CN113072567A - 一种拉氧头孢钠合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种拉氧头孢钠合成工艺，包括以下步骤：(1)将注射用水加入合成罐中，加入氮杂双环甲酸，加入活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加5‑10mol/L钠调节剂，搅拌，于20‑30℃反应30‑40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：18‑22：3‑5；(2)反应结束调节pH值为8‑9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：8‑10的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，震荡5‑10min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠。改进工艺后获得产品收率高，而且杂质少、纯度高，有利于提高药效，降低不良反应发生率。

Description

一种拉氧头孢钠合成工艺
技术领域
本发明涉及抗感染药物合成技术领域，特别涉及一种拉氧头孢钠合成工艺。
背景技术
拉氧头孢属于人工合成类氧头孢烯类抗生素，抗菌谱与第三代头孢菌素类相似，对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆菌和大部分肠杆菌科细菌，包括对第一、第二代头孢菌素、青霉素类及氨基糖苷类耐药菌株均有活性；对脆弱类杆菌更具活性，对厌氧菌的作用与头孢西丁相当。除肠球菌外，本品对产或不产酶葡萄球菌及大多数链球菌均有活性，但比不上第三代头孢菌素类，也不如第一代头孢菌素类。另外，铜绿假单胞菌和不动杆菌对本品耐药。拉氧头孢是一种β-内酰胺类抗菌素，拉氧头孢结构式如下：
Figure BDA0002994154830000011
拉氧头孢化学名为7-((羧基(4-羟基苯基)乙酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。与传统头孢相比，其3位侧链增强抗菌性能，7位侧链扩大了抗菌范围，并起到延长药效、减少耐药性的作用。拉氧头孢钠为第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。现有合成工艺，脱羧基拉氧头孢、1-甲基-5-巯基四氮唑等杂质残留较多，还有拉氧头孢内酯杂质、拉氧头孢甲酯杂质生成，增加了不良反应的发生率。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种拉氧头孢钠合成工艺，解决上述技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种拉氧头孢钠合成工艺，包括以下步骤：
(1)将注射用水加入合成罐中，加入氮杂双环甲酸，加入活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加5-10mol/L钠调节剂溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min；其中，所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2-3；所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：18-22：3-5；
所述氮杂双环甲酸的化学式如式(a)所示：
Figure BDA0002994154830000021
(2)反应结束调节pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：8-10的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，震荡5-10min，优选震荡条件为功率380-430W，频率为25-35kHz，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠。
进一步的，步骤(1)中，所述氮杂双环甲酸与钠调节剂的摩尔比为1：2-2.1。
进一步的，步骤(2)中，所述浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：3-5。
进一步的，步骤(1)中，所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3。
进一步的，步骤(1)中，所述活性炭为椰壳纤维基活性炭、核桃壳活性炭、木炭中至少一种，优选椰壳纤维基活性炭。
进一步的，所述钠调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠中一种或者两种以上混合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
采用本发明方法，通过对工艺的优化，有效降低了最大单杂脱羧基拉氧头孢的含量，同时降低了1-甲基-5-巯基四氮唑杂质含量，而且有效避免拉氧头孢内酯杂质、拉氧头孢甲酯杂质产生或残留，获得产品收率高，而且杂质少、纯度高，有利于提高药效，降低不良反应发生率。
其中，本发明加入海藻酸钠水凝胶，促进产物转化而且减少后续杂质残留。本发明加入一定量的活性炭和海藻酸钠水凝胶，有效充分转化产物而且减少杂质残留。采用本发明一定配比的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂进行震荡，能够更好去除杂质，而且较好避免拉氧头孢钠流失。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明反应式如下，氮杂双环甲酸的化学式如式(a)所示，拉氧头孢钠的化学式如式(b)所示；
Figure BDA0002994154830000031
实施例1-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加8mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2.5；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：4，于功率400W、频率为30kHz条件下震荡8min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
实施例2-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加5mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：18：5；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2.5；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：4，于功率400W、频率为30kHz条件下震荡6min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
实施例3-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加10mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：22：3；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2.5；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：4，于功率400W、频率为30kHz条件下震荡10min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
实施例4-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入核桃壳活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加8mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：3，于功率380W、频率为25kHz条件下震荡8min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
实施例5-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加8mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：3；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：5，于功率430W、频率为35kHz条件下震荡8min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
对比例1-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭，再滴加8mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭的质量比为5：1；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2.5；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：4，于功率400W、频率为30kHz条件下震荡8min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
对比例2-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加8mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：25：1；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2.5；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：9的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：4，于功率400W、频率为30kHz条件下震荡8min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
对比例3-拉氧头孢钠合成
(1)将注射用水加入合成罐中，加入10kg氮杂双环甲酸(a)，加入椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加8mol/L氢氧化钠溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3；所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2.5；所述氮杂双环甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.05；
(2)反应结束调节粗产物pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：1的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，混合溶剂与浓缩物的质量体积比为4：1，于功率400W、频率为30kHz条件下震荡8min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠精品。
一、收率和纯度
上述实施例1-5以及对比例1-3制得拉氧头孢钠精品的收率和纯度如下表1，其纯度采用高效液相色谱法(HPLC)检测。
收率(％) HPLC纯度(％)
实施例1 96.5 99.8
实施例2 95.3 99.7
实施例3 92.3 99.4
实施例4 93.5 99.6
实施例5 93.9 99.5
对比例1 87.3 97.4
对比例2 89.6 98.5
对比例3 91.7 99.2
结果表明采用本发明实施例1-5方法制得拉氧头孢钠精品收率高，而且纯度高。其中，对比例1没有加入海藻酸钠水凝胶，收率明显下降，而且纯度降低。本发明加入海藻酸钠水凝胶，促进产物转化而且减少后续杂质残留。
对比例2加入少量的海藻酸钠水凝胶、过量椰壳纤维基活性炭，收率也有所下降，同时纯度下降。本发明加入一定量的椰壳纤维基活性炭和海藻酸钠水凝胶，有效充分转化产物而且减少杂质残留。
对比例3采用等量乙酸乙酯和甲醇进行震荡，其收率、纯度均下降。采用本发明配比的混合溶剂，能够更好去除杂质，而且较好避免拉氧头孢钠流失。
二、有关物质检测
根据中国药典2020年版的方法，对实施例1-5以及对比例1-3制得拉氧头孢钠精品的有关物质进行HPLC分析，结果如表2。
Figure BDA0002994154830000071
Figure BDA0002994154830000081
结果表明，采用本发明实施例1-5方法，有效降低了最大单杂脱羧基拉氧头孢的含量，同时降低了1-甲基-5-巯基四氮唑杂质含量，而且有效避免拉氧头孢内酯杂质、拉氧头孢甲酯杂质产生或残留。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将注射用水加入合成罐中，加入氮杂双环甲酸，加入活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加5-10mol/L钠调节剂溶液，搅拌，于20-30℃反应30-40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2-3；所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：18-22：3-5；
所述氮杂双环甲酸的化学式如式(a)所示：
Figure FDA0002994154820000011
(2)反应结束调节步骤(1)粗产物的pH值为8-9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：8-10的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，震荡5-10min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠。
2.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述氮杂双环甲酸与钠调节剂的摩尔比为1：2-2.1。
3.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：3-5。
4.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3。
5.根据权利要求1或3所述的一种拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述震荡的功率380-430W，频率为25-35kHz。
6.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述活性炭为椰壳纤维基活性炭、核桃壳活性炭、木炭中至少一种。
7.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述钠调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠中一种或者两种以上混合物。
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