CN105440056A - 一种新的头孢地嗪钠化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的头孢地嗪钠化合物，属于医药技术领域。该新的头孢地嗪钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.74±0.1°、14.80±0.1°、17.22±0.1°、23.07±0.1°、25.95±0.1°、27.17±0.1°、31.63±0.1°处显示特征峰，差示扫描量热图谱在180℃～200℃有一个吸热峰。该新的头孢地嗪钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由其制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

Description

一种新的头孢地嗪钠化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢地嗪钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢地嗪钠(CefodizimeSodium)，化学名称：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。分子式为C20H18N6Na2O7S4，分子量为628.63。化学结构式如下所示。
头孢地嗪钠是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，英文商品名：Modivid，中文商品名：莫敌威。欧美专利在2002年到期，曾许可给日本杏林制药在日本上市，Recordati公司在意大利上市，Medac公司在德国上市。
头孢地嗪钠为半合成第三代头孢广谱抗菌药物，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢类抗生素，且毒副作用小，符合婴幼儿抗感染的需要，尤其适合于免疫力低下及肝肾功能不全者使用。
注射用头孢地嗪钠是头孢地嗪钠的无菌粉未，无辅料，其性状为白色至淡黄色粉末或结晶性粉末，无臭或微有特异气味。制剂规格：0.25g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g。静脉滴注注射液的调配：溶于灭菌注射用水中。头孢地嗪钠在水中极易溶解，在无水乙醇或乙醚中几乎不溶。但其水溶液很不稳定，本品溶解后应尽早使用，室温下保存不超过6小时，2～8℃冰箱中不得超过24小时，这就给临床使用带来诸多不便。
目前针对头孢地嗪钠的晶型已有了一定的研究，专利ZL201010200559.0公开了一种头孢地嗪钠组合物，其中公开了一种头孢地嗪钠的晶型，该方法制备得到的头孢地嗪钠晶体的稳定性得到一定改善，但还是不理想，会增加副反应的发生。
因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更方便、更安全的注射用头孢地嗪钠产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的头孢地嗪钠化合物，该头孢地嗪钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的头孢地嗪钠化合物，并通过实验证实，该种晶型的头孢地嗪钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了用药的安全性。
为达到本发明所述之目的，本发明是采用以下技术方案实现的。
首先，本发明提供一种新的头孢地嗪钠化合物，其具有式(I)所示的结构：
所述新的头孢地嗪钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.74±0.1°、14.80±0.1°、17.22±0.1°、23.07±0.1°、25.95±0.1°、27.17±0.1°、31.63±0.1°处显示特征峰。
上述新的头孢地嗪钠化合物，其差示扫描量热图谱在180℃～200℃有一个吸热峰。
进一步的，上述新的头孢地嗪钠化合物，其使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为16.13±0.1°、16.65±0.1°、17.68±0.1°、20.66±0.1°、21.11±0.1°、21.96±0.1°、23.68±0.1°、24.28±0.1°、24.81±0.1°、26.22±0.1°、28.71±0.1°、30.77±0.1°、33.82±0.1°处显示特征峰。
上述新的头孢地嗪钠化合物，其差示扫描量热图谱在194.6±3℃处有吸热峰。
其次，本发明提供一种制备上述新的头孢地嗪钠化合物的方法，包括以下步骤：
将头孢地嗪钠粗品加入一定配比的水与异丙醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物晶型。
其中，所述头孢地嗪钠粗品与水和异丙醇的重量g：体积ml：体积ml之比为2：9～11：1～3；所述混合溶剂体系中水、异丙醇和乙醚的体积ml比为45～55：5～15：2～4；所述降温冷却析晶，其温度降为0～10℃；所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚；所述真空干燥，其干燥所使用的温度50～60℃。
再其次，本发明还提供了一种注射用头孢地嗪钠，该注射用头孢地嗪钠是由上述新的头孢地嗪钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
最后，本发明提供一种上述注射用头孢地嗪钠的制备方法，包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的头孢地嗪钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型的头孢地嗪钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的头孢地嗪钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
附图说明
图1本发明实施例1所述头孢地嗪钠化合物的X-射线粉末衍射图谱
图2本发明实施例1所述头孢地嗪钠化合物的DSC谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1制备本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物
将头孢地嗪钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5000mL和异丙醇1000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入300mL乙醚，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，55℃真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物干品933g，收率93.3％。
新的头孢地嗪钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：11.74°、14.80°、16.13°、16.65°、17.22°、17.68°、20.66°、21.11°、21.96°、23.07°、23.68°、24.28°、24.81°、25.95°、26.22°、27.17°、28.71°、30.77°、31.63°、33.82°处有特征吸收峰，如图1所示。
新的头孢地嗪钠化合物DSC图谱在194.6℃附近有吸热峰(精度为±3℃)，如图2所示。
实施例2制备本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物
将头孢地嗪钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水4500mL和异丙醇1500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入200mL乙醚，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，50℃真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物干品925g，收率92.5％。
实施例3制备本发明所述的新的头孢地嗪钠化合物
将头孢地嗪钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5500mL和异丙醇500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙醚，然后缓慢降温冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，60℃真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物干品907g，收率90.7％。
实施例4制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠，规格：0.5g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制备的头孢地嗪钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例5制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠，规格：1.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制备的头孢地嗪钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例6制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠，规格：2.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制备的头孢地嗪钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
试验例1流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的头孢地嗪钠化合物原料样品与头孢地嗪钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备新的头孢地嗪钠化合物流动性更好，优于市售品。
表1休止角测定结果
样品 实施例1 实施例2 实施例3 市售品1 市售品2 市售品3
休止角 21.6 23.8 22.5 47.7 50.3 48.9
试验例2稳定性考察
对比例1——依照专利ZL201010200559.0实施例6中的方法制备的样品。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品与对比例1、注射用头孢地嗪钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。可见异物、含量和有关物的检测方法均为药典方法(中国药典2010年版二部)，结果见表2。
表2加速试验
中国药典2010年版二部中明确记载了注射用头孢地嗪钠的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％，有关物I单杂不得大于1.0％，有关物I总杂不得大于1.5％，有关物II总杂不得大于2.5％。
由表2可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢地嗪钠样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的注射用头孢地嗪钠样品含量降低得更慢，含量均在104％以上，有关物增加得更慢，有关物I单杂均在0.5％以下，有关物I总杂均在1.0％以下，有关物II总杂均在1.4％以下，“可见异物”项检查合格，溶液未出现沉淀；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量仅为97.4％，有关物I单杂为0.82％，有关物I总杂为1.26％，有关物II总杂为1.81％，“可见异物”项检查合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为90.9％，有关物I单杂为1.03％(超标)，有关物I总杂为1.76％(超标)，有关物II总杂为2.57％(超标)，“可见异物”项检查不合格，溶液出现沉淀，有结晶析出。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的样品的稳定性更好。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品与对比例1、注射用头孢地嗪钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，置于避光阴凉处，测定室温下24小时内的稳定性数据。可见异物、含量和有关物的检测方法均为药典方法(中国药典2010年版二部)，结果见表3。
表3实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品较对比例1与市售品A在配置成输液后，在避光阴凉处室温下放置的稳定性大大提高，放置24小时后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢地嗪钠样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，有关物I单杂均在0.8％以下，有关物I总杂均在1.4％以下，有关物II总杂均在2.0％以下，含量高于103％，溶液澄清；而对比例1所配成的输液在避光阴凉处放置到12小时时还符合质量标准的要求，放置到24小时时就不符合要求了，含量为98.2％，有关物I单杂为1.59％，有关物I总杂为2.28％，有关物II总杂为2.80％，溶液混浊；而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到6小时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，含量为89.6％，有关物I单杂为1.06％，有关物I总杂为1.53％，有关物II总杂为2.53％，溶液出现混浊。
由此可见，本发明提供的注射用头孢地嗪钠产品，有关物含量更低，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种新的头孢地嗪钠化合物，具有式(I)所示的结构，
其特征在于，所述新的头孢地嗪钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.74±0.1°、14.80±0.1°、17.22±0.1°、23.07±0.1°、25.95±0.1°、27.17±0.1°、31.63±0.1°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种新的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，该新的头孢地嗪钠化合物的差示扫描量热图谱在180℃～200℃有一个吸热峰。
3.根据权利要求2所述的新的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，该新的头孢地嗪钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为16.13±0.1°、16.65±0.1°、17.68±0.1°、20.66±0.1°、21.11±0.1°、21.96±0.1°、23.68±0.1°、24.28±0.1°、24.81±0.1°、26.22±0.1°、28.71±0.1°、30.77±0.1°、33.82±0.1°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的新的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，该新的头孢地嗪钠化合物的差示扫描量热图谱在194.6±3℃处有吸热峰。
5.一种制备如权利要求1至4任一项所述的新的头孢地嗪钠化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将头孢地嗪钠粗品加入一定配比的水与异丙醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢地嗪钠化合物晶型。
6.根据权利要求5所述的制备新的头孢地嗪钠化合物的方法，其特征在于，所述头孢地嗪钠粗品与水和异丙醇的重量g：体积ml：体积ml之比为2：9～11：1～3；所述混合溶剂体系中水、异丙醇和乙醚的体积ml比为45～55：5～15：2～4；所述降温冷却析晶，其温度降为0～10℃；所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚；所述真空干燥，其干燥所使用的温度50～60℃。
7.一种注射用头孢地嗪钠，其为由权利要求1至4任一权利要求所述的一种新的头孢地嗪钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
8.一种制备如权利要求7所述的注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的头孢地嗪钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
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