CN108570049A - 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法 - Google Patents

一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108570049A
CN108570049A CN201810818533.9A CN201810818533A CN108570049A CN 108570049 A CN108570049 A CN 108570049A CN 201810818533 A CN201810818533 A CN 201810818533A CN 108570049 A CN108570049 A CN 108570049A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
hydrogen
pyrazolo
pyridines
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810818533.9A
Other languages
English (en)
Inventor
张锐豪
戴红升
彭浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Original Assignee
SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI BEPHARM CO Ltd filed Critical SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Priority to CN201810818533.9A priority Critical patent/CN108570049A/zh
Publication of CN108570049A publication Critical patent/CN108570049A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种6‑氯‑1氢‑吡唑并[3,4‑B]吡啶的合成方法，包括：以便宜易得的2,6‑二氯‑3‑吡啶甲醛和水合肼为原料，制得6‑氯‑1氢‑吡唑并[3,4‑B]吡啶，收率不低于70％，上述合成反应条件温和、纯化简单，以较高收率和高纯度制得产品，适合工艺放大，解决了现有技术中原料贵和收率低问题。

Description

一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法。
背景技术
靶向治疗是一种针对消灭肿瘤细胞的有效的治疗方法，相比传统的化疗法，更高效低毒。近年来，FGFR(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)是靶向型药物研究的一个热点领域，FGFR是指成纤维细胞生长因子受体家族，属于受体激酶家族，包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1，2，3和4)及一些异构分子，它们参与调节生物体内的生理过程，如：伤口愈合，血管生成和胚胎发育等。目前，以FGFR为靶向的抑制剂类药物有很多，有些药物已经上市，有些药物目前处于临床阶段，如AZD4547、LY2874455、盐酸帕唑帕尼、帕唑帕尼、Erdafitinib等。
根据文献报道，稠环吡唑类化合物普遍用于制备以FGFR为靶向的抑制剂，治疗与FGFR相关疾病如：癌症、肿瘤，而6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶是合成此类稠环吡唑类化合物的重要中间体。因此，制备6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶具有重要的市场价值和意义。目前，合成6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的主要方法是以6-氯-2-卤代烟碱醛和水合肼为原料，发生环缩合反应制备得到，如式(Ⅱ)所示：
当X＝F，即以6-氯-2-氟烟碱醛为原料，一般以四氢呋喃为溶剂，通常反应温度在60℃，收率最高可达92％，但原料6-氯-2-氟烟碱醛较贵，需用6-氟-2-氯吡啶为起始原料，进一步合成得到；当X＝Cl，即以2,6-二氯-3-吡啶甲醛为原料，原料便宜易得，反应通常以叔丁醇为溶剂，一般需要在闷罐中进行，需要较高温度(110-155℃)，收率在29％-40％左右；由于反应在闷罐中进行，不利于工业化放大生产。
综上所述，现有技术中6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法原料不易得、收率低等问题，使得该化合物难以实现放大化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，以便宜易得的2,6-二氯-3-吡啶甲醛为原料，优化合成工艺提高收率，使其适合工业化放大生产，解决现有技术中反应收率低、不适合工业化放大生产等问题。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，所述合成路线如下式(Ⅰ)所示：
具体地，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂Ⅰ中加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼，室温下搅拌0.5-1h；然后升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得粗品固体；
(2)将步骤(1)中所得粗品用有机溶剂Ⅱ打浆，过滤，烘干，得黄色粉末状产物，即为6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶。
优选地，所述有机溶剂Ⅰ为正丁醇、叔丁醇或DMF中的一种或两种以上；更优选为正丁醇。
优选地，步骤(1)中，所述2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比为1:2.5～3.5；优选为1:2.8～3.2，更优选为1:3。
优选地，所述有机溶剂Ⅱ为水/异丙醇的混合溶剂；更优选为水和异丙醇体积比为7:1的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
一、本发明以便宜易得的2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼为原料，制得6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶，收率不低于70％，解决现有技术中原料贵和收率低问题。
二、本发明线反应条件温和，操作简单，不需要繁琐的柱层析过程，通过简单的打浆即可得到高纯度的产品，为6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的生产工艺放大提供可能。
附图说明
图1为实施例1中产物的核磁共振图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
在正丁醇(6L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(1056g，6.0mol，1eq.)和水合肼(1060g，18.0mol，3eq.，85％)，室温下搅拌0.5h后，升温至回流过夜(16h)，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干，得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(774g，5.0mol)，黄色粉末状固体，收率为84％，纯度为98％。
如附图1所示，1HNMR(600MHz，DMSO)δ13.84(s，1H)，8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，证明所得产物为6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶。
实施例2
在正丁醇(1L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g，1.0mol，1.0eq.)和水合肼(147g，2.5mol，2.5eq.，85％)，室温下搅拌0.5h后，升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(109g，0.71mol)，黄色粉末状固体，收率为71％，纯度为95％。
实施例3
在正丁醇(1L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g，1.0mol，1.0eq.)和水合肼(206g，3.5mol，3.5eq.，85％)，室温下搅拌0.5h后，升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(107g，0.70mol)，黄色粉末状固体，收率为70％，纯度为95％。
实施例4
在正丁醇(1L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g，1.0mol，1.0eq.)和水合肼(165g，2.8mol，2.8eq.，85％)，室温下搅拌0.5h后，升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(118g，0.77mol)，黄色粉末状固体，收率为77％，纯度为97％。
实施例5
在正丁醇(1L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g，1.0mol，1.0eq.)和水合肼(188g，3.2mol，3.2eq.，85％)，室温下搅拌0.5h后，升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(115g，0.75mol)，黄色粉末状固体，收率为75％，纯度为96％。
对比例1
在正丁醇(1L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g，1.0mol，1.0eq.)和水合肼(118g，2.0mol，2eq.，85％)，升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干，得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(44.5g，0.29mol)，黄色粉末状固体，收率为29％。
对比例2
在正丁醇(1L)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g，1.0mol，1.0eq.)和水合肼(295g，5.0mol，5.0eq.，85％)，升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得到粗品固体。再将粗品用水/异丙醇(v/v＝7:1)打浆，过滤，烘干得到产物6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶(58.4g，0.38mol)，黄色粉末状固体，收率为38％。
实施例1-5与对比例1、2工艺相同，不同之处在于原料2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比不同，收率明显高于对比例1、2；说明本发明以便宜易得的2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼为原料，制备6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶，合成路线反应条件温和、纯化简单，制得产品的收率和纯度高，适合工艺放大。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于，反应式如(Ⅰ)所示：
包括以下步骤：
(1)在有机溶剂Ⅰ中加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼，室温下搅拌0.5-1h；然后升温至回流过夜，冷却过滤，母液浓缩后得粗品固体；
(2)将步骤(1)中所得粗品用有机溶剂Ⅱ打浆，过滤，烘干，得黄色粉末状产物，即为6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶。
2.如权利要求1所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅰ为正丁醇、叔丁醇或DMF中的一种或两种以上。
3.如权利要求1或2所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅰ为正丁醇。
4.如权利要求1所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比为1:2.5～3.5。
5.如权利要求1或4所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比为1:2.8～3.2。
6.如权利要求1或4或5所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比为1:3。
7.如权利要求1所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅱ为水/异丙醇的混合溶剂。
8.如权利要求1或7所述6-氯-1氢-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅱ为水和异丙醇体积比为7:1的混合溶剂。
CN201810818533.9A 2018-07-24 2018-07-24 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法 Withdrawn CN108570049A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810818533.9A CN108570049A (zh) 2018-07-24 2018-07-24 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810818533.9A CN108570049A (zh) 2018-07-24 2018-07-24 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108570049A true CN108570049A (zh) 2018-09-25

Family

ID=63571770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810818533.9A Withdrawn CN108570049A (zh) 2018-07-24 2018-07-24 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108570049A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101242839A (zh) * 2005-06-22 2008-08-13 凯莫森特里克斯股份有限公司 氮杂吲唑化合物及其使用方法
CN105524048A (zh) * 2014-08-19 2016-04-27 上海海和药物研究开发有限公司 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
WO2017009798A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole and azaindazole compounds as irak-4 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101242839A (zh) * 2005-06-22 2008-08-13 凯莫森特里克斯股份有限公司 氮杂吲唑化合物及其使用方法
CN105524048A (zh) * 2014-08-19 2016-04-27 上海海和药物研究开发有限公司 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
WO2017009798A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole and azaindazole compounds as irak-4 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵临襄: "《化学制药工艺学》", 31 August 2015, 中国医药科技出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101684121B (zh) 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
EP2397470B1 (en) Process for the synthesis of 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines, in particular midazolam and salts thereof
CN113061138A (zh) 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途
CN110092740A (zh) 一种稠环化合物及其应用
CN109111426A (zh) 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途
CN108570049A (zh) 一种6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法
CN108358900A (zh) 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
CN104341435B (zh) 头孢曲松钠的精制方法
WO2024045633A1 (zh) 一种Sotorasib新晶型及其制备方法与应用
CN106749226A (zh) 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
CN111454264B (zh) 一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用
CN108727377A (zh) 3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107793417B (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
CN103554136A (zh) 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法
CN113620957B (zh) 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法
AU2021350982A9 (en) Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof
CN104418810A (zh) 一种左西孟旦的合成新路线
CN110590680B (zh) 一种阿那格雷开环甲酯化杂质的制备方法
CN106565602B (zh) 4-氯-6-氟喹啉的制备方法
CN106046005A (zh) 一种叶酸合成方法
CN102453022A (zh) 咪草烟的制备方法
CN106749007B (zh) 一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法
CN109081841A (zh) 一种佐匹克隆中间体的制备方法
DE2361757A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
CN107382922A (zh) 高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180925

WW01 Invention patent application withdrawn after publication