CN105037394A - 高纯度拉氧头孢钠的制备方法 - Google Patents

高纯度拉氧头孢钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法。该方法的步骤是：将化合物Ⅰ在有机溶剂中经脱保护反应、水洗除杂、碱洗所的得拉氧头孢钠盐水溶液再经过降解除杂、调酸制得拉氧头孢单钠盐水溶液粗品，再萃取除杂得到拉氧头孢单钠盐水溶液精品；将上述单钠盐水溶液精品经酸化、有机溶剂萃取、有机层除水、蒸馏回收溶剂、析晶得到精制固体拉氧头孢酸；将精制固体拉氧头孢酸调碱成钠盐水溶液，再脱色、冻干得到高纯度拉氧头孢钠。本发明的制备方法简便高效，所得到的高纯度拉氧头孢钠质量符合ICH指导原则Q3A要求，无需经过其它特殊提纯过程，减少了操作工序，节省了纯化设备投资，能耗低。

Description

高纯度拉氧头孢钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高纯度β-内酰胺类抗生素拉氧头孢钠的制备方法。
背景技术
拉氧头孢钠是一种广谱抗菌的第三代头孢，由于对β-内酰胺酶很稳定，具有较强的杀菌作用，尤其对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌的抗菌效果更加突出。
拉氧头孢钠化学名为(6R,7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，其结构式如下：
由于拉氧头孢钠合成工艺步骤多、中间产物稳定性差，容易产生杂质。针对拉氧头孢钠的提纯方法，常见的是用树脂进行过柱。如盐野义HiroakiKoizumi等人在GB2153823就提出采用了树脂柱处理的办法以纯化拉氧头孢钠。树脂处理回收率不稳定，低的时候仅只有70％左右，树脂处理后除5-巯基-1-甲基四唑、7-位侧链脱羧基拉氧头孢外的单个杂质很难低于0.10％；另外，采用树脂柱处理时，原料的浓度仅为1％或更低，使后续增浓、冻干难度很大，操作时间长，杂质峰又会变大，并产生新的杂质峰。
刘相奎等人在CN102260280A中提出了以单一构型的S-Ⅰ(S-Ⅰ由S-型拉氧头孢7-位侧链与拉氧头孢母核缩合得到)脱保护合成拉氧头孢钠的方法。该工艺需要S-型拉氧头孢7-位侧链，而S-型拉氧头孢7-位侧链的合成难度大，需要由R,S-型拉氧头孢7-位侧链拆分获得，导致拉氧头孢钠的生产成本大幅上升。此方法虽然可以通过S-Ⅰ结晶提纯S-Ⅰ的纯度，能控制S-Ⅰ含有杂质带入拉氧头孢钠产品中，但是针对S-Ⅰ自身在脱保护反应过程中所产生的杂质，专利中没有提出有效的除去方法。如采用三氟乙酸为脱保护试剂，蒸馏回收三氟乙酸会使杂质生成严重，加醚类析出拉氧头孢时三氟乙酸会夹带出来，在后续的成钠盐工序中变成三氟乙酸钠残留在拉氧头孢钠中影响产品质量；并且，最后产品拉氧头孢钠的成盐，采用异辛酸钠，异辛酸钠会夹带入拉氧头孢钠产品中，导致含量低，杂质超标。
米国瑞等人提出了一种拉氧头孢钠的合成方法(《化学试剂》，2012,34(7)，654～656；672)，该方法以拉氧头孢母核为原料，经与7-位侧链酰化，以三氟乙酸脱羧基保护，用异辛酸钠成钠盐得到拉氧头孢钠，HPLC归一化法纯度仅为97.2％。如同刘相奎等人的专利CN102260280A，还会带来异辛酸钠残留问题，导致含量低，杂质超标。
由于拉氧头孢性质的不稳定，生产过程中处理过程复杂，反应条件苛刻，操作工序多，过程时间长，产品质量控制难度大。因此，有效控制杂质，获得符合ICH指导原则Q3A杂质含量要求的拉氧头孢钠产品是拉氧头孢钠合成的难点。
发明内容
本发明提供了一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、杂质除去有效、适合大规模生产等优点。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ经过脱保护反应，再水洗纯化得到含有化合物Ⅱ(即拉氧头孢酸)的反应液；
其中，化合物Ⅰ的结构如式(Ⅰ)所示：
化合物Ⅱ的结构如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅰ)中，R1为羟基保护基，R2和R3独立地选自羧基保护基；
(2)含有化合物Ⅱ的反应液在碱的作用下成盐，得到拉氧头孢钠水溶液粗品；
(3)拉氧头孢钠水溶液粗品经过降解除杂过程，再加酸进行一次酸化反应形成拉氧头孢单钠盐水溶液粗品；
(4)步骤(3)得到的拉氧头孢单钠盐水溶液粗品经过有机溶剂洗涤，得到拉氧头孢单钠盐水溶液精品；
(5)步骤(4)得到的拉氧头孢单钠盐水溶液精品进行二次酸化反应，反应完成后经过后处理得到精制固体拉氧头孢酸；
(6)步骤(5)得到精制固体拉氧头孢酸在碱的作用下进行成盐反应，反应完全后经过后处理得到所述的高纯度拉氧头孢钠。
本发明中，经过脱保护反应和成盐反应得到拉氧头孢酸钠，首先在控制条件下进行降解除杂，使难以除去的杂质进行分解，再经过部分酸化停留在单钠盐一步，采用萃取除杂的方法除去较多杂质，然后经过完全酸化进行后处理，最后成盐得到的拉氧头孢钠纯度高。本发明得到的拉氧头孢钠产品HPLC归一化法纯度大于99.3％，其中5-巯基-1-甲基四唑、7-位侧链脱羧基拉氧头孢各小于0.30％，其它杂质不高于0.05％。
步骤(1)的操作过程如下：
将化合物Ⅰ溶解在有机溶剂中，在脱保护试剂和离子吸附剂的作用下进行脱保护反应，然后进行水洗，洗去酸性的水溶性杂质，得到含化合物Ⅱ的脱保护反应液；
反应式如下：
其中，羟基保护基包括对甲氧基苄基、四氢吡喃基、对硝基苄基或对甲基苄基等，羧基保护基包括对甲氧基苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、叔丁基等；
步骤(1)中，所述的水洗过程中，加入醇类或酮类溶剂与水形成水溶液；所述的醇类或酮类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、丙酮和丁酮中的至少一种。步骤(1)中的水洗过程包含了水解、溶解，会发生放热，必须控制温度在-60～0℃，优选-30～-5℃，以防止杂质的生成；水解、水洗过程中，包括了水解产品被有机相萃取的过程，又有水溶性杂质去除过程；水溶液的用量为所述脱保护反应液体积的0.2～2.5倍。水解、水洗过程，产品被萃取到有机相，水解前不必经浓缩受热过程，避免了杂质的生成，水洗后可以有效地控制5-巯基-1-甲基四唑、7-位侧链脱羧基拉氧头孢各小于0.30％，其它杂质不高于0.15％。加入醇类或酮类溶剂后，增加了杂质的溶解性，去杂效果明显优于单独用水洗涤，醇类或酮类溶剂的用量为水体积的0.1～2倍，此时，通过酸性条件下的水解、水洗，在拉氧头孢酸状态下，酸性杂质用醇类或酮类的水溶液除去。如果不加醇类或酮类溶剂，除5-巯基-1-甲基四唑、7-位侧链脱羧基拉氧头孢外杂质一般大于0.30％，甚至为1.0％。
步骤(2)的操作过程如下：
将步骤(1)得到的脱保护反应液加碱液进行成盐，得到拉氧头孢钠水溶液粗品；
反应式如下：
作为优选，步骤(2)中，所述的碱液为NaOH、NaHCO3、Na2CO3或乙酸钠的水溶液；碱洗完毕后的pH值为5.0～9.0，优选pH值为6.0～8.0。通过碱洗，从酸性溶液中，以拉氧头孢钠的形式分离到水层，杂质留在有机层起到纯化除杂作用。
步骤(3)的反应式如下：
通过HPLC分析，在主峰(即产品峰)的Rf值(保留值)的1.05～1.50倍处存在一定量的杂质峰，这些杂质峰仅仅通过析晶、成钠盐、脱色等方法无法除去，无法使它们降低到0.10％(面积归一化法)以下，更无法达到0.05％以下。作为优选，步骤(3)中，所述的降解除杂的温度为-5～30℃，优选为5～20℃；降解除杂的时间为1.0～72.0小时，优选为4.0～24.0小时。本工艺通过控制条件下的降解反应，可以使Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰含量有效降解降低到0.10％以下，甚至0.05％以下，降解生成的产物在后续成单钠盐、萃取除杂、析晶等手段可以方便地除去。经研究，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质主要为酯类化合物，通过降解可以变成所需要的产品及易于分离除去的小分子，从而起到良好的去除Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质的效果。如果不经控制条件下的降解反应，Rf值为主峰后1.05～1.50倍含量为0.15％的杂质一直会存在于反应体系中，无法有效除去。
其中，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的主要杂质峰结构为：
典型的杂质有：
①拉氧头孢甲酯单钠；
拉氧头孢甲酯单钠是7-位侧链的甲酯杂质所导致。
②拉氧头孢对甲氧基苄酯单钠
拉氧头孢对甲氧基苄酯单钠是7-位侧链脱保护不完全的杂质。
③双7-位侧链拉氧头孢三钠盐
双7-位侧链拉氧头孢三钠盐是由于7-位侧链中的双聚杂质或上7-位侧链时7-位侧链双聚造成。
步骤(3)中，酸化成单钠盐pH值为4.0～6.0；优选的成单钠盐pH值为4.5～5.5。
步骤(4)中，洗涤除杂所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或异戊醚；
萃取除杂后，除7-位侧链脱羧基拉氧头孢杂质外，主峰后杂质峰单峰含量低于0.10％，优选主峰后杂质峰单峰含量低于0.05％。
在拉氧头孢单钠盐状态下，用上述溶剂萃取，拉氧头孢单钠盐在水中溶解度好，而除7-位侧链脱羧基拉氧头孢杂质外，主峰后杂质峰，特别是Rf值为主峰1.50倍后的杂质峰在上述溶剂中溶解效果好，具有显著的选择性。经研究，Rf值为主峰1.50倍后的杂质结构，主要为醚类化合物，通过控制单钠盐的pH值，使在此pH值下的单酸在步骤(4)所述的溶剂中的选择性溶解，从而起到良好的去除Rf值为主峰1.50倍后的杂质的效果。如果不经控制pH值的选择性萃取除杂，Rf值为主峰1.50倍后含量为0.15％的杂质一直会往下带，无法有效除去。
其中，Rf值为主峰1.50倍后的主要杂质峰结构为：
典型的杂质有：
(1)拉氧头孢对甲氧基苄醚双钠
拉氧头孢对甲氧基苄醚双钠是由于7-位侧链脱保护不完全的杂质。
步骤(3)和步骤(4)的联合作用，是拉氧头孢钠产品HPLC归一化法纯度大于99.3％，其中5-巯基-1-甲基四唑、7-位侧链脱羧基拉氧头孢各小于0.30％，其它杂质不高于0.05％的关键步骤。
步骤(5)的操作过程如下：
将步骤(4)得到的拉氧头孢单钠盐水溶液精品在有机溶剂存在下，用酸液调成拉氧头孢酸溶液，分去水层，有机层除水、浓缩、析晶，得到精制固体拉氧头孢酸；
反应式如下：
步骤(5)中的有机溶剂为酯类溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯。
步骤(5)中，所用的酸液为稀盐酸或稀H2SO4溶液；调酸pH值为0.5-3.5，优选调酸pH值为0.5-2.5。
步骤(5)中，有机层除水的方法为冷冻除水，冷冻除水温度-60～-10℃。
步骤(5)中，析晶的溶剂为烷烃、卤代烷烃类或醚类溶剂；
作为优选，烷烃为环己烷、正己烷，石油醚；卤代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷或二溴乙烷；醚类为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或异戊醚。
步骤(5)所述的浓缩液质量为化合物Ⅰ质量的1.5～6.0倍。
步骤(5)所述的析晶溶剂体积用量为浓缩液质量的5.0～50倍。
步骤(5)所述的析晶溶剂为烷烃、卤代烷烃类或醚类溶剂，其中烷烃为己烷、正己烷、石油醚等；卤代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷或二溴乙烷等；醚类为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或异戊醚等。
步骤(5)所述的成盐时将固体头孢酸加到碱性溶液中，同时将二氧化碳及时移除。
步骤(6)中，操作过程如下：
将精制固体拉氧头孢酸在碱液中调成拉氧头孢钠水溶液，再经脱色、冻干得到高纯度拉氧头孢钠；
反应式如下：
步骤(6)中，碱液为NaOH或NaHCO3或Na2CO3；成盐的最终pH值为5.0～8.0。
本发明提供了一种简便、快捷、高效、高纯度拉氧头孢钠的生产方法，得到的固体头孢酸质量符合ICH指导原则Q3A要求，无需再经过其它如树脂柱处理等提纯方法，采用常规化工单元操作，减少了操作工序和纯化设备的投资，降低了能耗，具有较强的市场竞争力。通过反应控制了杂质峰的生成，用含溶剂的水溶液水解、水洗，通过后续步骤的碱、酸处理单钠盐、降解除杂和萃取除杂，析晶，成盐，脱色，冻干，得到的拉氧头孢钠，除脱羧基拉氧头孢钠和甲基巯基四氮唑各小于0.30％，其它杂质峰不高于0.05％。
具体实施方式
实施例1
将500g化合物Ⅰ(R1＝甲氧基苄基、R2＝对甲氧基苄基、R3＝二苯甲基)溶解在8000mL乙酸乙酯中，冷却至-5℃待用；将640gAlCl3溶解在4500mL苯甲醚中，冷却至-5℃，用1～2小时匀速滴加到化合物Ⅰ的溶解液中，保温反应1.5小时；-5～0℃下缓慢滴加10L水、1.5L乙醇的混合液，滴毕，搅拌10分钟后分层，分掉水相；有机层用3L饱和食盐水洗涤后，滴加1％NaOH溶液，直至水相pH值为7.5，搅拌反应0.5小时后分层，分掉有机相。水相检测，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.16％；将此水相搅拌升温到10℃，降解反应5.0小时，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.06％；降解完毕后降温，在-5～0℃下用5％硫酸溶液调节pH值至4.5，加入500mL乙酸乙酯萃取，分出水层，萃取前Rf值为主峰1.50倍后的除脱羧基拉氧头孢外的杂质峰单峰含量最高为2.5％，萃取后降低至0.04％。水相中加入2L乙酸乙酯，滴加5％硫酸溶液至pH值为2.0，萃取后分掉水相；有机相加500mL饱和食盐水洗涤，分掉水相，有机相降温至-20℃，保温2小时，过滤去掉冰渣，减压回收至浓缩液约2kg，滴至30L异丙醚中析出固体，搅拌0.5小时，过滤，放置30℃烘箱10小时，产品纯度99.6％；将此拉氧头孢酸固体加入到3900g去离子水溶解的1％NaOH溶液中(0～10℃)，全部溶解后调pH值至7.0，加入活性炭脱色0.5小时，过滤，冻干得到拉氧头孢钠。收率：90.0％，产品纯度99.7％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.10％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.12％，其它杂质最高0.05％。
实施例2
用茴香硫醚代替实施例1的苯甲醚，化合物Ⅰ中R1＝甲氧基苄基、R2＝二苯甲基、R3＝二苯甲基，用丙醇代替实施例1的乙醇，用二氯甲烷代替实施例1的乙酸乙酯萃取pH值为4.5的单钠盐，烘干后的拉氧头孢酸，产品纯度99.3％，冻干得到拉氧头孢钠。收率：91.2％，产品纯度99.6％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.12％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.15％，其它杂质最高0.04％。
实施例3
将525g化合物Ⅰ(R1＝四氢吡喃基、R2＝二苯甲基、R3＝对硝基苄基)溶解在2000mL二氯甲烷，冷却至-20℃，将980g四氯化锡溶解在6000mL苯乙醚中，冷却至-20℃，用1～2小时匀速滴加到化合物Ⅰ的溶解液中，滴毕，缓慢升温至5℃，保温反应1.0小时；-20～-10℃下缓慢加入3L水、0.2L甲醇的混合液，滴毕，搅拌10分钟后分层，分掉水相；有机层用0.5L饱和食盐水洗涤后，滴加2％Na2CO3溶液，直至水相pH值为7.0，搅拌反应1.0小时后分层，分掉有机相。水相检测，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.19％；将此水相搅拌升温到12℃，降解反应7.0小时，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.07％；降解完毕后降温，在-5～0℃下用5％盐酸溶液调节pH值至4.0，加入800mL异丙醚萃取，分出水层，萃取前Rf值为主峰1.50倍后的除脱羧基拉氧头孢外的杂质峰单峰含量最高为2.8％，萃取后降低至0.05％。水相中加入3L乙酸丙酯，滴加5％盐酸溶液至pH值为0.5，萃取后分掉水相；有机相加500mL饱和食盐水洗涤，萃取后分掉水相，有机相降温至-60℃，保温2小时，过滤去掉冰渣，减压回收至浓缩液约1.5kg，滴至45L正己烷中析出固体，搅拌0.5小时，过滤，放置30℃烘箱15小时，产品纯度99.5％；将头孢酸固体加入到4010g去离子水溶解的1％NaOH溶液中(5～10℃)，全部溶解后调pH值至6.5，加入活性炭脱色0.5小时，过滤，冻干得到拉氧头孢钠。收率：86.5％，产品纯度99.7％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.10％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.11％，其它杂质最高0.04％。
实施例4
用苯乙硫醚代替实施例3的苯乙醚，化合物Ⅰ(R1＝甲氧基苄基、R2＝对甲基苄基、R3＝对甲基苄基)，用异丁醇代替实施例3的甲醇，用丙醚代替实施例3的乙酸乙酯萃取pH值为4.0的单钠盐，烘干后的头孢酸，产品纯度99.3％，冻干得到拉氧头孢钠。收率：93.1％，产品纯度99.6％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.09％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.16％，其它杂质最高0.05％。
实施例5
将550g化合物Ⅰ(R1＝对硝基苄基、R2＝对硝基苄基、R3＝二苯甲基)溶解在5000mL乙酸乙酯、降温至-40℃，3000mL乙基硫醚中，通入流速约为0.1L/分钟的干燥HCl气体，通入时间1.0小时，将通完HCl气体的乙基硫醚溶液用1～2小时匀速滴加到化合物Ⅰ的溶解液中，滴毕再保温反应1.0小时；-40～-10℃下缓慢加入冰点的5L水、2L丙酮的混合液，搅拌20分钟后分层，分掉水相。有机层用5L饱和食盐水洗涤后，滴加5％NaHCO3溶液，直至水相pH值为7.0，搅拌反应1.0小时后分层，分掉有机相。水相检测，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.20％；将此水相搅拌升温到15℃，降解反应8.0小时，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.05％；降解完毕后降温，在-5～0℃下用2％硫酸溶液调节pH值至4.5，加入600mL甲基叔丁基醚萃取，分出水层，萃取前Rf值为主峰1.50倍后的除脱羧基拉氧头孢外的杂质峰单峰含量最高为2.3％，萃取后降低至0.05％。水相中加入1.5L乙酸异丙酯，滴加2％硫酸溶液至pH值为2.0，萃取后分掉水相；有机相加600mL饱和食盐水洗涤，分掉水相，有机相降温至-30℃，保温1h，过滤去掉冰渣，减压回收至浓缩液约2.2kg，滴至35L甲基叔丁基醚中析出固体，搅拌0.5小时，过滤，放置20℃烘箱15小时，产品纯度99.3％；将头孢酸固体加入到4210g去离子水溶解的2％NaHCO3溶液中(5～15℃)，全部溶解后调pH值至6.5，并抽真空至没有气泡逸出，加入活性炭脱色1.0小时，过滤，冻干得到拉氧头孢钠。收率：87.2％，产品纯度99.5％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.15％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.12％，其它杂质最高0.05％。
实施例6
用二苯硫醚代替实施例5的乙基硫醚，化合物Ⅰ(R1＝对甲基苄基、R2＝叔丁基、R3＝二苯甲基)用异丙醇代替实施例5的丙酮，用丁醚代替实施例5的甲基叔丁基醚萃取pH值为4.5的单钠盐，烘干后的头孢酸，产品纯度99.2％，冻干得到拉氧头孢钠。收率：91.5％，产品纯度99.7％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.11％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.09％，其它杂质最高0.04％。
实施例7
将510g化合物Ⅰ(R1＝对甲氧基苄基、R2＝对硝基苄基、R3＝叔丁基)溶解在3000mL二氯甲烷，冷却至-50℃，将580g四氯化钛溶解在6500mL二苯醚中，冷却至-50℃，用1～2小时匀速滴加到化合物Ⅰ的溶解液中，滴毕，保温反应1.5小时；-50～-30℃下缓慢加入冰点的8L水、3L丁酮的混合液，搅拌10分钟后分层，分掉水相；有机层用3L饱和食盐水洗涤后，滴加2％Na2CO3溶液，直至水相pH值为6.0，搅拌反应0.5小时后分层，分掉有机相。水相检测，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.13％；将此水相搅拌升温到8℃，降解反应12.0小时，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.05％；降解完毕后降温，在-5～0℃下用5％盐酸溶液调节pH值至6.0，加入1000mL异戊醚萃取，分出水层，萃取前Rf值为主峰1.50倍后的除脱羧基拉氧头孢外的杂质峰单峰含量最高为2.1％，萃取后降低至0.04％。水相中加入3.0L乙酸丁酯，滴加5％盐酸溶液至pH值为3.5，萃取后分掉水相；有机相加500mL饱和食盐水洗涤，分掉水相，有机相降温至-10℃，保温1.5小时，过滤去掉冰渣，减压回收至浓缩液约2.2kg，滴至38L1，2-二氯乙烷中析出固体，搅拌0.5小时，过滤，放置30℃烘箱15小时，产品纯度99.4％；将此拉氧头孢酸固体加入到2950g去离子水溶解的2％Na2CO3溶液中(0～10℃)，全部溶解后调pH值至6.5，加入活性炭脱色0.5小时，过滤，冻干得到拉氧头孢钠。收率：90.5％，产品纯度99.6％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.11％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.11％，其它杂质最高0.05％。
实施例8
用苯甲醚代替实施例7的二苯醚，化合物Ⅰ(R1＝对甲基苄基、R2＝叔丁基、R3＝二苯甲基)用丙酮代替实施例7的丁酮，滴加10％醋酸钠溶液，直至水相pH值为8.5，在0℃降解36小时，用乙醚代替实施例7的异戊醚萃取pH值为4.0的单钠盐，烘干后的头孢酸，产品纯度99.3％，冻干得到拉氧头孢钠。收率：91.6％，产品纯度99.7％，其中5-巯基-1-甲基四唑0.11％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.08％，其它杂质最高0.03％。
比较例1
将525g化合物Ⅰ(R1＝四氢吡喃基、R2＝二苯甲基、R3＝对硝基苄基)溶解在2000mL二氯甲烷，冷却至-20℃，将980g四氯化锡溶解在6000mL苯乙醚中，冷却至-20℃，用1～2小时匀速滴加到化合物Ⅰ的溶解液中，滴毕，缓慢升温至5℃，保温反应1.0小时；-20～-10℃下缓慢加入1L水、0.2L甲醇的混合液，搅拌10分钟后分层，分掉水相；有机层用0.5L饱和食盐水洗涤后，滴加2％Na2CO3溶液，直至水相pH值在7.0之间，搅拌反应1.0小时后分层，分掉有机相，水相中加入3L乙酸乙酯，滴加5％盐酸溶液至pH值至1.5，萃取后分掉水相；有机相加500mL饱和食盐水洗涤，萃取后分掉水相，有机相降温至-50℃，保温2小时，过滤去掉冰渣，减压回收至浓缩液约1.5kg，滴至42L二氯甲烷中析出固体，搅拌0.5小时，过滤，放置30℃烘箱15小时，产品纯度99.5％；将头孢酸固体加入到4450g去离子水溶解的1％NaOH溶液中(5～10℃)，全部溶解后调pH值至6.5，加入活性炭脱色0.5小时，过滤，冻干得到拉氧头孢钠。收率：87.3％，产品纯度98.5％；其中5-巯基-1-甲基四唑0.15％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.18％，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.19％，Rf值为主峰1.50倍后的除脱羧基拉氧头孢外的杂质峰单峰含量最高为0.8％。
比较例2
将15.45g化合物Ⅰ(R1＝甲氧基苄基、R2＝对甲氧基苄基、R3＝二苯甲基)溶于300mL二氯甲烷，0℃加入31.0mL(99.66mmol)苯甲醚和36.0mL三氟乙酸，搅拌30分钟。减压浓缩，0℃下残留物用500mL乙醚和200mL5％NaHCO3溶液溶解澄清。静置分液，水相用乙醚萃取(20mL×2)。水相用2mol/L盐酸调至pH值为1.2，然后用二氯甲烷萃取(30mL×2)，然后再用乙酸乙酯萃取水相(100mL×4)，合并乙酸乙酯相。水洗，无水硫酸钠干燥、活性炭脱色。过滤，滤液减压蒸干，得7.34g无定型粉末拉氧头孢酸，收率85％，纯度92％(HPLC归一化法)。将拉氧头孢酸7.34g(14.40mmol)溶于72mL无水甲醇。0℃下加入36.0mL(2.0mol/L)异辛酸钠甲醇溶液，搅拌30分钟后加入140mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，滤饼减压干燥，得6.69g白色粉末固体拉氧头孢钠，收率84％，纯度97.2％(HPLC归一化法)。其中5-巯基-1-甲基四唑0.5％，7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.5％，Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰单峰含量最高为0.23％，Rf值为主峰1.50倍后的除脱羧基拉氧头孢外的杂质峰单峰含量最高为1.0％。

Claims (10)

1.一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ经脱保护反应，再水洗纯化得到含有化合物Ⅱ的反应液；
其中，化合物Ⅰ的结构如式(Ⅰ)所示：
化合物Ⅱ的结构如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅰ)中，R1为羟基保护基，R2和R3独立地选自羧基保护基；
(2)含有化合物Ⅱ的反应液在碱的作用下成盐，得到拉氧头孢钠水溶液粗品；
(3)拉氧头孢钠水溶液粗品经过降解除杂过程，再加酸进行一次酸化反应形成拉氧头孢单钠盐水溶液粗品；
(4)步骤(3)得到的拉氧头孢单钠盐水溶液粗品经过有机溶剂萃取除杂，得到拉氧头孢单钠盐水溶液精品；
(5)步骤(4)得到的拉氧头孢单钠盐水溶液精品进行二次酸化反应，反应完成后经过后处理得到精制固体拉氧头孢酸；
(6)步骤(5)得到精制固体拉氧头孢酸在碱的作用下进行成盐反应，反应完全后经过后处理得到所述的高纯度拉氧头孢钠。
2.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)的水洗过程中，加入醇类或酮类溶剂与水形成混合溶液进行洗涤；
所述的醇类或酮类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、丙酮和丁酮中的至少一种；
混合溶液的用量为原反应液体积的0.2～2.5倍，醇类或酮类溶剂的用量为水体积的0.1～2倍。
3.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所用的碱为NaOH、NaHCO3、Na2CO3或乙酸钠的水溶液；碱洗完毕后的pH值为5.0～9.0。
4.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的降解除杂的温度为-5～30℃，降解除杂的时间为1.0～72.0小时；
当Rf值为主峰后1.05～1.50倍的杂质峰的含量低于0.10％时，降解合格。
5.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，酸化成单钠盐后反应体系的pH值为4.0～6.0。
6.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，萃取除杂所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或异戊醚。
7.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的二次酸化反应在加有机溶剂的水溶液中进行；
有机溶剂为酯类溶剂，包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯；
所用的酸液为盐酸或H2SO4溶液；调酸后pH值为0.5-3.5。
8.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，后处理过程包括：分去水层，有机层除水、浓缩、析晶，得到精制固体拉氧头孢酸；
其中，有机层除水的方法为冷冻除水，冷冻除水温度-60～-10℃。
9.根据权利要求8所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，析晶的溶剂为烷烃、卤代烷烃类或醚类溶剂；
烷烃包括环己烷、正己烷，石油醚；卤代烷烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷或二溴乙烷；醚类包括乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚或异戊醚。
10.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，碱为NaOH、NaHCO3或Na2CO3水溶液。
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