CN110327284A - 一种注射用头孢地嗪钠及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用头孢地嗪钠及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所述注射用头孢地嗪钠，由头孢地嗪钠、海藻酸钠和牛磺酸经过溶剂法制备而成，其中，头孢地嗪钠与海藻酸钠的重量比为1:1.0‑1.2，牛磺酸用于调节溶液体系的pH至6.0‑6.3。本发明注射用头孢地嗪钠稳定性良好、安全可靠、杂质含量降低，从而保证了用药的安全性与有效性。

Description

一种注射用头孢地嗪钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射剂及其制备方法，尤其涉及一种注射用头孢地嗪钠及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢地嗪(Cefodizime)是由德国赫司特(HOECHST)公司研制的第三代头孢菌素类药物，1990年以“Neucef”商品名首次在日本上市，口服不能吸收，必须注射给药，1994年注射用头孢地嗪钠在我国进口，商品名：“莫敌、Modivid”。与其他同类药物相比，该产品不但具有高效广谱的抗菌活性，同时还具有免疫增强作用，临床主要用于肺炎球菌、链球菌属等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、胆管炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、咽喉炎、胆囊炎、妇科感染及中耳炎等。现在的研究与应用表明，头孢地嗪对于免疫能力低的儿童和老人也有很高的临床使用价值。
目前市场上的头孢地嗪的制剂主要是注射用头孢地嗪钠粉针剂，该制剂存在着稳定性差，长时间放置有关物质增加，且溶解后出现浑浊现象，导致其在临床使用上遇到很多困难，需溶解后尽早使用，室温下保存不超过6h，2-8℃冰箱中不超过24h。
为解决其稳定性问题，中国专利文献CN 200910016147.9，公开了一种头孢地嗪的脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，而且脂质体的制备收率很低、生产成本高，不适合于工业化生产。
中国专利文献CN201110149456.0，公开了一种稳定的头孢地嗪钠组合物制剂及其制剂方法，具体是直接将无菌头孢地嗪钠溶解于水中，加入无菌克拉维酸钾，使其全部溶解，得头孢地嗪钠/克拉维酸钾的水溶液，向该水溶液中加入羟丙基-β-环糊精进行包合，经分装，冷冻干燥即得注射用头孢地嗪钠/克拉维酸钾。该发明通过羟丙基-β-环糊精包合，增加药物的稳定性，但实际工艺存在包封率偏低的问题，对制剂产品稳定性改善有限。
中国专利文献CN201410222396.4，公开了一种头孢地嗪钠药物及制备方法，该方法包括以下步骤：首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液；常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合搅拌溶解后脱色，并与异辛酸钠乙醇溶液混合搅拌，加盐酸至溶液pH为6.5-7.0，抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，干燥得到头孢地嗪钠晶体，其水分在3.5％以内。该发明产品颗粒大小均匀、流动性好，易分装，溶媒残留低，但稳定性也有待于进一步提高，特别是配制成溶液后的稳定性。
因此，市场上急需提供一种稳定性良好、安全可靠、适于临床使用的注射用头孢地嗪钠制剂产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种质量更可靠的注射用头孢地嗪钠，该注射剂是通过特殊工艺制备出一种含有头孢地嗪钠的固体物，由头孢地嗪钠、海藻酸钠和牛磺酸组成。本发明产品优化了该制剂对水分的控制，并实现降低杂质含量，且显著提升制剂稳定性的效果，从而保证了用药的安全性与有效性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
一种注射用头孢地嗪钠，由头孢地嗪钠、海藻酸钠和牛磺酸经过溶剂法制备而成，其中，头孢地嗪钠与海藻酸钠的重量比为1:1.0-1.2，牛磺酸用于调节溶液体系的pH至6.0-6.3。
一种制备上述注射用头孢地嗪钠的方法，包括如下步骤：将头孢地嗪钠、海藻酸钠和牛磺酸水溶液经高速分散制备成分散液，然后升温搅拌，冷却后经微孔滤膜除菌，加入无水乙醇得底层固体物与上层液体，过滤后用无水乙醇洗涤滤饼，干燥、分装，制得注射用头孢地嗪钠。
上述制备上述注射用头孢地嗪钠的方法，所述头孢地嗪钠水溶液的浓度为20％、海藻酸钠水溶液的浓度为1％、牛磺酸水溶液的浓度为10％。
上述制备上述注射用头孢地嗪钠的方法，所述1％海藻酸钠水溶液的粘度为65-100mpa·s。
上述制备上述注射用头孢地嗪钠的方法，所述干燥，干燥后水分控制在1.0％以下。
更具体的，上述一种注射用头孢地嗪钠的制备方法，该方法包括以下步骤：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取处方量头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取处方量海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液，海藻酸钠水溶液的粘度为65-100mPa·s；
c.配制牛磺酸水溶液：取适量牛磺酸溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切5-10min，然后继续向溶液中缓慢加入牛磺酸水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至6.0-6.3，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切5-10min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至50-55℃搅拌45-60min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在10-15℃下静置6-8小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用无水乙醇分三次洗涤，在40-55℃下真空干燥12-15小时，使水分控制在1.0％以下，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
本发明采用特定投料重量比的头孢地嗪钠与海藻酸钠，具体方法是在20％头孢地嗪钠水溶液中加入1％海藻酸钠水溶液(粘度为65-100mPa·s)，其中头孢地嗪钠与海藻酸钠的重量比为1:1.0-1.2，并加入10％牛磺酸水溶液用于调节溶液pH至6.0-6.3，然后通过溶剂法制备出含有头孢地嗪钠的固体物，再经分装制成注射用头孢地嗪钠。通过本发明方法制备的该注射剂含水量极低，水分在1.0％以下，并显著提高了制剂稳定性，且将该注射剂配制成注射液后稳定时间延长，用于肌肉注射。
本发明通过特殊工艺，头孢地嗪钠与海藻酸钠的混合水溶液通过高速分散剪切后，加入牛磺酸水溶液混合后继续高速分散剪切，然后升温至50-55℃搅拌45-60min冷却，在使溶液分散均匀的同时，保证了分子之间充分接触，并重新排列，由于头孢地嗪钠含有羧基和氨基，海藻酸钠含有羧基和羟基，分子之间会形成不同的氢键，最终形成了一种超分子网络空间结构。这种超分子网络可以对头孢地嗪钠起到很好的保护作用，同时将头孢地嗪钠、海藻酸钠置于牛磺酸产生的弱酸性环境，在多重因素协同作用下，从根本上解决了头孢地嗪钠稳定性问题。
此外，药物分子与辅料分子之间的排列、相互作用以及空间结构效应都会影响到超分子网络的形成，因而在不同制备条件下形成的含有头孢地嗪钠的固体物会呈现出不同的特性。在本发明制备条件下，由于药物分子与辅料分子之间氢键的存在及其特有的排列顺序(见图1)，使得药物结构中可形成氢键的基团被占用，且难以与水作用，这就降低了头孢地嗪钠的引湿性，从而将制剂含水量控制在很低，同样有利于提高制剂稳定性。并且通过研究发现只有选择特定投料配比的头孢地嗪钠与海藻酸钠并用牛磺酸调节pH才能使得整个体系处于最佳的稳定状态，可将制剂水分、杂质控制在极低。
此外，本发明采用头孢地嗪钠原料药细菌内毒素≤0.05EU/mg，辅料海藻酸钠、牛磺酸细菌内毒素≤0.25EU/mg，溶剂蒸馏水、无水乙醇细菌内毒素≤0.015EU/ml。通过严格控制原辅料及溶剂的细菌内毒素，在注射剂制备过程中免去了加入活性炭进行吸附除热原的步骤，并同时保证了最终获得的注射用头孢地嗪钠产品的细菌内毒素仍符合质量要求。
附图说明
图1头孢地嗪钠与海藻酸钠的分子排列图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
对比例1制备专利CN200910016147.9中的头孢地嗪钠脂质体注射剂
按照发明专利CN200910016147.9中实施例2公开的处方及制备方法，制备头孢地嗪钠脂质体注射剂。
对比例2制备专利CN201410222396.4中的注射用头孢地嗪钠
按照发明专利CN201410222396.4中实施例1公开的方法制备得到头孢地嗪钠溶媒结晶物，并将该溶媒结晶物直接分装制得注射用头孢地嗪钠。
实施例1制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠
处方：
用量(g)
头孢地嗪钠 500
海藻酸钠 316
牛磺酸 适量
制备方法：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取处方量头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取处方量海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液，海藻酸钠水溶液的粘度为65mPa·s；
c.配制牛磺酸水溶液：取适量牛磺酸溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切5min，然后继续向溶液中缓慢加入牛磺酸水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至6.0，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切5min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至50℃下搅拌45min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入100L无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在10℃下静置6小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用6L无水乙醇分三次洗涤，在40℃下真空干燥12小时，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
实施例2制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠
处方：
用量(g)
头孢地嗪钠 500
海藻酸钠 348
牛磺酸 适量
制备方法：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取处方量头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取处方量海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液，海藻酸钠水溶液的粘度为90mPa·s；
c.配制牛磺酸水溶液：取适量牛磺酸溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切8min，然后继续向溶液中缓慢加入牛磺酸水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至6.2，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切7min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至55℃下搅拌55min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入125L无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在15℃下静置7小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用7L无水乙醇分三次洗涤，在50℃下真空干燥13小时，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
实施例3制备本发明所述的注射用头孢地嗪钠
处方：
用量(g)
头孢地嗪钠 500
海藻酸钠 380
牛磺酸 适量
制备方法：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取处方量头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取处方量海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液，海藻酸钠水溶液的粘度为100mPa·s；
c.配制牛磺酸水溶液：取适量牛磺酸溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切10min，然后继续向溶液中缓慢加入牛磺酸水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至6.3，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切10min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至55℃下搅拌60min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入146L无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在15℃下静置8小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用7L无水乙醇分三次洗涤，在55℃下真空干燥15小时，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
试验例1海藻酸钠用量及粘度筛选试验
为考察不同海藻酸钠用量及海藻酸钠水溶液粘度对注射用头孢地嗪钠的影响，设计了7个不同条件下的处方，如表1所示。
表1不同海藻酸钠用量及粘度的处方
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7
头孢地嗪钠用量(g) 500 500 500 500 500 500 500
海藻酸钠用量(g) 320 350 380 400 300 330 360
海藻酸钠溶液粘度(mPa·s) 66 89 100 83 96 61 107
10％牛磺酸溶液调pH 6.1 6.3 6 6 6.1 6.2 6.3
无菌溶液中加入无水乙醇用量(L) 103 125 146 142 100 118 133
洗涤液无水乙醇用量(L) 6 7 7 9 6 7 7
按表1的处方以及下面制备方法，制备处方1-处方7样品，并对各样品进行质量检测分析，采用高效液相法检测含量、有关物，结果见表2。
制备方法：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取处方量头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取处方量海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液；
c.配制牛磺酸水溶液：取适量牛磺酸溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切10min，然后继续向溶液中缓慢加入牛磺酸水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至处方值，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切10min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至50℃下搅拌50min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入处方量无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在10℃下静置8小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用处方量洗涤液无水乙醇分三次洗涤，在45℃下真空干燥15小时，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
表2处方1-处方7样品质量检测结果
由表2可见，通过对处方1-处方7样品质量检测数据比较，发现处方1、处方2、处方3的样品含量更高，有关物更低，且水分低于1.0％，产品质量更好，因此筛选出更优的制剂处方配比，优选头孢地嗪钠与海藻酸钠投料用量为1:1.0-1.2；海藻酸钠水溶液的粘度为65-100mPa·s。
试验例2调酸剂选择及调节pH筛选试验
头孢地嗪钠水溶液与海藻酸钠水溶液混合后，需要加入调酸剂调节pH，头孢地嗪钠是弱酸性抗生素，对酸碱都比较敏感，通过pH筛选试验，找到最佳pH范围及调酸剂辅料种类和用量，对制剂质量及稳定性起到至关重要的作用。
调酸剂我们选择了注射级辅料牛磺酸和无水枸橼酸来调节溶液酸度，并同时考察不同pH对制剂质量的影响。按表3的处方和pH条件以及下面的制备方法，制备不同样品，并对各样品进行质量检测分析，采用高效液相法检测含量、有关物，结果见表3。
制备方法：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取500g头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取350g海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液，海藻酸钠水溶液的粘度为90mPa·s；
c.配制调酸剂水溶液：取适量调酸剂辅料溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切10min，然后继续向溶液中缓慢加入调酸剂水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至目标值，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切10min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至50℃下搅拌50min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入125L无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在10℃下静置8小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用7L洗涤液无水乙醇分三次洗涤，在45℃下真空干燥15小时，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
表3不同调酸剂及pH范围对制剂质量影响
由表3数据可见，调酸剂选择牛磺酸，所制备注射用头孢地嗪钠质量更好，含量高、有关物低，而若选择无水枸橼酸作为调酸剂，在pH5.5-7.0，由于不能促进超分子网络的形成，不能形成更稳定的含有头孢地嗪钠的固体物，因而影响其制剂质量。
即使调酸剂选为牛磺酸，调节溶液的pH也不能过低，否则海藻酸钠会析出，且头孢地嗪钠也不稳定；同时pH值过高，也会导致头孢地嗪钠不稳定，因此最终优选pH范围为6.0-6.3，不仅使得头孢地嗪钠处于一种更稳定的pH环境，而且这时的牛磺酸用量也是更有利于形成超分子网络，从而最终提高了制剂质量。
试验例3稳定性考察
对本发明实施例1-3和对比例1-2制得的头孢地嗪钠注射剂样品进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置6个月，并进行含量、有关物及水分检测，采用高效液相法检测含量、有关物，结果见表4。
表4加速试验结果
由表4可见：与对比例1、对比例2相比，本发明实施例1-3所制备的样品含量较高，有关物更低，且水分控制得很低。通过6个月加速试验后，实施例1-3所制备的样品含量降低得更慢，含量均在102％以上，有关物增加得更慢，有关物I单杂不大于0.3％，有关物I总杂不大于0.4％，有关物II不大于0.7％，特别是水分增加得更慢，水分不高于1.0％；而对比例1、对比例2也符合质量标准，但含量下降和有关物及水分增加得都更快，水分分别为3.2％和3.5％，明显高于实施例1-3的水平，同时有关物也显著高于实施例1-3的水平。以上结果显示，本发明实施例1-3所制备的样品对水分控制的更好，稳定性更好。
本发明实施例1-3所制备的样品与对比例1、对比例2分别溶于或分散溶解在注射用水中，置于避光阴凉处，测定8小时内的稳定性数据。采用高效液相法检测含量、有关物，结果见表5。
表5实施例1-3与对比例1-2所配置注射液的稳定性考察
由表5数据可见，实施例1-3所制备的样品较对比例1、对比例2在配置成注射液后，在避光阴凉处放置的稳定性大大提高，放置8小时后，实施例1-3所制备的样品配成的注射液仍然符合质量标准的要求，且含量高于98％，有关物I单杂不大于0.5％，有关物I总杂不大于0.7％，有关物II不大于1.0％；而对比例1所配成的注射液在避光阴凉处放置到8小时时虽然还符合质量标准的要求，但较实施例1-3的样品含量更低、有关物明显更高了；而对比例2所配成的注射液在避光阴凉处放置到8小时时，就已经不符合质量标准的要求了。
试验例4安全性评价
收治细菌性肺炎患者67例，采用随机分组法将其分为对照组33例和观察组34例。对照组患者(男19例，女14例)年龄为23-78岁，平均年龄为(52.5±7.3)岁；观察组患者(男18例，女16例)年龄为23-79岁，平均年龄为(52.6±7.2)岁。两组患者的一般资料经比较其差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
纳入病例标准，按：(1)所有患者的诊断均符合内科学(第3版)中关于“细菌性肺炎”的相关诊断标准；(2)所有患者均有不同程度的咳嗽、咳痰、呼吸困难、寒战、头痛、高热等典型的肺炎症状；(3)患者无意识障碍，能够较好配合治疗；(4)所有患者均在院外患病。
排除病例标准：剔除患有其他重症疾病者(如肝、肾功能障碍者；合并严重心、肺并发症者等)和存在药物禁忌证者。
治疗方法：对照组患者给予注射用头孢地嗪钠(广州白云山天心制药股份有限公司，批号160157，规格为1.0g/支)2.0g，加入注射用水10mL中，肌肉注射，2次/天，连用10天。观察组患者给予本发明实施例1制备的注射用头孢地嗪钠样品(规格为2.0g/支)2.0g，加入注射用水10mL中，肌肉注射，2次/天，连用10天。
采用SPSS 22.0版统计学软件分析，数据资料采用均值±标准误(x-±s)表示，组间数据的比较采用χ2检验或t检验，P＜0.05表示其差异有统计学意义。
不良反应：观察组患者治疗期间发生恶心、皮疹各1例，其不良反应发生率为5.88％(2/34)；对照组患者治疗期间发生恶心、腹泻和皮疹各1例，其不良反应发生率为9.09％(3/33)。两组患者治疗期间的不良反应发生率对比，其差异无统计学意义，见表6。
表6两组不良反应发生情况比较n(％)
组别 n 胃肠道反应 过敏 总发生
对照组 33 2(6.06％) 1(3.03％) 3(9.09％)
观察组 34 1(2.94％) 1(2.94％) 2(5.88％)
注：χ2＝0.250，P＞0.05
由此可见，本发明提供的注射用头孢地嗪钠产品，水分控制的更低，不高于1.0％，产品质量更优，且制剂稳定性大大提高，特别是将其配成注射液后，至少能稳定8小时以上，甚至更长，延长了放置时间，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种注射用头孢地嗪钠，其特征在于，由头孢地嗪钠、海藻酸钠和牛磺酸经过溶剂法制备而成，其中，头孢地嗪钠与海藻酸钠的重量比为1:1.0-1.2，牛磺酸用于调节溶液体系的pH至6.0-6.3。
2.一种制备如权利要求1所述的注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：将头孢地嗪钠、海藻酸钠和牛磺酸水溶液经高速分散制备成分散液，然后升温搅拌，冷却后经微孔滤膜除菌，加入无水乙醇得底层固体物与上层液体，过滤后用无水乙醇洗涤滤饼，干燥、分装，制得注射用头孢地嗪钠。
3.根据权利要求2所述的制备注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，所述头孢地嗪钠水溶液的浓度为20％、海藻酸钠水溶液的浓度为1％、牛磺酸水溶液的浓度为10％。
4.根据权利要求3所述的制备注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，所述1％海藻酸钠水溶液的粘度为65-100mpa·s。
5.根据权利要求2所述的制备注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，所述干燥，干燥后水分控制在1.0％以下。
6.根据权利要求2所述的制备注射用头孢地嗪钠的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a.配制头孢地嗪钠水溶液：取处方量头孢地嗪钠溶于蒸馏水，配成浓度为20％的溶液；
b.配制海藻酸钠水溶液：取处方量海藻酸钠溶于蒸馏水，配成浓度为1％的溶液，海藻酸钠水溶液的粘度为65-100mPa·s；
c.配制牛磺酸水溶液：取适量牛磺酸溶于蒸馏水，配成浓度为10％的溶液；
d.制备分散液：将头孢地嗪钠水溶液，缓慢加入到海藻酸钠水溶液中，在600rpm转速下搅拌15min，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切5-10min，然后继续向溶液中缓慢加入牛磺酸水溶液，在500rpm转速下搅拌10min，调节pH至6.0-6.3，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切5-10min，获得分散液；
e.制备无菌溶液：将分散液升温至50-55℃搅拌45-60min，然后冷却至室温，并通过微孔滤膜除菌，制得无菌溶液；
f.制备注射用头孢地嗪钠：向无菌溶液中加入无水乙醇，在120rpm转速下搅拌10min，在10-15℃下静置6-8小时，无菌溶液中形成底层固体物与上层液体，过滤，将滤饼用无水乙醇分三次洗涤，在40-55℃下真空干燥12-15小时，使水分控制在1.0％以下，测定固体物中头孢地嗪钠的含量，按规格分装制得注射用头孢地嗪钠。
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