CN106188188A - 一种阿维菌素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿维菌素的制备方法，制备方法包括下述步骤：1)采用有机溶媒将阿维菌素粗品溶解，得粗品溶液；2)取无机盐、极性溶剂和水配置制成一定浓度的洗脱剂，在逆流萃取塔中使用洗脱剂对粗品溶液进行洗脱，得到洗脱液；3)对洗脱液进行浓缩、干燥，再对干燥产物进行重结晶，得到阿维菌素纯品。本发明将逆流萃取技术引入阿维菌素纯化工艺中，使洗脱效率大幅度提高，能够高效去除大极性杂质，也使纯化工艺实现了连续操作，具有设备投资少、操作简单、收率较高、生产成本低、可大规模工业生产等优点。

Description

一种阿维菌素的制备方法
技术领域
本发明属于工业微生物技术领域，具体涉及到一种从发酵培养物制取的阿维菌素粗品中制备高纯度阿维菌素的方法。
背景技术
现有阿维菌素精粉的制备工艺主要是使用有机溶媒，对阿维菌素溶解后，进行降温结晶，获得阿维菌素精粉。该类型工艺操作简便，可进行大规模生产，但是去除杂质的效果不理想，需重复进行多次结晶才能获得高纯度阿维菌素产品，而且对某些杂质无明显去除效果。另外一类制备工艺，主要采用柱分离的方式，获得高纯度阿维菌素精粉，该类型工艺具有除杂效果好的优点，但是生产成本较高，设备投资较高，不适合于大规模的生产应用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种阿维菌素的制备方法，以简化工艺操作步骤，实现较好的杂质去除效果的目的。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种阿维菌素的制备方法，所述制备方法包括下述步骤，
1)采用有机溶媒将阿维菌素粗品溶解，得粗品溶液；
2)取无机盐、极性溶剂和水配置制成一定浓度的洗脱剂，在逆流萃取塔中使用洗脱剂对粗品溶液进行洗脱，得到洗脱液；
3)对洗脱液进行浓缩、干燥，再对干燥产物进行重结晶，得到阿维菌素纯品。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中的有机溶媒为乙酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯，每克阿维菌素粗品采用30～40ml的有机溶媒溶解，溶解温度为50℃～60℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中的无机盐为氯化镁、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸镁、硫酸钠、硫酸铵中的一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中的洗脱剂中无机盐的质量百分含量为0％～5％，极性溶剂的质量百分含量为30％～80％，余量为水。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中粗品溶液与洗脱剂的洗脱比例为1:1～1:3，洗脱温度为20℃～30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中粗品溶液的流速为7ml/min～10ml/min，洗脱剂的流速为7ml/min～30ml/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中逆流萃取塔中的填料为不锈钢丝网填料。
所述步骤3)中的重结晶溶剂为95％乙醇。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述阿维菌素纯品中B1a+B1b≥97％，其中B1a≥95.0％，B1b≤5.0％，3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质含量降低至0.9％。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明将逆流萃取技术引入阿维菌素纯化工艺中，使洗脱效率大幅度提高，能够高效去除大极性杂质，也使纯化工艺实现了连续操作，具有设备投资少、操作简单、收率较高、生产成本低、可大规模工业生产等优点。
本发明的工艺对阿维菌素中的3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质有高效的去除效果，为生产药用级原料提供了更加安全的技术保障。本发明在洗脱剂中添加无机盐，一方面作为破乳剂，增加分离效率，；另一方面增加3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质的去除效率。
本发明采用的逆流萃取设备，其逆流萃取过程具体为：溶解有阿维菌素的粗品溶液从逆流萃取塔的下部进入塔内，依靠密度差向逆流萃取塔的上部流动。洗脱剂从逆流萃取塔的上部进入逆流萃取塔，依靠重力向逆流萃取塔的下部流动，粗品溶液和洗脱剂两相液体在经过填料层的过程中，实现不断的混合分离，由于3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质在洗脱剂中的溶解度略大于在粗品溶液中的溶解度，通过不断的混合分离过程，实现了3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质从粗品溶液相到洗脱液相的转移，最终实现了杂质去除的目的。
本发明与传统的色谱法分离相比较，具有以下优点：(1)工作原理不同。色谱法是对含有阿维菌素的溶解液，经过反向色谱填料过程中，依靠不同成分的物质在填料层表面吸附及解吸附的能力不同，实现了物质的分离。本发明的工作原理为依靠不同物质在可分相的两相液体中溶解度不同，实现物质的分离。在含有阿维菌素的粗品溶液从萃取塔下层进入塔体内，依靠浮力向逆流萃取塔的上部移动，洗脱剂从萃取塔的上部进入体系，依靠重力向下部移动，在两相的错流过程中，实现萃取分离过程。(2)操作方式不同。色谱法的操作方式为间歇式进料，而本申请的操作方式为连续式进料。色谱法容易受设备限制，产能较小，而本申请的产能远远高于色谱法。(3)杂质去除效果不同。色谱法的分离原理对阿维菌素中绝大多数杂质都有去除效果，而本发明所选用的逆流萃取方法尤其对3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质有专属特殊的去除效果。
附图说明
图1是阿维菌素粗粉的液相色谱图；
图2是实施例2中阿维菌素纯品的液相色谱图；
图3是实施例3中阿维菌素纯品的液相色谱图；
图4是实施例4中阿维菌素纯品的液相色谱图；
图5是实施例5中阿维菌素精粉的液相色谱图；
图6是实施例6中阿维菌素精粉的液相色谱图；
具体实施方式
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制，所有基于本发明的思路作出的修改和变化都应归于本发明的保护范围。
本发明所使用的阿维菌素发酵液为华北制药集团爱诺有限公司提供。乙酸乙酯、乙酸仲丁酯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、氯化镁、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸镁、硫酸钠、硫酸铵等试剂均为市售。萃取设备为定制玻璃材质逆流萃取仪器，所使用不锈钢丝网填料为市售不锈钢θ环填料。
本发明使用的高效液相色谱仪为岛津SPD-20A检测器、LC-20AT泵。液相检测条件：流动相：(甲醇：乙腈：水)＝38:38:24，流量：1ml/min，柱温：25℃，检测波长：246nm，色谱柱：4.6mm×250mm不锈钢柱，填料SinoChrom ODS-BP5μm。
实施例1
阿维菌素粗品的制备。
将阿维链霉菌菌株接种于斜面培养基上，在28℃、环境相对湿度为55％条件下培养10天。挖取斜面菌苔，将其接入装有灭过菌的种子培养基，在28℃、环境相对湿度为55％、培养转速200rpm、旋转半径50mm条件下培养48h获得种子液。将种子液以体积百分比5％的接种量接种装有发酵培养基的50L发酵罐，罐温28℃、环境相对湿度55％、罐压0.05±0.01Mpa、通气量20L/min，200rpm搅拌，发酵240h获得阿维菌素发酵液。
斜面培养基的制备方法为：葡萄糖15g、牛肉膏3g、天门冬酰胺0.5g、KH2PO40.5g、琼脂19g，加自来水溶解定容至1000ml，pH值7.2-7.5。
种子培养基的制备方法为：玉米淀粉30.0g、豆粨粉8.0g、花生饼粉10g、酵母粉5.0g、COCl2 2.0g,，加自来水溶解、定容至1000ml，pH值6.8-6.9，121℃灭菌30min。
发酵培养基的制备方法为：玉米淀粉150.0g、豆粨粉30.0g、酵母粉9.0g，(NH4)2SO40.25g、COCl2 0.03g、Na2MoO4 0.025g、MnSO4 0.003g、CaCO3 1.0g、淀粉酶0.03g，加自来水溶解、定容至1000ml，pH值7.2-7.4，121℃灭菌30min。
取阿维菌素发酵液20L，发酵单位为6328ug/mL。将阿维菌素发酵液过滤，得到3.0kg菌丝体。在上述菌丝体中加入95％乙醇30L，搅拌浸提2小时后过滤，收集阿维菌素浸提液。将浸提液浓缩至体积为3L,降温结晶，获得一次粗粉，一次粗粉的液相色谱图见图1，各组分比例见表1。其中，8.375min处为杂质峰。
实施例2
取10g阿维菌素粗品，按照每克阿维菌素粗品采用30ml的有机溶媒溶解，选择甲苯作为有机溶媒，向阿维菌素粗品中加入300ml甲苯，50℃溶解，配制成粗品溶液。
取硫酸钠、无水乙醇和水配制成洗脱剂，具体为：在25℃的溶解温度下，向90ml无水乙醇加水至300ml，配制成乙醇水溶液，再向乙醇水溶液中加入3g硫酸钠，溶清，配制成洗脱剂。
在逆流萃取设备中进行洗脱，粗品溶液与洗脱剂的洗脱比例为1：1，设定洗脱温度为25℃，粗品溶液的流速为7ml/min，洗脱液流速为7ml/min，洗脱完毕后，得到洗脱液。
对洗脱液进行浓缩、干燥，采用95％乙醇对干燥产物进行重结晶，获得7g阿维菌素纯品。阿维菌素纯品的液相色谱图见图2，各组分比例见表1。
实施例3
取15g阿维菌素粗品，按照每克阿维菌素粗品采用30ml的有机溶媒溶解，选择乙酸仲丁酯作为有机溶媒，向阿维菌素粗品中加入450ml乙酸仲丁酯，50℃溶解，配制成粗品溶液。
取碳酸钠、无水甲醇和水配制成洗脱剂，具体为：在30℃的溶解温度下，向135ml无水甲醇加水至450ml，配制成甲醇水溶液，再向甲醇水溶液中加入4.5g碳酸钠，溶清，配制成洗脱剂。
在逆流萃取设备中进行洗脱，粗品溶液与洗脱剂的洗脱比例为1：1，设定洗脱温度为25℃，粗品溶液的流速为14ml/min，洗脱液流速为14ml/min，洗脱完毕后，得到洗脱液。
对洗脱液进行浓缩、干燥，采用95％乙醇对干燥产物进行重结晶，获得12g阿维菌素纯品。阿维菌素纯品的液相色谱图见图3，各组分比例见表1。
实施例4
取10g阿维菌素粗品，按照每克阿维菌素粗品采用30ml的有机溶媒溶解，选择甲苯作为有机溶媒，向阿维菌素粗品中加入300ml甲苯，55℃溶解，配制成粗品溶液。
取硫酸钠、无水甲醇和水配制成洗脱剂，具体为：在30℃的溶解温度下，向120ml无水甲醇加水至300ml，配制成乙醇水溶液，再向乙醇水溶液中加入4.5g碳酸钠，溶清，配制成洗脱剂。
在逆流萃取设备中进行洗脱，粗品溶液与洗脱剂的洗脱比例为1：2，设定洗脱温度为25℃，粗品溶液的流速为7ml/min，洗脱液流速为14ml/min，洗脱完毕后，得到洗脱液。
对洗脱液进行浓缩、干燥，采用95％乙醇对干燥产物进行重结晶，获得6.5g阿维菌素纯品。阿维菌素纯品的液相色谱图见图4，各组分比例见表1。
实施例5
传统制备工艺。
取10g阿维菌素粗粉，使用100ml 95％乙醇溶解，溶清后，溶解液过滤，滤液降温结晶，当溶解液温度降至20℃时，抽滤，得到阿维菌素产品，重复上述操作四次，获得阿维菌素精粉5.8g。阿维菌素精粉的液相色谱图见图5，各组分比例见表1。
实施例6
色谱法制备工艺。
取10g阿维菌素粗粉，用50ml丙酮溶解，加样至ODS反向色谱填料的层析柱(装量为1000ml)首先使用10L的乙腈水溶液(体积浓度50％)作为流动相洗脱，然后用体积浓度80％的乙腈水溶液洗脱(流速3BV/h)，至阿维菌素全部流出，液相检测80％的乙腈洗脱液，根据检测结果合并洗脱液，浓缩，在45℃下真空干燥，得到3.8g。阿维菌素精粉的液相色谱图见图6，各组分比例见表1。
与传统结晶工艺相比，使用逆流萃取技术生产的产品目标杂质含量明显较低，同时生产周期大幅度缩短。与色谱法相比较，本专利的处理效果小于色谱法，但是设备投资成本小，同时可以连续的进行生产。
表1实施例1-4所得阿维菌素目标杂质含量(面积归一化法)

Claims (10)

1.一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括下述步骤，
1)采用有机溶媒将阿维菌素粗品溶解，得粗品溶液；
2)取无机盐、极性溶剂和水配置制成一定浓度的洗脱剂，在逆流萃取塔中使用洗脱剂对粗品溶液进行洗脱，得到洗脱液；
3)对洗脱液进行浓缩、干燥，再对干燥产物进行重结晶，得到阿维菌素纯品。
2.根据权利要求1所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的有机溶媒为乙酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯，每克阿维菌素粗品采用30ml～40ml的有机溶媒溶解，溶解温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的无机盐为氯化镁、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸镁、硫酸钠、硫酸铵中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的洗脱剂中无机盐的质量百分含量为0％～5％，极性溶剂的体积百分含量为30％～80％，余量为水。
6.根据权利要求5所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中粗品溶液与洗脱剂的洗脱比例为1:1～1:3，洗脱温度为20℃～30℃。
7.根据权利要求5所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中粗品溶液的流速为7ml/min～10ml/min，洗脱剂的流速为7ml/min～30ml/min。
8.根据权利要求1所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中逆流萃取塔中的填料为不锈钢丝网填料。
9.根据权利要求1所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的重结晶溶剂为95％乙醇。
10.根据权利要求1～9任一项所述的一种阿维菌素的制备方法，其特征在于：所述阿维菌素纯品中B1a+B1b≥97％，其中B1a≥95.0％，B1b≤5.0％，3'-o-去甲基阿维菌素B1b杂质含量降低至0.9％。
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