CN104530087B - 一种头孢唑林钠新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢唑林钠的新晶型及其结晶制备方法，用X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°和DSC的特征峰进行了定义。将头孢唑林钠固体加入到溶剂中，配制成0.3‑0.7g/mL的悬浮液，将该悬浮液在搅拌的条件下升温至30‑45℃，并恒温搅拌0.5‑12h,然后降温至0‑20℃并恒温养晶0.5‑2h,然后过滤所得到的晶浆液，将由过滤得到的滤饼干燥得到头孢唑林钠新晶型的产品。新晶型具有更高的吸热温度,在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化，晶型稳定性较好。新晶型外观呈短小棒状，与已经报道的晶型相比，具有较快的溶解速率及较高的流动性和堆密度。更易于商业产业化规模实施。
Description
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种头孢唑林钠新晶型及其制备方法。
背景技术
头孢唑林钠(cefazolin sodium)，其化学名为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C14H13N8NaO4S3，分子量为476.50。结构式如下图示所示：
头孢唑林钠是目前临床上应用较广泛的半合成头孢菌素抗生素，是一种广谱抗生素。它在体内对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有抗菌活性，但对铜绿假单胞菌无效；在体外对青霉素酶产生菌、金黄色葡萄球菌有抗菌活性。头孢唑林钠对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用是常见的第一代头孢菌素中最强的一个，对革兰氏阳性菌的作用更强于绝大多数第二、第三代头孢菌素。头孢唑林钠1971年在日本首次上市后，30多年来在临床上得到了广泛的应用。它也是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型抗生素。从出现之日起，头孢唑林的合成、临床应用和药物代谢动力学及分析测定的研究就有大量的报道。头孢唑林钠分子含有的硫基团在剧烈条件下会少量断裂，导致高聚物等相关杂质的大量增加，同时含硫基团与胶塞促进剂成分类似，与丁基胶塞起化学反应产生有害物质进入人体，造成各种副反应。头孢唑林钠固体产品可以以多种晶体结构形式(多晶型)存在,不同的多晶型，其稳定性、溶解性能、产品外观等方面均存在一定区别。目前国内市场使用的头孢唑林钠产品以晶体态五水头孢唑林钠和无定型头孢唑林钠为主。
头孢唑林钠已见报道的多晶型有五种，分别为含有五个结晶水的α晶型，脱水α晶型， 含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型以及无定型，上述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。1971年，专利US4002748公开了头孢唑林钠无定型的制备方法；1978年，专利US4104470报道了一水头孢唑林钠的制备方法；1979年，专利US4132848、US4146971A报道了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法；2005年，专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；2013年，专利CN103288854-A报道了制备新型注射用五水头孢唑林钠的方法；另外，Takashi Osawa等人发表的文献Hygroscopicity of cefazolin sodium:Application to evaluate thecrystallinity of freeze-dried products(Pharmaceutical Research,1988,5(7),pp421-425)介绍了脱水α晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型的制备方法。
上述专利及文献报道的主要是头孢唑林钠的含结晶水的晶型，这些晶型在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化，因此对干燥和储存条件要求相对较高，同时在长期存放过程中可能会由于晶型的转化而导致产品质量波动或者变化。上述专利报道的另外的一种无定型形式的头孢唑林钠由于为热力学能量最高的固体形式，因此同样存在热稳定性差，产品外观不规则等问题。本发明专利制备出的新晶型，不含结晶水，产品DSC吸热峰所处的温度更高，可以达到381.2±2K,因此干燥和储存过程中晶型稳定性好；同时，新晶型产品呈短小棒状，与已经报道的晶型相比，具有较快的溶解速率及较好的流动性和堆密度；而且产品纯度可以达到99.0％以上，结晶过程单程收率在90.0％以上。
发明内容
本发明专利制备出的新晶型，不含结晶水，DSC吸热峰所处温度更高，可以达到381.2±2K,因此干燥和储存过程晶型的稳定性好；新晶型外观呈短小棒状，与已经报道的晶型相比，具有较快的溶解速率及较好的流动性和堆密度。
本发明的具体技术方案如下：
本发明公开了一种新的头孢唑林钠晶体的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.2±0.2，5.6±0.2，10.6±0.2，14.7±0.2，15.5±0.2，16.1±0.2，19.8±0.2，20.4±0.2，22.4±0.2，26.9±0.2，28.6±0.2，29.6±0.2度处有特征峰，如图2所示。
所述的头孢唑林钠新晶型，其DSC分析结果显示，在381.2±2K处有一个吸热峰，如图3所示。
所述的头孢唑林钠新晶型，其晶体外观为短小的棒状，如图4所示。
本发明的头孢唑林钠新晶型制备方法：将头孢唑林钠固体加入到溶剂中，配制成0.3-0.7g/mL的悬浮液，将该悬浮液在搅拌的条件下升温至30-45℃，并恒温搅拌0.5-12h，然后降温至0-20℃并恒温养晶0.5-2h，然后过滤所得到的晶浆液，将由过滤得到的滤饼干燥至恒重即得到头孢唑林钠新晶型的产品。
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、冰乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙醇、异丙醇或正丙醇的一种或几种的混合溶剂。
所述搅拌速度为200～700r/min；
所述升温速率为0.1～2℃/min；
所述降温速率为0.05～1℃/min；
所述干燥条件为20～65℃、真空度0.08Mpa～0.1Mpa的条件下进行2-20h。
所述的头孢唑林钠作为一种用于治疗、预防或延缓敏感菌所致的各种感染的有效成分药物的用途。
上述方法中,所述干燥条件为20～65℃、真空度0.08Mpa～0.1Mpa的条件下进行2-20h。
所述方法具有以下有益效果：操作步骤简单、高效、耗时耗能少，产品纯度高于99.0％、过程收率高于90.0％，得到的新晶型热稳定性更好，更利于干燥和长期储存，且新晶型外观呈短小棒状，具有较快的溶解速率及较高的流动性和堆密度，产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，成本低，更易于商业产业化规模的实施。
附图说明
图1:文献报道的头孢唑林钠水合物的X-射线粉末衍射图；
图2：头孢唑林钠新晶型的晶体X-射线粉末衍射图；
图3：头孢唑林钠新晶型的DSC分析图；
图4：头孢唑林钠新晶型的显微镜照片。
具体实施方式
实施例1：
将头孢唑林钠产品30g加入到100ml N,N-二甲基乙酰胺中，配置成0.3g/ml的悬浮液，搅拌速度恒定在200r/min，将悬浮液以0.1℃/min的速率升温至30℃，恒温搅拌0.5h，然后以1℃/min的速度程序降温至0℃，并恒温养晶0.5h，抽滤所得的晶浆液，并将得到的湿晶体产品在20℃、真空度为0.1Mpa下干燥20h，得到的头孢唑林钠新晶型纯度为99.6％、过程收率为90.0％。其X-射线粉末衍射图谱如图2所示,在衍射角2θ＝5.2，5.6，10.6，14.7，15.5，16.1，19.8，20.4，22.4，26.9，28.6，29.6度处有特征峰；其DSC分析 结果如图3所示,在381.5K处有明显吸热峰,其热稳定性更好,更利于干燥和长期储存；其晶体外观入图4所示,新晶型产品外观呈短小棒状，具有较快的溶解速率及较高的流动性和堆密度
实施例2：
将头孢唑林钠产品30g加入到60ml N,N-二甲基甲酰胺中形成0.5g/ml的悬浮液，搅拌速度恒定在400r/min，将悬浮液以0.8℃/min的速率加热至35℃，恒温搅拌1.5h，然后以0.5℃/min的速度程序降温至15℃，并恒温在15℃养晶2h，过滤所得的悬浮液，并将得到的湿晶体产品在65℃、真空度为0.09Mpa下干燥2h，得到的头孢唑林钠新晶型纯度为99.5％、过程收率为91.2％。新晶型产品X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.0，5.4，10.8，14.6，15.5，16.1，19.7，20.5，22.6，26.9，28.8，29.8度处有特征峰；新晶型产品DSC分析结果显示，在379.2K处有一个吸热峰,其热稳定性更好,更利于干燥和长期储存；新晶型产品外观呈短小棒状,具有较快的溶解速率及较高的流动性和堆密度。
实施例3：
将头孢唑林钠产品30g加入到50ml甲醇中形成0.6g/ml的悬浮液，在搅拌速度恒定在600r/min，将悬浮液以1℃/min的速率加热至45℃，恒温搅拌8h，然后以0.1℃/min的速度程序降温至20℃，并恒温在20℃养晶1h，过滤所得的悬浮液，并将得到的湿晶体产品在35℃、真空度为0.1Mpa下干燥5h，得到的头孢唑林钠新晶型纯度为99.6％、过程收率为95％。新晶型产品X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.0，5.7，10.7，14.9，15.4，16.0，19.8，20.2，22.2，26.9，28.5，29.8度处有特征峰；新晶型产品DSC分析结果显示，在380.1K处有一个吸热峰,其热稳定性更好,更利于干燥和长期储存；新晶型产品外观呈短小棒状,具有较快的溶解速率及较高的流动性和堆密度。
实施例4：
将头孢唑林钠产品35g加入到50ml乙腈和甲醇的混合溶剂中(体积比1：1)中形成0.7g/ml的悬浮液，在搅拌速度恒定在700r/min，溶液以2℃/min的速率加热至45℃，恒温搅拌12h，然后以0.05℃/min的速度程序降温至20℃，并恒温在20℃养晶1.5h，过滤上述晶浆悬浮液，并将得到的湿晶体产品在50℃、真空度为0.08Mpa下干燥15h，得到的头孢唑林钠新晶型纯度为99.5％、过程收率为97.4％。新晶型产品X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.3，5.6，10.5，14.8，15.6，16.1，19.8，20.3，22.4，27.0，28.5，29.5度处有特征峰；新晶型产品DSC分析结果显示，在383.2K处有一个吸热峰,其热稳定性更好,更利于干燥和长期储存；新晶型产品外观呈短小棒状,具有较快的溶解速率及较高的流 动性和堆密度。
本发明公开和提出的头孢唑林钠新晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (9)
1.一种头孢唑林钠的新晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.2±0.2，5.6±0.2，10.6±0.2，14.7±0.2，15.5±0.2，16.1±0.2，19.8±0.2，20.4±0.2，22.4±0.2，26.9±0.2，28.6±0.2，29.6±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的头孢唑林钠新晶型，其DSC曲线在381.2±2K处有吸热峰。
3.如权利要求1或2所述的头孢唑林钠新晶型制备方法：将头孢唑林钠固体加入到溶剂中，配制成0.3-0.7g/mL的悬浮液，将该悬浮液在搅拌的条件下升温至30-45℃，并恒温搅拌0.5-12h，然后以降温至0-20℃并恒温养晶0.5-2h,然后过滤所得到的晶浆液，将由过滤得到的滤饼干燥至恒重即得到头孢唑林钠新晶型的产品。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈，冰乙酸，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，丙醇，异丙醇，正丙醇的一种或几种的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述搅拌速度为200～700r/min。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述升温速率为0.1～2℃/min。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述降温速率为0.05～1℃/min。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述干燥条件为20～65℃、真空度0.08Mpa～0.1Mpa的条件下进行2-20h。
9.如权利要求1所述的头孢唑林钠新晶型，其特征是所述的头孢唑林钠作为一种用于治疗、预防或延缓敏感菌所致的各种感染的有效成分药物的用途。
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