KR20180025896A - Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물 - Google Patents

Irak-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물 Download PDF

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KR20180025896A
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벤카테숴 라오 구마디
수산타 사마지다르
수브헨두 무케르지
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오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드
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Abstract

본 발명은 IRAK-4를 저해하고 및/또는 IRAK-4에 의해 유도된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 인다졸 및 아자 인다졸 화합물, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 이들의 용도를 제공한다.

Description

IRAK-4 저해제로서 인다졸 및 아자인다졸 화합물
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 7월 15일자 제출된 인도 특허가출원 번호 3630/CHE/2015에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 인터류킨-1 수용체 연관된 키나아제 (IRAK)와 연관된 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물 및 더욱 구체적으로, IRAK-4의 기능을 조정하는 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물 및 IRAK-4와 연관된 질환의 치료에서 상기 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
인터류킨-1 (IL-1) 수용체-연관된 키나아제-4 (IRAK-4)는 Toll/IL-1 수용체 (TIRs)에 의한 신호전달에서 필수적인 역할을 수행하는 세린/트레오닌 키나아제 효소이다. 다양한 IRAK 효소는 인터류킨-1 수용체 (IL-1R) 및 톨 유사 수용체 (TLRs)에 의해 매개된 신호전달 경로에서 핵심 성분이다 (Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11(2), 2003, 293-302). 포유류 IRAK 패밀리에는 4가지 구성원이 있다: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M 및 IRAK-4. 이들 단백질은 MyD88-패밀리 어댑터 단백질 및 중심적으로 위치된 키나아제 도메인과의 상호작용을 매개하는 전형적인 N 말단 사멸 도메인에 의해 특징화된다. IRAK 단백질뿐만 아니라 MyD88은 IL-18 수용체 (Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7), 1999, 1129-38) 및 LPS 수용체 (Yang, et al, J. Immunol. 163l(2), 1999, 639-643)의 활성화에 의해 촉발된 신호를 비롯하여, IL-1R 수용체로부터 유래하는 것들 이외에 신호를 전달하는데 일정한 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 포유류 IRAK 패밀리에서 4가지 구성원 중에서, IRAK-4는 "마스터 IRAK"인 것으로 고려된다. 과다발현 조건 하에, 모든 IRAKs는 핵 인자-κB (NF-κB) 및 스트레스-유도된 유사분열물질 활성화된 단백질 키나아제 (MAPK)-신호전달 캐스케이드의 활성화를 매개할 수 있다. 하지만, 단지 IRAK-1 및 IRAK-4만 활성 키나아제 활성을 갖는 것으로 나타났다. IRAK-1 키나아제 활성은 IL-1-유도된 NF-κB 활성화에서 이의 기능에 불필요할 수도 있지만 (Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079) 및 (Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652), IRAK-4는 신호전달을 위해 이의 키나아제 활성을 필요로 한다 [(Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) 및 (Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8)]. 톨 유사/IL-1R 신호전달 및 면역학적 보호에서 IRAK-4의 중심 역할을 고려하면, IRAK-4 저해제는 염증성 질환, 패혈증 및 자가면역 장애에서 귀중한 치료제로서 연루되었다 (Wietek C, et al, Mol. Interv. 2, 2002, 212-215).
IRAK-4를 결여하는 생쥐는 생존가능하고, 그리고 IL-1, IL-18 또는 LPS에 대한 응답으로 염증성 사이토킨 생산의 완전한 폐기를 보여준다 (Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756). 유사하게, IRAK-4를 결여하는 인간 환자는 심하게 면역손상되고 이들 사이토킨에 반응하지 않는다 (Medvedev et al. J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531 및 Picard et al., Science 299(5615), 2003, 2076-2079). 비활성 IRAK-4를 내포하는 녹인 생쥐는 지질다당류 및 CpG-유도 쇼크에 완전하게 내성이었고 (Kim TW, et al., J. Exp. Med 204(5), 2007, 1025-36) 및 (Kawagoe T, et al. J. Exp. Med. 204(5), 2007, 1013-1024), 그리고 IRAK-4 키나아제 활성이 TLR 리간드에 대한 응답으로 사이토킨 생산, MAPKs의 활성화 및 NF-κB 조절된 유전자의 유도에 필수적이라는 것을 예증하였다 (Koziczak-Holbro M, et al. J. Biol. Chem. 282(18): 2007,13552-13560). 생쥐에서 IRAK-4 키나아제 (IRAK-4 KI)의 비활성화는 CNS 내로 침윤하는 염증 세포의 감소 및 감소된 항원 특이적 CD4+ T-세포 매개된 IL-17 생산으로 인해 EAE에 대한 내성을 야기한다 (Staschke et al. J. Immunol., 183(1), 2009, 568-577).
결정 구조는 IRAK-4가 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제 둘 모두의 특징적인 구조적 특질뿐만 아니라 독특한 티로신 문지기 잔기를 비롯한 추가 신규한 속성을 내포한다는 것을 드러냈다. IRAK-4의 구조 분석은 키나아제 패밀리와의 근원적인 유사성; 이엽형 배열 사이에 끼인 ATP-결합 틈새를 드러냈다. N 말단 엽은 주로 비틀린 5-가닥 역평행 베타-시트 및 1 알파-나선으로 구성되고, 그리고 더욱 큰 C 말단 엽은 지배적으로 알파-나선이다. 하지만, 상기 구조는 N 말단 엽에서 N 말단 연장으로부터 추가 알파-나선, 나선 알파-D 및 알파-E 사이에 더욱 긴 루프, 그리고 유의미하게 이동된 나선 알파 G뿐만 아니라 이의 인접 루프를 비롯하여, IRAK-4 키나아제에 대한 소수의 독특한 특질을 드러낸다. IRAK-4에서 ATP-결합 부위는 뒤쪽에서 깊은 포켓을 갖지 않지만, 특징적인 앞쪽 포켓을 갖는다. 이러한 독특하게 성형된 결합 포켓은 IRAK-4 저해제를 설계하기 위한 탁월한 기회를 제공한다.
IRAK-4 키나아제 저해제의 개발은 티아졸 및 피리딘 아미드 (George M Buckley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), 아미노벤즈이미다졸 (Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), 이미다조[1,2-a] 피리딘 (Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(12), 2008, 3656-3660) 및 (Buckley GM, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295), 이미다조[1,2-b]피리다진 및 벤즈이미다졸-인다졸 (WO2008030579 및 WO2008030584)을 포함하는 여러 신규한 부류의 단백질 결합제를 산출하였다. 명백하게, 이들 모두 여전히 초기 전임상 시기에 있다.
하지만, 상이한 키나아제 저해제에 관한 다양한 개시에도 불구하고, 키나아제 효소 매개된 질환에 의해 영향을 받는 환자의 숫자에서 상승으로, 이런 질환을 더욱 효과적으로 치료할 수 있는 더욱 새로운 약물에 대한 충족되지 않은 요구가 있는 것으로 보인다. 멀티키나아제 저해제를 비롯한 더욱 새로운 키나아제 저해제에 대한 요구가 여전히 있는데, 이들은 다양한 키나아제 활성에서 변이로 인한 장애의 치료에서 더욱 유용하고 더욱 넓은 역할을 소유할 수 있다. 이들은 또한, 단독으로 또는 당업자에 의해 널리 공지된 단백질 키나아제 화합물과 합동으로, 장애의 치료를 위한 다른 치료적 섭생의 일부로서 유용할 수 있다.
발명의 요약
한 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 인다졸 및 아자인다졸 화합물:
Figure pct00001
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 독립적으로 나타내고;
R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
각 R3 및 R4는 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 및 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬에서 독립적으로 선택되고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아실 또는 시클로알킬이고;
각 Ry 및 Rz는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환되고; 또는
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 원자와 함께 합쳐져 1-10개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 임의선택적으로 여기서 1-3개 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 대체되고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (II)의 인다졸 및 아자인다졸 화합물:
Figure pct00002
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 독립적으로 나타내고;
R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
각 R3 및 R4는 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 및 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬에서 독립적으로 선택되고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 독립적으로 나타내고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아실 또는 시클로알킬이고;
각 Ry 및 Rz는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환되고; 또는
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 원자와 함께 합쳐져 1-10개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 임의선택적으로 여기서 1-3개 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 대체되고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 그리고 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제 (가령, 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제)를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
다른 추가 양상에서, 본 발명은 IRAK-4 효소에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 IRAK, IRAK-4, 또는 다른 관련된 키나아제를 저해하기 위한 약제로서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체뿐만 아니라 임의의 비율에서 이들의 혼합물의 용도에 관계한다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 IRAK-1 또는 IRAK-4-관련된 키나아제를 저해하는 치료적 역할을 소유하고, 이들은 암, 알레르기 질환 및/또는 장애, 자가면역 질환 및/또는 장애, 염증성 질환 및/또는 염증 및 통증과 연관된 장애 및/또는 질환, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액학적 악성, 뼈 장애, 섬유증 질환 및/또는 장애, 대사 장애 및/또는 질환, 근육병 및/또는 장애, 호흡기 질환 및/또는 장애, 폐 장애, 유전자 발달 질환 및/또는 장애, 신경학적 및 신경변성 질환 및/또는 장애, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 심혈관, 혈관 또는 심장 질환 및/또는 장애, 안과/눈 질환 및/또는 장애, 상처 수복, 감염 및 바이러스병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 질환 및/또는 장애의 치료에서 유용하다. 이런 이유로, 하나 또는 그 이상의 키나아제의 저해는 복수의 치료적 징조를 가질 것이다.
발명의 상세한 설명
각 구체예는 발명의 제한의 아닌 발명의 예시에 의하여 제공된다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변이가 본원에서 설명된 화합물, 조성물 및 방법에 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 가령, 한 구체예의 일부로서 예시되거나 또는 설명된 특질은 또 다른 구체예를 산출하기 위해 다른 구체예에 적용될 수 있다. 따라서 본 발명은 이런 변형과 변이 및 이들의 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특질 및 양상은 다음의 상세한 설명에서 개시되거나 또는 이것으로부터 명백하다. 현재의 논의는 단지 예시적인 구체예의 설명에 불과하고 본 발명의 더욱 넓은 양상을 한정하는 것으로 해석되지 않는 것으로 당업자에 의해 이해된다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
각 R3 및 R4는 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 및 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬에서 독립적으로 선택되고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아실 또는 시클로알킬이고;
각 Ry 및 Rz는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환되고; 또는
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 원자와 함께 합쳐져 1-10개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 임의선택적으로 여기서 1-3개 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 대체되고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00004
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 독립적으로 나타내고;
R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
각 R3 및 R4는 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 및 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬에서 독립적으로 선택되고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 독립적으로 나타내고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아실 또는 시클로알킬이고;
각 Ry 및 Rz는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환되고; 또는
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 원자와 함께 합쳐져 1-10개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 임의선택적으로 여기서 1-3개 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 대체되고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고;
R2는 -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 각 발생의 경우에, 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 또는 헤테로시클릴이고;
또는 Ra 및 Rb는 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일정한 구체예에서, Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬 또는 아실이고;
일정한 구체예에서, Rx는 수소 또는 알킬이고;
일정한 구체예에서, Rx는 수소이다.
일정한 구체예에서, A는 치환되고, 그리고 각 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A는 임의선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 피라졸로피리딜, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 디히드로이소인돌릴 또는 테트라히드로퀴놀리닐이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, A는 하나 또는 그 이상의 Rz로 임의선택적으로 치환되고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A는 임의선택적으로 치환된 옥사졸릴, 피리딜 또는 피롤로피리미디닐이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, B는 치환되고, 그리고 각 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고; 그리고 Ry는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, B는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고; 그리고 Ry는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 그리고 하나 또는 그 이상의 Ry로 치환되고, 여기서 Ry의 각 발생은 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 아미노알킬 및 -NRaRb에서 선택된다.
일정한 구체예에서, B는 -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry 및 Ra의 발생을 나타내고, Rb 및 Ry는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 동일하다.
일정한 구체예에서, B는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환된다.
일정한 구체예에서, B는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들면, 단일환상 헤테로시클로알킬이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 또는 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환된다.
일정한 구체예에서, Q는 치환되고, 그리고 각 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, Q는 부재한다.
일정한 구체예에서, Q는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬-, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고, 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, Q는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, Q는 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 또는 시클로알킬이고, 이들은 각각 하나 또는 그 이상의 Rz로 치환되고, 여기서 Rz의 각 발생은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, -NRaRb, 아미노알킬, 히드록시 및 히드록시알킬에서 선택된다.
일정한 구체예에서, Q는 최소한 하나의 N 원자를 내포하는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개 Rz에 의해 치환될 수 있고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, Q는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 또는 2개 Rz에 의해 치환될 수 있고; 그리고 Rz는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, A가 피롤로피리미딘일 때, Q는 부재한다.
일정한 구체예에서, W는 CH이다.
일정한 구체예에서, W는 N이다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물
Figure pct00007
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서 Q, B, W, R1 및 'n'은 화학식 (I)의 화합물에서 규정된 바와 같다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서 Q, W, B, R1 및 'n'은 화학식 (I)의 화합물에서 규정된 바와 같다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC)의 화합물
Figure pct00008
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서 Q, B, W, R2 및 'm'은 화학식 (I)의 화합물에서 규정된 바와 같다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에 따라서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIA)의 화합물
Figure pct00009
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서 Q, W, B, R1 및 'n'은 화학식 (II)의 화합물에서 규정된 바와 같다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에 따라서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIB)의 화합물
Figure pct00010
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서 Q, B, W, R1 및 'n'은 화학식 (II)의 화합물에서 규정된 바와 같다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIC)의 화합물
Figure pct00011
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서 Q, W, R2 및 'm'은 화학식 (II)의 화합물에서 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고;
R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 각 발생의 경우에, 수소 또는 알킬이거나; 또는 Ra 및 Rb는 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고 n은 1, 2, 또는 3이고;
단서로서 다음의 경우에 Rz는 알킬이 아니다
m은 1이고 R2는 수소; 또는
m은 2이고 R2는 알콕시.
전술한 구체예에 따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다;
여기서
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고;
R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 각 발생의 경우에, 수소 또는 알킬이거나; 또는 Ra 및 Rb는 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고 n은 1, 2, 또는 3이고;
단서로서 다음의 경우에 Rz는 알킬이 아니다
m은 1이고 R2는 수소; 또는
m은 2이고 R2는 알콕시.
일정한 구체예에서, R1은 치환되고, 그리고 각 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 독립적으로 나타낸다.
일정한 구체예에서, R1은 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)m-R2이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, R1은 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)m-R2이다. 일정한 이와 같은 구체예에서, 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고; 그리고 m, R2 및 Ry는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 바람직한 구체예에서, R1의 최소한 하나의 발생은 -(CH2)m-R2를 나타낸다.
일정한 구체예에서, R2는 -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 그리고 각 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일정한 구체예에서, R2는 치환되고, 각 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고, 그리고 Ry는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 규정된 바와 같다.
일정한 구체예에서, R3 및 R4 중에서 하나 또는 둘 모두 치환되고, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬을 독립적으로 나타낸다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 일정한 구체예에서, 다음의 변수는 아래에 규정된 바와 같다.
A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, A 상에서 각각의 임의선택적 치환체는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택된다.
B는 임의선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다. 일부 구체예에서, B 상에서 각각의 임의선택적 치환체는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택된다.
Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Q 상에서 각각의 임의선택적 치환체는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택된다.
W는 N 또는 CH이다.
R1은 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고, 그리고 R1의 최소한 하나의 발생은 -(CH2)m-R2를 나타낸다.
R2는 -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다.
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 또는 헤테로시클릴이고;
또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성한다.
m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
일정한 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 R1은 -(CH2)m-R2에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, m이 2이고 R2가 알콕시이면, R3은 알킬이 아니다.
일정한 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 아래의 화합물이 아니다:
Figure pct00016
.
일정한 구체예에서, 본 발명은 다음에서 선택되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 동일한 의미를 갖고, 그리고 이런 용어의 의미는 이들의 각 발생에서 독립적이고, 그리고 본원에서 요부가 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같다. 달리 진술되는 경우를 제외하고, 다음의 정의가 본 명세서 및 청구항 전역에서 적용된다. 화학 명칭, 통칭, 그리고 화학 구조가 동일한 구조를 설명하기 위해 교체가능하게 이용될 수 있다. 만약 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 모두를 이용하여 지칭되고 상기 구조 및 상기 명칭 사이에 불명료가 존재하면, 상기 구조가 지배적이다. 달리 지시되지 않으면, 이들 정의는 용어 그것만으로 또는 다른 용어와 합동으로 이용되는 지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물, 이들의 제약학적 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "또는"은 달리 명시되지 않으면, "및/또는"을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "임의선택적" 또는 "임의선택적으로"는 차후에 설명된 사건 또는 환경이 일어날 수 있거나 또는 일어날 수 없고, 그리고 상기 설명이 상기 사건 또는 환경이 발생하는 사례뿐만 아니라 이것이 발생하지 않는 사례를 포함한다는 것을 의미한다. 가령, "임의선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있을 때뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않는 사건 또는 환경을 지칭한다.
용어 "치환된"은 중추의 하나 또는 그 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. 따라서, 임의선택적으로 치환되는 모이어티는 지정된 모이어티의 하나 또는 그 이상의 수소가 치환체에 의해 대체될 수 있고, 이들은 각각 동일하거나 상이할 수 있다. "치환" 또는 "으로 치환된"은 이런 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가와 일치하고, 그리고 상기 치환이 예로서, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정된 화합물을 유발한다는 암시적인 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 예기된다. 광범위한 양상에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환상 및 환상, 분지된 및 분지되지 않은, 탄소환상 및 헤테로환상, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 적절한 유기 화합물에 대한 허용되는 치환체는 하나 또는 그 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명을 위해, 헤테로원자, 예를 들면, 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는, 본원에서 설명된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에서 설명된 임의의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 카르보닐 (가령, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (가령, 티오에스테르, 티오아세트산염, 또는 티오포름산염), 알콕시, 포스포릴, 인산염, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술피드릴, 알킬티오, 황산염, 술폰산염, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 시클로알킬, 그리고 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 치환체는 적절하면, 그들 자체가 치환될 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. "치환되지 않은" 것으로 특정적으로 언급되지 않으면, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 가령, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환된 및 치환되지 않은 변이체 둘 모두를 함축적으로 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "임의선택적으로 치환된"은 소정의 구조 내에 동일한 탄소 상에서 또는 상이한 탄소 상에서 1 내지 6개 수소 라디칼을 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 특정된 치환체의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다: 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클릴, (헤테로시클릴)알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, -C(O)2H, -O(아실), -NH(아실), -N(알킬)(아실), 시아노, 포스피네이트, 인산염, 포스포네이트, 술폰산염, 술폰아미도, 황산염, 할로알킬 또는 할로알콕시. 전술한 '알킬' 기 각각의 탄소 원자는 O, N 또는 S에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 임의선택적으로 대체될 수 있다.
바람직하게는, "임의선택적으로 치환된"은 소정의 구조 내에 1 내지 4개 수소 라디칼의 전술한 치환체로의 대체를 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 1 내지 3개 수소 라디칼이 앞서 언급된 바와 같은 치환체에 의해 대체된다. 이들 치환체는 더욱 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬 기 또는 C3-C10 분지쇄 알킬 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포화된 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬 기 또는 C3-C6 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬 기 또는 C3-C4 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "알킬"의 실례는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "알킬" 기는 임의선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 최소한 하나의 이중 결합을 내포하는 지방족 기를 지칭하고, 그리고 "치환되지 않은 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되는데, 이들 중에서 후자는 알케닐 기의 하나 또는 그 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이런 치환체는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 내에 포함되거나 또는 포함되지 않는 하나 또는 그 이상의 탄소 상에서 일어날 수 있다. 게다가, 이런 치환체는 안정성이 문제가 되는 경우를 제외하고, 알킬 기에 대해 예기된 모든 것들을 포함한다. 가령, 하나 또는 그 이상의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알케닐 기의 치환이 예기된다.
용어 "아실"은 기 R-CO-를 지칭하고, 여기서 R은 임의선택적으로 치환된 알킬이고, 그리고 '알킬' 기는 상기 규정된 바와 같다. '아실' 기의 실례는 CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- 또는 (CH3)2CHCO-이지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 중심 구조물에 부착되는 산소 원자에 결합된 알킬 기 (상기 규정된 바와 같음)를 지칭한다. 바람직하게는, 알콕시 기는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는다. 알콕시 기의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 3-메틸 부톡시 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기 (상기 규정된 바와 같음)를 지칭한다. 모노할로알킬 라디칼은 예로서, 염소, 브롬, 요오드 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 각각, 2개 및 그 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 가질 수 있다. 할로알킬의 실례는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중에서 하나 또는 그 이상이 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환되는 라디칼을 지칭한다. "할로알콕시" 기의 대표적인 실례는 디플루오로메톡시 (-OCHF2), 트리플루오로메톡시 (-OCF3) 또는 트리플루오로에톡시 (-OCH2CF3)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 합동으로, 1개 또는 2개의 고리를 내포하는 6- 내지 10-원 탄소환상 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 이런 고리는 융합될 수 있다. 용어 "융합된"은 두 번째 고리가 첫 번째 고리에 부착되거나 또는 첫 번째 고리와 공통으로 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 형성된다는 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "압축된"과 동등하다. 아릴 기의 실례는 페닐, 나프틸 또는 인다닐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않으면, 본원에서 설명된 모든 아릴 기는 임의선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에서 인식되고, 그리고 치환되지 않은 및 치환된 아민 둘 모두 및 이들의 염, 예를 들면,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
에 의해 대표될 수 있는 모이어티를 지칭하고
여기서 각 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 2개의 R10은 그들이 부착된 N 원자와 함께 합쳐져 고리 구조 내에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로환을 형성한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노알킬"은 1개 또는 2개의 수소 원자가 알킬 기로 치환되는 상기 규정된 바와 같은 아미노 기를 지칭한다. 알킬 기의 탄소 원자는 부모 분자 기에 부착된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알킬아미노" 및 "시클로알킬아미노"는 -N-기를 지칭하고, 여기서 상기 기의 질소 원자가 각각, 알킬 또는 시클로알킬에 부착된다. "알킬아미노" 및 "시클로알킬아미노" 기의 대표적인 실례는 -NHCH3 및 -NH-시클로프로필을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 아미노 기는 하나 또는 그 이상의 적합한 기로 임의선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 합동으로, C3-C10 포화된 환상 탄화수소 고리를 의미한다. 시클로알킬은 단일 고리일 수 있고, 이것은 전형적으로, 3 내지 7개 탄소 고리 원자를 내포한다. 단일-고리 시클로알킬의 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 대안으로, 다중환상이거나 또는 하나 이상의 고리를 내포할 수 있다. 다중환상 시클로알킬의 실례는 가교된, 융합된 및 스피로환상 카르보시클릴을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 하나 또는 그 이상의 히드록실 기로 치환된 알킬을 의미하고, 여기서 알킬 기는 상기 규정된 바와 같다. "히드록시알킬"의 실례는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 프로판-2-올 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR11을 지칭하고, 여기서 R11은 히드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR11 또는 -SC(O)R11을 지칭하고, 여기서 R11은 히드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "글리시네이트"는 기 -C(O)ONH2(CH2)를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 합동으로, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N, S, S(O), S(O)2, NH 및 C(O)에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 내지 15개 구성원의 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 포화된, 단일환상 또는 다중환상 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한, O, N, S, S(O), S(O)2, NH 또는 C(O)에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 가교된 이중환상 고리 시스템을 지칭한다. "헤테로시클로알킬"의 실례는 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 아자-비시클로옥타닐, 아조시닐, 크로마닐, 크산테닐 및 이들의 N-산화물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬 치환체의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상의 전술한 기에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, "헤테로시클로알킬"은 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐 및 이들의 N-산화물에서 선택되는 5- 내지 6-원 고리를 지칭한다. 모든 헤테로시클로알킬은 하나 또는 그 이상의 전술한 기에 의해 임의선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 20개 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개 고리 원자를 내포하는 방향족 헤테로환상 고리 시스템을 지칭하고, 이것은 단일환상 헤테로아릴 또는 이중환상 헤테로아릴 또는 함께 융합되거나 공유 연결된 다중환상 헤테로아릴일 수 있다. 이들 고리는 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 내포할 수 있고, 여기서 N 또는 S 원자는 임의선택적으로 산화되거나, 또는 N 원자는 임의선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴 모이어티의 임의의 적합한 고리 위치가 부모 분자 구조에 공유 연결될 수 있다. 단일환상 헤테로아릴의 대표적인 실례는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 피라졸로피리딜, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜 또는 피롤로피리미딜을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모든 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 전술한 기에 의해 임의선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로아릴"의 정의를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 '알콕시알킬', '(시클로알킬)알킬', '아릴알킬', '(헤테로시클로알킬)알킬' 또는 '헤테로아르알킬'은 각각, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 더욱 치환되는 알킬 기를 지칭하고, 여기서 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 상기 규정된 바와 같다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 일반적으로, "포함한다"의 의미에서 이용된다, 다시 말하면, 하나 또는 그 이상의 특질 또는 성분의 존재를 허용한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함한다", "포함한다" 및 "포함된"은 제한하지 않는다.
관용구 "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여, 과잉의 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 이용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 약형을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 획득된 산물을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 염기, 예를 들면, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn 및 Mn 염으로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약학적으로 허용되는, 비독성 산 부가염의 실례는 무기 산, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 주석산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 사카라이드산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 4-메틸벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염 염 등으로 형성된 아미노 기의 염이다. 본 발명의 일정한 화합물 (화학식 (I)의 화합물)은 다양한 유기 염기, 예를 들면, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 또는 메트포르민과 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간 내에 그들의 원자의 방향에서만 상이한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 개별 화합물의 모든 이성질체에 대해 이용되는 용어이다. 용어 입체이성질체는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 거울상 이성질체 (거울상이성질체), 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물 (라셈체, 라세미 혼합물), 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 기하학적 (시스/트랜스 또는 E/Z, R/S) 이성질체, 그리고 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "치료"/"치료하는"은 (a) 질환을 저해하는, 다시 말하면, 임상적 증상의 발달을 늦추거나 또는 저지하는; 및/또는 (b) 질환을 완화하는, 다시 말하면, 임상적 증상의 퇴행을 유발하는 및/또는 (c) 질환 및/또는 이의 관련된 증상을 경감하거나 또는 제거하는 것을 비롯하여, 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 이의 관련된 증상의 개시를 예방하거나 또는 개체가 질환에 걸리는 것을 배제하는 방법을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 또한, 질환 및/또는 이의 관련된 증상의 개시를 지연시키고 개체가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, '환자'와 교체가능한 용어 "개체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 그리고 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 개체는 영장류 및 다른 포유동물, 예를 들면, 말, 소, 돼지 및 양; 그리고 일반적으로 가금류 및 애완동물을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어, "치료 효과량"은 키나아제 효소, 특히 IRAK 또는 IRAK-4 효소에 의해 매개된 질환 또는 장애로 고통받는 특정 환자에서 원하는 치료적 반응을 산출하는데 효과적인 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체; 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 특히, 용어 "치료 효과량"은 투여될 때, 치료되는 질환 또는 장애에서 긍정적인 변화를 유도하거나, 또는 개체에서 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 발달을 예방하거나 또는 이들 증상 중에서 하나 또는 그 이상을 얼마간 경감하는데 충분한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 양을 포함한다. 화합물의 치료량에 관해서, 개체의 치료에 이용되는 화합물의 양은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 또는 심각한 부작용을 방지할 만큼 충분히 적다. 화합물 또는 조성물의 치료 효과량은 치료되는 특정 질환, 치료되거나 또는 예방되는 질환의 심각도, 치료의 지속 기간, 동시 요법의 성격, 개체의 연령 및 신체 상태, 그리고 이용된 특정한 화합물 또는 조성물, 활용된 특정 제약학적으로 허용되는 담체에 따라 변할 수 있다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된, 본원에서 설명된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정된 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 산물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적 조성물"은 화학식 (I) 또는 (II)의 최소한 하나의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량; 및 제약학적으로 허용되는 담체를 내포하는 조성물(들)을 지칭한다.
본 발명의 제약학적 조성물(들)은 예로서, 정제, 코팅된 정제, 알약, 캡슐, 과립 또는 엘릭시르의 형태에서 경구 투여될 수 있다. 하지만, 투여는 또한, 예로서 좌약의 형태에서 직장으로; 또는 주사가능 무균 용액 또는 현탁액의 형태에서 비경구, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하로; 또는 예로서, 연고 또는 크림의 형태에서 국소로, 또는 패치의 형태에서 경피로; 또는 예로서, 에어로졸 또는 비강 스프레이의 형태에서 다른 방식으로 실행될 수 있다.
제약학적 조성물(들)은 통상적으로, 중량으로 약 1% 내지 약 99%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 30%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 내포한다. 제약학적 조성물(들)에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 2.5 mg 내지 약 500 mg 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg의 범위에서, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 더욱 넓은 범위 내에 속하는 또는 전술한 범위보다 높거나 낮은 임의의 범위에서 변할 수 있다.
본 발명은 또한, 제약학적 투여를 위한 개시된 화합물을 조제하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 치료가 필요한 개체를 치료하는데 활용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 또는 비인간 포유동물이다. 동물, 예를 들면, 인간에 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예로서 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물로서 투여된다. 제약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에서 널리 공지되고, 그리고 예로서, 수성 용액, 예를 들면, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 다른 용매 또는 운반제, 예를 들면, 글리콜, 글리세롤, 오일, 예를 들면, 올리브유, 또는 주사가능 유기 에스테르를 포함한다. 담체, 안정제 및 어쥬번트의 실례는 기존 문헌, Osol, A. and J.E. Hoover, et al.(eds.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton, Mack Publ. Co., PA [1975]에서 발견될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 이런 제약학적 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 투여 루트 (다시 말하면, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 회피하는 루트, 예를 들면, 주사 또는 이식)용일 때, 수성 용액은 발열원이 없거나, 또는 실제적으로 발열원이 없다. 부형제는 예로서, 작용제의 지연된 방출을 달성하거나 또는 하나 또는 그 이상의 세포, 조직 또는 장기를 선별적으로 표적으로 하도록 선택될 수 있다. 제약학적 조성물은 투약 단위 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 친액물질, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 또는 기타 유사한 것일 수 있다. 조성물은 또한, 경피 전달 시스템, 예를 들면, 피부 패치 내에 존재할 수 있다. 조성물은 또한, 국소 투여에 적합한 용액, 예를 들면, 안약 내에 존재할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 담체는 예로서, 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 안정시키거나, 이들의 용해도를 증가시키거나 또는 이들의 흡수를 증가시키는 역할을 하는 생리학적으로 허용되는 작용제를 내포할 수 있다. 이런 생리학적으로 허용되는 작용제는 예로서, 탄수화물, 예를 들면, 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란, 항산화제, 예를 들면, 아스코르빈산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 작용제를 비롯한 제약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예로서, 조성물의 투여 루트에 좌우된다. 제약학적 조성물의 제조물은 자가-유화 약물 전달 시스템 또는 자가-마이크로유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 제약학적 조성물 (제조물)은 또한, 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있는데, 이것은 예로서, 본 발명의 화합물을 그 안에 통합했을 수 있다. 예로서, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 만들고 투여하기가 상대적으로 용이한 비독성의 생리학적으로 허용되는 대사가능 담체이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는 담체"는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 양립성이고 환자에게 해롭거나 또는 위험하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 실례는 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세트산염; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예를 들면, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염 및 에틸 라우린산염; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 없는 증류수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 제약학적 제제에서 이용되는 다른 비독성 양립성 물질.
제약학적 조성물 (제조물)은 예로서, 경구 (가령, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액에서처럼 드렌치, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 일시 주사, 분말, 과립, 혀에 적용을 위한 페이스트); 구강 점막 (가령, 설하)을 통한 흡수; 항문, 직장 또는 질 (가령, 페서리, 크림 또는 거품으로서); 비경구 (가령, 무균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내 포함); 코; 복강내; 피하; 경피 (가령, 피부에 적용된 패치로서); 및 국소 (가령, 피부에 적용된 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 안약으로서)를 비롯한 다수의 투여 루트 중에서 한 가지에 의해 개체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한, 흡입용으로 조제될 수 있다. 일정한 구체예에서, 화합물은 무균수에서 단순히 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 루트 및 이들에 적합한 조성물에 관한 상세는 예로서, U.S. 특허 번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896뿐만 아니라 그 안에 인용된 특허에서 발견될 수 있다.
이들 제제는 단위 약형에서 편의하게 제공될 수 있고, 그리고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 약형을 생산하기 위해 담체 물질과 합동될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 약형을 생산하기 위해 담체 물질과 합동될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 산출하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이러한 양은 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 활성 성분 범위에서 변할 것이다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 담체 및 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 갈라진 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 결합시키고, 그리고 이후, 필요하면, 산물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 활성 성분으로서 각각 내포하는 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 교갑, 알약, 정제, 로젠지 (향미 가미된 기부, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 이용), 친액물질, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유제, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 사탕형 알약 (비활성 기부, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 이용) 및/또는 구강 청결제 등의 형태일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한, 일시 주사, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 약형 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해, 활성 성분은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 다음 중에서 하나 또는 그 이상과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 예로서 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정한 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들면, 사차 암모늄 화합물; (7) 적심제, 예를 들면, 예로서 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 황산염 및 이들의 혼합물; (10) 복합화 작용제, 예를 들면, 변형된 및 변형되지 않은 시클로덱스트린; 그리고 (11) 착색제. 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우에, 제약학적 조성물은 또한, 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 연성과 경성-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (가령, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕괴제 (가령, 나트륨 전분 글리콜산염 또는 교차연결된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 축축해진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 만들어질 수 있다.
제약학적 조성물의 정제 및 다른 고체 약형, 예를 들면, 당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 임의선택적으로, 코팅 및 껍질, 예를 들면, 장용 코팅 및 제약학적-조제 분야에서 널리 공지된 다른 코팅으로 눈금이 새겨지거나 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예로서 원하는 방출 프로필을 제공하기 위한 변하는 비율에서 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 이용하여 그 안에 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 이들은 예로서, 세균-보류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 이용 직전에 무균수 또는 일부 다른 무균 주사가능 배지에서 용해될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태에서 살균제를 통합함으로써 살균될 수 있다. 이들 조성물은 또한, 불투명화제를 임의선택적으로 내포할 수 있고, 그리고 활성 성분(들)을 위장관의 일정한 부분에서 유일하게 또는 우선적으로, 임의선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩 조성물의 실례는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절하면 전술한 부형제 중에서 하나 또는 그 이상과 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 약형은 제약학적으로 허용되는 유제, 재구성용 친액물질, 마이크로유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 약형은 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 예로서 물 또는 다른 용매, 시클로덱스트린 및 이들의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 탄산염, 에틸 아세트산염, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이들의 혼합물을 내포할 수 있다.
비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한, 어쥬번트, 예를 들면, 적심제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 더하여, 현탁제, 예를 들면, 예로서 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 그리고 이들의 혼합물을 내포할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 제약학적 조성물의 제제는 좌약으로서 제공될 수 있는데, 이것은 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 예로서, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실산염을 포함하는 하나 또는 그 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 그리고 이것은 실온에서 고체지만 체온에서 액체이고, 이런 이유로 직장 또는 질강에서 용해되고 활성 화합물을 방출할 것이다.
입에 투여를 위한 제약학적 조성물의 제제는 구강 청결제, 또는 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 제공될 수 있다.
대안으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 강내 장치를 통한 전달용으로 조제될 수 있다. 이런 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장에 전달용으로 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 또한, 적절한 것으로 당해 분야에서 공지된 담체를 내포하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이 제제를 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 약형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 무균 조건 하에 제약학적으로 허용되는 담체, 그리고 필요할 수도 있는 임의의 보존제, 완충액 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예를 들면, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 내포할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예를 들면, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 내포할 수 있다. 스프레이는 관례적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 부가적으로 내포할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 이런 약형은 활성 화합물을 적절한 매체에 용해시키거나 또는 분산시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 강화제는 또한, 피부를 교차하여 화합물의 플럭스를 증가시키는데 이용될 수 있다. 이런 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과 제제, 눈 연고, 분말, 용액 등 역시 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예기된다. 예시적인 안과 제제는 U.S. 공개 번호 2005/0080056, 2005/0059744 및 U.S. 특허 번호 6,583,124에서 설명되고, 이들의 내용은 본원에 참조로서 편입된다. 원하는 경우에, 액체 안과 제제는 누액 유체, 방수 또는 유리체액의 성질과 유사한 성질을 갖거나, 또는 이런 유체와 양립한다. 바람직한 투여 루트는 국부 투여 (가령, 국소 투여, 예를 들면, 안약, 또는 이식물을 통한 투여)이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 그리고 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척주내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 또는 이용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 합동으로, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 포함하는데, 이것은 항산화제, 완충액, 세균발육저지제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 만드는 용질 또는 현탁제 또는 농후제를 내포할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물에서 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 실례는 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 그리고 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염을 포함한다. 적절한 유동성은 예로서, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 어쥬번트, 예를 들면, 보존제, 적심제, 유화제 및 분산제를 내포할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 담보될 수 있다. 등장성 작용제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 이에 더하여, 주사가능 제약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 물 용해도를 갖는 액체 현탁액 또는 결정성 또는 무정형 물질의 이용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이후, 이의 용해 속도에 의존하고, 이것은 차례로, 결정 크기와 결정성 형태에 의존한다. 대안으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 기름 운반제에 용해시키거나 또는 현탁함으로써 달성된다.
주사가능 저장소 형태는 주제 화합물의 미세캡슐화된 매트릭스를 생물분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율, 그리고 이용된 특정 중합체의 성격에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 실례는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)을 포함한다. 저장소 주사가능 제제는 또한, 신체 조직과 양립하는 리포솜 또는 마이크로유제에 약물을 가둠으로써 제조된다.
본 발명의 방법에서 이용을 위해, 활성 화합물은 그 자체로, 또는 제약학적으로 허용되는 담체와 합동으로 예로서, 약 0.1 내지 약 99.5% (더욱 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 90%)의 활성 성분을 내포하는 제약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입의 방법은 또한, 충전식 또는 생물분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 단백질성 생물약제를 비롯한 약물의 제어된 전달을 위한 다양한 느린 방출 중합성 장치가 최근에 개발되고 생체내에서 시험되었다. 생물분해성 및 비분해성 중합체 둘 모두를 비롯한 다양한 생체적합성 중합체 (하이드로겔 포함)가 특정 표적 부위에서 화합물의 지속된 방출을 위한 이식물을 형성하는데 이용될 수 있다.
제약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에서 원하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 획득하기 위해 변할 수 있다.
선별된 용량 수준은 이용된 특정 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 이들의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 루트, 투여 시간, 이용된 특정 화합물(들)의 배출 속도, 치료의 지속 기간, 이용된 특정 화합물(들)과 조합으로 이용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전 병력, 그리고 의학 분야에서 널리 공지된 기타 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다.
당해 분야에서 평균적 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 제약학적 조성물의 치료 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 가령, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준에서 제약학적 조성물 또는 화합물의 투약을 시작하고, 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 화합물의 효과량은 개체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 변할 것으로 일반적으로 이해된다. 효과량에 영향을 주는 다른 인자는 환자의 상태의 심각도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 그리고 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료적 작용제를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 더욱 큰 전체 용량은 작용제의 복수 투여에 의해 전달될 수 있다. 효력 및 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13th ed., 1814-1882, 본원에서 참조로서 편입됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 이용되는 활성 화합물의 적합한 일일량은 치료 효과를 산출하는데 효과적인 가장 낮은 용량인 화합물의 양일 것이다. 이런 유효 용량은 일반적으로, 앞서 설명된 인자에 의존할 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 효과적인 일일량은 임의선택적으로, 단위 약형에서 하루 종일 적절한 간격에서 별개로 투여된 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 하위 용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 일정한 구체예에서, 활성 화합물은 하루 2 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 활성 화합물은 하루 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 제공받는 개체 또는 환자는 영장류, 바람직하게는 인간, 그리고 다른 포유동물, 예를 들면, 말, 소, 돼지, 양, 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯하여, 치료가 필요한 임의의 동물이다.
적심제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 황산염 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 방출 작용제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 또한, 조성물 내에 존재할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 항산화제의 실례는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예를 들면, 아스코르빈산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예를 들면, 아스코빌 팔미트산염, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈산염, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화 작용제, 예를 들면, 구연산, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 주석산, 인산 등.
본 발명의 화합물은 (1) 본 발명의 화합물의 예방적 및/또는 치료적 약물 효과의 예방 및/또는 치료 효력을 보완하고 및/또는 증강하기 위해, (2) 본 발명의 예방 및/또는 치료 화합물의 약력학을 조정하거나, 이의 흡수 향상을 향상시키거나, 또는 이의 용량 감소를 감소시키기 위해, 및/또는 (3) 본 발명의 예방 및/또는 치료 화합물의 부작용을 감소시키거나 또는 개선하기 위해 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 합동으로 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "공동 투여"는 앞서 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과적인 동안에 두 번째 화합물이 투여되도록, 2가지 또는 그 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 투여 형태를 지칭한다 (가령, 이들 두 화합물은 환자에서 동시에 효과적이고, 이것은 이들 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 가령, 상이한 치료 화합물은 동일한 제제 또는 별개의 제제에서, 부수적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간, 또는 1 주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이런 치료를 제공받는 개체는 상이한 치료 화합물의 병용 효과로부터 이익을 얻을 수 있다. 개별 화합물은 동일하거나 상이한 루트 및 동일하거나 상이한 방법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 다른 약물을 포함하는 수반성 약제는 조합 제조물로서 투여될 수 있는데, 여기서 양쪽 성분은 단일 제제에서 내포되거나, 또는 별개의 제제로서 투여된다. 별개의 제제에 의한 투여는 동시적 투여 및 또는 일부 시간 간격에 의해 분리된 제제의 투여를 포함한다. 일부 시간 간격을 갖는 투여의 경우에, 두 화합물이 합동 요법의 최소한 일부 시간 동안 환자에서 동시에 활성이기만 하면, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고, 그 이후에 다른 약물이 투여될 수 있거나, 또는 다른 약물이 먼저 투여되고, 그 이후에 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 이들 개별 약물의 투여 방법은 동일하거나 상이한 루트 및 동일하거나 상이한 방법에 의해 투여될 수 있다.
다른 약물의 용량은 임상적으로 이용된 용량에 근거하여 적절하게 선별될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물과 합동으로 투여될 때 효과적인 감소된 용량일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약물의 배합 비율은 투여되는 개체의 연령과 체중, 투여 방법, 투여 시간, 치료되는 장애, 증상 및 이들의 조합에 따라 적절하게 선별될 수 있다. 가령, 다른 약물은 본 발명의 화합물의 질량으로 1 분율에 근거하여, 질량으로 약 0.01 내지 약 100 분율의 양에서 이용될 수 있다. 다른 약물은 적절한 비율에서 2가지 또는 그 이상 약물의 조합일 수 있다. 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효력을 보완하고 및/또는 증강하는 다른 약물은 이미 발견된 것들뿐만 아니라 장래에 발견될 수 있는 것들을 포함한다.
이러한 수반성 이용이 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특정하게 한정되지 않는다. 수반성 약제는 이것이 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효력을 보완하고 및/또는 증강하기만 하면, 본원에서 논의된 임의의 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
가령, 암의 치료를 향해 지향된 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 단일 제약학적 조성물 또는 상이한 제약학적 조성물의 조합을 부수적으로 또는 혼합물 형태에서 이용하여, 현존하는 화학요법제와 공동으로 이용될 수 있다. 화학요법제의 실례는 알킬화 작용제, 니트로소요소 작용제, 대사길항물질, 항암 항생제, 식물-기원 알칼로이드, 국소이성화효소 저해제, 호르몬 약물, 호르몬 길항제, 아로마타아제 저해제, P-당단백질 저해제, 백금 착물 유도체, 다른 면역치료적 약물 및 다른 항암제를 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물은 부수적으로 또는 혼합물 형태에서, 암 치료 보조약, 예를 들면, 백혈구 감소증 (호중구감소증) 치료 약물, 혈소판감소증 치료 약물, 항구토제 및 암 통증 개입 약물과 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학요법 작용제는 다음을 포함한다: 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나아제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세레린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜히친, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세트산염, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베로리무스, 엑세메스테인, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로콜티손, 플루오로우라실, 플루오시메스테론, 플루타미드, 젬시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 히드록시요소, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로르에타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메스나, 메트포르민, 메토트렉사트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도미드, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉시드, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 이염화물, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈.
일정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암 치료의 비-화학적 방법과 공동으로 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공동으로 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 수술, 열소작요법, 집중된 초음파 요법, 냉동요법, 또는 이들의 임의의 조합과 공동으로 투여될 수 있다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 상이한 화합물은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 다른 화합물과 공동으로 투여될 수 있다. 게다가, 이런 조합은 다른 치료적 작용제, 예를 들면, 암, 면역학적 질환 또는 신경학적 질환의 치료에 적합한 다른 작용제, 예를 들면, 상기 확인된 작용제와 공동으로 투여될 수 있다. 일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 추가 화학요법 작용제를 본 발명의 화합물과 공동으로 투여하는 것은 상승 효과를 제공한다. 일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 추가 화학요법제 작용제를 공동으로 투여하는 것은 부가 효과를 제공한다.
합동 요법을 위한 약물은 예로서, 항세균제, 항진균제, 항생제, 진정제, 마취제, 항우울제, 항궤양 약물, 항부정맥제, 항원충제, 저혈압 이뇨제 약물, 항응고제, 정온제, 항정신병약, 항암제, 저지혈증 약물, 근이완제, 항간질 약물, 기침완화 및 거담 약물, 알레르기약, 심장 자극제, 저혈압 이뇨제, 부정맥에 대한 치료적 약물, 혈관확장제, 혈관수축제, 당뇨병에 대한 치료적 약물, 항마약제, 비타민, 비타민 유도체, 천식약, 아토피성 피부염에 대한 치료적 작용제, 빈뇨/요실금에 대한 치료적 작용제, 가려움약, 알레르기 비염에 대한 치료적 작용제, 승압제, 내독소-길항제 또는 -항체, 신호전달 저해제, 항염증성 매개체 활성의 저해제, 염증성 매개인자 활성의 저해제, 염증성 매개인자 활성을 저해하는 항체, 항염증성 매개체 활성을 저해하는 항체 등을 포함한다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 약제로서 이용을 위한 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관계한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I), (II), (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IC) 또는 (IIC)의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 IRAK-4 매개된 장애 또는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관계한다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I), (II), (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IC) 또는 (IIC)의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 MyD88에 의해 매개된 장애 또는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관계한다.
일정한 구체예에서, IRAK-4-매개된 장애 또는 질환 또는 상태는 암, 신경변성 장애, 바이러스병, 자가면역 질환, 염증성 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 대사 장애, 장기 이식과 연관된 질환, 면역결핍 장애, 파괴적 뼈 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 연관된 질환, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 질환, 심혈관 장애 및 CNS 장애에서 선택된다.
일정한 구체예에서, IRAK-4-매개된 장애 또는 질환 또는 상태는 암, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 질환 및 심혈관 장애에서 선택된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에서, 암 또는 증식성 장애는 고형 종양, 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 위, 질, 난소, 위 종양, 가슴, 방광, 결장, 전립선, 췌장, 폐, 자궁경부, 고환, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장관암, 목 및 머리의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 과형성, 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 유방 암종, 소포 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종; 백혈병, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포-유사 DLBCL, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 림프성 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 프로림프성 백혈병, 림프구형질세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연대 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종에서 선택되는 혈액학적 악성에서 선택될 수 있다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 대뇌 허혈, 그리고 외상성 손상, 글루타민산염 신경독성, 저산소증, 간질 및 이식편 대 숙주 질환에 의해 유발된 신경변성 질환에서 선택될 수 있다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에서, 염증성 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 봄철 결막염, 알레르기 비염, 자가면역 혈액학적 장애 (가령, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 과립교합증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스 존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (가령, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 소아 지방변증, 치주염, 유리질막병, 신장병, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (앞쪽 및 뒤쪽), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아성 특발성 관절염, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염 (가령, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 랩토스피라증 신장병, 녹내장, 망막 질환, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 쇠약, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 땀없는 외배엽 형성이상, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민성, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위소장염, 코 부비강염, 눈 알레르기, 실리카 유도된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 산-유도된 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 함께 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평 태선, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 소아성 류마티스양 관절염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노흐 쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 혈관염, 음문염, 원형탈모증, 홍반 다형태, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 부종양성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 급성과 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크리오피린 관련 주기 증후군 (CAPS) 및 골관절염에서 선택될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I), (II), (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IC) 또는 (IIC)의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 MyD88의 L265P 체성 돌연변이에 의해 매개된 장애 또는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관계한다.
MYD88 돌연변이와 연관된 이런 장애, 질환 또는 상태는 암, 염증성 장애, 예를 들면, 궤양성 대장염, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환 및 심혈관 장애를 포함한다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에서, MyD88의 L265P 체성 돌연변이에 의해 매개된 질환은 혈액학적 종양, 예를 들면, 림프종이다. 바람직한 구체예에서, MyD88의 L265P 체성 돌연변이에 의해 매개된 질환은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 미만성 큰 B 세포 림프종이다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리학적 면역 질환 및 심혈관 장애의 치료에 이용되는, 화학식 (I), (II), (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IC) 또는 (IIC)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환 및 심혈관 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I), (II), (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IC) 또는 (IIC)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
일부 구체예는 IRAK-4를 발현하는 세포에서 IRAK-4 매개된 신호전달을 저해하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 세포를 본원에서 개시된 바와 같은 최소한 하나의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 IRAK-4 저해제 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 쉽게 가용한 시작 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 실험적 조건 (다시 말하면, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 제공되는 경우에, 달리 명시되지 않으면, 다른 실험적 조건 역시 이용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 이용된 특정 반응물질 또는 용매에 따라 변할 수 있긴 하지만, 이런 조건은 일과적인 최적화 절차를 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 상세하게 설명된 절차를 활용함으로써, 당업자는 본원에서 청구된 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다. 모든 온도는 달리 언급되지 않으면, 섭씨 온도 (℃)이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또한, 이런 화합물을 구성하는 원자 중에서 하나 또는 그 이상에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 내포할 수 있다. 가령, 본 발명은 또한, 화합물의 하나 또는 그 이상의 원자가 상기 원자에 대해 자연에서 통상적으로 발견되는 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 화합물의 동위원소적으로-표지화된 변이체를 아우른다. 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 요소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이들의 용도의 범위 내에 있는 것으로 예기된다. 본 발명의 화합물 내로 통합될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들면, 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지화된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소적으로 표지화된 시약을 동위원소적으로 표지화된 시약으로 대체함으로써, 아래의 반응식에서 및/또는 실시예에서 개시된 것들과 유사한 절차에 따라서 제조될 수 있다.
실시예에서 제공된 MS (질량 스펙트럼) 데이터는 다음의 설비를 이용하여 획득되었다:
API 2000 LC/MS/MS/Triplequad,
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad 및
Shimadzu LCMS-2020/Singlequad.
실시예에서 제공된 NMR 데이터는 설비 - 1H-NMR: Varian -300,400 및 600 MHz를 이용하여 획득되었다.
전체 명세서에서 이용된 약어는 그들의 특정 의미와 함께 아래에 요약될 수 있다.
℃ (섭씨 온도); δ (델타); % (백분율); Ac2O (아세트산 무수물); (BOC)2O (Boc 무수물); bs (광범위한 단일항); CDCl3 (중수소화된 클로로포름); CH2Cl2/DCM (디클로로메탄); DAST (디에틸아미노황 삼불화물); DMF (디메틸 포름아미드); DMSO (디메틸 술폭시드); DIPEA/DIEA (N, N-디이소프로필 에틸아민); DMAP (디메틸 아미노피리딘); (DMSO-d6 (중수소화된 DMSO); d (이중항); dd (이중항의 이중항); EDCI.HCl (1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-카르보디이미드 염산염); EtOAc (에틸 아세트산염); EtOH (에탄올); Fe (철 분말); g 또는 gm (그램); HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트); H 또는 H2 (수소); H2O (물); HOBt (1-히드록시 벤조트리아졸); H2SO4 (황산); HCl (염화수소산); h 또는 hr (시간); Hz (헤르츠); HPLC (고성능 액체크로마토그래피); J (연계 상수); K2CO3 (탄산칼륨); KOAc (아세트산칼륨); KNO3 (질산칼륨); LiOH (수산화리튬); MeOH/CH3OH (메탄올); mmol (밀리몰); M (몰); mL (밀리리터); mg (밀리그램); m (복수항); mm (밀리미터); MHz (메가헤르츠); min (분); NaH (수소화나트륨); NaHCO3 (중탄산나트륨); Na2SO4 (황산나트륨); N2 (질소); NMR (핵 자기 공명 분광법); Pd/C (팔라듐 탄소); Pd(PPh3)2Cl2 (비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물); Pd(OAc)2 (팔라듐 이아세트산염); Pd(dppf)Cl2 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II) 이염화물; Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)); prep. HPLC 예비 HPLC; RT (실온); RM (반응 혼합물); S (단일항); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물); TBDMS (삼차 부틸디메틸실릴 염화물); TEA (트리에틸아민); TLC (박층 크로마토그래피); THF (테트라히드로푸란); TFA (트리플루오로 아세트산); t (삼중항); Zn(CN)2 (아연 시안화물).
반응식 1:
Figure pct00023
일반식 (I)의 화합물의 합성을 위한 첫 번째 일반적인 접근법은 반응식 1에서 묘사된다. 화학식 (ii)의 화합물은 적절한 보론산 및 아민 화합물과 연계함으로써 화학식 (i) 또는 (xiii)의 화합물로부터 획득될 수 있다. 화학식 (iii)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 및 적합한 알킬 할로겐화물을 이용함으로써 화학식 (ii)의 화합물의 알킬화에 의해 획득될 수 있다. 화학식 (iii)의 화합물은 적합한 환원 시약, 예를 들면, Fe 분말 및 HCl로 환원되어 화학식 (iv)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 기존 문헌에서 공지된 표준 아미드 연계 시약을 이용한, 화학식 (v)의 적합한 산과의 아미드 연계 시에, 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00024
화학식 (i)의 화합물의 합성은 2가지 방식으로 달성되었다. 화학식 (vi)의 화합물은 Fe 분말 및 HCl을 이용함으로써 환원되어 화학식 (vii)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 일정한 온도에서 Ac2O, KOAc 및 이소아밀니트레이트와의 추가 반응 시에, 화학식 (Viii)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (viii)의 화합물은 질화 시에, 화학식 (i)의 화합물을 제공할 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 (ix)의 화합물은 질화 시에, 화학식 (x)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 적합한 용매, 예를 들면, DMF에서 150 ℃에서 히드라진과 반응되어 화학식 (i)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3:
화학식 (xiii)의 화합물은 아래의 반응식 3에서 제공된 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00025
화학식 (xi)의 화합물은 질산칼륨 및 황산에 의해 질화되어 화학식 (xii)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 일정한 온도에서 히드라진 일수화물과의 추가 반응 시에, 화학식 (xiii)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00026
화학식 (1)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면, THF에서 60 ℃에서 히드라진 일수화물과 반응되어 화학식 (2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (3)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 및 적합한 알킬 할로겐화물을 이용함으로써 화학식 (2)의 화합물의 알킬화에 의해 획득될 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 적절한 아민과 연계함으로써 화학식 (3)의 화합물로부터 획득될 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 질산칼륨 및 황산에 의해 질화되어 화학식 (5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은 적합한 환원 시약, 예를 들면, 아연 및 염화암모늄으로 환원되어 화학식 (6)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 기존 문헌에서 공지된 표준 아미드 연계 시약을 이용한, 적합한 산과의 아미드 연계 시에, 화학식 (7)의 화합물을 제공할 수 있다.
아래의 중간체는 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, WO2011/043371 및 WO2013/59587에서 설명된 것들과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00027
실시예 1
2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염
Figure pct00028
단계-1: 2-플루오로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
DMF (5mL)에서 2, 4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (2gm, 10.6mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (1.771gm, 12.8mmol) 및 4-히드록시피페리딘 (1.08gm, 10.6mmol)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되고, EtOAc로 추출되고; 염수 용액으로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 상기 용매가 증류되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 80% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (1.5gm, 54%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 269.1 (M+1)+.
단계-2: 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
DMF (10mL)에서 2-플루오로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드 (1.5gm, 5.5mmol)의 용액에 TBDMS 염화물 (1.007gm, 6.7mmol) 및 이미다졸 (951mg, 13.9mmol)이 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응물 덩어리는 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 20% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (1gm, 48%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 383.2 (M+1)+.
단계-3: 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (1gm, 2.61mmol)는 75 ℃에서 4 시간 동안 THF (15mL)에서 히드라진 수화물 (261mg, 5.2mmol)을 이용하여 고리화되었다. 반응 혼합물은 증류되고 물로 희석되었고, 형성된 고체는 여과되어 미가공 표제 화합물 (1 gm)이 획득되었다. LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+.
단계-4: 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸 (1gm, 2.65mmol)은 실온에서 30 분 동안 THF (20mL)에서 수소화나트륨 (255mg, 5.31mmol) 및 메틸 요오드화물 (755mg, 5.31mmol)을 이용하여 메틸화되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 30% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (이성질체 A 320mg)이 획득되었다. 헥산에서 80% 에틸 아세트산염으로 추가 용리는 이성질체 B (600mg, 90%)를 제공하였다. LCMS: m/z = 391.2 (M+1)+.
단계-5: 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-2H-인다졸 (900mg, 2.301mmol)은 THF/물 (10/2mL)에서 아연 분말 (1.17g, 18.414mmol) 및 염화암모늄 (1.98g, 36.814mmol)으로 환원되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 과잉의 촉매제는 여과되었고, 여과액은 증류되어 미가공 표제 화합물 (800mg, 96.33%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 361.2 (M+1)+.
단계-6: 2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염의 합성
6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-2H-인다졸-5-아민 (51mg, 0.141mmol)은 DMF (5mL)에서 HATU (80mg, 0.211mmol), DIPEA (73mg, 0.564mmol)를 이용하여 2-(2-아세트아미도피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복실산 [WO2011/043371에서 보고된 절차에 따라 제조됨] (39mg, 0.141mmol)과 연계되고 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되었고, 고체는 여과되어 미가공 화합물 (70mg)이 획득되었다. LCMS: m/z = 547.3 (M+1) +. 획득된 화합물은 이후, 메탄올성 HCl로 처리되어 표제 화합물 (25mg, 49%)이 획득되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.20 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H) 8.55-8.53 (d, 1H), 8.47 (bs, 2H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.06-7.02 (t, 2H), 4.03 (s, 5H), 3.09 (bs, 2H), 2.80 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.69 (bs, 2H), LCMS: m/z = 434.1 (M+1)+; HPLC: 94.68%.
아래의 화합물은 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 8
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산염
Figure pct00031
단계-1: 6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸의 합성
DMF(10mL)에서 1-(2,4-디플루오로페닐)에탄-1-온 (2gm, 12.81mmol)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (1.28gm, 25.62mmol)이 첨가되고 120℃에서 14 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 차가운 물로 희석되었고, 그리고 고체는 여과되어 미가공 산물이 획득되었다. 이것은 헥산에서 30% 에틸 아세트산염을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 산물 (1.6gm, 83.20%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 151.2 (M+1)+.
단계-2: 6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸 (1.6gm, 10.6mmol)이 KNO3 (1.292gm, 12.7mmol) 및 황산 (20mL)에 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, aq.NH4Cl로 퀀칭되고, EtOAc로 희석되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었다. 농축 후, 잔류물은 섬광 크로마토그래피 (50%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물 (650mg, 미가공)이 제공되고, 이것은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계-3: 6-플루오로-1, 3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸 (15g, 76.923mmol)은 실온에서 2 시간 동안, THF (100mL)에서 수소화나트륨 (7.4g, 153.814mmol) 및 메틸 요오드화물 (21.8g, 153.814mmol)을 이용하여 메틸화되었다. 반응 혼합물은 aq.NH4Cl로 퀀칭되고, EtOAc로 희석되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되어 미가공 산물이 획득되었다. 농축 후, 잔류물은 섬광 크로마토그래피 (50%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물이 제공되었다. 미가공물은 헥산에서 25% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 산물 (8g, 50%)이 제공되었다.
1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz): δ 8.53-8.50 (d, 1H), 7.13-7.10 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) HPLC: 99.18%.
단계-4: (1-(1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
DMF (30mL)에서 6-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸 (8gm, 38.277mmol)의 용액에, 피페리딘-4-일 메탄올 (5.2g 45.93mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 100℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고 물로 희석되었다. 고체는 여과되고 진공 하에 건조되어 미가공 화합물이 획득되었다. 미가공물은 헥산에서 80% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (11g, 48.87%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 305 (M+1)+. HPLC: 96.75%.
단계-5: 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
DMF (45mL)에서 (1-(1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올 (5g, 16.44mmol)의 용액에 DMAP (2g, 16.44mmol), TBDMS 염화물 (4.96g, 32.894mmol) 및 이미다졸 (1.68g, 24.67mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 물로 희석되고, EtOAc로 추출되고, 그리고 유기 층이 농축되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 20% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (6.8g, 100%)이 제공되었다.
1 HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35-3.31 (d, 2H), 2.77-2.76 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.85-1.80 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.49-1.48 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.71 (s, 6H). LCMS: m/z = 419.3(M+1)+.
단계-6: 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
THF (100mL)에서 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸 (6.8g, 16.26mmol)의 용액에, 물 (20mL)에서 염화암모늄 (14g, 260.27mmol) 및 아연 분말 (8.5g, 130.140mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 이후, 촉매제는 Celite®를 통해 여과되고 에틸 아세트산염으로 세척되었다. 에틸 아세트산염 층은 농축되어 표제 화합물 (6g, 95.23%)이 획득되었다. LCMS: 88.2% m/z= 388.6(M+1) +.
단계-7: N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산염의 합성
DMF (5mL)에서 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민 (154mg, 0.4mmol)의 용액에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50mg, 0.3mmol), HATU (175mg, 0.46mmol) 및 DIPEA (0.118g, 0.9mmol)가 첨가되고 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 희석되고, 그리고 고체는 여과되었다. 획득된 고체는 메탄올성 HCl로 처리되어 원하는 화합물 (25mg, 28.4%)이 획득되었다.
1 HNMR (CD 3 OD, 300MHz) δ: 9.21 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.64 (bs, 2H), 3.54 (d, 3H), 3.49 - 3.30 (bs, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.09 - 1.75 (m, 4H). LCMS: 98.80 %, m/z = 419.8 (M+1). HPLC: 98.72 %.
아래의 화합물은 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, 실시예 8에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 13
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염
Figure pct00034
단계-1: 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
THF (30mL)에서 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-카르복스알데히드 (4gm, 25.1mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (2.515gm, 56.3mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 60℃에서 5 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되고 얼음물로 퀀칭되었다. 고체는 여과되고 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (3.5gm, 92%)이 획득되었다.
1 HNMR (DMSO-d 6 , 300MHz): δ 13.8 (s, 1H), 8.32-8.29 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.27-7.24 (d, 1H). LCMS: 89.96%, m/z = 153.9 (M+1)+.
단계-2: 6-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 6-클로로-1-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
THF (10mL)에서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1gm, 6.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (658mg, 13mmol)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 0℃로 냉각되고 여기에 메틸 요오드화물 (3.712gm, 26.1mmol)이 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응물은 얼음물로 퀀칭되고, EtOAc로 추출되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었다. 농축 후, 잔류물은 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그리고 화합물은 헥산에서 40% 에틸 아세트산염을 이용하여 용리되어, 6-클로로-1-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘과 함께 표제 화합물 (800mg, 80%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.29-8.26 (d, 1H), 7.13-7.11 (d, 1H), 4.18 (s, 3H).
단계-3: 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
6-클로로-2-메틸-2H-피라졸로 [3, 4-b]피리딘 (800mg, 4.79mmol) 및 피페리딘(5mL)은 밀봉된 튜브에서 채취되었고, 그리고 용액은 100℃에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 화합물은 클로로포름에서 1% 메탄올을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (800mg, 78%)이 제공되었다.
1 HNMR (DMSO-d 6 , 300MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.80-7.77 (d, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58-3.54 (t, 4H), 1.59-1.41 (m, 6H). LCMS: 96.13%, m/z = 217.1 (M+1).
단계-4: 2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
농축된 황산 (10mL)에서 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1gm, 4.62mmol)의 교반된 용액에 질산칼륨 (1.168gm, 11.5mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 얼음물로 퀀칭되고, 수성 NaOH로 중화되고, 여과되고, 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고, 그리고 화합물은 클로로포름에서 1% 메탄올을 이용함으로써 용리되어 표제 화합물 (700mg, 59%)이 제공되었다.
단계-5: 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민의 합성
THF (5mL)에서 2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (300mg, 1.149mmol)의 용액에 물 (5mL)에서 염화암모늄 (496mg, 9.195mmol) 및 아연 분말 (597mg, 9.195mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 촉매제는 Celite®를 통해 여과되고 에틸 아세트산염 (2 x 100mL)으로 세척되었다. 에틸 아세트산염 층은 농축되어 표제 화합물 (250mg, 94%)이 획득되었다.
단계-6: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염의 합성
DMF (5mL)에서 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (150mg, 0.6493mmol)의 용액에 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복실산 (WO 2011/043371에서 제공된 절차에 따라 제조됨)] (198mg, 0.974mmol), EDCI HCl (186mg, 0.974mmol), HOBt (87mg, 0.649mmol) 및 DIPEA (0.5mL, 2.597mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되고; 물로 희석되고; 여과되고, 그리고 메탄올성 HCl로 처리되어 표제 화합물 (34mg, 14%)이 제공되었다.
1 HNMR (CD 3 OD, 400MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.48-3.47 (t, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.77-1.76 (m, 2H). LCMS: m/z = 417.8 (M+1) +; HPLC: 97.59%.
실시예 14
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드
Figure pct00035
단계-1: 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (실시예 13의 단계 5의 산물) (600mg, 2.597mmol)은 DMF (10mL)에서 EDCI.HCl (744mg, 3.89mmol), HOBt (525mg, 3.89mmol) 및 DIPEA (2mL, 10.389mmol)를 이용하여 6-브로모피콜린산 (629mg, 3.116mmol)과 연계되어 표제 화합물 (600mg, 56%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, 1H), 8.07-8.03 (t, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.05-3.02 (t, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.63 (s, 2H). LCMS: 97.06%, m/z = 417.1 (M+1)+;HPLC: 94.47%.
단계-2: (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드의 합성
DMF (2mL)에서 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드 (80mg, 0.1927mmol), (S)-피롤리딘-3-올 (20mg, 0.2313mmol) 및 탄산나트륨 (81mg, 0.771mmol)의 혼합물은 120℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응물은 얼음물로 퀀칭되고 여과되었다. 여과액은 농축되어 미가공 화합물이 획득되었다. 이후, 미가공물은 실리카 겔 60-120을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되고 클로로포름에서 1% 메탄올로 용리되어 표제 화합물 (40mg, 50%)이 획득되었다.
1 HNMR (400MHz,DMSO-d 6 ): δ 10.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75-7.71 (t, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 6.76-6.74 (d, 1H), 5.05-5.04 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 422.2 (M+1)+; HPLC: 98.19%.
실시예 15
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드
Figure pct00036
단계-1: tert-부틸 (S)-(1-(6-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
실시예 14의 단계 2에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드 (실시예 14의 단계 1의 산물) (120mg, 0.2891mmol)는 120℃에서 14 시간 동안 DMF (2mL)에서 탄산나트륨 (122mg, 1.156mmol)을 이용하여 tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트 (64mg, 0.346mmol)와 연계되어 표제 화합물 (100mg, 69%)이 획득되었다. LCMS: 98.07%, m/z = 521.3 (M+1)+.
단계-2: (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드의 합성
DCM (2mL)에서 tert-부틸 (S)-(1-(6-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (100mg, 0.1919mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)가 첨가되고 실온에서 20 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고; 얼음물이 첨가되고; 수성 탄산나트륨 용액으로 염기성화되고, DCM으로 추출되고, 농축되어 표제 화합물 (40mg, 50%)이 획득되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74-7.70 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 6.73-6.71 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 5H), 1.60-1.55 (m, 2H). LCMS: 95.31%, m/z = 421.2 (M+1) +; HPLC: 96.84%.
실시예 16
N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00037
단계-1: 1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
실시예 13의 단계 3에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 13의 단계 2의 산물) (800mg, 4.790mmol)은 피페리딘 (15mL)을 이용하여 반응되어 표제 화합물 (740mg, 72%)이 획득되었다. LCMS: 92.85%, m/z = 217.1 (M+1)+.
단계-2: 1-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
실시예 13의 단계 4에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (720mg, 3.33mmol)은 0℃에서 1 시간 동안 질산칼륨 (673mg, 6.66mmol) 및 농축된 황산 (5mL)을 이용함으로써 질화되어 표제 화합물 (420mg, 48%)이 제공되었다. LCMS: 97.49%, m/z = 261.9 (M+1)+.
단계-3: 1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민의 합성
메탄올 (10mL)에서 1-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (150mg, 0.547mmol)의 교반된 용액에, 10% Pd/C (30mg)가 첨가되고 수소 분위기 하에 2 시간 동안 교반되었다. 반응물 덩어리는 Celite®를 통해 여과되었고, 그리고 여과액은 농축되어 원하는 화합물 (128mg, 97%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 232.1 (M+1)+.
단계-4: N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (112mg, 0.552mmol)은 DMF (5mL)에서 EDCI.HCl (159mg, 0.829mmol), HOBt (79mg, 0.579mmol), DIPEA (286mg, 2.2mmol)를 이용함으로써 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복실산 (127mg, 0.552mmol)과 연계되어 미가공 화합물이 제공되었고, 이것은 예비 HPLC에 의해 더욱 정제되어 표제 화합물 (32mg, 15%)이 획득되었다.
1 HNMR (400MHz, CD 3 OD): δ 8.96-8.95 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49-8.48 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.94-1.92 (m, 4H), 1.78-1.77 (m, 2H).
LCMS: 97.88%, m/z = 418.2 (M+1)+; HPLC: 98.03%.
실시예 17
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00038
단계 1: 에틸 (S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산염의 합성
에틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실산염 (100mg, 0.5698mmol), tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트 (127mg, 0.6837mmol), DIPEA (0.284mL, 1.4245mmol) 및 DMF (5mL)의 혼합물은 120℃에서 2 시간 동안 가열되었다. 반응물 덩어리는 얼음물로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 용매는 증류되어 표제 산물 (170mg, 91.89%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 270.1 (M - t-부틸 +1).
단계 2: (S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산의 합성
THF/메탄올/물 (10/1/2mL)에서 에틸 (S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산염 (170mg, 0.5224mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (33mg, 0.7837mmol)이 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 이후, 반응 혼합물은 구연산으로 산성화되고; DCM (2 X 100mL)으로 추출되고; 황산나트륨 위에서 건조되고; 상기 용매가 증류되어 표제 화합물 (150mg, 96.77%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 242.0 (M- t-부틸+1).
단계 3: tert-부틸 (S)-(1-(4-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카바모일)옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (100mg, 0.4347mmol)은 DMF (2mL)에서 EDCI.HCl (124mg, 0.6521mmol), HOBt (88mg, 0.6521mmol) 및 DIPEA (0.3mL, 1.739mmol)를 이용하여 (S)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산 (193mg, 0.6521mmol)과 연계되어 표제 화합물 (100mg, 45%)이 제공되었다. LCMS: 95.94%, m/z = 511.4 (M+1)+.
단계 4: (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 15의 단계 2에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, tert-부틸 (S)-(1-(4-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카바모일)옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (100mg, 0.1960mmol)은 TFA (2mL) 및 DCM (2mL)을 이용하여 탈보호되어 표제 화합물 (60mg, 75%)이 획득되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.34-3.17 (d, 1H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 6H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 411.4 (M+1)+; HPLC: 96.93%.
실시예 18
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00039
단계 1: 에틸 (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산염의 합성
실시예 17의 단계 1에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 에틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실산염 (500mg, 2.849mmol)은 DMF (10mL)에서 (S)-피롤리딘-3-올 (298mg, 3.4188mmol) 및 탄산나트륨 (453mg, 4.2735mmol)과 반응되어 표제 화합물 (535mg, 83.07%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 227.1 (M+1).
단계 2: (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산의 합성
실시예 17의 단계 2에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 에틸 (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산염 (1gm, 4.4202mmol)은 실온에서 12 시간 동안 THF/메탄올/물 (20/5/5mL)에서 수산화리튬 (279mg, 6.6304mmol)을 이용하여 가수분해되어 미가공 표제 화합물 (1gm)이 획득되었다. LCMS: m/z = 199.0 (M+1)+.
단계 3: (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (실시예 13의 단계 5의 산물) (100mg, 0.434mmol)은 DMF (2mL)에서 EDCI.HCl (124mg, 0.6521mmol), HOBt (88mg, 0.6521mmol), DIPEA (0.3mL, 1.739mmol)를 이용하여 (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산 (103mg, 0.521mmol)와 연계되어 미가공 산물이 제공되었고, 이것은 예비 HPLC에 의해 더욱 정제되어 표제 화합물 (40mg, 23%)이 획득되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.58 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 5.11-5.10 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.02-3.00 (t, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H). LCMS: 99.22%, m/z = 412.2 (M+1)+; HPLC: 99.20%.
실시예 19
(S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드
Figure pct00040
단계 1: 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (600mg, 2.597mmol)은 DMF (10mL)에서 EDCI.HCl (744mg, 3.89mmol), HOBt (525mg, 3.89mmol), DIPEA (2mL, 10.389mmol)를 이용하여 6-브로모피콜린산 (629mg, 3.116mmol)과 연계되어 표제 산물 (600mg, 56%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 417.1 (M+2)+.
단계 2: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
1,2-디메톡시 에탄 (5mL)에서 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드 (180mg, 0.433mmol)의 용액은 아르곤으로 15 분 동안 일소되었다. 이러한 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (144mg, 0.520mmol)에, Pd(dppf)Cl2 (31mg, 0.043 mmol) 및 탄산나트륨 (137mg, 1.302 mmol), H2O (0.1mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 4 시간 동안 가열되었고, 그리고 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되고; 에틸 아세트산염으로 추출되고; 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 화합물은 DCM에서 1% 메탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (120mg, 58%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 487.2 (M+1)+.
단계 3: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 염산염의 합성
메탄올/메탄올성 HCl (10mL/5mL)에서 N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 (120mg)의 용액은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 표제 산물 (100mg, 98%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 403.2 (M+1)+.
단계 4: (S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드
DMF에서 N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 염산염 (100mg, 0.24mmol), (S)-2-메틸옥시란 (28mg, 0.497mmol), 탄산나트륨 (131mg, 1.24 mmol)의 용액은 12 시간 동안 100℃로 가열되었다. 이후, 반응 혼합물은 물로 희석되고; 에틸 아세트산염으로 추출되고; 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 산물은 디클로로메탄에서 1% 메탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (60mg, 53%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.66 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28-8.24 (d, 2H), 8.08-7.96 (m, 3H), 5.04-5.03 (d, 1H), 4.11-4.05 (m, 6H), 3.06 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.09-1.07 (d, 3H). LCMS: 99.12%, m/z = 460.8 (M+1)+;HPLC: 98.91%.
실시예 20
(S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00041
단계-1: N-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)아세트아미드의 합성
1,4-디옥산 (5mL)에서 6-클로로-2-메틸-2H-피라졸로 [3, 4-b] 피리딘(1.28gm, 0.76mmol)의 용액은 아르곤으로 15 분 동안 일소되었다. 여기에, 아세트아미드 (542mg, 0.91mmol), Pd(OAc)2 (171mg, 0.07mmol), Xanthphos (221mg, 0.05mmol) 및 탄산세슘 (4.98gm, 1.5mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 100℃로 가열되었고, 이것은 농축되고 DCM에서 1% 메탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 산물 (1gm, 70%)이 제공되었다.
단계-2: 2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로 [3, 4-b] 피리딘-6-아민의 합성
0℃에서 H2SO4 (10mL)에서 N-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)아세트아미드 (1gm, 0.5mmol)의 용액에 KNO3 (0.797gm, 0.7mmol)이 첨가되고 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물에 의해 희석되고; NaOH 용액으로 염기성화되고; 고체가 여과되고 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (1gm, 95%)이 제공되었다.
단계-3: 6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로 [3,4-b]피리딘의 합성
아세토니트릴 (5mL)에서 2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민 (0.8gm, 4.45mmol)의 용액에 이소아밀 아질산염 (136mg, 1.165mmol) 및 Cu(II)Br (260mg, 1.165mmol)이 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고 헥산에서 10% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (250mg, 미가공)이 제공되었다.
단계-4: (S)-1-(2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)피롤리딘-3-올의 합성
DMSO (5mL)에서 6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (250mg, 0.97mmol), (S)3-히드록시피롤리딘 (179mg, 1.45mmol) 및 탄산칼륨 (412mg, 3.89mmol)의 용액은 4 시간 동안 150℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세트산염으로 추출되고; 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 산물은 DCM에서 0.5% 메탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (300mg, 95%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 264.2 (M+1)+.
단계-5: (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
DMF (10mL)에서 (S)-1-(2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)피롤리딘-3-올 (300mg 1.14mmol), 이미다졸 (193mg, 2.5mmol) 및 DMAP (153mg, 1.1mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고, TBDMS 염화물 (206mg, 1.2mmol)이 첨가되고, 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고; 에틸 아세트산염으로 추출되고; 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 10% 에틸 아세트산염을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (300mg, 70%)이 제공되었다.
단계-6: (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민의 합성
THF (10mL)에서 (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (300mg, 0.795mmol)의 용액에 Zn (413mg, 6.36mmol) 및 염화암모늄 (343mg, 6.36mmol)이 첨가되고 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었다. 여과액은 에틸 아세트산염으로 추출되고 농축되어 표제 화합물 (210mg)이 획득되었다. LCMS: m/z = 349.3 (M+1)+.
단계-7: (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
DMF (5mL)에서 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (100mg, 0.28mmol), 2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복실산 (88mg, 0.432mmol), EDCI (82mg, 0.432mmol), HOBt (38mg, 0.288mmol) 및 DIPEA (0.2mL, 1.152)의 용액은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고; 물로 희석되고, DCM으로 추출되었다. 유기 상은 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 이후, DCM에서 0.1% 메탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (90mg, 60%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 534.4 (M+1)+.
단계-8: (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
0℃에서 THF (5mL)에서 (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 (90mg)의 용액에 TBAF (0.5mL)가 첨가되고 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 수성 염화암모늄 용액으로 퀀칭되고, 에틸 아세트산염으로 추출되고, 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 DCM에서 0.5% 에탄올을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (25mg, 36%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63-8.62 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.40-3.38 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H).LCMS: 100%, m/z = 420.1 (M+1)+; HPLC: 99.27%.
실시예 21
(S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00042
단계-1: (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
DMF (5mL)에서 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (90mg, 0.28mmol), 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복실산 (79mg, 0.389mmol), EDCI (74mg, 0.389mmol), HOBt (52mg, 0.3898mmol) 및 DIPEA (0.2mL, 1.037 mmol)의 용액은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 차가운 물로 퀀칭되고; 침전물이 여과되고, 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (50mg, 98%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 534.3 (M+1)+.
단계-2: (S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 20의 단계 8에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, THF (5mL)에서 (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 (50mg)는 0℃로 냉각되고, TBAF (1mL)가 첨가되고, 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 수성 염화암모늄 용액으로 퀀칭되고, 에틸 아세트산염으로 추출되고, 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 예비 HPLC에 의해 더욱 정제되어 표제 화합물 (12mg, 30%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, 1H), 4.90-4.89 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 420.1 (M+1)+;HPLC: 99.42%.
실시예 22
(S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00043
단계 1: 6-시클로프로필-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (150mg, 0.883mmol)(실시예 13의 단계 1의 산물)은 110℃에서 12 시간 동안 1,4-디옥산 (10mL)에서 Tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(33mg, 0.029mmol) 및 인산칼륨 (309mg, 1.459mmol)을 이용하여 시클로프로필 보론산 (99mg, 1.67mmol)과 연계되었다. 반응 혼합물은 농축되어 미가공 화합물이 획득되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 20% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (150mg)이 제공되었다. LCMS: m/z = 219.2 (M+1)+.
단계 2: 6-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민의 합성
실시예 13의 단계 5에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 1,6-시클로프로필-2-메틸-5-니트로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (120mg, 0.55mmol)은 THF (5mL)에서 아연 분말 (286mg, 4.403mmol) 및 염화암모늄 (237mg, 4.403mmol)으로 환원되어 원하는 미가공 산물 (75mg)이 획득되었다. LCMS: m/z = 189.2 (M+1)+.
단계 3: (S)-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 6-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (75mg, 0.398mmol)은 DMF (5mL)에서 EDCI.HCl (114mg, 0.598mmol), HOBt (53mg, 0.398mmol), DIPEA (0.3mL, 1.595mmol)를 이용하여 (S)-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복실산 (186mg, 0.598mmol)과 연계되어 미가공 산물이 제공되었다. 미가공 화합물은 DCM/메탄올을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (60mg, 32%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 483.2 (M+1)+.
단계 4: (S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 20의 단계 8에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, (S)-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 (60mg)는 실온에서 1 시간 동안 TBAF/THF (0.5/5mL)를 이용하여 탈보호되어 미가공 산물이 제공되었다. 미가공 화합물은 예비 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (35mg, 78%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.55-3.58 (t, 4H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 369.2 (M+1)+;HPLC: 99.01%.
실시예 23
(S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00044
단계-1: N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 20의 단계 1에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 13의 단계 2의 산물) (1gm, 5.988mmol)은 100℃에서 6 시간 동안 1,4-디옥산 (10mL)에서 아세트아미드 (424mg, 7.1856mmol), Pd(OAc)2 (134mg, 0.5988mmol), Xantphos (173mg, 0.299mmol) 및 탄산세슘 (3.89gm, 11.97mmol)을 이용함으로써 치환되어 미가공 산물이 제공되었다. 미가공 화합물은 DCM을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (524mg, 46.3%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 191.1 (M+1)+.
단계-2: 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-올의 합성
실시예 13의 단계 4에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)아세트아미드 (520mg, 2.736mmol)는 실온에서 14 시간 동안 질산칼륨 (552mg, 5.473mmol) 및 농축된 황산 (5mL)을 이용하여 질화되어 원하는 화합물 (402mg, 75.8%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 193.0 (M-1)+.
단계-3: 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 메탄술폰산염의 합성
DCM (5mL)에서 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-올 (25mg, 0.1295mmol)의 용액에 TEA (78mg, 0.3885mmol)가 첨가되고 0℃로 냉각되었다. 이후, 메탄술포닐 염화물 (22mg, 0.1942mmol)이 첨가되고 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되고; DCM으로 추출되고; 염수로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 농축되어 표제 화합물 (26mg, 74.2%)이 제공되었다.
단계-4: (S)-1-(1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)피롤리딘-3-올의 합성
DMF (2mL)에서 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일 메탄술폰산염 (25mg, 0.0919mmol)의 용액에 탄산칼륨 (50mg, 0.3676mmol), (S)- 3-히드록시피롤리딘 염산염이 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되고; 에틸 아세트산염으로 추출되고; 염수로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 농축되어 표제 화합물 (21mg, 87.52%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 264.1 (M+1)+.
단계-5: (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
실시예 20의 단계 5에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, (S)-1-(1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)피롤리딘-3-올 (419mg, 1.587mmol)은 DMF (5mL)에서 TBDMS 염화물 (300mg, 1.983mmol), 이미다졸 (270mg, 3.967mmol) 및 DMAP (242mg, 1.983mmol)를 이용하여 보호되고 실온에서 2 시간 동안 교반되어 표제 화합물 (402mg, 67.2%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 378.1 (M+1)+.
단계-6: (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민의 합성
실시예 13의 단계 5에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(401mg, 1.063mmol)은 THF/메탄올/물 (10/5/5mL)에서 아연 분말 (553mg, 8.509mmol) 및 염화암모늄 (902mg, 17.01mmol)으로 환원되어 표제 화합물 (360mg, 97.8%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 348.2 (M+1)+.
단계-7: (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 13의 단계 6에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, (S)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민(66mg, 0.3242mmol)은 DMF (5mL)에서 EDCI.HCl (94mg, 0.4866mmol), HOBt (46mg, 0.3406mmol), DIPEA (167mg, 1.2977mmol)를 이용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복실산 (90mg, 0.2593mmol)과 연계되어 표제 화합물 (72mg, 52.1%)이 제공되었다.
LCMS: m/z = 534.3 (M+1)+.
단계-8: (S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
실시예 20의 단계 8에서 설명된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여, (S)-N-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 (71mg, 0.133mmol)는 실온에서 1 시간 동안 TBAF/THF (0.3/5mL)를 이용하여 탈보호되어 표제 화합물 (40mg, 71.4%)이 제공되었다.
1 HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.86 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.74-7.73 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.64 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 3H). LCMS: 97.65%, m/z = 420.2 (M+1)+;HPLC: 97.86%.
실시예 24
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00045
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 19에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 4.10(s, 3H), 3.07-3.05 (m, 4H), 1.84-1.62 (m, 6H). LCMS: m/z = 418.7 (M+1)+;HPLC: 96.0%.
실시예 25
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00046
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 16에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.72 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.84 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.52 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.81 (m, 2H), 3.43- 3.39 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.03 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H). LCMS: m/z = 478.3 (M+1)+; HPLC: 96.61 %.
실시예 26
N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00047
단계-1: 1-(2,6-디클로로피리딘-3-일)에탄-1-온의 합성
THF (20 mL)에서 2,6-디클로로니코틴산 (2.0gm, 10.41mmol)의 용액에, CH3MgBr (12 mL)이 0℃에서 방울방울 첨가되었고, 이것은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수 용액으로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물 (1.1g)이 획득되었다.
1 HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25-8.23(d, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 2.59 (s, 3H). LCMS: m/z = 190.0 (M-1)
단계-2: 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘의 합성
THF (15 mL)에서 1-(2,6-디클로로피리딘-3-일)에탄-1-온 (800mg, 4.21mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (421mg, 8.421mmol)이 0℃에서 방울방울 첨가되고 50℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축되었다. 획득된 미가공 화합물은 헥산에서 20% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (500mg, 72%)이 획득되었다.
1 HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.4(s, 1H), 8.26-8.23 (d, 1H), 7.20-7.17 (d, 1H), 2.47 (s, 3H). LCMS: m/z = 168.0 (M+1)+.
단계-3: 6-클로로-2, 3-디메틸-2H-피라졸로 [3, 4-b] 피리딘의 합성
THF (5mL)에서 수소화나트륨 (120mg, 2.51mmol)의 용액에 0℃에서 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (200mg, 1.19mmol)이 첨가되었다. 0℃에서 15 분 후, 메틸 요오드화물 (680mg, 4.79mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 실온으로 허용되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고; 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었다. 이것은 헥산에서 40% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 이성질체 A; 6-클로로-2,3-디메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (120mg, 56%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28-8.26 (d, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LCMS: m/z = 182.1 (M+1)+.
단계-4: 2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
THF (5mL)에서 6-클로로-2,3-디메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (700mg, 3.86mmol)의 용액은 밀봉된 튜브 내에 피페리딘 (5mL)에 첨가되고 75℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축되고 얼음물로 퀀칭되었다. 고체는 여과되어 미가공 표제 화합물 (700mg, 80%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 231.2 (M+1)+.
단계-5: 2,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
농축된 황산 (5mL)은 0℃로 냉각되고 2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (600mg, 2.608mmol)이 30 분의 기간에 걸쳐 분량으로 첨가되었다. 이후, 질산칼륨 (526mg, 5.217mmol)이 0℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 분량으로 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 분쇄된 얼음으로 퀀칭되고 여과되었다. 고체는 침전되고 진공 하에 건조되어 순수한 화합물 (300mg, 42%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 276.2 (M+1)+.
단계-6: 2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민의 합성
THF (5mL)에서 2,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (300mg, 1.09mmol)의 용액에 물 (5mL)에서 염화암모늄 (470mg, 8.72mmol) 및 아연 분말 (567mg, 8.72mmol)이 첨가되고 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 촉매제는 Celite®을 통해 여과되고; 에틸 아세트산염으로 추출되고, 상기 용매가 증류되어 미가공 산물 (250mg, 93%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 246.3 (M+1)+.
단계-7: N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
DMF (5mL)에서 2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (120mg, 0.489mmol)의 용액에 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복실산 (149mg, 0.734mmol), HATU (279mg, 0.734mmol), DIPEA (0.4mL, 1.959mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고; 염수로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 진공 하에 농축되었다. 획득된 미가공 화합물은 용리액으로서 DCM에서 3% MeOH에서 예비 플레이트에 의해 정제되어 표제 화합물 (15mg, 7%)이 제공되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.7 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 3.95(s, 3H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 6H). LCMS: m/z = 432.1 (M+1)+; HPLC: 96.6%.
실시예 27
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00048
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 26에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.21-7.19 (d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.06-3.04 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.81-1.64(m, 6H); LCMS: m/z = 433.3 (M+1)+; HPLC: 97.35%.
실시예 28
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00049
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 26에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 4H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). 2.49 (s, 3H), 1.87-1.63 (m, 5H); LCMS: m/z = 462.3 (M+1)+; HPLC: 95.15%.
실시예 29
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00050
상기 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 26에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.57 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (bs, 2H), 8.15-8.13 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.36 (s, 3H),1.78-1.59 (m, 5H). LCMS: m/z = 462.7 (M+1)+; HPLC: 97.46%.
실시예 30
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00051
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 26에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.391 (s, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.46-3.40 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.86-1.64 (m, 5H). LCMS: m/z = 507.0 (M+1)+; HPLC: 96.77%.
아래의 화합물은 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00052
아래의 화합물은 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, 실시예 8에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 40
5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피콜린아미드
Figure pct00056
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR(400 MH Z , CDCl 3 ): δ 10.50 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H),7.73 (s, 1H), 6.92-6.89 (dd, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 3H), 3.19-3.18 (m, 4H), 2.24-2.18 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 4H). LCMS: m/z =422.20 (M+1)+; HPLC: 99.34%.
실시예 41
2-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00057
단계-1: 2, 4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
2, 4-디플루오로벤즈알데히드 (100g, 0.704mol) 및 농축된 H2SO4 (450 mL)의 교반된 혼합물에, KNO3 (85.3g, 0.842mol)이 0℃에서 분비 첨가되고 실온에서 10 분 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고; EtOAc(2*500mL)＼로 추출되고, 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 표제 화합물 (135 g, 97.5 %)이 황색 고체로서 제공되었다.
1 HNMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 10.29 (s, 1H), 8.72-8.57 (t, 1H), 7.20-7.16 (t, 1H).
단계-2: 2-플루오로-5-니트로-4-(피페리딘-1-일) 벤즈알데히드의 합성
DMF (120mL)에서 2, 4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (100 g, 0.534mol)의 용액은 0℃에서 K2CO3 (73.79g, 0.534mol) 및 피페리딘 (45.5g, 0.534mol)이 첨가되고 0℃에서 10 분 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 얼음물이 첨가되고, 고체는 여과되고 진공 하에 건조되어 표제 화합물이 제공되었다. (104g, 77.6 %). LCMS:m/z =253.2 (M+1)+.
단계-3: 5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸의 합성
THF (350mL)에서 2-플루오로-5-니트로-4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (48 g, 0.190mol)의 교반된 용액에 0℃에서 히드라진 수화물 (19.6mL, 0.392mol)이 첨가되고 75℃에서 6 시간 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고; 감소된 압력 하에 농축되고; EtOAc로 추출되고, 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 농축되었다. 이후, 잔류물은 섬광 크로마토그래피 (20%EtOAc/n-헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물 (24g, 51.2 %)이 제공되었다. LCMS: m/z = 247.1 (M-1)+.
단계-4: 2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸의 합성
THF (110 mL)에서 5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸 (20g, 0.0812mol)의 용액은 NaH (7.79g, 0.1624mol)가 첨가되었고, 그리고 내용물은 실온에서 0.5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 다시 한 번 0℃로 냉각되고, 메틸 요오드화물 (11.53g, 0.1624mol)이 방울방울 첨가되고, 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 aq.NH4Cl로 퀀칭되고, EtOAc로 희석되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었다. 농축 후, 잔류물은 섬광 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물 (6.3g, 29%)이 제공되었다. LCMS: m/z =261.05 (M+1)+.
단계-5: 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2 H -인다졸-5-아민의 합성
THF (10 mL)에서 2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸 (0.9g, 3.46mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NH4Cl (1.49g, 27.69mmol) 및 5 mL의 물이 첨가되었다. 이러한 혼합물에 Zn (1.79g, 27.69mmol)이 20 분의 기간에 걸쳐 분비 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC (헥산에서 50% EtOAc)에 의해 모니터링되었고, 반응의 완결 후 반응 혼합물은 여과되고 EtOAc로 세척되었다. 여과액은 물로 희석되고 분리되었고, 유기 층은 Na2SO4 위에서 건조되고 농축되어 미가공 산물이 획득되었다. 미가공물은 펜탄으로 세척되고, 진공 하에 건조되어 표제 화합물이 제공되었다. (0.7g, 87.5%).
단계-6: 2-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
DMF (2mL)에서 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민 (30mg, 0.145mmol), 2-(6-아미노피리딘-2-일)옥사졸-4-카르복실산 (29mg, 0.145mmol)의 교반된 용액에 HATU (82mg, 0.217mmol) 및 DIPEA (75mg, 0.580mmol)가 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC (DCM에서 10%MeOH)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 희석되고, 그리고 고체는 여과되었다. 여과액은 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (25mg, 41%)이 획득되었다.
1 HNMR(400 MH Z , CDCl 3 ): δ 10.43 (s, 1H),8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.26 (s, 2H).LCMS: m/z = 418.15 (M+1)+; HPLC: 95.69%.
실시예 42
2-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(2-메틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00058
표제 화합물은 적절한 시약 및 이들의 양을 이용함으로써 실시예 41에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
1 HNMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.24 (s, 1H); 8.88 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.65 - 7.59 (t, 1H);7.43 (s, 1H); 7.34 - 7.31 (d, 1H); 6.63-6.60 (d, 1H); 6.35 (s, 2H); 4.10 (s, 3H); 3.93 (m, 4H); 2.92 (m, 4H). LCMS: m/z = 420.4 (M+1)+; HPLC: 97.24%
실시예 43
2'-아미노-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,4'-비피리딘]-6-카르복스아미드 염산염
Figure pct00059
단계 1: 메틸 6-브로모피콜리네이트의 합성
메탄올 (100mL)에서 6-브로모피콜린산 (20g, 9.90 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (36.8 mL, 49.5mmol)가 첨가되고 70℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 TLC (헥산에서 20% EtOAc)에 의해 모니터링되었다. 이후, 상기 용매는 증류되었고, 그리고 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3 용액으로 염기성화되고 여과되었다. 고체는 진공 하에 건조되어 표제 화합물이 제공되었다. (20g, 92.6%)
1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.07-8.05 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).LCMS: m/z = 428.3 (M+1)+.
단계 2: 메틸 2'-아세트아미도-[2,4'-비피리딘]-6-카르복실산염의 합성
1,2-디메톡시에탄/물 (20/5mL)에서 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (2.78g, 13.85mmol)의 교반된 용액에 메틸 6-브로모피콜리네이트 (2.5g, 11.5mmol), 탄산나트륨 (2.45g, 23.1mmol) 및 Pd(DPPF)Cl2 (0.423g, 0.5mmol)가 첨가되고 110℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 헥산에서 50% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 이용함으로써 정제되어 표제 화합물 (1.1g, 35.5%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 272.0 (M+1)+.
단계-3: 2'-아미노-[2,4'-비피리딘]-6-카르복실산의 합성
THF/메탄올/물 (10mL/4mL/5mL)에서 메틸 2'-아세트아미도-[2,4'-비피리딘]-6-카르복실산염 (1.1g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.825g, 20.2 mmol)가 첨가되고 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응은 TLC (헥산에서 50% EtOAc)에 의해 모니터링되었다. THF 및 메탄올은 완전하게 증류되었고, 그리고 pH는 농축된 HCl을 이용하여 4로 조정되었다. 고체는 여과되고 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (0.7g, 80%)이 획득되었다. LCMS: m/z = 216.2 (M+1)+.
단계-4: 2'-아미노-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,4'-비피리딘]-6-카르복스아미드 염산염의 합성
DMF (5mL)에서 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민 (실시예 41의 단계-5) (120mg, 0.547mmol)의 용액에 2'-아미노-[2,4'-비피리딘]-6-카르복실산 (실시예 43의 단계 3) (134mg, 0.626mmol), HATU (297mg, 0.782mmol) 및 DIPEA(0.4mL, 2.086mmol)가 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응은 TLC (DCM에서 5%MeOH)에 의해 모니터링되었다. 이후, 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되었고, 그리고 고체는 여과되고 DCM에서 3% MeOH를 용리액으로서 이용한 예비 플레이트에 의해 정제되어 표제 화합물 (100mg, 43 %)이 획득되었다.
1 HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.2 (bs, 2H), 11.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H),8.33-8.22 (m, 4H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.80 (bs, 4H), 1.58 (bs, 4H), 1.36 (bs, 2H). LCMS: m/z =428.3 (M+1)+; HPLC: 98.42%
아래의 화합물은 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, 실시예 43에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 54
N-(6-시클로프로필-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드 염산염
Figure pct00064
단계-1: 4-클로로-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
0℃에서 농축된 H2SO4 (100 mL)에서 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (10g, 0.063mol)의 교반된 혼합물에 KNO3 (7.03g, 0.069mol)가 20 분에 걸쳐 분비 첨가되고 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 얼음물로 퀀칭되었다. 고체는 여과되고 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (12.5 g, 99 %)이 제공되었다.
단계-2: 4-시클로프로필-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
톨루엔/물 (20/5mL)에서 4-클로로-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (2.2g, 0.0108mol)의 용액에 시클로프로필보론산 (2.36g, 0.027mol), 탄산칼륨 (3.73g, 0.027mol), TCP(0.9g, 0.0032mol) 및 Pd(OAc)2 (0.7g,0.0032mol)가 첨가되었고, 그리고 내용물은 110℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 미가공 화합물이 획득되었다. 미가공물은 헥산에서 20% 에틸 아세트산염을 용리액으로서 이용한 60-120 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.6g, 28%)이 획득되었다.
1 HNMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.05 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, 1H), 7.26-7.23 (d, 1H), 2.32-2.31 (m, 1H), 1.18-0.94 (m, 4H).
단계-3: 6-시클로프로필-5-니트로-1H-인다졸의 합성
THF (15mL)에서 4-시클로프로필-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (0.6 g, 2.870mmol)의 용액에 0℃에서 히드라진 수화물 (0.28g, 5.741mmol)이 첨가되고 75℃에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고; 감소된 압력 하에 농축되고, EtOAc로 추출되었다; 유기 층은 염수로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고; 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 섬광 크로마토그래피 (40%EtOAc/n-헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.36g, 62 %)이 제공되었다. LCMS:m/z: 201.9 (M-1)+.
단계-4: tert-부틸 4-(6-시클로프로필-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염의 합성
DMF (5 mL)에서 6-시클로프로필-5-니트로-1H-인다졸 (0.36 g, 1.775mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (0.17g, 3.546mmol)가 첨가되었고, 그리고 내용물은 실온에서 0.5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 다시 한 번 0℃로 냉각되고, tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실산염(0.593 g, 2.128mmol)이 방울방울 첨가되고, 100℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 aq.NH4Cl로 퀀칭되고 EtOAc로 희석되었다. 유기 층은 염수로 세척되고; 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 농축되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 섬광 크로마토그래피 (30%EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물 (0.13g, 20%)이 제공되었다. LCMS: m/z = 387.4 (M+1)+.
단계-5: tert-부틸 4-(5-아미노-6-시클로프로필-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염의 합성
실시예 41의 단계 5에서 설명된 바와 같은 반응 조건을 이용하여, tert-부틸 4-(6-시클로프로필-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염 (0.13 g, 0.336mmol)은 THF/H2O (5mL/2mL)에서 NH4Cl (0.145 g, 2.694mmol) 및 Zn 분말 (0.175g, 2.694mmol)을 이용하여 환원되어 표제 화합물 (0.12g, 100%)이 획득되었다. LCMS: m/z 357.1 (M+1)+.
단계-6: tert-부틸 4-(5-(6-브로모피콜린아미도)-6-시클로프로필-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염의 합성
실시예 43의 단계-4에서 설명된 바와 같은 반응 조건을 이용하여, tert-부틸 4-(5-아미노-6-시클로프로필-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염(0.12g, 0.337mmol)은 HATU (0.192g, 0.5056mmol), DMF (5mL) 및 DIPEA (0.25mL, 1.34mmol)를 이용하여 6-브로모피콜린산 (0.102g, 0.505mmol)과 연계되어 표제 화합물 (0.12g, 66%)이 획득되었다. LCMS: m/z 542.5 (M+2)+.
단계-7: tert-부틸 (R)-4-(6-시클로프로필-5-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염의 합성
DMSO (4mL)에서 tert-부틸 4-(5-(6-브로모피콜린아미도)-6-시클로프로필-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염 (0.12g, 0.222mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-3-올 염산염 (0.041g, 0.333mmol) 및 Na2CO3(0.094g, 0.888mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응은 TLC (DCM에서 5%MeOH)에 의해 모니터링되었고, 그리고 반응 혼합물은 얼음물로 퀀칭되었다. 고체는 여과되고 DCM에서 3%MeOH를 용리액으로서 이용한 예비 플레이트에 의해 정제되었다 (60mg, 50%).
1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.60 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 7.74-7.68 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.73-6.70 (d, 1H), 5.02-5.01(d, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.49 -4.40 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.90-0.80 (m, 3H).
단계-8: N-(6-시클로프로필-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드 염산염의 합성
MeOH (1mL)에서 tert-부틸 (R)-4-(6-시클로프로필-5-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산염 (0.06g, 0.109mmol)의 용액에 메탄올성 HCl (2mL)이 첨가되고 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응은 TLC (DCM에서 10%MeOH)에 의해 모니터링되었다. 반응 혼합물은 농축되고; 에테르로 세척되고, 진공 하에 건조되어 표제 화합물 (25mg, 51%)이 획득되었다.
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.60 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) 7.73 (t, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.75-6.72 (d, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.41 (bs, 4H), 3.12 (bs, 2H), 2.28 (bs, 4H), 2.07 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.09-0.77 (m, 4H). LCMS: m/z =524.3 (M+1)+; HPLC: 97.57%.
아래의 화합물은 적합한 반응 조건에서 반응물질, 시약의 양이 적절하게 변경된, 실시예 54에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다. 이들 화합물의 물리화학적 특징은 아래의 표에서 요약된다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
IRAK-4 생화학적 검정
화합물은 Millipore, USA로부터 재조합 IRAK-4 키나아제를 이용한 TR-FRET 검정에서 IRAK-4 효소를 저해하는 그들의 잠재력에 대해 시험되었다. 검정 완충액은 50mM Tris-HCl pH 7.5, 20mM MgCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT, 3mM MnCl2 및 0.01% Tween이었고 20.5 ng의 IRAK-4 키나아제가 검정에 이용되었다. 실온에서 30 분 동안 시험 화합물과 함께 효소의 전배양 후, 100nM 비오틴 히스톤 H3 (Millipore, USA) 및 20 μM ATP (Sigma, USA)를 내포하는 기질 혼합물이 첨가되었고, 그리고 반응물은 30 분 동안 배양되었다. 배양후, 반응은 40mM EDTA, 1nM의 유로퓸-항-포스포-히스톤 H3 (Ser10) 항체 (Perkin Elmer, USA) 및 20 nM SureLight 알로피코시아닌-스트렙타비딘 (Perkin Elmer, USA)을 내포하는 중단 혼합물의 첨가에 의해 중지되었다. 615 nm 및 665 nm에서 형광 방출은 340nm의 여기에서 계측되었고, 그리고 퍼센트 저해는 형광 강도의 비율로부터 추정되었다 [(F665/F615) X 10000].
본 발명의 화합물은 전술한 검정에서 선별검사되었고, 그리고 퍼센트 저해 데이터는 표 1에서 요약된다. 0.1 μM 및 @1 μM에서 IRAK-4 효소 저해제 비율은 아래에 보고된다. 'NA'는 이들 화합물이 해당 농도에서 시험되지 않았다는 것을 지시한다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
참조로서 편입
본원에서 언급된 모든 U.S. 특허 및 U.S. 특허 출원 공보는 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
등가물
당업자는 단지 일과적인 실험을 이용하여, 본원에서 설명된 발명의 특정한 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 아래의 청구항에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (36)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00076

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서
    A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
    B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
    Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
    W는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 독립적으로 나타내고;
    R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
    각 R3 및 R4는 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 및 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬에서 독립적으로 선택되고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
    Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아실 또는 시클로알킬이고;
    각 Ry 및 Rz는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환되고; 또는
    Ry 및 Rz는 그들이 부착된 원자와 함께 합쳐져 1-10개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 임의선택적으로 여기서 1-3개 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 대체되고;
    m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    n은 1 또는 2이다.
  2. 화학식 (II)의 화합물
    Figure pct00077

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서
    A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
    B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 알케닐, 임의선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-NRx-, 임의선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬-O-, 임의선택적으로 치환된 아릴-O-, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
    Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, -NR3R4, -O-R3 또는 -S-R3이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고;
    W는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 독립적으로 나타내고;
    R2는 수소, -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고;
    각 R3 및 R4는 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 및 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬에서 독립적으로 선택되고; 가령, 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 독립적으로 나타내고;
    각 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소와 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
    Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아실 또는 시클로알킬이고;
    각 Ry 및 Rz는 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S(알킬), 글리시네이트, 에스테르, 티오에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아르알킬 및 (헤테로아릴)알킬에서 독립적으로 선택되고; 임의선택적으로 여기서 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 알케닐, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 더욱 치환되고; 또는
    Ry 및 Rz는 그들이 부착된 원자와 함께 합쳐져 1-10개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 임의선택적으로 여기서 1-3개 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 대체되고;
    m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    n은 1 또는 2이다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중에서 어느 한 항에 있어서, A는 치환되고, 그리고 각 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, B는 -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 Ry; 및 Ra의 발생이고; Rb 및 Ry는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, B는 치환되고, 그리고 각 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고, 그리고 Ry는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, Q는 부재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, Q는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 임의선택적 치환체는 하나 또는 그 이상의 Rz를 독립적으로 나타내고; 그리고 Rz는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, Q는 치환되고, 각 치환체는 독립적으로 Rz의 발생을 나타내고; 그리고 Rz는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 1 내지 13 중에서 어느 한 항에 있어서, R1은 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)m-R2이고; 여기서 'm' 및 R2는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중에서 어느 한 항에 있어서, R1은 치환되고, 그리고 각 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 독립적으로 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 그리고 각 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, R2는 치환되고, 각 치환체는 독립적으로 Ry의 발생을 나타내고; 그리고 Ry는 청구항 1 또는 2에서 규정된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물:
    Figure pct00078
    또는
    Figure pct00079
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서
    A는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
    B는 수소, 할로겐, 시아노, 임의선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, -NRaRb, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
    Q는 부재하거나 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
    W는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소, 임의선택적으로 치환된 알킬, 임의선택적으로 치환된 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 (헤테로시클로알킬)알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아르알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 임의선택적으로 치환된 알콕시알킬, 임의선택적으로 치환된 아미노알킬, 또는 -(CH2)m-R2이고;
    R2는 -NRaRb, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 각 발생의 경우에, 수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 또는 헤테로시클릴이고;
    또는 Ra 및 Rb는 함께 합쳐져 임의선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
    m은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    n은 1 또는 2이다.
  19. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00080

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서 Q, B, W, R1 및 'n'은 청구항 1에서 규정된 바와 같다.
  20. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00081

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서 Q, B, W, R1 및 'n'은 청구항 1에서 규정된 바와 같다.
  21. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00082

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서 Q, B, W, R2 및 'm'은 청구항 1에서 규정된 바와 같다.
  22. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIA)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00083

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서 Q, B, W, R1 및 'n'은 청구항 2에서 규정된 바와 같다.
  23. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIB)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00084

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서 Q, B, W, R1 및 'n'은 청구항 2에서 규정된 바와 같다.
  24. 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIC)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00085

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체;
    여기서 Q, B, W, R2 및 'm'은 청구항 2에서 규정된 바와 같다.
  25. 다음에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  26. 청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 따른 최소한 하나의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 제약학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물.
  27. 개체에서 IRAK-4-매개된 장애 또는 질환 또는 상태를 치료하는데 이용하기 위한 청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  28. 개체에서 IRAK-4 매개된 장애 또는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, IRAK-4-매개된 장애 또는 질환 또는 상태는 암, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환 및 심혈관 장애에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 암은 고형 종양, 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 위, 질, 난소, 위 종양, 가슴, 방광, 결장, 전립선, 췌장, 폐, 자궁경부, 고환, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장관암, 목 및 머리의 종양, 표피 과다증식, 전립선 과형성, 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨, 유방 암종, 소포 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종; 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포-유사 DLBCL, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 림프성 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프성 백혈병, B-세포 프로 림프성 백혈병, 림프구형질세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연대 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종에서 선택되는 혈액학적 악성에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 29에 있어서, 염증성 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 봄철 결막염, 알레르기 비염, 자가면역 혈액학적 장애 (가령, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 과립교합증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스 존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (가령, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 소아 지방변증, 치주염, 유리질막병, 신장병, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (앞쪽 및 뒤쪽), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아성 특발성 관절염, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염 (가령, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 랩토스피라증 신장병, 녹내장, 망막 질환, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 쇠약, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 땀없는 외배엽 형성이상, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민성, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위소장염, 코 부비강염, 눈 알레르기, 실리카 유도된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 산-유도된 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 함께 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평 태선, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 소아성 류마티스양 관절염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노흐 쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 혈관염, 음문염, 원형탈모증, 홍반 다형태, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 부종양성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 급성과 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크리오피린 관련 주기 증후군 (CAPS) 및 골관절염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 암, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환 및 심혈관 장애의 치료에서 이용을 위한 청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  33. 청구항 32에 있어서, 암은 고형 종양, 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 위, 질, 난소, 위 종양, 가슴, 방광, 결장, 전립선, 췌장, 폐, 자궁경부, 고환, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장관암, 목 및 머리의 종양, 표피 과다증식, 전립선 과형성, 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨, 유방 암종, 소포 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종; 백혈병, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B-세포-유사 DLBCL, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 림프성 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), B-세포 프로 림프성 백혈병, 림프구형질세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연대 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종에서 선택되는 혈액학적 악성에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 청구항 32에 있어서, 염증성 장애는 눈 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 봄철 결막염, 알레르기 비염, 자가면역 혈액학적 장애 (가령, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 과립교합증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스 존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (가령, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 소아 지방변증, 치주염, 유리질막병, 신장병, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (앞쪽 및 뒤쪽), 쇼그렌 증후군, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아성 특발성 관절염, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염 (가령, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 랩토스피라증 신장병, 녹내장, 망막 질환, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 쇠약, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 땀없는 외배엽 형성이상, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민성, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위소장염, 코 부비강염, 눈 알레르기, 실리카 유도된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 산-유도된 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 함께 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평 태선, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 소아성 류마티스양 관절염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 헤노흐 쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 혈관염, 음문염, 원형탈모증, 홍반 다형태, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 부종양성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 급성과 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크리오피린 관련 주기 증후군 (CAPS) 및 골관절염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 암, 염증성 장애, 자가면역 질환, 대사 장애, 유전 질환, 호르몬-관련된 질환, 면역결핍 장애, 세포 사멸과 연관된 질환, 파괴적 뼈 장애, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환 및 심혈관 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도.
  36. IRAK-4를 발현하는 세포에서 IRAK-4-매개된 신호전달을 저해하는 방법에 있어서, 상기 세포를 청구항 1 내지 25 중에서 어느 한 항에 따른 최소한 하나의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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