CN1865227B - 合成抗疟疾药物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包括格氏反应的合成和纯化抗疟疾药物本芴醇的改进方法。该方法包括缩合2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷和对氯代苯甲醛以生产2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)氟-4-环氧乙烷；在适当的有机溶剂中反应2，7-二氯-9(4-氯亚苄基)氟-4-环氧己烷与式IV的格氏试剂，并从适当的有机溶剂中分离式I的本芴醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括格氏反应的合成及纯化的抗疟药的改进方法。
背景技术
本芴醇(lumefantrine)(以前称作本芴醇(benflumetol)，由式(I)表示)最初由中国北京的军事医学科学院合成，是一种化学名为2-二丁基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯-亚苄基)-9H-芴-4-基]-乙醇的外消旋芴衍生物。
疟疾是一种通过蚊虫传播并由疟原虫类原生动物门生物引发的疾病，每年大约有1亿人感染，且每年几乎有1百万人因感染疟疾而死亡，由于缺乏对这种疾病的免疫能力而更易感染的5岁以下的儿童中，死亡率更高。存在多种形式的疟疾，例如热带疟(由恶性疟原虫引起)、间日疟(由间日疟原虫或卵形疟原虫引起)及三日疟(由三日疟原虫引起)。热带疟是最严重的疟疾，它会导致发生严重的并发症和脑疟，脑疟可使病人陷入昏迷并最终导致死亡。严重的P.恶性疟原虫感染在农村和城市都很普遍，并且出现抗药感染的问题，使得对这种情况的处理变得困难。本芴醇作为一种新药出现，用于耐氯奎、恶性疟疾的治疗。本芴醇的合成公开于中国专利CN1042535(1990)(1990年5月30日公开)、Atkinson等人J.Med.Chem.11，1223(1968)和Atkinson等人，J.Med.Chem.17，1009(1974)(图I)。
合成路线I
式II的化合物与二丁基胺反应生成式III的化合物，该化合物在存在氢氧化钠的情况下在乙醇中进一步与对氯代苯甲醛反应24小时，得到本芴醇。
该现有技术方法的缺点是式II的化合物与对氯苯甲醛的反应非常缓慢，即使两天后反应仍未完成，仍然含有大约5％的起始原料，并且反应产生大量的杂质(在TLC中清晰可见)，生成的产物需要反复纯化才能达到可以接受的药用纯度等级。这导致产率损失，使得该方法繁琐和不经济。使用氯气制备2，7-二氯芴的方法也已在现有技术中公开，使用该方法形成单氯代和三氯代的杂质，从而导致产品大约40％的低产率。因此需要一种既产生较少杂质，又能够提供良好产率的方法。在该方法中2，7二氯芴的产率将影响随后本芴醇总的产率。
同时需要一种工业上可靠的方法用于合成本芴醇，该方法产生较少的杂质并使效率提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种包括格氏反应的合成抗疟疾药物的改进方法，更具体而言是合成本芴醇的方法。
本发明的另一个目的是提供一种具有良好产率和纯度的中间体2，7二氯芴的合成方法。
本发明的又一个目的是提供一种纯化和分离本芴醇的方法。
本发明公开一种包括格氏反应的合成和纯化抗疟疾药物本芴醇的改进方法。该方法包括在碱存在下使2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷和对氯苯甲缩合醛，以形成2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)氟-4-环氧乙烷；在适当的有机溶剂中使2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)氟-4-环氧乙烷与式IV的格氏试剂反应，并从适当的有机溶剂中分离式I的本芴醇。
另一方法包括使2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷与式IV的格氏试剂反应得到式V的化合物；在碱存在下，适当的溶剂中使化合物V与对氯苯甲醛反应，以形成式I的本芴醇。
具体实施方式
本发明描述了一种改进的包括采用格氏反应的合成抗疟疾药物的方法，更具体而言是如图II所示的合成本芴醇的方法。
合成路线II
一方面，本发明描述了从芴合成式II化合物的方法，该方法包括以下步骤：a)首先在盐酸存在下用适当的有机溶剂使芴与N-氯代琥珀酰亚胺反应，优选使用乙腈作为溶剂，以获得2，7-二氯芴，该产物任选从乙腈中结晶，b)在氯化铝存在的条件下，用适当的有机溶剂使该产物进一步与氯化乙酰氯反应得到2，7-二氯芴-4-氯乙烷酮，所述溶剂例如是二氯甲烷、二氯乙烷等，优选使用二氯甲烷，和c)进一步使用乙醇作溶剂，使其与硼氢化钠反应得到式II化合物。
另一方面，本发明提供一种新的合成式I化合物的方法，包括在碱存在下在适当的有机溶剂中，温度介于室温到回流温度的范围内，使式II化合物与对氯苯甲醛反应生成式III化合物，其中所述的碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选碳酸钾；所述的适当的有机溶剂例如是C1-C4醇、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选二甲基甲酰胺。
式III化合物与式IV的格氏试剂在适当的有机溶剂中，温度介于-5℃到室温，优选0～5℃的条件下反应生成式I化合物，其中所述溶剂优选四氢呋喃。
又一方面，式I化合物可以使用适当的有机溶剂分离出来，所述溶剂例如是乙腈、C1-C4醇、二异丙基醚、二氯甲烷、己烷、二甲基甲酰胺、水或其混合物，优选乙腈：甲醇的混合物，更优选乙腈。式I化合物溶解于适当的溶剂中，优选甲苯，并通过添加沉淀剂(antisolvent)使之沉淀，所述沉淀剂例如是甲醇、乙腈。本芴醇也可仅通过在适当溶剂中回流粗产物的浆液并在室温下过滤产物的方式纯化，所述溶剂优选乙腈或前述溶剂的混合物。使用本发明的分离方法得到的本芴醇具有大约99.8％的HPLC纯度。
式IV的格氏试剂可如下制得：首先将乙基溴与镁条在室温到回流温度范围内加入到干燥溶剂如四氢呋喃中，优选在回流温度下，进一步向反应物中加入二丁基胺，并室温下搅拌，得到式IV的格氏试剂。
又一方面，本发明提供另一种新的合成式I化合物的方法，包括首先将式II化合物与格氏试剂IV在室温下四氢呋喃溶剂中反应，优选0-5℃条件下反应，得到式(V)的化合物，该化合物在碱，优选碳酸钾存在的条件下，于二甲基甲酰胺溶剂中，温度介于室温到100℃之间，优选40-50℃之间的条件下，进一步与对氯苯甲醛反应得到式I的化合物，该化合物可从适当的有机溶剂中分离。
以下存在的特定实施例说明进行本发明方法的最佳方式。本发明的实施方式不限于这里说明的具体方式，而是包括根据说明书阐述显而易见的替换方式。
实施例
实施例1
室温下，将芴(50gm)置于乙腈(300ml)中搅拌，向上述混合物中加入N-氯化琥珀酰亚胺(96gm)，并冷却到10-15℃。进一步冷却反应物到10-15℃。缓慢向反应物中加入浓盐酸(75ml)，并维持温度低于30℃。室温下搅拌反应物24小时。冷冻反应物至0-5℃。过滤固体，用冷乙腈(150ml)洗涤，并在60℃条件下真空干燥4-5小时，得到2，7-二氯芴(50gm)。
实施例2
将氯化铝(110gm)悬浮在二氯甲烷(250ml)中，将反应物冷冻至0-5℃，向其中滴加氯乙酰氯(96gm)，并维持温度介于0-5℃之间。进一步在0-5℃温度下搅拌反应物30分钟，向反应物中缓慢加入溶于二氯甲烷(150ml)中的2，7-二氯芴，并维持温度介于0-5℃之间。在0-5℃下搅拌反应物3小时。反应完成后，使反应物在含50ml HCl的冰水(1000ml)中骤冷，并在室温下搅拌2小时。分离出有机层，并用二氯甲烷(100ml)萃取水层。合并的有机层水洗，随后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，最后水洗。有机层使用硫酸钠干燥，并浓缩；向残留物中加入己烷(200ml)，搅拌约1小时。过滤得到的固体物质，使用己烷洗涤，并在60℃条件下真空干燥，得到45gm的2，7-二氯芴-4-氯乙酮。
实施例3
将2，7-二氯芴-4-氯乙烷酮(50gm)悬浮在变性酒精(500ml)中。将硼氢化钠(50gm)以小份形式加入上述悬浮液中，并维持温度低于30℃。添加结束后，室温下搅拌反应物24小时。将反应物冷却至0-5℃，并搅拌30分钟。过滤得到的固体，并用冰变性酒精洗涤。得到的湿产物50-55℃下在水(1200ml)中搅拌1小时。热过滤浆液，水洗，在60°条件下真空干燥10小时。得到2，7-二氯芴4-环氧乙烷(30gm)。
实施例4
将2，7-二氯芴4-环氧乙烷(20gm)加入二甲基甲酰胺(60ml)中，向其中加入碳酸钾(20gm)和对氯苯甲醛(11gm)，并在室温下搅拌反应物3-4小时。反应结束后，将反应物在水中骤冷，并用二氯甲烷(100ml)萃取。有机层使用硫酸钠干燥，并浓缩成残留物。将该残留物溶于甲苯(100ml)中，并向其中添加甲醇(140ml)，搅拌3-4小时。过滤得到的固体，用甲醇洗涤，并在60℃下真空干燥，得到17gm的2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)芴-4-环氧乙烷。
实施例5
室温下将镁条(5gm)悬浮在无水四氢呋喃(15ml)中。向反应物中滴加溶解在四氢呋喃(30ml)中的乙基溴(14.4ml)。滴加结束后，加热反应物至60℃反应1小时，然后冷却至室温。将二丁基胺(37ml)溶解在四氢呋喃(40ml)中，并滴入上述反应物中，进一步在室温下搅拌1小时，得到的格氏试剂备用。在另一反应瓶中，将2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)芴-4-环氧乙烷(45gm)溶解于四氢呋喃(250ml)中，冷却至0℃。向上述反应物中滴加前面制备的格氏试剂，并维持温度介于0-5℃之间，进一步在0℃搅拌2小时。将反应物在搅拌下加入5％的冰氯化铵溶液(1.5L)中骤冷。水层使用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并浓缩成残留物。将该残留物溶解在己烷中，过滤出不溶杂质。浓缩环己烷层成残留物，将该残留物在乙腈∶甲醇(1∶1)的混合物(300ml)中搅拌8小时。过滤得到的固体，从乙腈中重结晶，并在60℃条件下真空干燥，得到2-二丁基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯亚苄基)-9H-芴-4-基]-乙醇(40gm，HPLC纯度99.8％)。
Claims (3)
1.一种合成式(I)之本芴醇的方法，包括在适当的有机溶剂中使式(Ⅱ)的2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷与式(Ⅳ)的格氏试剂反应以生产式(V)的化合物；
在适当的有机溶剂中使式(V)的化合物与对氯苯甲醛反应，并从适当的溶剂中分离式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述用于分离本芴醇的溶剂选自乙腈、C1-C4醇、二氯甲烷、己烷、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二异丙基醚或其混合物。
3.根据权利要求1的方法，其中通过以下步骤来合成式(Ⅱ)的2，7-二氯-9H-芴-4-环氧乙烷：
(a)在盐酸存在下用乙腈作为溶剂使芴与N-氯代琥珀酰亚胺反应，以获得2，7-二氯芴，任选地将该产物从乙腈中结晶；
(b)在氯化铝存在的条件下，用适当的有机溶剂使2，7-二氯芴与氯化乙酰氯反应得到2，7-二氯芴-4-氯乙烷酮；以及
(c)使用乙醇作溶剂，使2，7-二氯芴-4-氯乙烷酮与硼氢化钠反应得到式Ⅱ化合物。
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