CN105884801A - 一种新的头孢唑啉钠化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的头孢唑啉钠化合物，属于医药技术领域。所述新的头孢唑啉钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为18.53±0.1°、22.32±0.1°、23.47±0.1°、24.22±0.1°、24.81±0.1°、30.03±0.1°处显示特征峰，其差示扫描量热图谱在385K～425K有一个吸热峰。该新的头孢唑啉钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂，由本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后溶解度好，能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

Description

一种新的头孢唑啉钠化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢唑啉钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)，别名：头孢唑林钠、先锋唑啉钠和唑啉头孢菌素钠等。化学名称：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式为C14H13N8NaO4S3，分子量为476。化学结构式：
头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。
头孢唑啉适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、胆囊炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。也可作为外科手术前的预防用药。不宜用于中枢神经系统感染。对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差。不宜用于治疗淋病和梅毒。
专利CN201410826345.2报道了头孢唑林钠的多晶型有五种，分别为含有五个结晶水的α晶型，脱水α晶型，含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型以及无定型，上述晶型的X-射线粉末衍射图谱如专利CN201410826345.2附图1所示。1971年，专利US4002748公开了头孢唑林钠无定型的制备方法；1978年，专利US4104470报道了一水头孢唑林钠的制备方法；1979年，专利US4132848、US4146971A报道了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法；2005年，专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；2013年，专利CN103288854 A报道了制备新型注射用五水头孢唑林钠的方法；另外，Takashi Osawa等人发表的文献Hygroscopicity ofcefazolin sodium:Application to evaluate the crystallinity of freeze-dried products(PharmaceuticalResearch,1988,5(7),pp 421-425)介绍了脱水α晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型制备方法。
头孢唑啉钠固体产品可以以多种晶体结构形式(多晶型)存在，不同的多晶型，其稳定性、溶解性能、产品外观等方面均存在一定区别。目前国内市场使用的头孢唑林钠产品以晶体态五水头孢唑林钠和无定型头孢唑林钠为主。上述专利及文献报道的主要是头孢唑啉钠含结晶水的晶型，这些晶型在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化，同时在长期存放过程中可能会由于晶型的转化而导致产品质量下降。上述专利报道的另外的一种无定型形式的头孢唑啉钠同样存在稳定性差的问题。
注射用头孢唑啉钠的主要成份为头孢唑啉钠，其性状为白色或类白色的粉末或结晶性粉末，无臭。制剂规格：0.5g、0.75g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g。头孢唑啉钠易溶于水，但其水溶液不稳定，室温保存24小时内使用；冰箱保存5天，效价降低10％。如冷藏有结晶析出，可用温水温热溶解后使用。这就给临床使用带来诸多不便。
因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更方便、溶解性更好的注射用头孢唑啉钠产品。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的头孢唑啉钠化合物，该新的头孢唑啉钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的头孢唑啉钠化合物，其不含结晶水，并通过实验证实，该种晶型的头孢唑啉钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，溶解性好，临床使用更方便。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
本发明提供一种如式(I)所示的新的头孢唑啉钠化合物：
所述新的头孢唑啉钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为18.53±0.1°、22.32±0.1°、23.47±0.1°、24.22±0.1°、24.81±0.1°、30.03±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的头孢唑啉钠化合物，该新的头孢唑啉钠化合物的差示扫描量热图谱在385K～425K有一个吸热峰。
进一步的，上述一种新的头孢唑啉钠化合物，该新的头孢唑啉钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为9.83±0.1°、11.41±0.1°、12.33±0.1°、13.27±0.1°、13.62±0.1°、14.25±0.1°、14.80±0.1°、15.43±0.1°、16.05±0.1°、17.81±0.1°、19.01±0.1°、19.96±0.1°、21.11±0.1°、21.52±0.1°、21.76±0.1°、23.17±0.1°、23.70±0.1°、25.12±0.1°、26.56±0.1°、27.75±0.1°、29.15±0.1°、31.51±0.1°、32.69±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的头孢唑啉钠化合物，该新的头孢唑啉钠化合物的差示扫描量热图谱在406.8±2K处有吸热峰。
一种制备上述新的头孢唑啉钠化合物的方法，包括以下步骤：
将头孢唑啉钠粗品加入一定配比的甲醇与吡啶的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入丙酮进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢唑啉钠化合物。
上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述头孢唑啉钠粗品与甲醇、吡啶的重量g：体积ml：体积ml之比为1：50～60：5。
上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中甲醇、吡啶和丙酮的体积ml比为10～12：1：1～3。
上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述降温冷却析晶，其温度降为5～15℃。
上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述洗涤，其使用的溶剂为丙酮。
上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述真空干燥，其干燥所使用的温度70～100℃。
本发明还提供了一种注射用头孢唑啉钠，是由上述新的头孢唑啉钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
一种制备上述注射用头孢唑啉钠的方法，包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将新的头孢唑啉钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型的头孢唑啉钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的头孢唑啉钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后溶解度好，能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
附图说明
图1本发明实施例1所述头孢唑啉钠晶型的X-射线粉末衍射图谱
图2本发明实施例1所述头孢唑啉钠晶型的DSC谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1 制备本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物
将头孢唑啉钠粗品100g加入10L三口瓶内，加甲醇5500mL和吡啶500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1000mL丙酮，然后缓慢降温冷却至15℃，搅拌析晶，过滤，丙酮洗涤，70℃真空干燥，得到头孢唑啉钠干品959g，收率95.9％。
新的头孢唑啉钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：9.83°、11.41°、12.33°、13.27°、13.62°、14.25°、14.80°、15.43°、16.05°、17.81°、18.53°、19.01°、19.96°、21.11°、21.52°、21.76°、22.32°、23.17°、23.47°、23.70°、24.22°、24.81°、25.12°、26.56°、27.75°、29.15°、30.03°、31.51°、32.69°处有特征吸收峰，如图1所示。
其DSC图谱在406.8K附近有吸热峰(精度为±2K)，如图2所示。
实施例2 制备本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物
将头孢唑啉钠粗品100g加入10L三口瓶内，加甲醇6000mL和吡啶500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1500mL丙酮，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶，过滤，丙酮洗涤，100℃真空干燥，得到头孢唑啉钠干品913g，收率91.3％。
实施例3 制备本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物
将头孢唑啉钠粗品100g加入10L三口瓶内，加甲醇5000mL和吡啶500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入500mL丙酮，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，丙酮洗涤，80℃真空干燥，得到头孢唑啉钠干品926g，收率92.6％。
实施例4 制备本发明所述的注射用头孢唑啉钠，规格：0.5g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制备的头孢唑啉钠晶型无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例5 制备本发明所述的注射用头孢唑啉钠，规格：1.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制备的头孢唑啉钠晶型无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例6 制备本发明所述的注射用头孢唑啉钠，规格：2.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制备的头孢唑啉钠晶型无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
本发明所制备的产品，其流动性、溶解性、稳定性较市售品均有显著提高。
试验例1 流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的头孢唑啉钠原料样品与头孢唑啉钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备产品流动性更好，优于市售品。
表1 休止角测定结果
试验例2 稳定性考察
本发明对比例1为以专利CN201410826345.2实施例3中的方法制备的样品。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与对比例1、注射用头孢唑啉钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。可见异物、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法(中国药典2010年版二部)，结果见表2。
表2 加速试验
中国药典2010年版二部中明确记载了注射用头孢唑啉钠的质量标准，要求含量为95.0％-105.0％，有关物总杂不得大于3.5％，聚合物不得过0.05％。
由表2可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的样品含量更高，有关物更低，且不含有聚合物杂质。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的样品含量降低得更慢，含量均在99％以上，有关物增加得更慢，有关物总杂含量均在2％以下，且未出现聚合物杂质，“可见异物”项检查合格，溶液未出现沉淀，说明溶解度很好；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物及聚合物增加得都很快，含量仅为96.6％，有关物为3.44％，聚合物为0.04％，“可见异物”项检查合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量低于95％，有关物总杂含量大于3.5％，“可见异物”项检查不合格，溶液出现沉淀，有结晶析出，说明溶解性不好。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的样品的稳定性更好，溶解性更好。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与对比例1、注射用头孢唑啉钠市售品A分别溶于0.9％氯化钠注射液，置于避光阴凉处，测定72小时内的稳定性数据。可见异物、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法(中国药典2010年版二部)，结果见表3。
表3 实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品较对比例1与市售品A在配置成输液后，在避光阴凉处放置的稳定性大大提高，放置72小时后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，且有关物小于2％，含量高于98％，不含有聚合物杂质，溶液澄清；而对比例1所配成的输液在避光阴凉处放置到48小时时还符合质量标准的要求，放置到72小时时就不符合要求了，含量为93.7％，有关物为3.60％，聚合物为0.04％，溶液混浊；而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到24小时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，有关物为3.51％，含量为95.3％，聚合物为0.06％，溶液出现混浊。
由此可见，本发明提供的注射用头孢唑啉钠产品，有关物(总杂)更低，无聚合物，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后溶解度好，能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种新的头孢唑啉钠化合物，具有式(I)所示的结构，
其特征在于，所述新的头孢唑啉钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为18.53±0.1°、22.32±0.1°、23.47±0.1°、24.22±0.1°、24.81±0.1°、30.03±0.1°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种新的头孢唑啉钠化合物，其特征在于，该新的头孢唑啉钠化合物的差示扫描量热图谱在385K～425K有一个吸热峰。
3.根据权利要求1所述的一种新的头孢唑啉钠化合物，其特征在于，该新的头孢唑啉钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为9.83±0.1°、11.41±0.1°、12.33±0.1°、13.27±0.1°、13.62±0.1°、14.25±0.1°、14.80±0.1°、15.43±0.1°、16.05±0.1°、17.81±0.1°、19.01±0.1°、19.96±0.1°、21.11±0.1°、21.52±0.1°、21.76±0.1°、23.17±0.1°、23.70±0.1°、25.12±0.1°、26.56±0.1°、27.75±0.1°、29.15±0.1°、31.51±0.1°、32.69±0.1°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的一种新的头孢唑啉钠化合物，其特征在于，该新的头孢唑啉钠化合物的差示扫描量热图谱在406.8±2K处有吸热峰。
5.一种制备如权利要求1至4任一权利要求所述的一种新的头孢唑啉钠化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将头孢唑啉钠粗品加入一定配比的甲醇与吡啶的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入丙酮进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢唑啉钠化合物。
6.根据权利要求5所述的制备一种新的头孢唑啉钠化合物的方法，其特征在于，所述头孢唑啉钠粗品与甲醇、吡啶的重量g：体积ml：体积ml比为1：50～60：5；所述混合溶剂体系中甲醇、吡啶和丙酮的体积ml比为10～12：1：1～3；所述降温冷却析晶，其温度降为5～15℃；所述洗涤，其使用的溶剂为丙酮；所述真空干燥，其干燥所使用的温度70～100℃。
7.一种注射用头孢唑啉钠，其为由权利要求1至4任一权利要求所述的一种新的头孢唑啉钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
8.一种制备如权利要求7所述的注射用头孢唑啉钠的方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将新的头孢唑啉钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
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