CN103554136A - 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法，所述方法包括以下步骤：1）盐酸头孢甲肟加入水中，用碱水调至溶解，加入活性炭脱色，过滤；2）向滤液中加入甲醇，加酸调节PH值为0.5～4.0，析出结晶；3）升温至30～45℃，养晶1～30分钟，降温至15～29℃，养晶1～30分钟，再降温至0～14℃，养晶1～3小时，过滤，干燥，得盐酸头孢甲肟干粉。

Description

一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物干粉的制备，特别涉及一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法。 

背景技术：

头孢甲肟，化学结构如下： 

又称：噻肟唑头孢，倍司特克、头孢塞肟四唑等。为半合成的第三代头孢霉素，主要用于各种敏感菌所致的呼吸系、肝胆系统、泌尿生殖系、腹膜等部位的感染，并可用于败血症和烧伤、手术后感染。 

现有制剂包括：注射用盐酸头孢甲肟，主要成份为盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠。其制备方法通常是用盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠物理混合而成。因此需要提供无菌精制的盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠作为原料。 

现有技术中，公开了一些制备注射用盐酸头孢甲肟的方法，如以下方 法： 

一种注射用盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物 

申请号:201310092270.5 

标题:一种注射用盐酸头孢甲肟组合物及其制剂 

申请号:201110320077.3 

标题:一种盐酸头孢甲肟组合物粉针及其制备方法 

申请号:200910303437.1 

现有技术也提供了多种制备盐酸头孢甲肟精制原料的方法，如以下方法： 

201110415954.5 

一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将40-50Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入7-9kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4%NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800-950g活性炭、45-60gEDTA-Na2、60-90gNaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用20-30kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；（2）向结晶罐内加入丙酮4-6Kg、纯化水20-30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量7-10Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5-7Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；（3）将20-25Kg注射用水、120-200gEDTA-Na2、60-95gNaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体 全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤（2）的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4%NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；（4）向另一精制罐内加入丙酮4-6Kg、水30-45Kg、浓盐酸2-4.5Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；（5）将来自步骤（3）的料液过滤，炭饼用0.5-1.0Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤（4）的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.5-1.5Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；（6）保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水15-20Kg、4%NaHCO3溶液40-50Kg、注射用水5-12.5Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水8-15Kg洗涤4次、药用无水乙醇10-12Kg洗涤4次，干燥，即得。 

201110197613.5 

一种纯化盐酸头孢甲肟化合物的新制法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1），向原料盐酸头孢甲肟中加入盐酸头孢甲肟不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸头孢甲肟不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；步骤2），将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢甲肟酸的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步 骤3），向头孢甲肟酸的氨水溶液中缓慢加入浓度为0.5－4mol／L的盐酸，温度控制在30－60℃，最终pH控制在0.5－3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟精品；步骤4），任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3）。 

201010130555.X 

一种盐酸头孢甲肟化合物，包括（1）将盐酸头孢甲肟粗品溶于水中，然后缓慢加入碱，搅拌反应至溶液pH为6－10，其中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，并且优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，最优选氢氧化钠，然后加入溶液总体积0.01－0.05（g／ml）的活性炭，20－50℃搅拌0.5－1.5小时，过滤脱碳，收集滤液。（2）向上步得到的滤液中加入盐酸反应至溶液pH值为4－6，优选pH值为4.5－5.5，再加入有机溶剂，室温搅拌反应30－60分钟，过滤，45－50℃减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟；其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇或者正丁醇。或者，（2′）将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到精制的盐酸头孢甲肟，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30－50％的二氯甲烷或丙酮和体积占流动相50－70％的pH为1－2的盐酸溶液，固定相填料为硅胶；流速为4.5－6.8ml／min；柱温：20－25℃。收集滤液，减压干燥，得到精制的盐酸头孢甲肟。 

200910114629.8 

另有盐酸头孢甲肟的制备工艺，包括以下步骤： 

1）取盐酸头孢甲肟粗品加水配制悬浮液，加入碳酸钠使其溶解，得澄清液； 

2）澄清液用活性炭脱色，水洗，合并洗液，得溶液A； 

3）用盐酸调节溶液A的pH值为0.8～1.2，过滤，收集滤液，得溶液B； 

4）用弱碱性溶液调节溶液B的pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，结晶完全后过滤，水洗，真空干燥，即得。 

上述方法得到的精制盐酸头孢甲肟，虽然可以用于制备盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠的注射用粉针，但在生产过程中均出现一种难以克服的困难即盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠的混合容易性和混合均匀性问题。本发明发现，用现有技术制备的盐酸头孢甲肟在和无水碳酸钠混合时出现粘合现象，（或者出现二者分层的现象）使混合时间延长，混合均匀度差，经过研究发现，现有技术所得到的盐酸头孢甲肟其比容和市场上购买的无菌无水碳酸钠干粉相比相差较大，导致混合时密度大的粉末进入到密度小的粉末中，被包裹起来，形成粘合，难以混合均匀。 

如用现有技术所制备得到的盐酸头孢甲肟比容在3.0～4.0之间，流动性差，静电大不易混匀，设备要求高，需有除静电装置且混3小时以上才有可能混匀，有的根本混不匀。 

为此，本发明对现有技术制备的盐酸头孢甲肟精制品进行了研究，发现，现有技术制备的盐酸头孢甲肟精制品的比容和市场上购买的无菌 无水碳酸钠干粉相比相差均较大，为此本发明在现有技术的基础上对盐酸头孢甲肟精制品干粉进行了制备，得到了一种比容和无菌无水碳酸钠干粉相近的盐酸头孢甲肟干粉，并发现其混合容易性和混合均匀性均有较大的改善，为此提出了本发明。 

发明内容：

本发明提供一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法，所述方法包括以下步骤： 

1）盐酸头孢甲肟加入水中，用碱水调至溶解，加入活性炭脱色，过滤； 

2）向滤液中加入甲醇，加酸调节PH值为0.5～4.0，析出结晶； 

3）升温至30～45℃，养晶1～30分钟，降温至15～29℃，养晶1～30 

分钟，再降温至0～14℃，养晶1～3小时，过滤，干燥，得盐酸头孢甲肟干粉。 

优选的，步骤1）所述碱水选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠； 

优选的，步骤2）所述甲醇加入量为初始水量的十分之一 

本发明最优选的制备方法如下： 

称4kg盐酸头孢甲肟加入100L水中，用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种的水溶液调至溶解，加入0.1kg活性炭脱色15～30分钟，经无菌过滤，进入无菌室结晶罐中，向滤液中10L甲醇作为分散剂，滴加3M的盐酸至PH0.5～4.0，析出结晶，升温至30～45℃，养晶1～30分钟，降温至15～29℃，养晶1～30分钟，再降温至0～14℃，养晶1～3小时，过滤，5L水洗，35℃真空干燥16小时，得无菌 盐酸头孢甲肟干粉3.2kg。 

用本发明方法所得到的无菌盐酸头孢甲肟干粉，具有以下优点： 

由于本结晶方法采用了加入分散剂变温养晶，晶体沉，颗粒大，所得盐酸头孢甲肟流动性好，比容1.67.与碳酸钠1.05的比容接近，混粉只需10分钟就可以混匀。 

用本发明的无菌盐酸头孢甲肟干粉进一步的和市场上购买得到的无菌碳酸钠干粉混合即可制成注射用盐酸头孢甲肟。 

如可以采用以下方法： 

混粉方法：在无菌条件下，向三维混粉机中加入6～10份，无菌盐酸头孢甲肟和1～5份无菌碳酸钠，混粉10分钟，随机取5点，检测含量的RSD<1.0，合格。所得混粉按标示量再经无菌分装制备得到盐酸头孢甲肟注射剂。 

本发明方法是经过筛选获得的，筛选过程如下： 

首先对现有技术进行重复性实验，发现如下中国专利方法所得到的无菌盐酸头孢甲肟干粉，比容如下： 

现有技术	比容（ml/g）
		201310092270.5	3.31
201110320077.3	3.69
		200910303437.1	2.09
201110415954.5	3.20
		201110197613.5	2.17
201010130555.X	2.06

[0046] 

200910114629.8

3.33

在现有技术的基础上，本发明通过加入分散剂以及变温养晶的方法制备出达到本发明效果的无菌盐酸头孢甲肟干粉， 

实验1、分散剂的筛选： 

在其他条件不变的情况下，加入不同的分散剂所得产品比容如下： 

分散剂	加入量	收率（%）	比容（ml/g）
				丙酮	10L	83.25	3.59
丙酮	20L	83.74	3.87
				丙酮	40L	85.12	3.76
乙醇	10L	82.31	3.17
				乙醇	20L	82.56	3.06
乙醇	40L	83.12	2.88
				甲醇	10L	83.78	2.56
甲醇	20L	80.09	1.89
				甲醇	40L	75.41	1.51

实验2、变温养晶条件筛选 

在其他条件不变的情况下，改变变温养晶条件所得产品比容如下： 

条件	比容（ml/g）
		30～45℃	2.03
15～29℃	2.79
		0～14℃	3.87

[0054]  从市场上购买的盐酸头孢甲肟的比容数据对比： 

产品来源	批号	比容（ml/g）
			本发明	TBJW201203001-3	1.63
本发明	TBJW201203002-3	1.7
			本发明	TBJW201203003-3	1.68
浙江公司	——	3.3
			海南公司	——	3.8
苏州公司	——	3.1

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。 

实施例1 

称4kg盐酸头孢甲肟加入100L水中，用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种的水溶液调至溶解，加入0.1kg活性炭脱色15～30分钟，经无菌过滤，进入无菌室结晶罐中，向滤液中XXX甲醇作为分散剂，滴加3M的盐酸至PH0.5～4.0，析出结晶，升温至30～45℃，养晶1～30分钟，降温至15～29℃，养晶1～30分钟，再降温至0～14℃，养晶1～3小时，过滤，5L水洗，35℃真空干燥16小时，得无菌盐酸头孢甲肟干粉3.2kg。 

Claims (4)

1.一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法，所述方法包括以下步骤： 

1）盐酸头孢甲肟加入水中，用碱水调至溶解，加入活性炭脱色，过滤； 

2）向滤液中加入甲醇，加酸调节PH值为0.5～4.0，析出结晶； 

3）升温至30～45℃，养晶1～30分钟，降温至15～29℃，养晶1～30分钟，再降温至0～14℃，养晶1～3小时，过滤，干燥，得盐酸头孢甲肟干粉。 

2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1）所述碱水选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。 

3.如权利要求1所述的制备方法，步骤2）所述甲醇加入量为初始水量的十分之一。 

4.如权利要求1所述的制备方法，步骤如下： 

称4kg盐酸头孢甲肟加入100L水中，用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种的水溶液调至溶解，加入0.1kg活性炭脱色15～30分钟，经无菌过滤，进入无菌室结晶罐中，向滤液中10L甲醇作为分散剂，滴加3M的盐酸至PH0.5～4.0，析出结晶，升温至30～45℃，养晶1～30分钟，降温至15～29℃，养晶1～30分钟，再降温至0～14℃，养晶1～3小时，过滤，5L水洗，35℃真空干燥16小时，得无菌盐酸头孢甲肟干粉3.2kg。