CN109111468A - 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法 - Google Patents

一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109111468A
CN109111468A CN201710488553.XA CN201710488553A CN109111468A CN 109111468 A CN109111468 A CN 109111468A CN 201710488553 A CN201710488553 A CN 201710488553A CN 109111468 A CN109111468 A CN 109111468A
Authority
CN
China
Prior art keywords
latamoxef
carboxyl
hydrochloric acid
protection base
hydroxyl protection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710488553.XA
Other languages
English (en)
Inventor
钱静杰
柴民军
袁哲东
李鹏程
罗佳英
陈王露
陈青青
刘晶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Morisawa Medical Science & Technology Co Ltd
Shanghai Medical Technology Co Ltd
ZHEJIANG WHITESON PHARMA Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Morisawa Medical Science & Technology Co Ltd
Shanghai Medical Technology Co Ltd
ZHEJIANG WHITESON PHARMA Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Morisawa Medical Science & Technology Co Ltd, Shanghai Medical Technology Co Ltd, ZHEJIANG WHITESON PHARMA Co Ltd filed Critical Hangzhou Morisawa Medical Science & Technology Co Ltd
Priority to CN201710488553.XA priority Critical patent/CN109111468A/zh
Priority to JP2020520700A priority patent/JP2020524713A/ja
Priority to PCT/CN2018/089002 priority patent/WO2018233461A1/zh
Publication of CN109111468A publication Critical patent/CN109111468A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/02—Preparation
    • C07D505/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D505/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，该方法是将下式的化合物I在盐酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得式II拉氧头孢酸，R为羟基保护基。本发明用盐酸替代三氟乙酸或三氯化铝、四氯化锡，且盐酸和苯酚或间甲酚联用，用量少，较易除去，避免了三氟乙酸或铝、锡离子在最终产品中残余而导致最终产品质量不合格的问题；残留微量的盐酸在后处理成盐过程中生成微量氯化钠，对人体无害。同时，盐酸作为酸催化剂，反应条件温和，反应速度快，降低了成本以及对生产设备的要求，具有高效、环保、经济等众多优点，适于工业化大生产。

Description

一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法
技术领域
本发明涉及一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法技术领域。
背景技术
目前，在拉氧头孢制备过程中，最后一步羧基保护基的脱除方法主要有三氟乙酸-苯甲醚法、三氯化铝-苯甲醚法和四氯化锡-苯甲醚法(参考文献Synthesis andantibacterial activity of 1-oxacephem derivatives,The journal of antibiotics,VOL.XXXV No.4,463-482，中国专利CN201510482613.8、CN201210099356.6等)，这些方法存在以下缺点：三氟乙酸的用量大，蒸馏回收三氟乙酸会产生大量杂质，过量的三氟乙酸在后续成钠盐工序中变成三氟乙酸钠残留在拉氧头孢钠中影响产品质量。为将三氟乙酸除净，需要经过与碳酸氢钠成盐，酸化后用树脂纯化才能得到较纯的产品，但树脂纯化时原料浓度仅为1％或更低，使后续增浓、冻干难度大，操作时间长，又会产生新的杂质。同时三氟乙酸是强腐蚀性的化工原料，对设备腐蚀严重，对设备要求高，回收困难；而使用三氯化铝和四氯化锡法，先制备成拉氧头孢酸的三氯化铝苯甲醚络合物或四氯化锡苯甲醚络合物，然后再进一步水解得到拉氧头孢酸，此法水解条件苛刻，后处理需要加水用有机溶剂提取产物，因产物水溶性较强，很难提取完全，且铝离子或锡离子遇水容易形成胶体，萃取过程中难以分层，复杂的后处理过程会使杂质增多，最终导致收率不高。
此外，产品中铝或锡的残余也是一个不可避免的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种拉氧头孢羧基及羟基保护基脱保护的新方法，利用该方法可以简便高效地得到合格的拉氧头孢产品。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，该方法是将下式的化合物I在盐酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得式II拉氧头孢酸：
R为羟基保护基。
所述的羟基保护基，是指在拉氧头孢制备过程中能对该羟基进行保护的基团均可，如四氢吡喃基、对甲氧基苄基、硅烷基或氢原子等。
进一步，所使用的盐酸与化合物I的摩尔比为0.01:1-1：1，更进一步优选为0.05:1-0.15:1。
进一步，所使用的碳正离子吸附剂为苯酚或间甲酚，优选苯酚。
进一步，所使用的碳正离子吸附剂也可作为反应溶剂，其用量为化合物I重量使用量的1-20倍体积，即碳正离子吸附剂与化合物I的用量比为1-20mL/g；优选4-8mL/g。
本发明，拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，反应温度没有特别限制，0℃-50℃的正常温度下均可顺利进行，优选的反应温度为25℃-35℃。
本发明的有益效果：
本发明提供的拉氧头孢羧基保护基脱保护的新方法，用盐酸替代三氟乙酸或三氯化铝、四氯化锡，且盐酸和苯酚或间甲酚联用，用量少，较易除去，避免了三氟乙酸或铝、锡离子在最终产品中残余而导致最终产品质量不合格的问题；残留微量的盐酸在后处理成盐过程中生成微量氯化钠，对人体无害。
盐酸作为酸催化剂，反应条件温和，反应速度快，降低了成本以及对生产设备的要求，具有高效、环保、经济等众多优点，适宜于工业化大生产。
另外，通过实验意外地发现，该方法不仅可以脱除一个头孢C2位羧基保护基，还可以同时脱除化合物I中的7-位侧链羧基保护基及羟基保护基，最终产品侧链脱羧杂质和1-甲基-5-巯基四氮唑杂质含量均大幅度减少，产品纯度大大提高。
综上，采用本发明的拉氧头孢羧基保护基脱保护的新方法，可以简便高效地得到合格的拉氧头孢产品，适宜于工业化大生产。
具体实施方式
本发明所用物料与仪器均为市售产品。
实施例1
氮气保护下，将化合物I(R1＝H原子,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，于25℃-35℃下滴加盐酸(103uL,0.1eq),滴加完毕后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(6.0g)，白色固体，收率93％，纯度98.5％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.35％，5-巯基-1-甲基四唑0.44％。
实施例2
氮气保护下，将化合物I(R1＝H原子,10.0g，1.0eq)溶解在间甲酚(40mL)中，升温至40℃-50℃,滴加盐酸(206uL,0.2eq),滴加完毕后搅拌反应3小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(150mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(150mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.8g)，白色固体，收率90％，纯度97.7％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.73％，5-巯基-1-甲基四唑0.41％。
实施例3
氮气保护下，将化合物I(R1＝H原子,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(20mL)及二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃,滴加盐酸(1.03mL,1.0eq),滴加完毕后维持0℃搅拌反应5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加异丙醚(100mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(6.1g)，白色固体，收率94.6％，纯度98.1％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.29％，5-巯基-1-甲基四唑0.55％。
实施例4
氮气保护下，将化合物I(R1＝H原子,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(200mL)中，室温滴加盐酸(10.3uL,0.01eq),滴加完毕后升温至45℃-50℃搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加甲基叔丁基醚(1L),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.1g)，白色固体，收率76.4％，纯度99.3％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.15％，5-巯基-1-甲基四唑0.2％。
实施例5
氮气保护下，将化合物I(R1＝四氢吡喃基,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，升温至25℃-35℃,滴加盐酸(93.6uL,0.1eq),滴加完毕后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.32g)，白色固体，收率91％，纯度97.5％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.66％，5-巯基-1-甲基四唑0.58％。
实施例6
氮气保护下，将化合物I(R1＝四氢吡喃基,10.0g，1.0eq)溶解在间甲酚(40mL)中，升温至35℃-45℃,滴加盐酸(93.6uL,0.1eq),滴加完毕后搅拌反应2小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加甲基叔丁基醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.16g)，白色固体，收率88％，纯度99.1％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.24％，5-巯基-1-甲基四唑0.17％。
实施例7
氮气保护下，将化合物I(R1＝四氢吡喃基,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(20mL)及二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃,滴加盐酸(936uL,1.0eq),滴加完毕后维持0℃搅拌反应5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加异丙醚(100mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.6g)，白色固体，收率95.8％，纯度97.2％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.52％，5-巯基-1-甲基四唑0.69％。
实施例8
氮气保护下，将化合物I(R1＝四氢吡喃基,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(10mL)中，室温滴加盐酸(9.36uL,0.01eq),滴加完毕后升温至50℃搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加异丙醚(1L),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.2g)，白色固体，收率89％，纯度98.9％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.27％，5-巯基-1-甲基四唑0.36％。
实施例9
氮气保护下，将化合物I(R1＝对甲氧基苄基,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，升温至25℃-35℃,滴加盐酸(90uL,0.1eq),滴加完毕后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.3g)，白色固体，收率94.5％，纯度98％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.36％，5-巯基-1-甲基四唑0.23％。
实施例10
氮气保护下，将化合物I(R1＝对甲氧基苄基,10.0g，1.0eq)溶解在间甲酚(40mL)中，升温至35℃-45℃,滴加盐酸(90uL,0.1eq),滴加完毕后搅拌反应2小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加甲基叔丁基醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.05g)，白色固体，收率90％，纯度97.7％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.55％，5-巯基-1-甲基四唑0.71％。
实施例11
氮气保护下，将化合物I(R1＝三甲基硅基,10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(10mL)中，室温滴加盐酸(9.5uL,0.01eq),滴加完毕后升温至50℃搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加异丙醚(1L),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.48g)，白色固体，收率92.5％，纯度98.3％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.24％，5-巯基-1-甲基四唑0.41％。

Claims (10)

1.一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，该方法是将下式的化合物I在盐酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得式II拉氧头孢酸：
R为羟基保护基。
2.如权利要求1所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所述的羟基保护基包括四氢吡喃基、对甲氧基苄基、硅烷基或氢原子。
3.如权利要求1或2所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所述的酸为盐酸。
4.如权利要求1或2所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：盐酸与化合物I的用量摩尔比为0.01:1-1：1。
5.如权利要求4所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：盐酸与化合物I的用量摩尔比为0.05:1-0.15:1。
6.如权利要求1或2所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂为苯酚或间甲酚。
7.如权利要求6所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂为苯酚。
8.如权利要求1或2所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂用作反应溶剂。
9.如权利要求1或2所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所述的碳正离子吸附剂与化合物I的用量比为1-20mL/g。
10.如权利要求1或2所述的拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法，其特征在于：所述的碳正离子吸附剂与化合物I的用量比为4-8mL/g。
CN201710488553.XA 2017-06-23 2017-06-23 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法 Pending CN109111468A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710488553.XA CN109111468A (zh) 2017-06-23 2017-06-23 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法
JP2020520700A JP2020524713A (ja) 2017-06-23 2018-05-30 ラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法
PCT/CN2018/089002 WO2018233461A1 (zh) 2017-06-23 2018-05-30 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710488553.XA CN109111468A (zh) 2017-06-23 2017-06-23 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109111468A true CN109111468A (zh) 2019-01-01

Family

ID=64732172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710488553.XA Pending CN109111468A (zh) 2017-06-23 2017-06-23 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2020524713A (zh)
CN (1) CN109111468A (zh)
WO (1) WO2018233461A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705145A (zh) * 2019-02-01 2019-05-03 浙江新和成股份有限公司 一种拉氧头孢异丙醚化物及其制备方法和应用
CN112480147A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037394A (zh) * 2015-08-07 2015-11-11 浙江新和成股份有限公司 高纯度拉氧头孢钠的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59152385A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
US5134138A (en) * 1989-07-18 1992-07-28 Shionogi & Co., Ltd. Phenacylpyridiniothiocephalosporins
CN102260280A (zh) * 2010-05-28 2011-11-30 上海医药工业研究院 拉氧头孢钠的制备方法
CN107586305A (zh) * 2017-06-23 2018-01-16 浙江惠迪森药业有限公司 一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法
CN107383066A (zh) * 2017-07-31 2017-11-24 山西千岫制药有限公司 一种拉氧头孢酸去保护基的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037394A (zh) * 2015-08-07 2015-11-11 浙江新和成股份有限公司 高纯度拉氧头孢钠的制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIDEO TANAKA: "Deprotection of carboxylic esters assisted by hydrogen bonding network in phenolic media. Its application to β-lactam antibiotic syntheses", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
SIGERU TORII: "Deprotection of Carboxylic Esters of .beta. –Lactam Homologues. Cleavage of p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, and tert-Butyl Esters Effected by a Phenolic Matrix", 《J. ORG. CHEM.》 *
刘树林: "氟氧头孢钠制备工艺", 《中国医药工业杂志》 *
姚其正: "《药物合成反应》", 30 September 2012 *
邹晓斌: "头孢菌素羧基保护基的脱除方法研究进展", 《化工技术与开发》 *
黄培强: "《有机合成》", 31 May 2004 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705145A (zh) * 2019-02-01 2019-05-03 浙江新和成股份有限公司 一种拉氧头孢异丙醚化物及其制备方法和应用
CN112480147A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018233461A1 (zh) 2018-12-27
JP2020524713A (ja) 2020-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102336754B (zh) 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
US11420948B2 (en) Synthesis method for cariprazine
CN107586305A (zh) 一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN112358427A (zh) 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法
JP2015500325A5 (zh)
US20160137683A1 (en) Method for Preparing Epirubicin and Intermediate Thereof
CN109111468A (zh) 一种拉氧头孢羧基及羟基保护基的脱除方法
CN101045712A (zh) 一种缬沙坦的新合成方法
CN102093444A (zh) 一种制备异帕米星及其盐的方法
WO2009075516A2 (en) Process for preparing pantoprazole sodium sesquihydrate
WO2008010231A2 (en) A process for the purification of topiramate
CN109956884A (zh) 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法
CN108623455A (zh) 一种抗心衰药物的中间体
CN1865227B (zh) 合成抗疟疾药物的改进方法
CN107001250B (zh) 一种制备奥当卡替中间体的方法
CN105418477A (zh) 降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法
JP4603274B2 (ja) ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造方法
KR100881890B1 (ko) 사포그렐레이트 염산염의 제조방법
CN101253187A (zh) 含有蔗糖酯的反应物中吡啶及其类似物的除去方法
CN105085595A (zh) 一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法
CN102911229B (zh) 一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
CN110229099B (zh) 一种制备索拉非尼关键中间体的方法
CN101100432B (zh) 苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化铵的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190101

RJ01 Rejection of invention patent application after publication