MS(ESI)m/z 194.1 [M+H] +
步驟3. 在80℃下，將4-(二級丁基)吡啶甲酸甲酯(25 mg，0.13 mmol)於6 N水性鹽酸鹽(5 mL)中之溶液攪拌8小時。濃縮反應混合物以提供呈黃色固體之4-(二級丁基)2-吡啶甲酸(18 mg，0.10 mmol，77%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 180.0 [M+H] +
步驟4. 向4-(二級丁基)2-吡啶甲酸(18 mg，0.10 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75 mg，0.20 mmol)之 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(26.5 mg，0.10 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(0.16 mL)。在室溫攪拌混合物1小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之4-(二級丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(5 mg，0.012 mmol，12%)。 1H NMR(400 MHz,DMSO- d 6)δ 10.93(s, 1 H), 9.05(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1 H), 8.87(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.32-8.31(m, 2 H), 8.01(s, 1H), 7.57-7.55(m, 1 H), 6.96(s, 1 H), 6.64(s, 1 H), 2.88(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.81-2.79(m, 1 H), 2.51(s, 3 H), 1.65-1.61(m, 2 H), 1.25(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.80(q, J=7.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 427.1 [M+H] +實施例179. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物228)之合成
將4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧酸(30 mg，0.18 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37.8 mg，0.14 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(102.6 mg，0.27 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (69.7 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(35.2 mg，0.085 mmol，47%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.66(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78(d, J=26.7 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.76(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.59(t, J=5.7 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.81(d, J=6.0 Hz, 2H), 1.71(d, J=5.6 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 414.1 [M+H]+ 實施例180. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(化合物229)之合成
將4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧酸(33 mg，0.2 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(53 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(152 mg，0.4 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(29.4 mg，0.07 mmol，36%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 12.99(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.94(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.83(t, J=9.5 Hz, 1H), 8.27(dd, J=21.7, 1.9 Hz, 2H), 6.95(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.65(dd, J=16.1, 10.8 Hz, 4H), 2.46(s, 3H), 1.72(dd, J=13.8, 6.7 Hz, 4H). MS(ESI)m/z 414.1 [M+H] +實施例181.( R)-6-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺及( S)-6-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物230及231)之合成
6-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(50 mg，0.117 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：儀器：SFC-80(Thar，Waters)，管柱：OD 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/EtOH(0.2%甲醇氨)=65/35；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間12.15 min)，其任意地指定為( R)-6-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(14.7 mg，0.035 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.45-1.54(m, 1H), 1.89(d, J=13.0 Hz, 1H), 2.02(s, 1H), 2.26(s, 3H), 2.72-2.89(m, 5H), 3.60(t, J=11.0 Hz, 1H), 4.51(dd, J 1= 5.0 Hz, J 2 =13.5 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.88(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65(dd, J 1 =1.0 Hz, J 2 =8.25 Hz, 1H), 7.70(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 8.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 9.92(s, 1H). MS(ESI)m/z 427.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間14.35 min)，其任意地指定為( S)-6-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(14.9 mg，0.035 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.04(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.45-1.54(m, 1H), 1.89(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.01(s, 1H), 2.26(s, 3H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 4H), 3.60(t, J=12.0 Hz, 1H), 4.51(dd, J 1= 4.5 Hz, J 2 =13.5 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.88(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.5 Hz, 1H), 7.71(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 8.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 9.93(s, 1H). MS(ESI)m/z 427.1 [M+H] +實施例182. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-咪唑并[1,2-a]氮呯-3-羧醯胺(化合物232)之合成
將6,7,8,9-四氫-5 H-咪唑并[1,2-a]氮呯-3-羧酸(粗質)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(26 mg，0.1 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(152 mg，0.4 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(76 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-咪唑并[1,2-a]氮呯-3-羧醯胺(4.3 mg，0.01 mmol，10%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.24(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(dd, J=20.4, 2.3 Hz, 2H), 8.30(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 6.95(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.51(s, 2H), 2.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 1.88-1.77(m, 2H), 1.70-1.53(m, 4H). MS(ESI)m/z 428.2 [M+H] +實施例183. 1-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(化合物233)之合成
將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧酸(27 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(171 mg，0.45 mmol)及三乙基胺(0.1 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之1-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(9.9 mg，0.023 mmol，16%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.16(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.24(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.68(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.62(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.75(d, J=5.3 Hz, 2H), 1.66(d, J=5.1 Hz, 2H). MS(ESI)m/z 428.1 [M+H] +實施例184. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧醯胺(化合物234)之合成
將4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸(40 mg，0.22 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(58 mg，0.22 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(125 mg，0.33 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (57 mg，0.44 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧醯胺 (7.0 mg，0.016 mmol，7%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.27(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(d, J=14.6 Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.01(s, 1H), 6.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.76(d, J=5.5 Hz, 4H), 2.46(s, 3H), 1.75(d, J=16.8 Hz, 4H). MS(ESI)m/z 430.0 [M+H] +實施例185. 6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧醯胺(化合物235)之合成
將6-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸(40 mg，0.20 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(53 mg，0.20 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.30 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (52 mg，0.40 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由殘質prep-(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化以提供呈黃色固體之6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧醯胺 (9.0 mg，0.02 mmol，10%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.26(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.82(dd, J=13.8, 2.1 Hz, 2H), 8.28(d, J=16.9 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 6.95(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.96-2.82(m, 5H), 2.68(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.39-2.27(m, 1H), 1.85(s, 2H), 1.33(d, J=7.1 Hz, 1H), 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 444.1 [M+H] +實施例186.(S)-5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺及(R)-5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物236及237)之合成
5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(16 mg，0.0374 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(管柱：OD 30 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/異丙醇(0.1%甲醇氨)=50/50)分離以提供二個鏡像異構物。第一洗提之鏡像異構物(滯留時間1.39 min)藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Luna 25 x 150 mm C18，10 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：32%至62%在2 min)進一步純化以提供呈綠色固體之純鏡像異構物，其任意地指定為(S)-5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(4.89 mg，31%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)10.64(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.79(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.83-2.72(m, 3H), 2.27(s, 3H), 2.14(dd, J=9.6, 16.0 Hz, 1H), 1.94-1.78(m, 2H), 1.54-1.39(m, 1H), 1.04(d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 428.2 [M+H] +； 第二洗提之鏡像異構物(滯留時間1.88 min)藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Luna 25 x 150 mm C18，10 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：32%至62%在2 min)進一步純化以提供呈綠色固體之純鏡像異構物，其任意地指定為(R)-5-甲基-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(3.95 mg，25%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ=10.64(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.79(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88(q, J=4.8 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.83-2.70(m, 3H), 2.27(s, 3H), 2.14(dd, J=9.2, 16.0 Hz, 1H), 1.91(td, J=2.8, 9.8 Hz, 1H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.47(dtd, J=5.6, 10.4, 12.9 Hz, 1H), 1.04(d, J=6.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 428.2 [M+H] +實施例187. 6-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物238)之合成
步驟1. 在50℃下，將5-(二氟甲基)吡啶-2-胺(500 mg，1.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(20 mL)中之溶液攪拌4小時。完成之後，濃縮反應混合物。將殘質溶解於 N, N-二甲基甲醯胺(15 mL)。在室溫下添加2-溴乙酸乙酯(530 mg，3.2 mmol)及碳酸氫鈉(270 mg，3.2 mmol)。在50℃下，攪拌所得之混合物16小時。冷卻到室溫之後，以乙酸乙酯(20 mL x 3)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈白色固體之6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(150 mg，0.63 mmol，39%)。MS(ESI)m/z 241.2 [M+H] +
步驟2. 在60℃下，向6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(150 mg，0.63 mmol)於環戊基甲基醚(5 mL)中之溶液添加銠-氧化鋁(5%)(150 mg) 。在60℃下，於氫氛圍下，攪拌反應混合物16小時。冷卻到室溫之後，通過矽藻土過濾反應。真空濃縮濾液。藉由急速層析術(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈白色固體之6-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(75 mg，0.31 mmol，49%)。MS(ESI)m/z 245.1 [M+H] +
步驟3. 於0℃下，將氫氧化鋰單水合物(39 mg，0.93 mmol)添加到6-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(75 mg，0.31 mmol)於四氫呋喃(3 mL)、甲醇(3 mL)、及水(3 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物2小時。以水(20 mL)稀釋反應溶液及濃縮。以4 N HCl將水層酸化到pH=3。藉由prep-HPLC純化水相以提供呈白色固體之6-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(25 mg，0.12 mmol，39%)。MS(ESI)m/z 217.2 [M+H] +
步驟4. 向6-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(25 mg，0.12 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(47 mg，0.36 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(90 mg，0.24 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(32 mg，0.12 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之6-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(15 mg，0.032 mmol，27%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.99(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70-7.65(m, 2H), 7.32-7.30(m, 2H), 6.90-6.89(m, 1H), 6.62(s, 1H), 6.36(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.22-6.07(m, 1H), 4.63至4.58(m, 1H), 4.04-3.98(m, 1H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.84-2.82(m, 1H), 2.67-2.66(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.76-1.71(m, 1H). MS(ESI)m/z 463.0 [M+H] +實施例188. 2-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧醯胺(化合物239)之合成
向2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸(25 mg，0.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(54.2 mg，0.42 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(79.8 mg，0.21 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(29.2 mg，0.11 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈黃色固體之2-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧醯胺(9.6 mg，0.023 mmol，16%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.92(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.87(s, 2H), 8.34(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.63(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98(t, J=7.6 Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 5.34-4.98(m, 1H), 3.46-3.40(m, 2H), 2.88(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 1.51(d, J=6.2 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 426.1 [M+H] +實施例189. 5-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺(化合物240)之合成
於0℃下，向5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-羧酸(177 mg，0.85 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液添加亞硫醯氯 (202.3 mg，1.7 mmol)。在室溫攪拌混合物10分鐘。於真空移除溶劑後，將粗產物溶解於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)。添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(180.2 mg，0.68 mmol)及三乙基胺(171.7, 1.7 mmol)。在室溫攪拌混合物20分鐘。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺(11.8 mg，0.026 mmol，3%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.07(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.84(dd, J=17.4, 2.1 Hz, 2H), 8.32(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.12(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.20(q, J=8.9 Hz, 2H), 2.87(d, J=4.6 Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS(ESI)m/z 456.1 [M+H] +實施例190. 5-(三級丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物241)之合成
將5-(三級丁基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物在室溫攪拌24小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化混合物以提供5-(三級丁基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)1H NMR δ 10.93(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.86(dd, J=13.9, 2.3 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.96(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 2.90(dd, J=21.2, 4.7 Hz, 3H), 2.84-2.46(m, 2H), 2.46-2.44(m, 3H), 2.32-2.17(m, 1H), 2.17-1.73(m, 1H), 1.54-1.28(m, 2H), 1.28-0.92(m, 1H), 0.93(d, J=4.1 Hz, 9H). MS(ESI)m/z 471 [M+H] +實施例191. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡啶醯胺(化合物242)之合成
步驟1. 於0℃下，於氮氛圍下，向3,3,3-三氟丙醛(500 mg，4.46 mmol)及4-溴-2-氯吡啶(191 mg，2.23 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液逐滴添加氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物(1.7 mL)。在室溫攪拌反應溶液16小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈白色固體之1-(2-氯吡啶-4-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(62 mg，0.28 mmol，12%)。MS(ESI)m/z 226.1 [M+H] +
步驟2. 向1-(2-氯吡啶-4-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(62 mg，0.28 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液添加乙酸鈀(II) (12.6 mg，0.056 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(77.56 mg，0.14 mmol)及三乙基胺(113.12 mg，1.12 mmol)。在80℃下，在一氧化碳氛圍下，攪拌混合物16小時。冷卻到室溫之後，以水/冰(100 mL)淬滅反應混合物及以乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。以鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併的有機層及以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化殘質以提供呈黃色油狀物之4-(3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡啶甲酸乙酯(42 mg，0.16 mmol，57%)。MS(ESI)m/z 264.1 [M+H] +
步驟3. 將4-(3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡啶甲酸乙酯(42 mg，0.16 mmol)及氫氧化鋰(20.2 mg，0.48 mmol)於甲醇(2 mL)及水(2 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。以10%鹽酸將混合物調整至pH=3且然後藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM 甲酸)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化以提供呈白色固體之4-(3,3,3-三氟-1-羥基丙基)2-吡啶甲酸(15 mg，0.06 mmol，40%)。MS(ESI)m/z 236.1 [M+H] +
步驟4. 在室溫下，向4-(3,3,3-三氟-1-羥基丙基)2-吡啶甲酸(15 mg，0.06 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(12.7 mg，0.05 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(34.2 mg，0.09 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(23.22 mg，0.18 mmol)。在室溫攪拌反應混合物3小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4-(3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡啶醯胺(20 mg，0.04 mmol，69%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.98(s, 1H), 9.06(d, J=2.2 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.73(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33(d, J=7.0 Hz, 2H), 8.24(s, 1H), 7.74(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.08(d, J=5.3 Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 2.88(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.72(dd, J=23.3, 11.2 Hz, 2H), 2.50-2.50(m, 3H). MS(ESI)m/z 483.1 [M+H] +實施例192. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物243)之合成
在室溫下，向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(50 mg，0.21 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(82 mg，0.64 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(121 mg，0.32 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(56 mg，0.21 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(2.1 mg，0.004 mmol)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.85-1.96(m, 1H), 2.17(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.20(s, 1H), 4.12(t, J=11.2 Hz, 1H), 4.72(q, J=8.0 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.96(q, J=4.4 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.99(s, 1H), 10.23(s, 1H). MS(ESI)m/z 482.1 [M+H] +實施例193. 5-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧醯胺(化合物244)之合成
在室溫下，向5-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-羧酸(30 mg，0.16 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(32 mg，0.25 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(42 mg，0.16 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(73 mg，0.19 mmol)。在室溫攪拌反應2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧醯胺(13.8 mg，0.03 mmol，20%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.15(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.94(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.44(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96-6.95(m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.55(s, 2H), 2.87(s, J=4.8 Hz, 3H), 2.74-2.73(m, 2H), 2.64(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS(ESI)m/z 429.1 [M+H] +實施例194. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-4 H-環庚烷[d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物245)之合成
向5,6,7,8-四氫-4 H-環庚烷[d]異㗁唑-3-羧酸(30 mg，0.17 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(64 mg，0.49 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(94 mg，0.25 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(44 mg，0.17 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-4 H-環庚烷[d]異㗁唑-3-羧醯胺(27.7 mg，0.065 mmol，39%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.64-1.70(m, 4 H), 1.80(d, J=4.0 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.73(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.94(t, J=5.6 Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 6.95(q, J=4.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.85(dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =9.6 Hz, 2H), 8.98(s, 1H), 10.91(s, 1H). MS(ESI)m/z 429.1 [M+H] +實施例195. N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物246)之合成
向6,7-二氫-4 H-哌喃并[3,4-d]異㗁唑-3-羧酸(30 mg，0.18 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(69 mg，0.53 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(101 mg，0.27 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(47 mg，0.18 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之 N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-6,7-二氫-4 H-哌喃并[3,4-d]異㗁唑-3-羧醯胺(27.9 mg，0.067 mmol，38%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 2.48(s, 3H), 2.87(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.94(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.92(t, J=5.2 Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.99(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.85(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 11.07(s, 1H). MS(ESI)m/z 417.1 [M+H] +實施例196. 5,5-二氟-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物247)之合成
將5,5-二氟-4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-羧酸(17 mg，0.08 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(22 mg，0.08 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(61 mg，0.16 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(31 mg ,0.24 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化溶液以提供呈黃色固體之5,5-二氟- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑-3-羧醯胺(12.4 mg，0.027 mmol，34%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.05(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.89(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.97-6.96(m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.23(t, J=14.0 Hz, 2H), 3.04(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 2.46-2.37(m, 2H). MS(ESI)m/z 451.2 [M+H] +實施例197.( R)-4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺及( S)-4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物248及249)之合成
4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OJ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2%甲醇氨)=40/60；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間2.2 min)，其任意地指定為( R)-4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(22 mg，0.060 mmol，29%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.99(s, 1H), 9.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 2H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J=4.7 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.01(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(d, J=1.9 Hz, 3H), 1.59(t, J=19.1 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 465 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間2.8 min)，其任意地指定為( S)-4-(2,2-二氟-1-羥基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(22 mg，0.083 mmol，40%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.99(s, 1H), 9.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.2 Hz, 2H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J=4.7 Hz, 1H), 6.97(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.01(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.88(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.50(d, J=1.9 Hz, 3H), 1.59(t, J=19.1 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 465[M+H] +實施例198. 6-(1,1-二氟-2-(甲基胺基)乙基)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物250)之合成
步驟1. 向2,6-二溴吡啶(5 g，21.1 mmol)於二甲基亞碸(20 mL)中之溶液添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.7 g，23.2 mmol)及銅粉末(2.7 g，42.2 mmol)。在50℃下，攪拌混合物6小時。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈無色油狀物之2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(4.2 g，18 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 280.1 [M+H] +
步驟2. 將2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1 g，3.58 mmol)及氫氧化鋰單水合物(451 mg，10.74 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(20 mL)稀釋所得混合物及以鹽酸酸化成pH=5。過濾混合物及濃縮以提供呈白色油狀物之2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(820 mg，3.27 mmol，91%)。MS(ESI)m/z 252.9 [M+H] +
步驟3. 將2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(820 mg，3.27 mmol)、甲基胺鹽酸鹽(222 mg，3.27 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(3.7 g，9.81 mmol)及三乙基胺(0.3 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在室溫攪拌2小時。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗殘質以提供2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟- N-甲基乙醯胺(580 mg，2.19 mmol，67%)。MS(ESI)m/z 267.0 [M+H] +
步驟4. 將2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟- N-甲基乙醯胺(580 mg，2.19 mmol)於硼烷-四氫呋喃錯合物(於四氫呋喃中1 M，5 mL)中之溶液在室溫攪拌16小時。以水稀釋所得混合物，然後以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗殘質以提供呈黃色油狀物之2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟- N-甲基乙-1-胺(170 mg，0.68 mmol，31%)。MS(ESI)m/z 252.9 [M+H] +
步驟5. 向2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟- N-甲基乙-1-胺(170 mg，0.68 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液添加重碳酸二三級丁酯(178 mg，0.82 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(8 mg，0.068 mmol)。在室溫攪拌混合物4小時。濃縮混合物並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化以提供呈黃色油狀物之(2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(195 mg，0.56 mmol，82%)。MS(ESI)m/z 297.0 [M+H] +
步驟6. 在70℃下，在一氧化碳氛圍下，將(2-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(195 mg，0.56 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(61 mg，0.11 mmol)、乙酸鈀(II)(13 mg，0.056 mmol)及三乙基胺(0.2 mL)於乙醇(5 mL)中之溶液攪拌16小時。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗殘質以提供呈白色固體之6-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1,1-二氟乙基)吡啶甲酸乙酯(135 mg，0.39 mmol，70%)。MS(ESI)m/z 345.1 [M+H] +
步驟7. 將6-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1,1-二氟乙基)吡啶甲酸乙酯(135 mg，0.39 mmol)及氫氧化鋰單水合物(49 mg，1.17 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(20 mL)稀釋所得混合物及以鹽酸酸化成pH=5。過濾混合物及濃縮以提供呈白色固體之6-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1,1-二氟乙基)2-吡啶甲酸(103 mg，0.33 mmol，84%)。MS(ESI)m/z 261.1 [M+H] +
步驟8. 將6-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1,1-二氟乙基)2-吡啶甲酸(50 mg，0.16 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(42 mg，0.16 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(182 mg，0.48 mmol)及三乙基胺(0.1 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液在室溫攪拌3小時。急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/8)純化粗殘質以提供呈黃色固體之(2,2-二氟-2-(6-((6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(75 mg，0.13 mmol，83%)。MS(ESI)m/z 564.2 [M+H] +
步驟9.將(2,2-二氟-2-(6-((6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(75 mg，0.13 mmol)於三氟乙酸(3 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之6-(1,1-二氟-2-(甲基胺基)乙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(18.2 mg，0.04 mmol，30%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d6)δ 10.58(s, 1H), 9.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25(dt, J=9.8, 4.6 Hz, 3H), 7.97(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.61(t, J=14.7 Hz, 2H), 2.88(d, J=5.0 Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 2.34(s, 3H). MS(ESI)m/z 464.1 [M+H] +實施例199. 6-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物251)之合成
向6-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(30 mg，0.14 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(55 mg，0.42 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(105 mg，0.28 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(37 mg，0.14 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之6-(二氟甲基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(10 mg，0.022 mmol，15%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.22(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.21-6.07(m, 1H), 4.63至4.58(m, 1H), 4.04-3.98(m, 1H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.84-2.82(m, 1H), 2.67-2.66(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.41-2.39(m, 1H), 1.76-1.71(m, 1H). MS(ESI)m/z 464.1 [M+H] +實施例200.(4aS,5aS)-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧醯胺(化合物252)之合成
在室溫下，向(4aS,5aS)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙[4,5]環戊[1,2- c]吡唑-3-羧酸(30 mg，0.18 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(35 mg，0.27 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48 mg，0.18 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(84 mg，0.22 mmol)。在室溫攪拌反應2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之(4aS,5aS)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙[4,5]環戊[1,2- c]吡唑-3-羧醯胺(8.9 mg，0.02 mmol，14%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 12.97(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.97(d, J=0.4 Hz, 1H), 8.86(s, 1H), 8.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.65(s, 1H), 2.90-2.89(m, 4H), 2.78-2.73(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.19-2.17(m, 2H), 1.16-1.11(m, 1H), 0.27-0.26(m, 1H). MS(ESI)m/z 412.1 [M+H] +實施例201.(4aR,5aR)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧醯胺(化合物253)之合成
向(4aR,5aR)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(30 mg，0.18 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(0.1 mL)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(48 mg，0.18 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(137 mg，0.36 mmol)。在室溫攪拌反應2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之(4aR,5aR)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,5a-四氫-1 H-環丙[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧醯胺(6.9 mg，0.02 mmol，9%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 13.12(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.85(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.63(s, 1H), 2.88(d, J=3.8 Hz, 3H), 2.84-2.59(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.21(s, 2H), 1.14(td, J=7.8, 4.6 Hz, 1H), 0.28(s, 1H). MS(ESI)m/z 412.2 [M+H] +實施例202. 5-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫異㗁唑并[4,5-c]吡啶-3-羧醯胺(化合物254)之合成
將5-異丙基-4,5,6,7-四氫異㗁唑并[4,5-c]吡啶-3-羧酸 (30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物在室溫攪拌24小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供5-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫異㗁唑并[4,5-c]吡啶-3-羧醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)1H NMR δ 11.04(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.87(dd, J=19.7, 2.3 Hz, 2H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.97(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H)、3.75(s, 2H)、3.32(d, J=9.4 Hz, 1H)、3.19-2.76(m, 3H), 2.79(d, J=20.4 Hz, 2H), 2.77(dd, J=19.5, 14.3 Hz, 2H), 2.50(dd, J=5.0, 3.3 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 458 [M+H] +實施例203. 3-氯-4-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物256)之合成
步驟1. 在20℃下，將3-氯-4-異丙基吡啶(0.7 g，4.5 mmol)及3-氯苯并過氧酸(0.85 g，5.0 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物攪拌3小時。以水(30 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取。濃縮合併之有機相。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/二氯甲烷=1/7)純化殘質以提供呈黃色油狀物之3-氯-4-異丙基吡啶1-氧化物(0.24 g，1.4 mmol，30%)。MS(ESI)m/z 172.0 [M+H] +
步驟2. 在80℃下，將3-氯-4-異丙基吡啶1-氧化物(0.24 g，1.4 mmol)、三甲基矽烷甲腈(554 mg，5.6 mmol)及三乙基胺(565 mg，5.6 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/2)純化殘質以提供呈白色固體之3-氯-4-異丙基2-氰吡啶(227 mg，1.26 mmol，90%)。MS(ESI)m/z 181.0 [M+H] +
步驟3. 在100℃下，將3-氯-4-異丙基2-氰吡啶(227 mg，1.26 mmol)於濃縮鹽酸(10 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈白色固體之3-氯-4-異丙基2-吡啶甲酸(200 mg，1.0 mmol，80%)。MS(ESI)m/z 200.1 [M+H] +
步驟4. 將3-氯-4-異丙基2-吡啶甲酸(40 mg，0.2 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(52 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(152 mg，0.4 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之3-氯-4-異丙基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(50 mg，0.11 mmol，56%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 10.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.83(dd, J=25.6, 2.3 Hz, 2H), 8.56(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.63(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.96(q, J=4.9 Hz, 1H), 6.63(s, 1H)、3.40(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 447.1 [M+H] +實施例204. 5,5-二甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑-3-羧醯胺(化合物257)之合成
將5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑-3-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(41 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.30 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺(58 mg ,0.45 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之溶液在室溫攪拌過夜。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化溶液以提供呈黃色固體之5,5-二甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑-3-羧醯胺(17.5 mg，0.04 mmol，26%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.92(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.89(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.18(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=4.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.86(d, J=3.6 Hz, 3H), 2.77(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 2H), 1.61(t, J=5.2 Hz, 2H), 0.97(s, 6H). MS(ESI)m/z 443.1 [M+H] +實施例205.(S)-6-甲基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺及(R)-6-甲基-N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物258及259)之合成
6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(40 mg，0.094 mmol )之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OD 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/[MeOH/乙腈(0.2% NH 3(7 M in MeOH))1：1]=45/55；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間3.6 min)，其任意地指定為( S)-6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(8.6 mg，0.020 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.46-1.53(m, 1H), 1.89(d, J=12.5 Hz, 1H), 2.02(d, J=6.5 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.72-2.81(m, 1H), 2.86-2.90(m, 4H)、3.61(t, J=10.5 Hz, 1H), 4.51(dd, J 1= 5.0 Hz, J 2 =13.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.95(q, J=4.5 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 8.10(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80(d, J=3.0 Hz, 1H), 8.84(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 10.15(s, 1H). MS(ESI)m/z 428.2 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間4.4 min)，其任意地指定為( R)-6-甲基- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺((11.7 mg，0.027 mmol)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.04(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.48-1.53(m, 1H), 1.89(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02(d, J=7.0 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.86-2.90(m, 4H)、3.61(t, J=12.0 Hz, 1H), 4.51(dd, J 1= 6.0 Hz, J 2 =13.5 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.94(q, J=5.0 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 8.10(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80(d, J=3.0 Hz, 1H), 8.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 10.15(s, 1H). MS(ESI)m/z 428.2 [M+H] +實施例206. 4-(1-甲氧基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物260)之合成
步驟1. 將2-溴異煙醛(1000 mg，5.38 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液冷卻到-78℃。將溴化乙基鎂(8.0 mL，16.13 mmol，2 M於四氫呋喃)之溶液逐滴添加。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。以飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供粗產物，其藉由急速層析術(氧化矽，0至50% 乙酸乙酯於石油醚)純化以提供呈黃色固體之1-(2-溴吡啶-4-基)丙-1-醇(470 mg，2.18 mmol，41%)。MS(ESI)m/z 218.2 [M+H] +
步驟2. 在0℃下，向1-(2-溴吡啶-4-基)丙-1-醇(470 mg，2.18 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液添加氫化鈉(261 mg，6.53 mmol)且攪拌10分鐘，然後添加碘甲烷(371 mg，2.61 mmol。在室溫攪拌所得溶液2小時。完成時，以水(20 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘質以提供呈黃色固體之2-溴-4-(1-甲氧基丙基)吡啶(360 mg，1.57 mmol，72%)。MS(ESI)m/z 230.2 [M+H] +
步驟3. 在90℃下，在一氧化碳氛圍下，將2-溴-4-(1-甲氧基丙基)吡啶(360 mg，1.57 mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(174 mg，0.31 mmol)、乙酸鈀(II)(70 mg，0.31 mmol)及三乙基胺(476 mg，4.72 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液攪拌16小時。完成時，將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮反應混合物以提供粗產物。藉由殘質急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=5/4)純化以提供呈黃色固體之4-(1-甲氧基丙基)吡啶甲酸乙酯(300 mg，1.35 mmol，86%)。MS(ESI)m/z 224.2 [M+H] +
步驟4. 於0℃下，將氫氧化鋰單水合物(170mg，4.04 mmol)添加到4-(1-甲氧基丙基)吡啶甲酸乙酯(300 mg，1.35 mmol)於四氫呋喃(3 mL)、甲醇(3mL)及水(3 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物3小時。以水(20 mL)稀釋反應溶液及濃縮。以4 N氯化氫將水層酸化到pH=3及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供呈白色固體之4-(1-甲氧基丙基)2-吡啶甲酸(80 mg，0.41 mmol，31%)。MS(ESI)m/z 196.1 [M+H] +
步驟5. 向4-(1-甲氧基丙基)2-吡啶甲酸(80 mg，0.41 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(159 mg，1.23 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(234 mg，0.62 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(109 mg，0.41 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之4-(1-甲氧基丙基)- N-(6-甲基-5-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)吡啶-3-基)吡啶醯胺(32.3 mg，0.073 mmol，18%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 0.82(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.87(d, J=5.0 Hz, 3H)、3.20(s, 3H), 4.33(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 6.96(d, J=5.5 Hz ,1H), 7.60(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.31(t, J=5.5 Hz, 2H), 8.73(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.87(d, J=2.0 Hz ,1H), 8.99(s, 1H), 9.05(d, J=1.5 Hz, 1H), 10.97(s, 1H). MS(ESI)m/z 443.2 [M+H] +實施例207. 5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(化合物261)之合成
將5-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧酸(36 mg，0.2 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(53 mg，0.2 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(152 mg，0.4 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(77 mg，0.6 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。以水(30 mL)處理反應混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(14 mg，0.03 mmol，16%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 12.92(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.76(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.91(dd, J=16.4, 4.7 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.70(d, J=14.6 Hz, 1H), 2.62(m, J=16.0 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.16(dd, J=16.2, 9.8 Hz, 1H), 1.88-1.67(m, 2H), 1.44-1.32(m, 1H), 1.03(d, J=6.6 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 427.2 [M+H] +實施例208. 7,7-二甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(化合物262)之合成
將7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(50 mg，0.18 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(68 mg，0.18 mmol)、及 N,N-二異丙基乙基胺(67 mg，0.54 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物在室溫攪拌1小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化混合物以提供7,7-二甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-羧醯胺(30 mg，0.068 mmol，45%)。 1H NMR(400 MHz,DMSO- d 6)δ 12.98(s, 1H), 9.85(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.64(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.70(d, J=5.2 Hz, 2H), 1.57(d, J=4.2 Hz, 2H), 1.25(d, J=11.5 Hz, 6H). MS(ESI)m/z 441 [M+H] +實施例209. 5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-1 H-吲哚-3-羧醯胺(化合物263)之合成
向5-甲基-1 H-吲哚-3-羧酸(250 mg，1.43 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(374 mg，2.86 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(536 mg，1.43 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(377 mg，1.43 mmol)。在室溫攪拌混合物12小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-1 H-吲哚-3-羧醯胺(12.2 mg，0.029 mmol，2%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.62(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.85(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.79-7.73(m, 2H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.63(s, 1H), 2.87(d, J=5.2 Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.27(s, 3H). MS(ESI)m/z 422.2 [M+H] +實施例210.(5 S,7 R)-5,7-二甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-羧醯胺(化合物264)之合成
將(5 S,7 R)-5,7-二甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-羧酸(30 mg，0.15 mmol)、3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(40 mg，0.15 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(114 mg，0.30 mmol)及三乙基胺(0.1 mL)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之溶液在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化所得之混合物以提供呈黃色固體之(5 S,7 R)-5,7-二甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-羧醯胺(4.9 mg，0.01 mmol，7%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.15(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.80(d, J=6.6 Hz, 1H)、3.71(s, 1H), 2.87(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.37(dd, J=25.4, 9.0 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.45(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27(d, J=6.1 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 443.1 [M+H] +實施例211. 5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(化合物265)之合成
向5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(30 mg，0.17 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(64.5 mg，0.3 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(95 mg，0.25 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30.8 mg，0.12 mmol)。在室溫攪拌混合物1小時。以乙酸乙酯(40 mL x 3)稀釋反應，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺(11.8 mg，0.028 mmol，16%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 9.69(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.19(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.10-3.95(m, 1H)、3.27(d, J=5.1 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.08(d, J=6.5 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 427.2 [M+H] +實施例212. 5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧醯胺(化合物266)之合成
步驟1. 在60℃下，向5-甲基-1 H-吲哚-3-羧酸(500 mg，2.86 mmol)於環戊基甲基醚(10 mL)中之溶液添加銠-氧化鋁(5%，500 mg) 。在60℃下，於氫氛圍下，攪拌反應混合物72小時。冷卻到室溫之後，通過矽藻土過濾反應。真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化殘質以提供呈白色固體之5-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧酸(170 mg，0.95 mmol，33%)。MS(ESI)m/z 180.1 [M+H] +
步驟2. 向5-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧酸(170 mg，0.95 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(248 mg，1.90 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(356 mg，0.95 mmol)及3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(251 mg，0.95 mmol)。在室溫攪拌混合物12小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之5-甲基- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧醯胺(4 mg，0.0094 mmol，1%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.85(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.73(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.67-7.65(m, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.62(s, 1H), 2.92(s, 1H), 2.87(d, J=8.8 Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 2.15-2.11(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H), 1.33-1.23(m, 2H), 1.02-1.00(d, J=8.4 Hz, 3H). MS(ESI)m/z 426.2 [M+H] +實施例213.( R)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺及( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺(化合物267及268)之合成
步驟1. 於0℃下，向3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶(100 mg，0.65 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液添加三乙基胺(0.2 mL)及三光氣(193 mg，0.65 mmol)。於0℃下，攪拌混合物30分鐘。添加3-(5-胺基-2-甲基苯基)- N-(4-甲氧基苄基)- N-甲基-1,6-□啶-7-胺(250 mg，0.65 mmol)，且在室溫下，再攪拌混合物4小時。以冰水(10 mL)淬滅反應及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並真空濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺(245 mg，0.43 mmol，67%)。MS(ESI)m/z 564.2 [M+H] +
步驟2.將 N-(3-(7-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)-1,6-□啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺(245 mg，0.43 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺(80 mg，0.18 mmol，42%)。MS(ESI)m/z 444.1 [M+H] +
步驟3. N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺 (80 mg，0.18 mmol)之鏡像異構物藉由對掌性SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：OZ 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；移動相：CO 2/MeOH(0.2% NH 3(7 M於MeOH))=55/45；偵測波長：214 nm)分離以提供呈黃色固體之第一洗提之鏡像異構物(滯留時間2.4 min)，其任意地指定為( R)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺(6.8 mg，0.015 mmol)。 1H NMR(500 MHz, CDCl 3)δ 8.85-8.82(m, 2H), 7.99(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.13(s, 1H)、3.84-3.77(m, 1H)、3.64(t, J=8.1 Hz, 1H)、3.44(td, J=9.7, 6.8 Hz, 1H)、3.12(t, J=9.5 Hz, 1H)、3.02(s, 3H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.27-2.23(m, 6H), 1.78-1.69(m, 1H). MS(ESI)m/z 444.1 [M+H] +； 以及呈黃色固體之第二洗提之鏡像異構物(滯留時間3.1 min)，其任意地指定為( S)- N-(4-甲基-3-(7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺(5.0 mg，0.011 mmol)。 1H NMR(500 MHz, CDCl 3)δ 8.85-8.83(m, 2H), 7.98(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.19(s, 1H), 4.96(d, J=5.1 Hz, 1H)、3.84-3.78(m, 1H)、3.64(t, J=8.1 Hz, 1H)、3.45(td, J=9.7, 6.9 Hz, 1H)、3.12(t, J=9.4 Hz, 1H)、3.03(d, J=5.3 Hz, 3H), 2.56(d, J=7.2 Hz, 1H), 2.29-2.23(m, 6H), 1.78-1.72(m, 1H). MS(ESI)m/z 444.1 [M+H] +實施例214. N-[3-[8-氯-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]-2-(1-氟環丙基)吡啶-4-羧醯胺(化合物269)之合成
步驟1. 向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(2 g，5.58 mmol)於二甲氧基乙烷(15 mL)中之溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(4.41 g，16.7 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(408 mg，558 µmol)及碳酸鈉(1.18 g，11.2 mmol)。在100℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物12小時。於減壓下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,6-□啶-7-胺(1.1 g，2.63 mmol，47%)。MS(ESI)m/z 415.3 [M+H] +
步驟2. 向 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]- N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,6-□啶-7-胺(1.1 g，2.65 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加三氟乙酸(7.70 g，67.5mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮混合物。藉由逆相HPLC(0.1% 甲酸)純化殘質以提供呈白色固體之N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,6-□啶-7-胺(0.9 g，2.64 mmol，99.6%甲酸salt)。MS(ESI)m/z 295.4 [M+H] +
步驟3. 向N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,6-□啶-7-胺(0.7 g，2.06 mmol甲酸salt)於乙腈(10 mL)中之溶液分份添加N-氯琥珀醯亞胺(302 mg，2.26 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。於減壓下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之8-氯-N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,6-□啶-7-胺(290 mg，882 µmol，43%)。MS(ESI)m/z 329.1 [M+H] +
步驟4. 向8-氯-N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-1,6-□啶-7-胺(340 mg，1.03 mmol)於水(1 mL)及乙醇(5 mL)中之溶液添加鐵(288 mg，5.17 mmol)及氯化銨(55 mg，10.3 mmol)。在80℃下，攪拌混合物1小時。過濾混合物，並於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之3-(5-胺基-2-甲基-苯基)-8-氯-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(190 mg，635 µmol，61.5%)。MS(ESI)m/z 299.4 [M+H] +
步驟5. 於0℃下，向2-(1-氟環丙基)吡啶-4-羧酸(109 mg，602 µmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(173 mg，903 µmol)且然後添加3-(5-胺基-2-甲基-苯基)-8-氯-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(180 mg，602 µmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 50 x 150 mm，3 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：40%至70%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之N-[3-[8-氯-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]-2-(1-氟環丙基)吡啶-4-羧醯胺(25.4 mg，54.5 µmol，9%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 10.65(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.98(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82-7.74(m, 3H), 7.39(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92-6.85(m, 1H)、3.05(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 1.62( d, J=2.9 Hz, 1H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.45-1.37(m, 2H). MS(ESI)m/z 461.9 [M+H] +實施例215. N-[3-[8-氰基-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]-2-(1-氟環丙基)吡啶-4-羧醯胺(化合物271)之合成
向N-[3-[8-氯-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]-2-(1-氟環丙基)吡啶-4-羧醯胺(50 mg，108 µmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液添加氰化鋅(63.5 mg，541 µmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(12.5 mg，10.8 µmol)。在160℃下，在微波照射下，於氮氛圍下，攪拌混合物1小時。於0℃下，以水(10 mL)淬滅反應混合物且然後以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL x 1)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓下濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 50 x 150 mm，3 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：45%至60%於10 min內)純化殘質及然後藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18，30 x 75 mm，3 µm，移動相：A：水(鹽酸)，B：乙腈；B%：49%至69%)再純化以提供呈白色固體之 N-[3-[8-氰基-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-4-甲基-苯基]-2-(1-氟環丙基)吡啶-4-羧醯胺(26.0 mg，54.6 µmol，50%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 9.29(s, 1H), 8.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.61(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.87-7.79(m, 2H), 7.71( J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.39(m, 1H)、3.23(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.68-1.59(m, 2H), 1.57-1.48(m, 2H). MS(ESI)m/z 453.0 [M+H] +實施例216. N-[5-[8-氯-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶基]-2-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧醯胺(化合物270)之合成
步驟1. 向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-3-吡啶基)-1,6-□啶-7-胺(1.5 g，3.61 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液添加三氟乙酸(7.70 g，67.5 mmol)。在25℃下攪拌混合物4小時。於減壓下濃縮混合物。藉由逆相HPLC(0.1% 甲酸)純化殘質以提供呈白色固體之 N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-3-吡啶基)-1,6-□啶-7-胺(1.2 g，3.52 mmol，97%，甲酸鹽)。MS(ESI)m/z 296.4 [M+H] +
步驟2. 於0℃下，向N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-3-吡啶基)-1,6-□啶-7-胺(0.27 g，791 µmol甲酸鹽)於乙腈(4 mL)中之溶液添加N-氯琥珀醯亞胺(105 mg，791 µmol)且在25℃下攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮混合物。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之8-氯-N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-3-吡啶基)-1,6-□啶-7-胺(130 mg，354 µmol)。MS(ESI)m/z 330.3 [M+H] +
步驟3. 向8-氯-N-甲基-3-(2-甲基-5-硝基-3-吡啶基)-1,6-□啶-7-胺(198 mg，600 µmol)於乙醇(6 mL)及水(1 mL)中之溶液添加鐵(268 mg，4.80 mmol)及氯化銨(481 mg，9.01 mmol)。在80℃下，攪拌混合物2小時。過濾混合物，並於減壓下濃縮濾液。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘質以提供呈白色固體之3-(5-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-氯-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(150 mg，500 µmol，83%)。MS(ESI)m/z 300.4 [M+H] +
步驟4. 向2-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧酸(28.6 mg，150 µmol)於吡啶(0.5 mL)中之溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(38.4 mg，200 µmol)及3-(5-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-氯-N-甲基-1,6-□啶-7-胺(30 mg，100 µmol)。在25℃攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 50 x 150 mm，3 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：25%至50%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-[5-[8-氯-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶基]-2-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧醯胺(6.95 mg，14.7 µmol，15%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 11.04(s, 1H), 9.07(s, 2H), 9.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.83(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35-8.29(m, 2H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.02-6.89(m, 1H)、3.36-3.33(m, 75H)、3.05(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.48-2.43(m, 3H), 1.77(s, 6H). MS(ESI)m/z 472.0 [M+H] +實施例217. N-[5-[8-氰基-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶基]-2-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧醯胺(化合物192)之合成
向N-[5-[8-氯-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶基]-2-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧醯胺(60 mg，127 µmol)於N N-二甲基乙醯胺(1 mL)的溶液添加雙(三-三級丁基膦)鈀(0)(13.0 mg，25.4 µmol)及氰化鋅(59.7 mg，508 µmol)。在130℃下，於氮氛圍下，攪拌混合物2小時。於0℃下，以水(10 mL)淬滅反應混合物且然後以乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。以鹽水(10 mL x 1)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓下濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 50 x 150 mm，3 µm，移動相：A：水(甲酸)，B：乙腈；B%：25%至55%於10 min內)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-[5-[8-氰基-7-(甲基胺基)-1,6-□啶-3-基]-6-甲基-3-吡啶基]-2-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧醯胺(5.89 mg，12.5 µmol，10%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 11.06(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.09-9.05(m, 2H), 8.83(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37-8.27(m, 2H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.81-7.74(m, 1H)、3.08(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.50-2.47(m, 3H), 1.78(s, 6H). MS(ESI)m/z 463.0 [M+H] +實施例218. N-(3-(5-氰基-3-(甲基胺基)異喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(化合物272)之合成
步驟1. 將2,2-二乙氧基乙醯亞胺甲酯(500 mg，3.1 mmol)添加至(3,5-二溴苯基)甲烯胺(400 mg，1.51 mmol)於甲醇(10 mL)之混合物。在25℃下攪拌反應混合物12小時。濃縮混合物，且將殘質溶解於二氯甲烷(100 mL)，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，且以硫酸鈉乾燥。過濾有機相並濃縮以提供呈褐色固體之N-(3,5-二溴苄基)-2,2-二乙氧基乙脒(500 mg，1.26 mmol，84%)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 393.0, 395.0 [M+H] +
步驟2. 在60℃下，將N-(3,5-二溴苄基)-2,2-二乙氧基乙脒(500 mg，1.26 mmol)於硫酸(5 mL)中之溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後，將混合物倒入冰-水(30 mL)。以碳酸鉀鹼化溶液直到pH=10及以二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之5,7-二溴異喹啉-3-胺(330 mg，1.09 mmol，96%)，其不需進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 301.0, 303.0 [M+H] +
步驟3. 將聚甲醛(328 mg，10.9 mmol)添加甲醇鈉(sodium methanolate)(590 mg，10.9 mmol)及5,7-二溴異喹啉-3-胺(330 mg，1.09 mmol)於甲醇(15 mL)到中之溶液。在70℃下，攪拌混合物2小時。冷卻到0℃後，將硼氫化鈉(413 mg，10.9 mmol)添加到混合物。在70℃下，攪拌反應溶液2小時。冷卻到室溫之後，將混合物倒入冰-水(60 mL)及以二氯甲烷萃取(50 mL x 3)。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=7/1)純化殘質以提供5,7-二溴-N-甲基異喹啉-3-胺(150 mg，0.47 mmol，43%)呈黃色固體之。MS(ESI)m/z 315.0, 317.0 [M+H] +
步驟4. 在135℃下，於氮氛圍下，將5,7-二溴-N-甲基異喹啉-3-胺(150 mg，0.48 mmol)及氰化銅(I)(85 mg，0.96 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物攪拌過夜。冷卻到室溫之後，將混合物倒入水(10 mL)及以二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化殘質以提供呈黃色固體之7-溴-3-(甲基胺基)異喹啉-5-甲腈(130 mg，0.50 mmol，36%)。MS(ESI)m/z 261.8, 263.7 [M+H] +
步驟5. 向7-溴-3-(甲基胺基)異喹啉-5-甲腈(130 mg，0.50 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液添加4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(174 mg，0.75 mmol)、碳酸銫(33 mg，0.1 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(69 mg，0.075 mmol)及三環己基磷烷(42 mg，0.15 mmol)。在100℃下，於氮下，攪拌反應混合物16小時。以水(10 mL)稀釋混合物及以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。以水(50 mL)，然後鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之7-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-(甲基胺基)異喹啉-5-甲腈(12 mg，0.04 mmol，8%)。MS(ESI)m/z 289.2 [M+H] +
步驟6. 將2-(1-氟環丙基)異菸鹼酸(8 mg，0.04 mmol)、7-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-(甲基胺基)異喹啉-5-甲腈(12 mg，0.04 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(19 mg，0.05 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(10 mg，0.08 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物在室溫攪拌2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之N-(3-(5-氰基-3-(甲基胺基)異喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-2-(1-氟環丙基)異菸鹼醯胺(7.7 mg，0.017 mmol，43%)。1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 10.63(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.71(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.78(d, J=6.4 Hz, 3H), 7.37-7.35(m, 1 H), 7.22-7.20(m, 1H), 6.6(s, 1H), 2.90(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 1.64-1.55(m, 2H), 1.44-1.38(m, 2H). MS(ESI)m/z 452.4 [M+H] +實施例219. N-(3-(5-氰基-3-(甲基胺基)異喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物273)之合成
將2-(三氟甲基)異菸鹼酸(18 mg，0.09 mmol)、7-(5-胺基-2-甲基苯基)-3-(甲基胺基)異喹啉-5-甲腈(27 mg，0.09 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(43 mg，0.11 mmol)及 N,N-二異丙基乙基胺 (24 mg，0.19 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC(管柱：Xbridge 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈)純化殘質以提供呈黃色固體之 N-(3-(5-氰基-3-(甲基胺基)異喹啉-7-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(6.3 mg，0.013 mmol，15%)。 1H NMR(400 MHz, CD 3OD)δ 9.00(s, 1H), 8.93(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.15(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.05(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73-7.69(m, 2 H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76(s, 1H)、3.03(s, 3H), 2.34(s, 3H). MS(ESI)m/z 462.3 [M+H] +實施例220. N-(6-甲基-5-(2-側氧基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(化合物274)之合成
步驟1. 向2-溴-5-氯苯甲醛(5.5 g，25 mmol)於甲苯(250 mL)中之溶液添加乙烷-1,2-二醇(3.1 g，50 mmol)及4-甲基苯磺酸(86 mg，0.5 mmol)。使用Dean-Stark裝置在回流下攪拌所得之混合物18 h。將反應混合物冷卻至室溫且以碳酸氫鈉之飽和水溶液(100 mL)淬滅。以乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取混合物。以鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由殘質急速層析術(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化以提供呈白色固體之2-(2-溴-5-氯苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(4.7 g，17.83 mmol，71%)。MS(ESI)m/z 265.0 [M+H] +
步驟2. 在70℃下，於氮下，將2-(2-溴-5-氯苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(2.0 g，7.58 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(106 mg，0.13 mmol)、三級丁醇鈉(1.52 g，15.8 mmol)、及2-氰基乙酸三級丁酯(892 mg，6.32 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物攪拌4小時。冷卻到室溫之後，添加2-溴乙酸甲酯(967 mg，6.32 mmol)及在70℃下，攪拌反應混合物16小時。將反應冷卻到室溫及以氯化銨之飽和水溶液(50 mL)淬滅。以乙酸乙酯(60 mL x 3)萃取混合物。以鹽水(60 mL)洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(乙酸乙酯/石油醚=2/5)純化殘質以提供呈白色固體之4-甲基2-(4-氯-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-氰基琥珀酸1-三級丁酯(1.4 g，3.54 mmol，56%)。MS(ESI)m/z 418.0 [M+Na] +
步驟3. 在微波管中，於氮下，在90℃下，將4-甲基2-(4-氯-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-氰基琥珀酸1-三級丁酯(198 mg，0.5 mmol)於乙醇(6 mL)及水(4 mL)中之混合物攪拌18小時。冷卻到室溫之後，添加氯化銨(267 mg，5.0 mmol)，及將反應加熱至90℃且攪拌3小時。然後將混合物冷卻到室溫及添加1 M碳酸氫銨之水溶液(791 mg，10.0 mmol)。在90℃下，攪拌反應混合物3小時，然後冷卻到室溫。以乙酸乙酯(80 mL)稀釋混合物及以水(50 mL)洗滌。以鹽水(40 mL)洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速層析術(乙酸乙酯/石油醚=4/5)純化殘質以提供呈黃色固體之7-氯-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2(3 H)-酮(14 mg，0.064 mmol，13%)。MS(ESI)m/z 219.1 [M+H] +
步驟4. 在100℃下，於氮下，將7-氯-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2(3 H)-酮(35 mg，0.16 mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-胺(56 mg，0.24 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(26 mg，0.032 mmol)及碳酸鉀(156 mg，0.4mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.6 mL)中之混合物攪拌48小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。藉由急速層析術(氧化矽，甲醇/ 二氯甲烷=5/100)純化殘質以提供呈黃色固體之7-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2(3 H)-酮(18 mg，0.062 mmol，39%)。MS(ESI)m/z 291.1 [M+H] +
步驟5. 在0℃下，將7-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2(3 H)-酮(18 mg，0.062 mmol)、4-(三氟甲基)2-吡啶甲酸(12 mg，0.062 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(35 mg，0.093 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(24 mg，0.186 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液攪拌0.5小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應混合物以提供呈白色固體之 N-(6-甲基-5-(2-側氧基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶醯胺(4.5 mg，0.0097 mmol，16%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.15(s, 1H), 11.10(s, 1H), 9.10-9.02(m, 3H), 8.37(s, 1H), 8.32(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.14-8.09(m, 2H), 7.85-7.76(m, 2H)、3.91(s, 2H), 2.47(s, 3H). MS(ESI)m/z 464.0 [M+H] +實施例221. 4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)苯基)吡啶醯胺(化合物275)之合成
步驟1. 在90℃下，於氬下，將7-氯-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2(3 H)-酮(80 mg，0.37 mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(103 mg，0.44 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-鈀(II)(30 mg，0.04 mmol)及碳酸銫(358 mg，1.10 mmol)於水(1 mL)及二㗁烷(5 mL)中之溶液攪拌1小時。以乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物及以水(50 mL)洗滌。濃縮有機層並藉由急速層析術(氧化矽，石油醚)純化以提供呈黃色固體之7-(5-胺基-2-甲基苯基)-1,3-二氫-2 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-酮(40mg，0.14 mmol，38%)。MS(ESI)m/z 290.2 [M+H] +
步驟2. 向7-(5-胺基-2-甲基苯基)-1,3-二氫-2 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-酮(20 mg，0.07 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(27 mg，0.21 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(39 mg，0.10 mmol)及4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(13 mg，0.07 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)苯基)吡啶醯胺(2.1 mg，0.005 mmol，7%)。 1H NMR(500 MHz, DMSO- d 6)δ 1.79(s, 6H), 2.29(s, 3H), 4.61(s, 2H), 7.35(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.72-7.83(m, 5H), 7.99(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.98(s, 1H). MS(ESI)m/z 462.1 [M+H] +實施例222. 2-(2-氟丙烷-2-基)- N-(4-甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)苯基)異菸鹼醯胺(化合物276)之合成
向7-(5-胺基-2-甲基苯基)-1,3-二氫-2 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-酮(30 mg，0.10 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液添加 N, N-二異丙基乙基胺(40 mg，0.31 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(59 mg，0.16 mmol)及4-(2-氰基丙-2-基)2-吡啶甲酸(19 mg，0.10 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時。藉由prep-HPLC(管柱：Welch Xtimate 21.2 x 250 mm C18，10 µm，移動相：A：水(10 mM碳酸氫銨)，B：乙腈；B%：30%至70%於15 min內)純化反應以提供呈黃色固體之2-(2-氟丙烷-2-基)- N-(4-甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)苯基)異菸鹼醯胺(1.1 mg，0.0052 mmol，3%)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 1.69(s, 3H), 1.75(s, 3H), 2.29(s, 3H)、3.93(s, 2H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66(dd, J 1 =2.0 Hz, J 2= 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.77(m, 3H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.69(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.98(s, 1H). MS(ESI)m/z 455.1 [M+H] +實施例223. 例示性化合物之生物活性
反轉錄病毒生產：將 BRAF-KIAA1549融合突變體次選殖到pMXs-IRES-殺稻瘟菌素(RTV-016, Cell Biolabs, San Diego, CA)。反轉錄病毒是藉由用反轉錄病毒 BRAF突變體表現載體pMXs-IRES-殺稻瘟菌素(RTV-016, Cell Biolabs)、p pCMV-Gag-Pol載體和pCMV-VSV-G-套膜載體轉染HEK 293T細胞產生。簡而言之，將 HEK 293T細胞接種在塗有聚-D-離胺酸的6孔盤中(每孔2.5x10 5個細胞)並培育過夜。隔天，將反轉錄病毒質體(1 µg之 BRAF-KIAA融合突變體、0.32 µg之pCMV-Gag-Pol及0.165 µg pCMV-VSV-G)混合在 300 µL之Optimem(31985, Life Technologies)。將混合物在室溫下培育5分鐘，然後添加到含有轉染試劑 Lipofectamine(11668, Invitrogen)的 Optimem 中並培育20分鐘。然後將混合物逐滴加到HEK 293T細胞中。隔天，用新鮮培養基替換培養基並在24小時收穫反轉錄病毒。
BRAF-KIAA1549 融合穩定細胞株的生成：將BaF3細胞接種在V底96孔盤(COSTAR #3894)中，在補充有8 µg/mL聚凝胺之80 µL的RPMI/10% FBS及0.01 ng/mL小鼠IL-3(4x10 4個細胞/孔)。藉由在1000 rpm下離心30分鐘，以20 µL之 BRAF-KIAA1549融合病毒上清液轉導細胞。將細胞置於37℃培養箱過夜。隔天，添加100 µL之RPMI/10% FBS和 0.01 ng/mL小鼠IL-3。24 小時後，將 100 µL之細胞轉移到含有900 µL之RPMI/10 %FBS和 15 µg/mL殺稻瘟菌素的 24孔盤中。在2週期間，通過CellTiterGlo(Promega)對24孔盤的內容物取樣進行細胞生存力。將所觀察到在接種日內具有超過1倍存活力的細胞擴增到T25燒瓶中，用於細胞庫和Sanger序列確認。
細胞增殖檢定法：將BaF3 BRAF-KIAA1549融合細胞以1.5x10 5c/mL再懸浮於含有10%熱失活之FBS、1% L-麩醯胺酸的RPMI中，並一式兩份(7x10 4c/孔)分配到384孔盤中。為了測定化合物對細胞增殖的影響，將BaF3 BRAF-KIAA1549融合細胞在媒劑對照(DMSO)或不同濃度的化合物存在下培育96小時。根據製造商提供的程序，藉由使用CellTiterGlo(Promega)，細胞內ATP含量之發光定量(Envision by Perkin Elmer)來測定細胞生長的抑制。為了測定IC 50值，將媒劑處理的細胞歸一化為活細胞，並使用CDD Vault，Collaborative Drug Discovery，Burlingame，CA(Levenberg-Marquardt演算法； Levenberg, K., 1994 ； Marquardt, D.,1963)分析。
表A1和A2為每種化合物指定了在BaF3 BRAF-KIAA1549融合細胞增殖檢定法中的效力代碼：A、B、C或D。根據代碼，A表示IC 50值＜20 nM；B代表IC 50值≥20 nM且＜100 nM；C代表IC 50值≥100 nM且＜500 nM；D代表IC 50值≥500 nM。 均等物
本揭露的一個或多個具體實施例的細節在以上所附描述中闡述。儘管與本文描述的那些相似或均等的任何方法和材料可以用於本揭露的實踐或測試，但是現在描述較佳的方法和材料。本揭露的其他特徵、目的和優點將從描述和請求項中顯而易見。在說明書和所附請求項中，單數形式包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。本說明書中引用的所有專利案和出版物均以引用方式併入。
前述描述僅出於說明的目的而呈現，並不旨在將本揭露限制為所揭露的精確形式，而是由所附請求項限制。
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Claims (31)

  1. 一種式(0)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、 -S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
  2. 一種式(I’)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； R 3為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基；或 R 1及R 3與介入原子一起形成視需要經一或多個側氧基取代之4至12員雜環烷基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NR X1)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、 -S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1獨立地為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、或3至12員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 12環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 12環烷基、3至12員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
  3. 一種式(I)之化合物： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、 -S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
  4. 如請求項1之化合物，其為式(II’)： 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X為CR X或N； R X為H、鹵素、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個鹵素、氰基、側氧基、或OH取代； W 1為N或CR W1； R W1為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵素取代； W 3為N或CR W3； R W3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； W 4為N或CR W4； R W4為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或S(C 1-C 6烷基)； R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、NH 2、NHC(=O)O(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基； R 2為H、氰基、側氧基、OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、 -NR X1C(=O)O-*、-NR X1N=C-*、-NR X1C(=NH)-*、 -NR X1C(=NH)NR X1-*、-NR X1C(=O)NR X1-*、 -S(=O) 2NR X1-*、或-NR X1S(=O) 2-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H、S(=O) 2R X1a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R X1a取代； 各R X1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代； A為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(C 3-C 8環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A1、NH 2、NHR A1、N(R A1) 2、(=N)R A1、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、NHR A2、N(R A2) 2、C(=O)R A2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5至10員雜芳基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、氰基、OH、NH 2、N(R A3) 2、C(=O)R A3、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基， 其中，R A3為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： W 1為CR W1； R W1為H、鹵素、或C 1-C 6烷基； W 2為N或CR W2； R W2為H、鹵素、或C 1-C 6烷基； W 3為N或CR W3； R W3為H、或鹵素； W 4為N或CR W4； R W4為H、或鹵素； R 1為H、或C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基視需要經一或多個R 1a取代； 各R 1a為氰基； R 2為H、或氰基； X 1為-NR X1-*、-C(=O)NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、或-NR X1C(=NH)-*，其中，*表示與A的連接； R X1為H； A為C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)，其中該C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(3至8員雜環烷基)、或-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)視需要經一或多個R A取代； 各R A獨立地為鹵素、OH、OR A1、NHR A1、N(R A1) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 8環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 8環烷基視需要經一或多個R A1取代； 各R A1獨立地為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、或C 1-C 6烷基，其中該C 1-C 6烷基視需要經一或多個R A2取代；以及 各R A2獨立地為鹵素、OH、或C 1-C 6烷基。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R 1為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、或C 1-C 6烷氧基視需要經一或多個R 1a取代。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R 1a為氰基。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R 2為H或氰基。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R 3為H或氰基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，X 1為-NR X1-*、-NR X1C(=O)-*、-C(=O)NR X1-*、或-NR X1C(=NH)-*，其中，*表示與A的連接。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R X1為H或視需要經一或多個R X1a取代之C 1-C 6烷基。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R X1a為鹵素、C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、或3至8員雜環烷基視需要經一或多個鹵素取代。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，A為C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)，其中該C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6烷基)-(5至10員雜芳基)、或-(C 1-C 6烷基)-(3至12員雜環烷基)為視需要經一或多個R A取代。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R A為鹵素、氰基、OH、O(R A1)、NHR A1、N(R A1) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 12環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或C 3-C 12環烷基視需要經一或多個R A1取代。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R A1為鹵素、氰基、側氧基、OH、OR A2、NH 2、或C 1-C 6烷基，其視需要經一或多個R A2取代。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中，R A2為鹵素、OH、或C 1-C 6烷基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、或(I-f)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)、(I-s)、或(I-t)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為式(I-u)、(I-v)、(I-w)、或(I-x)： 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自表I或表II中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
  21. 一種醫藥組成物，包含如前述請求項中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  22. 一種治療或預防個體中之癌症之方法，該方法包含將如前述請求項中任一項之化合物投予到該個體。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療或預防個體中之癌症。
  24. 一種如前述請求項中任一項之化合物於製造用於治療或預防個體中之癌症的藥劑之用途。
  25. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症特徵在於在 BRAF基因中至少一種致癌突變。
  26. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症特徵在於B-Raf之至少一種致癌變體。
  27. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該個體具有在 BRAF基因中至少一種致癌突變。
  28. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該個體具有至少一種表現B-Raf之致癌變體之腫瘤及/或癌細胞。
  29. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該致癌突變係第I類、第II類或第III類突變。
  30. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該B-Raf之致癌變體可為表1b中列出的該B-Raf變體的任一者。
  31. 如前述請求項中任一項之方法、化合物或用途，其中該癌症為血液癌症、實體癌症、黑色素瘤、乳癌、頭頸癌、食道胃癌症、胃及小腸癌症、肺癌、間皮瘤、肝及膽癌症、胰臟癌、腎臟癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、CNS及腦癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、組織球增生症、小腸癌、胃腸神經內分泌癌症、不明原發惡性腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、胃癌、非何杰金氏淋巴瘤、乳突甲狀腺癌或神經膠質母細胞瘤。
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