CN104788472B - 一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法。球形粒子平均粒度大于300μm，变异系数C.V.值小于0.3，堆密度大于0.4g/ml。将头孢唑林钠固体加入到溶剂体系中，在40℃下配制成质量浓度为0.01～0.12的溶液，降温至5～35℃，加入架桥剂，然后在速度为100‑500rpm条件下搅拌晶体析出；将晶浆转入到过滤系统，滤饼干燥至恒重即得到一水头孢唑林钠球形晶体。球形粒子作为一种用于治疗、预防或延缓敏感菌所致的各种感染的有效成分药物的用途。本发明工艺流程简单，操作容易，对设备要求不高，过程收率高于90.0％；且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，更易于商业产业化规模的实施。

Description

一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法。
背景技术
头孢唑林钠(cefazolin sodium)，其化学名为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C14H13N8NaO4S3，分子量为476.50。结构式如下式所示：
头孢唑林钠是目前临床上应用较广泛的半合成头孢菌素抗生素，是一种广谱抗生素。头孢唑林钠对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用是常见的第一代头孢菌素中最强的一个，对革兰氏阳性菌的作用更强于绝大多数第二、第三代头孢菌素，因此，它也是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型抗生素。头孢唑林钠自1971年在日本首次上市后，在临床上得到了广泛的应用。
最先公开头孢唑林钠制备方法的是1971年美国专利US4002748，该专利详细介绍了头孢唑林钠无定型的制备方法。后期进一步研究发现头孢唑林钠存在多种溶剂化合物形式，分别为含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型，一水头孢唑林钠的脱水晶型，含有五个结晶水的α晶型和脱水α晶型。其中，1978年，美国专利US4104470通过一步成盐法制备一水头孢唑林钠；2005年，专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；另外，Takashi Osawa等人发表的文献Hygroscopicity of cefazolinsodium:Application to evaluate the crystallinity of freeze-dried products(Pharmaceutical Research,1988,5(7),pp 421-425)介绍了脱水α晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型的制备方法。美国专利US4104470报道的一水头孢唑林钠晶型，其制备工艺重复性好，操作简便，产品结晶度高。但是，一水头孢唑林钠产品多为细小针状晶体，存在平均粒度小，粒度分布不均匀，表面粗糙，堆密度低，产品流动性差等问题。这些因素严重制约了该药物产品后处理过程。因此，目前国内市场使用的头孢唑林钠产品主要以五水头孢唑林钠为主。
球晶技术(Spherical Crystallization Technique)又称球形聚结技术(Spherical Agglomeration Technique)，是药物在液相中析出结晶的同时借架桥剂的作用结聚，在搅拌剪切力作用下形成球形颗粒的技术。对于球形晶体来说，由于其在物理化学性质和宏观性质(堆密度、流动性、可压缩性等)方面的优势和特点，可以省去造粒和造粒后的干燥过程，直接进行压片。该技术可根据需要制备具有特定功能的球形粒子，改善产品的物理化学性能。
本发明开发了一种一水头孢唑林钠的球形结晶技术，并成功制得一水头孢唑林钠球形粒子，有效的改善了原有一水头孢唑林钠针形产品的物理性能。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种一水头孢唑林钠球形粒子结晶制备方法。该方法在湿式造粒法制备球晶的基础上，通过选择合适的溶剂体系(良溶剂-架桥剂-不良溶剂)和合适的过饱和度，在一定的搅拌速度下，成功制备出一水头孢唑林钠球形粒子。
本发明的技术方案如下：
一种一水头孢唑林钠球形粒子，其球形粒子平均粒度大于300μm，变异系数C.V.值小于0.3，堆密度大于0.4g/ml。其TG曲线失重量为3.8％。
本发明的一水头孢唑林钠球形粒子的制备方法：将头孢唑林钠固体加入到溶剂体系中，在40℃下配制成质量浓度为0.01～0.12的溶液，降温至5～35℃，加入架桥剂，然后在速度为100-500rpm条件下搅拌晶体析出，晶体生长5～12h；将晶浆转入到过滤系统，滤饼干燥至恒重即得到一水头孢唑林钠球形晶体。
所述溶剂体系为良溶剂和不良溶剂混合，其中不良溶剂的加入量是良溶剂质量的1～10倍。
所述良溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种或几种的混合溶剂。
所述不良溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正定醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。
所述降温速率为0.1～5℃/min。
所述架桥剂选自氯仿、醋酸异丙酯、甲苯或醋酸异丁酯；架桥剂的加入量为溶剂体系质量的0.1％～0.5％。
所述滤饼干燥条件为20～45℃、真空度0.08Mpa～0.1Mpa的条件下进行2～10h。
所制备的一水头孢唑林钠球形粒子,其X射线粉末衍射图谱(XRD)如图1所示,其与美国专利US4104470制备的一水头孢唑林钠产品XRD相同.
所制备的一水头孢唑林钠球形粒子,其热重曲线如附图2所示，其失重量为3.8％，与一水头孢唑林钠理论失重量(3.7％)吻合。
所制备的一水头孢唑林钠球形粒子,其粒子产品体积分布图如图3所示,其晶体外形分别如图4和图5所示。
本发明的一水头孢唑林钠球形粒子作为一种用于治疗、预防或延缓敏感菌所致的各种感染的有效成分药物的用途。
本发明制得的一水头孢唑林钠球形粒子，与美国专利US4104470专利方法获得的针状一水头孢头孢唑林钠粒子相比，具有以下优点：(1)增大了晶体的主粒度，晶体的主粒度由13μm提高至300μm；(2)球形粒子产品粒度分布均匀，针状晶体的变异系数C.V.约为5.1，而本专利制得的球形晶体的C.V.值小于0.3,；(3)提高了产品晶体的堆密度，针状晶体的堆密度为0.27g/ml，而球形粒子堆密度大于0.40g/ml。同时，球形度高的粒子，其流动性接近自由流动的粉体性质的流动性。
上述方法中，所述方法具有以下有益效果：本发明方法在一步过程中同时进行结晶、聚结和制粒的操作，可直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程，工艺流程简单，操作容易，对设备要求不高，降低了制备成本，过程收率高于90.0％；本发明制得的球形粒子产品粒度大，分布均匀，堆密度较高且产品流动性好；产品分离速度快，且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，更易于商业产业化规模的实施。
附图说明
图1：一水头孢唑林钠球形粒子X-射线粉末衍射图；
图2：一水头孢唑林钠球形粒子TG曲线；
图3：一水头孢唑林钠球形粒子与针状粒子产品体积分布图；
图4：一水头孢唑林钠球形粒子与针状粒子产品偏光显微照片图；
图5：一水头孢唑林钠球形粒子电镜图。
具体实施方式
实施例1：
在40℃条件下，将头孢唑林钠固体1g加入到100g水-乙醇的溶剂体系中，其中乙醇与水的质量比为1:1，以0.1℃/min的降温速率降温至5℃，设定搅拌速度为100rpm，并加入0.1％的氯仿作为架桥剂，此时晶体开始析出，恒定温度和搅拌条件下，晶体生长5h。最后将晶桨转入到过滤系统，滤饼在20℃，真空度为0.1Mpa下干燥10h即得到一水头孢唑林钠球形晶体，过程收率为95％。产品X-射线粉末衍射如图1所示，产品TG曲线如图2所示，产品粒度分布如图3所示，产品外观如图4和图5所示。所得球形粒子粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.27，平均粒径等于313μm，堆密度为0.405g/ml，其球形度高，流动性好，产品分离速度快，且药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，便于直接压片。
实施例2：
在40℃条件下，将头孢唑林钠固体4g加入到100g DMAC-甲醇的溶剂体系中，其中甲醇与DMAC的质量比为10:1，以5℃/min的降温速率降温至25℃，设定搅拌速度为250rpm，并加入0.1％的甲苯作为架桥剂，此时晶体开始析出，恒定温度和搅拌条件下，晶体生长10h。最后将晶桨转入到过滤系统，滤饼在35℃，真空度为0.1Mpa下干燥2h即得到一水头孢唑林钠球形晶体，过程收率为92％。所得球形粒子粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.28，平均粒径等于302μm，堆密度为0.411g/ml，其球形度高，流动性好，产品分离速度快，且药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，便于直接压片。
实施例3：
在40℃条件下，将头孢唑林钠固体8g加入到100g水-DMSO-正丙醇的溶剂体系中，其中正丙醇：水：DMSO的质量比为5:0.5:0.5，以2℃/min的降温速率降温至15℃，设定搅拌速度为350rpm，并加入0.3％的醋酸异丁酯作为架桥剂，此时晶体开始析出，恒定温度和搅拌条件下，晶体生长8h。最后将晶桨转入到过滤系统，滤饼在35℃，真空度为0.1Mpa下干燥6h即得到一水头孢唑林钠球形晶体，过程收率为94％。所得球形粒子粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.29，平均粒径等于314μm，堆密度为0.42g/ml，其球形度高，流动性好，产品分离速度快，且药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，便于直接压片。
实施例4：
在40℃条件下，将头孢唑林钠固体12g加入到100g DMF-异丙醇-乙醇的溶剂体系中，其中异丙醇：乙醇：DMF的质量比为5：5:1，以2℃/min的降温速率降温至35℃，设定搅拌速度为500rpm，并加入0.5％的醋酸异丙酯作为架桥剂，此时晶体开始析出，恒定温度和搅拌条件下，晶体生长12h。最后将晶桨转入到过滤系统，滤饼在45℃，真空度为0.08Mpa下干燥2h即得到一水头孢唑林钠球形晶体，过程收率为91％。所得球形粒子粒度分布均匀，变异系数C.V.＝0.29，平均粒径等于303μm，堆密度为0.415g/ml，其球形度高，流动性好，产品分离速度快，且药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，便于直接压片。
本发明公开和提出的一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料，工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (4)

1.一种一水头孢唑林钠球形粒子的制备方法：其特征是将头孢唑林钠固体加入到溶剂体系中，在40℃下配制成质量浓度为0.01～0.12的溶液，降温至5～35℃，加入架桥剂，然后在速度为100～500rpm条件下搅拌晶体析出，晶体生长5～12h；将晶浆转入到过滤系统，滤饼干燥至恒重即得到一水头孢唑林钠球形晶体；
所述的一水头孢唑林钠球形晶体的平均粒度大于300μm，变异系数C.V.值小于0.3，堆密度大于0.4g/mL，其TG曲线失重量为3.8％；
所述溶剂体系为良溶剂和不良溶剂混合，其中不良溶剂的加入量是良溶剂质量的1～10倍；所述良溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合溶剂；所述不良溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂；所述架桥剂选自氯仿、醋酸异丙酯、甲苯或醋酸异丁酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是架桥剂的加入量为溶剂体系质量的0.1％～0.5％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述降温速率为0.1～5℃/min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述滤饼干燥条件为20～45℃、真空度0.08MPa～0.1Mpa的条件下进行2～10h。
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